EffEtti collatErali liEvi E gravi, prEcauzioni Capitolo E … · 2012. 7. 20. · 136 9 - effetti...

EffEtti collatErali indEsidErati

L’obiettivo principale della vaccinazione è quello di proteggere il maggior numero possibile di persone dal-le malattie, prevenibili con i vaccini, ma insieme di tentare di ridurre al massimo possibile l’insorgenza di effetti collaterali. Va riconosciuto che i vaccini hanno fatto scomparire il vaiolo dalla faccia della Terra, la polio dall’emisfero occidentale e hanno ridotto la mor-bilità e la mortalità di molte malattie infettive, ma che nel contempo hanno causato sia effetti collaterali lievi, sia reazioni gravi ed eccezionalmente letali.

Tutti i vaccini entrati in commercio nei Paesi occi-dentali sono tuttavia sicuri ed efficaci, ma nessun vac-cino è completamente sicuro ed efficace in tutte le per-sone.

L’obiettivo da raggiungere nello sviluppo di un vac-cino è infatti quello di avere a disposizione un farmaco che sia al massimo efficace e che abbia la percentuale più bassa di eventi avversi.

Mentre per un farmaco “salvavita” eventuali effetti collaterali gravi sono sopportabili, essi non sono tolle-rabili in seguito all’uso di un vaccino, la cui finalità è di tipo precipuamente preventivo. Ne consegue che gli effetti collaterali, come incidenza e come gravità, van-no sempre considerati nella valutazione del rapporto costi/benefici (Spier RE, 2004).

I mezzi di comunicazione hanno, come si sa, una fortissima presa sulla popolazione e quindi ogni notizia, da essi riportata, porta a notevoli conseguenze, riuscen-

do spesso a modificare comportamenti, anche radicati da anni. Ne consegue che le notizie riguardanti i danni da vaccini dovrebbero corrispondere esattamente alla verità e non dovrebbero essere il frutto dell’emotività o peggio ancora di false informazioni (Cohn V, 1996).

A questo proposito il dottor Freed scrive: “Alla luce delle prove scientifiche disponibili sui vaccini, il pro-blema per i media è di come riportare i rari eventi con-trari senza alterare la percezione del rischio reale”.

Durante il periodo immediatamente successivo all’in-troduzione di una nuova vaccinazione, l’incidenza degli effetti collaterali può essere difficilmente valutata: è solo con l’estensione dell’uso all’intera popolazione, durante molti anni, che potremo avere la giusta dimen-sione del problema, insieme alla comparsa di qualche reazione grave e rara. Accade con i vaccini quello che succede normalmente con l’introduzione nella pratica di un nuovo farmaco: sono necessari anni, almeno 5, o meglio 10, per poter conoscere bene la sua tolleranza.

Secondo l’OMS gli eventi avversi sono fondamental-mente riconducibili a errore programmatico, a reazioni indotte dal vaccino stesso direttamente, o precipitate dal vaccino o da eventi coincidenti o da modalità sconosciu-te. La stessa OMS gioca un ruolo essenziale nella valu-tazione della sicurezza dei vaccini (Duclos P, 2004; Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 2006).

Per ridurre i tempi di conoscenza e per avere un’esat-ta dimensione degli effetti collaterali è necessario met-tere in atto in tutto il Paese una rete di sorveglianza subito dopo l’entrata in commercio del vaccino (per la definizione di caso vedi tabella 9.6).

È da tener presente che l’insorgenza di sintomi e segni dopo la somministrazione di un vaccino non si-gnifica necessariamente che l’origine di questi sia sem-

EffEtti collatErali liEvi E gravi, prEcauzioni E controindicazioni C

ap

it

ol

o

9

gli organismi internazionali per la sicurezza dei vaccini

Gli organismi internazionali che sono interessati alla sicurezza dei vaccini sono in primo luogo l’oMS, poi l’istituto di Medicina degli Stati Uniti e infine la Brighton Collaboration (Bonhoeffer J et al, 2009).Quest’ultimo organismo si basa sulla collaborazione volontaria internazionale per stabilire le definizioni standardizzate di caso per i diver-si eventi spiacevoli, successivi alla vaccinazione. la Brighton Collaboration è sorta nel 2000, con la creazione di gruppi di lavoro, composti da volontari internazionali, esperti nella sicurezza dei vaccini, da medici pratici, farmacisti, appartenenti alla Sanità pubblica e all’immissio-ne in commercio dei vaccini. al gennaio 2009, ben 27 definizioni di caso sono state completate. a queste definizioni è possibile accedere on line al seguente indirizzo: www.brightoncollaboration.org.

BARTOLOZZI_09.indd 135 14/05/12 09:51

136 9 - EffEtti collatErali liEvi E gravi, prEcauzioni E controindicazioni

considerare in minima parte come non sufficientemen-te sicuri. Sebbene il rischio di complicanze sia abba-stanza basso, quando il loro uso è diffuso tra la popo-lazione, è possibile che, con incidenza diversa vaccino da vaccino, possano comparire effetti spiacevoli.

Il modo più semplice per prevenire la maggior parte delle reazioni avverse è l’identificazione, durante la raccolta dell’anamnesi prevaccinale (vedi capitolo 6) delle diverse precauzioni e controindicazioni. Per com-piere appieno il proprio dovere il pediatra o il Servizio di vaccinazione deve avvertire i genitori ed eventual-mente i pazienti, sull’utilità di riferire qualunque pos-sibile reazione o effetto collaterale, insorti in vicinanza della vaccinazione e di tale intensità da richiedere l’in-tervento del medico.

La comparsa di effetti spiacevoli, successivi alla som-ministrazione di un vaccino, rappresenta anche per il medico vaccinatore un elemento importante, che spesso limita la sua azione a favore delle vaccinazioni. Troppo spesso la paura del rischio, spesso sovrastimato, lega le mani del pediatra o del medico generico. In una ricerca, eseguita negli Stati Uniti su 1236 medici, è risultato che ben il 32% di essi sovrastimava il rischio della vacci-nazione contro la pertosse e ben il 13% contro il mor-billo, sopravvalutando gli effetti di una potenziale con-testazione da parte dei familiari.

Coloro che somministrano il vaccino debbono essere in grado di riconoscere e trattare le reazioni allergiche gravi, compresa l’anafilassi: debbono essere infatti sempre disponibili i materiali necessari per il trattamen-to immediato delle reazioni da ipersensibilità. È impor-tante che dopo la vaccinazione i pazienti rimangano in osservazione per 15-30 minuti, per prendere immedia-tamente provvedimenti nel caso compaia una reazione allergica grave.

Gli effetti collaterali (altrimenti detti effetti collatera-li spiacevoli) possono essere da lievi e di poco conto a gravi e pericolosi perfino per la vita (tabella 9.1).

In rari casi l’effetto collaterale spiacevole è legato al fatto che non sono state seguite le comuni norme rela-

pre da attribuire al vaccino: non sempre post hoc signi-fica propter hoc. I primi 2 anni di vita, che corrispon-dono al periodo durante il quale vengono iniziate tutte le vaccinazioni, comprendono un’età in cui con grande frequenza si verificano alcune situazioni cliniche, come la diarrea acuta, le convulsioni in corso di febbre e gli episodi infettivi, in genere febbrili. Perché l’associazio-ne fra vaccinazione e sintomi clinici risulti abbastanza sospetta, è necessario che essa compaia entro un deter-minato periodo di tempo e che, almeno per i vaccini costituiti da virus vivi attenuati, venga isolato il ceppo vaccinale dal paziente. Per poter ipotizzare una situa-zione di causa/effetto non è sufficiente infatti ritrovare il poliovirus attenuato del vaccino nelle feci dei vacci-nati, ma è necessario reperirlo nel liquor o nel cervello.

Un metodo ottimo per dimostrare l’associazione fra un evento clinico negativo con la somministrazione di un vaccino specifico è infatti offerto dalla raccolta dei da-ti epidemiologici (Chiappini E et al, 2006): una più alta incidenza di un particolare evento patologico fra i sog-getti che hanno ricevuto un vaccino specifico, in con-fronto al restante della popolazione di età analoga e nella stessa sede geografica, suggerisce una relazione precisa. L’incidenza di una sofferenza meningea fra i vaccinati contro la parotite in diverse contee del Regno Unito, ha permesso di trovare un collegamento fra la somministrazione di un nuovo ceppo di virus attenuato (Urabe AM/9) contro la parotite e l’irritazione meningea- le. Vale, come esempio, anche quanto è avvenuto negli Stati Uniti una trentina di anni fa, quando dopo la vac-cinazione contro l’influenza, utilizzando un ceppo di origine suina A, New Jersey, 1976, comparvero una qua-rantina di casi di sindrome di Guillain-Barré, contro un numero limitatissimo nella popolazione non vaccinata.

In effetti una reazione grave può essere anche dovuta a sostanze diverse dagli antigeni specifici del vaccino, cioè a sostanze presenti comunque nella preparazione: ormai in letteratura sono numerosi i casi di shock ana-filattico, legato alla gelatina, o agli antibiotici (neomici-na, kanamicina, streptomicina), mentre effetti collatera-li meno gravi sono stati attribuiti ai conservanti, agli adiuvanti o ad altri componenti il terreno di coltura sul quale è cresciuto l’agente infettivo. In particolare il ti-merosal (un conservante contenente mercurio), pur es-sendo in grado d’indurre reazioni tipo ipersensibilità ritardata, non determina effetti collaterali importanti. È stato descritto anche qualche caso di shock anafilattico al latex, presente all’esterno della fiala, con il quale l’ago era entrato fortuitamente in contatto.

Va a questo punto ricordato che la riluttanza dei genitori ad accettare le vaccinazioni per i propri figli risiede principalmente nel timore che, con la vaccina-zione, possano insorgere complicazioni. Purtroppo an-che alcuni medici e rarissimi pediatri sono riluttanti a propagandare le vaccinazioni o sono addirittura contra-ri alle pratiche vaccinali. Un comportamento del gene-re non ha giustificazione, anche se sappiamo che pure i vaccini, come d’altra parte ogni farmaco, sono da

tabella 9.1 Classificazione delle reazioni avverse a vaccina-zione

Qualità di reazione Sede e tipo della reazione

locali •Nel punto di inoculo

Generalizzate •Con coinvolgimento sistemico (febbre)

allergiche •anafilassi e manifestazioni allergiche di altro tipo

Composite •associazione di una reazione locale con una reazione generalizzata o di più reazioni a carattere sistemico

Multiple •Reazioni con caratteristiche analoghe in occasione di diverse somministrazioni dello stesso vaccino nello stesso soggetto

BARTOLOZZI_09.indd 136 14/05/12 09:51

1379 - EffEtti collatErali liEvi E gravi, prEcauzioni E controindicazioni

per la notificazione delle reazioni collaterali, spiacevo-li ai vaccini. Penso sia inutile sottolineare l’importanza di tale rilevazione, elemento essenziale per la prosecu-zione della lotta contro le malattie infettive, per le qua-li è a disposizione un vaccino. Nella circolare viene sottolineata la necessità di comunicare solo i casi nei quali sia insorta un sintomatologia obiettiva, in qualche modo collegabile al vaccino, senza tener conto delle lamentele di quelle madri “eccessivamente allarmiste” che finirebbero per vanificare qualunque sforzo teso a valutare e controllare gli effetti indesiderati legati alla somministrazione del vaccino.

La tempestività della notifica è essenziale per l’ado-zione di eventuali provvedimenti. A questo proposito così si esprime la circolare:

“La tempestività della notifica è essenziale per l’a-dozione di eventuali provvedimenti, perché, unita ad altre segnalazioni, possa essere di guida per l’identifi-cazione di una reazione contraria, magari non prece-dentemente segnalata”.

La segnalazione spontanea è una comunicazione re-lativa all’insorgenza di una reazione avversa, che si sospetta si sia verificata dopo la vaccinazione. La qua-lità e la completezza delle informazioni riportate sono fondamentali (tabella 9.2).

È stato pubblicato successivamente un nuovo model-lo di segnalazione di reazione avversa a farmaci e vac-cini, che va compilato in ogni sua parte (figura 9.1).

La scheda compilata va inviata al responsabile della Farmacovigilanza della struttura sanitaria di apparte-nenza (ASL), secondo i successivi adempimenti, ai sensi del DL 95/2003.

Nel Decreto Ministeriale è riportata anche una sche-da per la comunicazione degli effetti indesiderati da parte del cittadino, da trasmettere anche questa al re-sponsabile della Farmacovigilanza della ASL (figura 9.2): sembra che ci si avvicini sempre di più al sistema VAERS degli Stati Uniti, ma purtroppo questa scheda è pochissimo, o per niente, usata nel nostro Paese.

Dopo la promulgazione della legge 25 febbraio 1992, n. 210, relativa all’indennizzo dei soggetti danneggiati da complicanze di tipo irreversibile, in seguito all’uso di sangue o emoderivati, o di vaccini, il numero delle segnalazioni di effetti indesiderati è andato progressi-vamente aumentando.

L’art. 3, comma 5, della stessa Legge demanda espli-citamente al medico vaccinatore (facente parte della

tive alla via e alla sede della somministrazione. Fare per via intradermica o sottocute un vaccino con idros-sido di alluminio, la cui somministrazione dovrebbe essere fatta unicamente per via intramuscolare, produce di sicuro effetti collaterali spiacevoli.

Non va dimenticata l’esistenza di un altro rapporto fra vaccinazione e comparsa di effetti collaterali più o meno gravi, dovuti alle conseguenze che la vaccinazio-ne può avere sul metabolismo di un farmaco (in gene-rale un farmaco antiepilettico, come fenitoina, fenobar-bitale, carbamazepina e altri).

È ormai evidente che gli effetti collaterali ai vaccini, per quanto riguarda la loro intensità e la loro frequenza, sono legati strettamente alle caratteristiche genetiche del soggetto vaccinato, soprattutto per l’estremo poli-morfismo delle risposte citochimiche. Per questo è sta-ta di recente avvertita la necessità d’identificare una nuova branca della vaccinologia, alla quale è stato dato il nome di adversomica, riguardante gli effetti dell’im-munogenetica sulle manifestazioni collaterali spiacevo-li dopo vaccinazione (Poland GA et al, 2009).

NotifiCa di ReazioNi avveRSe

Da tutto quanto abbiamo detto deriva la necessità che ogni tipo di sintomatologia, insorta temporalmente in rapporto con la vaccinazione, debba essere reso noto tempestivamente, perché, unito ad altre segnalazioni, possa servire da guida per l’identificazione di una reazione contraria, magari non precedentemente riportata.

L’obbligo del medico vaccinatore di osservare e co-municare i risultati di efficacia e di sicurezza di un vaccino in tutti i pazienti immunizzati, è presente in tutte le legislazioni sanitarie (Salmaso S, 1998).

Un buon sistema di sorveglianza deve rispondere a numerosi requisiti:

• deve fornire un mezzo per scoprire nuovi effetti colla-terali, non precedentemente collegati al vaccino

• deve aiutare nel determinare il numero delle reazioni collaterali

• deve permettere la raccolta e l’analisi delle informa-zioni sugli effetti collaterali al vaccino

• deve aiutare nel valutare il rischio potenziale degli effetti collaterali e quindi nello stabilire, vaccino per vaccino, il rapporto rischio/beneficio.

Anche nel nostro Paese, già con la circolare del 25 giugno 1979, n. 41 sono state emanate le disposizioni

interazione fra vaccini e farmaci

viene riportato in letteratura il caso di una bambina di 14 anni trattata con carbamazepina per convulsioni complesse parziali, che, a di-stanza di 13 giorni dalla vaccinazione antinfluenzale, presenta un episodio di nausea e vomito, seguito da vertigine e sonno profondo per 3 ore (Robertson WC, 2002). viene portata in stato letargico al dipartimento di emergenza dell’ospedale, dove viene trovato un livello di carbamazepina nel sangue di 27,5 mcg/ml, contro livelli di 8,2-12,4 mcg/ml dei mesi precedenti. Nei giorni successivi, con infusioni, la ra-gazza migliora e i livelli di carbamazepina tornano nei limiti usuali. È probabile che il vaccino contro l’influenza interferisca con il metabo-lismo della carbamazepina, che viene trasformata dal CYp3a4, uno degli enzimi della superfamiglia del citocromo p450.

BARTOLOZZI_09.indd 137 14/05/12 09:51


nitoraggio degli eventi avversi dopo vaccinazione (Za-noni G et al, 2003; Zanoni G et al, 2009a): l’esperien-za potrebbe essere utilmente ripresa in altre regioni.

La conoscenza degli effetti collaterali dopo vaccina-zione permette di conoscere alcuni elementi essenziali per la prosecuzione della vaccinazione:

• le caratteristiche dei vaccini somministrati• l’analisi degli aspetti operativi del programma vacci-

nale• la frequenza dell’evento riscontrato, se cioè esso sia

isolato o faccia parte di un cluster• la possibilità che eventi simili si ritrovino nella popo-

lazione non vaccinata.

Nonostante questi proponimenti si rileva come il nu-mero delle segnalazioni sia relavitamente basso, per cui viene sospettata una notevole sottostima della frequen-za reale degli eventi avversi.

Dall’esame delle segnalazioni è possibile stabilire alcuni elementi fondamentali, come il rilievo dello stes-

Sanità pubblica o pediatra di famiglia) il compito di redigere l’apposita scheda informativa, con le informa-zioni riguardanti gli eventuali effetti collaterali attribu-ibili alle vaccinazioni.

L’art. 7 affida alle Regioni la raccolta dei dati sulle eventuali complicanze da vaccino, sull’attuazione di progetti d’informazione della popolazione e sui vantag-gi e i rischi della vaccinazione.

In effetti tale compito richiede la conoscenza da par-te del medico vaccinatore dei diversi effetti collaterali, che possono comparire in seguito alle varie vaccinazio-ni, e delle diverse incidenze e gravità che ciascuno di essi può presentare.

La notifica quindi di un evento avverso alle vaccina-zioni rappresenta un dovere per i medici del Servizio sanitario, sia che facciano parte dei Servizi per le vac-cinazioni, sia che si tratti di medici di libera scelta.

Una vasta esperienza della Regione Veneto, durata oltre 15 anni, mediante l’istituzione di un Canale Ver-de, è stata ricca di risultati nella prevenzione e nel mo-

tabella 9.2 Suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa a vaccino (dM 12 dicembre 2003)

Locale Generale

Reazione locale estesaascesso sterileascesso setticoNecrosi/ulcerazioneanestesia/parestesiaaltro

adenopatiaartralgiaartrite cronicaanestesia/parestesiaConvulsioni afebbriliConvulsioni febbriliencefalopatiafebbre ≥39,5 °Cipersensibilità immediataaltre manifestazioni di ipersensibilità

ipotonia-iporesponsivitàMeningite/encefaliteNeurite brachialepianto persistenteparalisi flaccida acutaporpora trombocitopenicaShock anafilatticoSindrome di Guillain-Barré vomito e/o diarrea gravialtro

il sistema vaErs per la rilevazione degli eventi avversi

Mentre il sistema italiano di rilevazione degli eventi avversi è affidato in pratica agli addetti ai lavori, in USa le notifiche degli eventi av-versi sono lasciate alla libera iniziativa della popolazione; il department of Health and Human Service (dHHS) ha stabilito nel 1988 che sia il vaccine adverse event Reporting System (vaeRS) a predisporre uno specifico sistema per la raccolta e l’analisi delle notifiche di tutti gli eventi avversi, associati con la somministrazione di tutti i vaccini, in commercio in USa, per tutti i gruppi di età (Chen Rt et al, 1994; Ro-senthal S e Chen R, 1995; Chen Rt et al, 1997). dall’1 novembre 1990 vaeRS è divenuto pienamente operativo.la popolazione degli USa è stata incoraggiata a comunicare tutti gli eventi avversi, clinicamente significativi, dopo la somministrazione dei vaccini, per controllare la possibilità che l’evento avverso possa essere casualmente in associazione con la vaccinazione. il bisogno di noti-ficare può derivare da fattori diversi, anche solo dalla sua insorgenza temporale in connessione con la vaccinazione e dalla mancanza di altre cause ovvie, che spieghino la sua insorgenza (Braun MM e ellenberg SS, 1997). fra il gennaio 1994 e il gennaio 2001 sono stati noti-ficati in USa 60.600 casi, 49 dei quali dovuti a errori nella somministrazione dei vaccini. l’errore più frequentemente riscontrato fu la somministrazione sbagliata di un vaccino (per esempio dt invece di dtpa) in 15/49, seguito da errori riguardanti l’intervallo fra le dosi (10/49) o la via di somministrazione (0/49) o la extraimmunizzazione (9/49) (varricchio f, 2002).la modulistica attestante le reazioni avverse più comuni dopo la vaccinazione e le modalità per la notifica vengono distribuite annualmen-te ai medici che più spesso somministrano vaccini, i quali consegnano ai genitori del vaccinando i moduli per la notifica al vaeRS degli eventi avversi. Quando le notifiche giungono al vaeRS, esse sono riviste e viene loro assegnato un codice per la computerizzazione. Sia il Center for diseases Control and prevention (CdC), che il food and drug administration (fda) hanno accesso diretto ai dati del vaeRS, con un controllo mensile delle diverse notifiche. Non vi è dubbio che con questo sistema di raccolta la qualità delle informazioni cliniche possa essere insufficiente; d’altra parte un aumento del numero degli eventi avversi, riportati per un dato vaccino, può essere dovuto a un’au-mentata distribuzione e uso del vaccino piuttosto che a un vero aumento della percentuale degli eventi avversi.il principale limite del vaeRS è la generale incapacità di determinare se un vaccino causa di sicuro l’evento avverso riportato; la maggior parte delle notifiche infatti non contiene dati clinici e di laboratorio specifici del vaccino. le notifiche del vaeRS sono essenzialmente no-tifiche di casi clinici non controllati, utili per generare delle ipotesi, ma non tali da provarle. Ne deriva che altri studi sono necessari per valutare queste ipotesi e stabilire se un determinato evento avverso possa essere causato da uno specifico vaccino e, ammesso che lo sia, quale ne sia la frequenza (Goodman MJ e Nordin J, 2006).Negli Stati Uniti sono presenti numerosi altri gruppi che s’interessano della sicurezza dei vaccini (fischer MC, 2008).

BARTOLOZZI_09.indd 138 14/05/12 09:51


figura 9.1 Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa

Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa (ADR)(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori e da inviare al Responsabile di farmacovigilanza

della struttura sanitaria di appartenenza)1. iniziali Pz. 2. data di nascita 3. sesso 4. data insorgenza reazione 5. origine etnica codice segnalazione

6. DeScRizione DellA ReAzione eD eventuAle * se il segnalatore è un medico DiAgnoSi*

7. gRAvitÀ DellA ReAzione gRAve� decesso� osPedalizzazione e Prolungamento

osPedaliero� invaliditÀ grave o Permanente� ha messo in Pericolo di vita� anomalie congenite/deficit nel neonato non gRAve

8. eventuAli eSAmi Di lAboRAtoRio RilevAnti peR ADR (riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti)

10. Azioni intRApReSe (specificare)

in caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19

9. eSito risoluzione comPleta adr il __/__/__ risoluzione con Postumi miglioramento reazione invariata o Peggiorata decesso il __/__/__ � dovuto alla reazione avversa � il farmaco può avere contribuito � non dovuto al farmaco � causa sconosciuta non disPonibile

inFoRmAzioni Sul FARmAco11. FARmAco(i) SoSpetto(i) (nome della specialità medicinale*)

a) _________________________________________________________ 12. lotto ___________________ 13. DoSAggio/Die _______________14. viA Di SomminiStRAzione ________________________________ 15. DuRAtA Dell’uSo: dal _______________ al _______________b) _________________________________________________________ 12. lotto ___________________ 13. DoSAggio/Die _______________14. viA Di SomminiStRAzione ________________________________ 15. DuRAtA Dell’uSo: dal _______________ al _______________c) _________________________________________________________ 12. lotto ___________________ 13. DoSAggio/Die _______________14. viA Di SomminiStRAzione ________________________________ 15. DuRAtA Dell’uSo: dal _______________ al _______________* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e l’ora della somministrazione

16. il FARmAco È StAto SoSpeSo? a: sì / no b: sì / no c: sì / no17. lA ReAzione È miglioRAtA Dopo lA SoSpenSione? a: sì / no b: sì / no c: sì / no18. il FARmAco È StAto RipReSo? a: sì / no b: sì / no c: sì / no19. Sono RicompARSi i Sintomi Dopo lA RiSomminiStRAzione? a: sì / no b: sì / no c: sì / no

20. inDicAzioni o AltRo motivo peR cui il FARmAco È StAto uSAto:A:b:c:

inFoRmAzioni SullA SegnAlAzione24. quAliFicA Del SegnAlAtoRe

� medico di medicina generale � Pediatra di libera scelta

� medico osPedaliero � farmacista indirizzo

� sPecialista � altro

26. DAtA Di compilAzione

28. coDice ASl

25. DAti Del SegnAlAtoRe

nome e cognome

tel e fax e-mail

27. FiRmA Del SegnAlAtoRe

29. FiRmA Del ReSponSAbile Di FARmAcovigilAnzA

21. FARmAco(i) concomitAnte(i), DoSAggio, viA Di SomminiStRAzione, DuRAtA Del tRAttAmento

22. uSo concomitAnte Di AltRi pRoDotti A bASe Di piAnte oFFicinAli, omeopAtici, integRAtoRi AlimentARi, ecc. (specificare)

23. conDizioni concomitAnti pReDiSponenti (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l’anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle quattro settimane precedenti alla somministrazione)

BARTOLOZZI_09.indd 139 14/05/12 09:51


figura 9.2 Modello di scheda per la comunicazione di effetti indesiderati, da inoltrare da parte del cittadino

comunicazione di effetti indesiderati dei farmaci (da compilarsi a cura del cittadino e da trasmettere al Responsabile di Farmacovigilanza

della struttura sanitaria d’appartenenza – ASl)

1) Quale reazione indesiderata ha osservato? ___________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________2) Quando? ______________________________________________________________________________________________3) Quanto è durata? _____________________________________________________________________________________4) Quali medicinali stava 5) Quante 6) da quanto 7) Per quale disturbo? prendendo? volte al dì? tempo?a) fiale _________________________ __________________________________

b) supposte ____________________ __________________________________

c) uso locale ___________________ __________________________________

d) per bocca ___________________ __________________________________

e) ______________________________ __________________________________

f) ______________________________ __________________________________

8) il farmaco le è stato prescritto? sÌ no

9) l’aveva già preso in passato? sÌ no

10) ha mai avuto la stessa reazione? sÌ no

11) con quale medicinale? ________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________

12) chi è il suo medico curante? (cognome, nome, indirizzo e telefono) _____________________________________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________

13) lo ha informato? sÌ no

14) come è stata curata la reazione?

– sospeso il medicinale sÌ no

– ridotto la dose sÌ no

– altro (specificare) ____________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________________________________

15) adesso la reazione è scomparsa? (barrare la risposta desiderata)

sÌ completamente non del tutto no

indirizzo e numero di telefono del paziente data

_________________________________________________________________ firma_________________________________________________________________ _________________________________________________________________

BARTOLOZZI_09.indd 140 14/05/12 09:51


• il vaccino non sia stato somministrato scorrettamente• se sia stato proprio il vaccino a indurre l’effetto col-

laterale• se l’evento non sia dovuto soltanto a una coincidenza

temporale e infine• se non sia possibile esprimere un giudizio su una re-

lazione causale.

Nell’ipotesi che possa esistere un legame fra la vac-cinazione e un evento avverso, è necessario eseguire alcune ulteriori ricerche per confermare o rifiutare il sospetto: la metodica caso-controllo è quella più spesso dimostratasi utile (Smeeth L et al, 2002).

Nella tabella 9.3 sono riportate le manifestazioni da notificare e l’intervallo di tempo massimo che può tra-scorrere dalla vaccinazione.

so evento dallo stesso Servizio vaccinale o nella stessa area o la possibilità che tutte o buona parte delle per-sone vaccinate abbiano avuto gli stessi sintomi.

In ogni parte del mondo sono sorti dei sistemi (OMS, Europa, Regno Unito, Australia e altri Paesi) di sorve-glianza passiva molto attivi, che, pur molto diversi l’u-no dall’altro, prevedono tutti le revisioni sistematiche (Price D et al, 2004; Buttery J et al, 2006; Letourneau M et al, 2008; Zanoni G et al, 2009; Netterlid E et al, 2009).

Gli studi di coorte sono risultati i migliori per l’ana-lisi sequenziale della sicurezza dei vaccini (McClure DL et al, 2008).

Riscontrata l’esistenza di effetti collaterali al vaccino è necessario stabilire se:

tabella 9.3 Manifestazioni da notificare, successive alla vaccinazione

Tipo di vaccino Manifestazione Intervallo di tempodalla vaccinazione

vaccino contro il tetano, nelle sue diverse combinazioni: dtpa, dtpw, dtp-Hib, dt, td, t

a. anafilassi o shock anafilatticoB. Neurite brachialeC. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedenti

•7 giorni•28 giorni•Senza limite temporale•vedi foglietti illustrativi

vaccino contro la pertosse, nelle sue diverse combinazioni: dtpa, dtp, dtp-Hib, p

a. anafilassi o shock anafilatticoB. encefalopatia (o encefalite)C. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentid. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino contro morbillo-parotite-rosolia, nelle diverse combinazioni: MpR, MR, M, R

a. anafilassi o shock anafilatticoB. encefalopatia o encefalite C. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentid. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino contro la rosolia, nelle diverse combinazioni: MpR, MR, R

a. artrite cronicaB. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentiC. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi

•42 giorni•Senza limite temporale•vedi foglietti illustrativi

vaccino contro la varicella a. anafilassi o shock anafilatticoB. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentiC. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino inattivato contro la polio (ipv)

a. anafilassi o shock anafilatticoB. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedenti C. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino contro l’epatite B a. anafilassi o shock anafilatticoB. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentiC. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino contro l’Hemophilus influenzae tipo b

a. Malattia da Hib a esordio improvvisoB. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentiC. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino pneumococcico coniugato 13-valente

a. anafilassi o shock anafilatticoB. Qualsiasi complicanza o sequela (compresa la morte) degli eventi precedentiC. eventi riportati come controindicazioni a dosi ulteriori di vaccino nei foglietti

illustrativi


vaccino coniugato contro il meningococco c


illustrativi


vaccino contro i papillomavirus


illustrativi


BARTOLOZZI_09.indd 141 14/05/12 09:51


• leconvulsioni• lafebbresuperiorea40°C• gliepisodid’ipotonia-iporesponsività• lameningitesierosa• lasindromediGuillain-Barré• laneuritebrachialedopovaccinazionecontroiltetano

inadulti.

Definizione di caso

Ilcontinuoprogressosullasicurezzadellevaccinazionirende necessario il confronto fra i dati clinici raccoltidalsistemadisorveglianza.Ovviamenteperpermetterelaconfrontabilitàdeidatiraccoltiènecessariodisporredi definizioni, ben standardizzate, per le singole eve-nienze. Pertanto di grande interesse pratico è l’esattadefinizione di caso, alla quale riferirsi nella notificadell’effettoavversocheabbiamorilevato.

Nella tabella 9.5 viene riportato l’ultimo aggiorna-mento, rilasciato dal Ministero della Salute, che com-prende molte situazioni, che non erano presenti neglielenchiprecedenti.

Nella figura 9.3 viene riportato inmodoschematicoil flusso della farmacovigilanza, secondo il DecretoMinisteriale12dicembre2003.Ilnumerodellesegna-lazioniavverseinItaliadaglianni2003al2006(intor-no alle 6000 per anno) è riportato nella figura 9.4,mentre la gravità delle reazioni avverse notificate ènella tabella 9.6.Esiste inoltreuno studioHeraper lasorveglianzapostmarketingdellevaccinazioninelprimi2annidivita,riguardanteglianni1999-2004(Rappor-to Istisan2007/34).

Nella tabella 9.4 sono riportatiglielementiutiliperdifferenziareleassociazionitemporalidalleassociazio-necausali,per lavalutazionediuneffettocollaterale.

Moltoimportanteperlapraticaquotidianaèstabilirequalisianolereazioniavversedopolequalièpossibi-le continuare la vaccinazione e quali siano invece glieffetti collaterali gravi che controindicano la prosecu-zionedellaprofilassi (TozziAE,2004).

Fra le complicazioni dopo la vaccinazione che pos-sonorichiederemodifichealloschemavaccinalevannocomprese:

• lemanifestazionianafilattiche• l’encefalopatia/encefalite• latrombocitopenia

Tabella 9.4 Valutazione degli effetti collaterali dopo vac-cinazione: associazione temporale o associazione causale?

Cronologia della somministrazione del vaccino e inizio dell’evento avverso

Conoscenza precedente della tossicità del vaccino

Sintomi e segni in accordo con una specifica sindrome clinica, la cui associazione con la vaccinazione abbia una forte possibilità biologica (per esempio l’anafilassi)

I risultati di laboratorio confermano l’associazione (per esempio, l’isolamento del virus del vaccino contro la varicella dalle lesioni cutanee in un paziente con esantema varicelloso, dopo vaccinazione)

I sintomi ricompaiono alla somministrazione successiva del vaccino

Studi clinici controllati o studi epidemiologici hanno mostrato che esiste un maggior rischio di un evento avverso fra i soggetti vaccinati in confronto ai non vaccinati (controllo)

Figura 9.3 Rappresentazione schematica del flusso per la Far-macovigilanza (D. Lvo 95/2003; DM 12 dicembre 2003)

Nuovo flusso di segnalazione per farmacovigilanzaD. Lvo 95/2003; D.M. 12 dicembre 2003

Medici e altri operatori sanitari operanti sul territorio, nelle ASL,in Aziende Ospedaliere, in IRCCS, in presidi ospedalieri e cliniche private,

in aziende farmaceutiche

Schedadi segnalazione

di ADR

Responsabiledi farmacovigilanza

della struttura

Inserimento datie codifica dati entro 7 gg

Aziendafarmaceutica Regione

Ministerodella Salute

Tempestivamente

EMEA

Feedback alsegnalatore

Banca Dati Nazionalecon simultanea visibilità dei dati*

http://www.ministerosalute.it/medicinali/farmacovigilanza/farmacovig:jps

* Per utenti abilitati

BARTOLOZZI_09.indd 142 14/05/12 10:46


tabella 9.5 Definizione di caso

anestesia/parestesia vanno segnalate le condizioni che perdurino per più di 24 ore

artrite cronica può essere presa in considerazione in un soggetto senza storia di artropatia nei 3 anni precedenti la vaccinazione sulla base di: comparsa di artrite acuta (gonfiore articolare) che sia insorta tra i 7 e i 42 giorni seguenti la vaccinazione antirosolia; persistenza di segni obiettivi di artrite intermittente o continua per più di 6 mesi dopo la vaccinazione; risposta anticorpale al virus della rosolia. l’artralgia o rigidità articolare senza gonfiore non è considerata artrite cronica

convulsioni attacchi di spasmi tonico-clonici, o di altri attacchi epilettici dell’infanzia (per esempio spasmi infantili, tic di salaam) con durata variabile da alcuni minuti a più di 15 minuti, in assenza di lesioni neurologiche preesistenti. a seconda della temperatura corporea, le convulsioni vanno distinte in febbrili o afebbrili

Encefalite Quadro clinico a inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno 2 giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di cause dimostrabili

Encefalopatia Quadro clinico a inizio acuto, con insorgenza entro 72 ore dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da 2 o più dei seguenti sintomi: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza e/o cambiamenti evidenti del comportamento per almeno 2 giorni, segni neurologici focali, che non si risolvano entro 24 ore

ipotonia/iporesponsività

Nei bambini di età inferiore ai 24 mesi, episodi che si manifestano con diminuzione o perdita acuta del tono muscolare, perdurante per almeno 10 minuti, accompagnata da cianosi o da pallore, o da mancata risposta agli stimoli ambientali, o da torpore prolungato, o da arresto respiratorio, in un periodo di tempo compreso tra 0 e 24 ore dalla vaccinazione. da non confondere con la lipotimia o con stato post-convulsivo

Manifestazioni di ipersensibilità immediata

orticaria, rinite, asma, broncospasmo, edema della glottide, angioedema, che si manifestino entro pochi minuti dalla somministrazione del vaccino, in assenza di stato di shock

Meningite/encefalite Quadro clinico di meningite, con insorgenza entro 15 giorni dalla somministrazione del vaccino; la sintomatologia può essere sfumata e subdola, oppure molto simile a quella dell’encefalite: quadro clinico a inizio acuto, con insorgenza entro 1-4 settimane dalla somministrazione del vaccino, caratterizzato da convulsioni, alterazione dello stato di coscienza, cambiamenti evidenti del comportamento per almeno 2 giorni, che non si risolvano entro 24 ore, accompagnati da segni di infiammazione cerebrale, con evidenti alterazioni del liquor, in assenza di cause dimostrabili

neurite brachiale Quadro clinico, con insorgenza entro 2-28 giorni dalla somministrazione di un vaccino costituito di anatossina tetanica, caratterizzato da disfunzione limitata all’estremità superiore del plesso brachiale (tronco, dermatomeri) senza coinvolgimento di altre strutture del sistema nervoso periferico (radice nervosa o singolo nervo periferico) o centrale (midollo spinale). Un dolore profondo, continuo, spesso severo alla spalla e alla radice del braccio annuncia di solito questa condizione. il dolore è seguito, a distanza di giorni o di settimane, da debolezza e atrofia dei gruppi muscolari dell’estremità prossimale. la perdita di sensibilità può accompagnare il deficit motorio, mentre la debolezza è un dato necessario perché sia fatta la diagnosi. la neurite può essere presente sia dallo stesso lato sia dal lato opposto rispetto al punto in cui è stata eseguita l’iniezione; talvolta è bilaterale, colpendo entrambe le radici degli arti superiori

paralisi flaccida acuta paralisi flaccida a inizio improvviso che si manifesti in un periodo di tempo compreso fra 4 e 30 giorni dalla somministrazione di opv nel soggetto vaccinato e tra 4 e 75 giorni dopo contatto, persistente anche dopo 60 giorni dal suo manifestarsi

pianto persistente pianto inconsolabile, che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, durante le quali il bambino non si alimenta e non dorme, oppure pianto o grido di alta e inconsueta tonalità

porpora trombocitopenica

Quadro clinico con insorgenza entro 2 mesi dalla somministrazione di vaccini contenenti il virus morbilloso, caratterizzato da una conta piastrinica sierica inferiore a 50.000/ml. la porpora trombocitopenica non include casi di trombocitopenie associate ad altre cause, come ipersplenismo, disordini autoimmunitari (compresi alloanticorpi da pregresse trasfusioni), mielodisplasie, malattie linfoproliferative, trombocitopenia congenita o sindrome emolitico-uremica; non include casi di porpora trombocitopenica immune mediati, per esempio, da infezioni virali o fungine, da tossine o da farmaci, né casi di trombocitopenia associati a coagulazione intravascolare disseminata come si osservano nelle infezioni batteriche o virali

reazione locale estesa area di arrossamento, indurimento, tumefazione con diametro superiore a 5 cm, estesa fino alla radice dell’arto

shock anafilattico Reazione allergica con stato di shock (insufficienza circolatoria, ipotensione arteriosa, polsi periferici deboli o assenti, alterazione del livello di coscienza, sudorazione) con o senza broncospasmo e/o laringospasmo o edema della glottide, che si manifesti immediatamente dopo l’inoculazione del vaccino

sindrome di guillain- Barré/poliradicolo-nevrite

paralisi flaccida a inizio acuto, simmetrica, ascendente, rapidamente progressiva, con perdita di sensibilità periferica in assenza di iperpiressia. l’esame del liquor evidenzia una dissociazione albumino-citologica. l’associazione al vaccino è ritenuta probabile in caso di sindrome di Guillain-Barré insorta entro 60 giorni dalla somministrazione del vaccino

BARTOLOZZI_09.indd 143 14/05/12 09:51


negli esseri umani. Il gruppo di lavoro consiste di nu-merosi partecipanti appartenenti ai Paesi sviluppati e in via di sviluppo, che inizialmente raccoglie le informa-zioni disponibili nella letteratura sui principali effetti collaterali dei vaccini e, dopo un’accurata valutazione, giunge alla definizione di caso clinico, emanando delle linee guida per la raccolta e l’elaborazione dei dati (Bonhoeffer J et al, 2002; Bonhoeffer J et al, 2004; Kohl KS et al, 2008; Bonhoeffer J et al, 2009a).

effetti CollateRali lievi

Da un punto di vista semantico, come reazioni indichia-mo effetti collaterali frequenti e lievi, della durata di po-chissimi giorni, a esito favorevole, mentre come compli-cazioni sono indicate manifestazioni tali da assumere una propria coloritura clinica, a carico del sistema nervoso centrale per esempio. Esse possono avere sequele o ec-cezionalmente avere esito fatale. Nelle fasi preparatorie all’introduzione in commercio del vaccino, il vaccino viene usato in un numero relativamente basso di sogget-ti (qualche centinaio); perciò in questa fase (Fase II) ven-gono soprattutto riscontrati gli effetti collaterali lievi e frequenti. Come vedremo, il rilievo delle reazioni gravi e rare è possibile solo quando l’uso del vaccino venga este-so a tutta la popolazione (milioni di soggetti - Fase IV).

A cura dell’Istituto Superiore di Sanità è stata pubbli-cata nel 2009 una Guida alle Controindicazioni alle vac-cinazioni (Rapporto Istisan 2009/13), redatta dai migliori cultori della materia del nostro Paese: le più importanti situazioni patologiche sono prese singolarmente in esame e vengono considerate nei confronti della vaccinazione.

In campo internazionale la Brighton Collaboration, un istituto indipendente volontario, è sorta per facilita-re lo sviluppo, la valutazione e la divulgazione delle informazioni di alta qualità, riguardanti i vaccini usati

figura 9.4 Numero di segnalazioni di reazioni avverse per anno (modificata da aifa, 2007)

* dati aggiornati al 29 gennaio 2007

2003 2004 2005 2006

7000

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0

totalifarmacivaccini

tabella 9.6 Gravità delle reazioni avverse ai vaccini in Italia nell’anno 2006 (aifa, 2007)

Codice ATC Classe terapeutica Gravi Non gravi Non indicato

vaccini batterici

J07aE vaccini colerici 1 4 0

J07ag vaccini Hemophilus influenzae di tipo b 0 1 0

J07aH vaccini meningococcici 8 49 7

J07aJ vaccini pertussici 18 315 15

J07al vaccini pneumococcici 24 138 12

J07aM vaccini tetanici 5 142 6

J07ap vaccini tifoidei 1 5 0

J07aX altri vaccini batterici 0 4 0

vaccini virali

J07Ba vaccini dell’encefalite 0 5 0

J07BB vaccini influenzali 37 102 3

J07Bc vaccini epatitici 3 43 4

J07Bd vaccini morbillosi 43 287 13

J07Bf vaccini poliomielitici 2 15 2

J07Bg vaccini rabici 0 3 0

J07BK vaccini varicellosi 4 39 5

J07Bl vaccini della febbre gialla 1 16 0

vaccini a componente mista (batterica e virale)

J07c 47 288 19

BARTOLOZZI_09.indd 144 14/05/12 09:51


La febbre viene definita come un’elevazione della temperatura corporea, al di sopra dei limiti normali. Il gruppo di lavoro della Brighton Collaboration Fever afferma fin dall’inizio che la comparsa di febbre, dopo la somministrazione di un vaccino con componenti inattivati o vivi attenuati, può essere temporalmente associata alla somministrazione del vaccino, ma non necessariamente al risultato della vaccinazione.

La febbre da vaccino viene definita come l’elevazio-ne della temperatura, corrispondente a ≥38 °C (Kohl KS et al, 2008). Anche se nelle linee guida per la rac-colta, l’analisi e la presentazione della febbre si tiene conto dell’intervallo di tempo fra l’esecuzione della vaccinazione e l’inizio della febbre, nella definizione non si tiene conto dello spazio temporale (Marcy SM et al, 2004).

Le reazioni locali lievi insorgono a distanza di 12-48 ore dall’inoculazione e sono fra l’altro rappresentate da lieve dolore, tumefazione e infiltrazione in sede d’ino-culazione, e impotenza funzionale. L’evoluzione è senz’altro favorevole, perché la sintomatologia scompa-re in 1-2 giorni. Poiché la loro comparsa è legata diret-tamente al vaccino o ad alcuni componenti la prepara-zione (adiuvante per esempio), esse avvengono di fre-quente, sono prevedibili, ma non sono prevenibili.

Gli effetti collaterali lievi generalizzati sono diversi da un vaccino all’altro e sono fra loro associati nei modi più vari. Febbre non superiore a 39 °C, cefalea, anoressia, vomito, diarrea o stipsi fanno parte delle reazioni genera-li; anche la comparsa di un esantema dopo la vaccinazio-ne contro il morbillo e di una tumefazione della linfo-ghiandola regionale vanno comprese fra le manifestazioni lievi, che possono comparire a breve distanza (qualche ora) dalla vaccinazione, o dopo 7-10 giorni (figura 9.5).

La percentuale d’insorgenza degli effetti collaterali lievi aumenta in rapporto al numero delle dosi sommi-nistrate, mentre il numero degli effetti collaterali di media o di estrema entità diviene con il numero delle dosi progressivamente meno frequente (tabella 9.7).

febbre

La febbre è l’effetto collaterale spiacevole più frequente dopo una vaccinazione: essa è presente praticamente, in modo maggiore o minore, per qualsiasi tipo di vaccino. È più frequente quando la vaccinazione venga fatta nel lattante e nel bambino piccolo (Tapiainen T e Heininger U, 2005). Abbiamo già visto, nel capitolo 6, l’importan-za della lunghezza dell’ago: più corto è l’ago e maggiore è la frequenza e l’intensità degli effetti collaterali locali e della febbre; anche la presenza nel vaccino di adiuvan-ti in linea di massima aumenta la frequenza e l’intensità degli effetti collaterali spiacevoli, compresa la febbre.

figura 9.5 Effetti dell'uso del vaccino

Desiderabili

• Immunogenicità• Efficacia

• Dovuti all’azione direttadel vaccino o dei suoi componenti

• Sono relativamente frequenti

• Sono spesso predicibili

• Retromutazione• Insufficiente

attenuazione• Immunodeficienza• Anafilassi

• Non sono prevedibili• Rarissime o eccezionali

Non desiderabili

Effetti collaterali lievi Reazioni gravi

Effetti del vaccino

tabella 9.7 Incidenza delle più comuni reazioni avverse di lieve entità (ipponi a e Bencivenni l, 2003)

Vaccino Reazione locale(dolore, gonfiore, rossore)

Febbre Irritabilità, malessere e sintomi aspecifici

BCG Comune * – –

epatite a fino al 50%

epatite B Bambini fino al 5%adulti fino al 30%

1-6% –

Hib 5-15% 2-10% –

Meningococco polisaccaridico fino al 71% – –

Morbillo-parotite-rosolia (MpR) fino al 10% fino al 5% fino al 5%

pneumococco polisaccaridico 30-50% – –

poliomielite (ipv) Nessuno inferiore all’1% inferiore all’1%

tetano o difterite-tetano fino al 10% ** fino al 10% fino al 25%

difterite-tetano-pertosse (dtp) *** fino al 50% fino al 50% fino al 60%

* la vaccinazione con BCG causa una reazione locale che compare 2-3 settimane dopo la vaccinazione con una papula, che si ulcera e guarisce dopo diversi mesi, lasciando una cicatrice.** la percentuale delle reazioni locali è superiore in occasione dell’iniezione di richiamo (fino al 50-85%).*** Con il vaccino a cellula intera; con il vaccino acellulare le incidenze sono inferiori di molte volte.

BARTOLOZZI_09.indd 145 14/05/12 09:51


• estesa tumefazione dell’arto• ulcerazione (necrosi)• sensazione di calore.

tumefazione della sede di iniezione, che può estendersi fino al rigonfiamento dell’intero arto

Nella maggior parte dei casi la tumefazione è limitata alla sede dell’iniezione o nella parti a essa vicine, ma in qualche caso può estendersi all’intero arto (Kohl KS et al, 2007a).

In una ricerca, condotta sui dati VAERS (Woo EJ et al, 2003) la tumefazione dell’arto viene suddivisa in tre gruppi:

• tumefazione dell’intero arto (dall’anca al piede o dalla spalla alla mano)

• tumefazione prossimale e distale dell’arto• tumefazione prossimale (dall’anca al ginocchio e dalla

spalla al gomito).

Talvolta è interessato l’arto nel quale è stata eseguita la vaccinazione (418/497, 84,1%), ma altre volte sono inte-ressati anche altri arti (79/497, 15,9%). Nella gran parte dei casi (279/418, 66,7%) è interessata solo la parte pros-simale, più di rado l’intero arto (73/418) o l’intero arto senza mano o piede (66/418). La tumefazione insorge nella maggior parte dei soggetti entro 1 giorno dalla vac-cinazione; l’età dei pazienti va da 0,1 a 91 anni. È fre-quente l’associazione con altri segni d’infiammazione; può avvenire con tutti i tipi di vaccino (figura 9.6). Da tener presente che si tratta di valori assoluti, che quindi non tengono conto del numero delle dosi somministrate.

Nella pratica corrente è molto diffuso l’uso del para-cetamolo sia come preventivo che come trattamento di-retto della febbre, ma questa pratica, tuttavia questo uso non è confermato dalla letteratura. Secondo una recente pubblicazione l’uso profilattico del paracetamolo ridur-rebbe le risposte anticorpali agli antigeni, contenuti in molti vaccini (Prymula R et al, 2009): la ragione di que-sta ridotta risposta all’antigene risiede nell’effetto anti-prostaglandine dei farmaci anti-febbrili, che riduce la produzione di citochine in seguito alla stimolazione dei toll-like recettori. È evidente d’altra parte che questo ef-fetto limitante la risposta anticorpale al vaccino ha evi-denti conseguenze per quei vaccini per i quali la risposta anticorpale è appena accettabile, mentre non riguarda quei vaccini per i quali la risposta anticorpale sia molto al di sopra del correlato di protezione, fissato dall’OMS.

La descrizione delle reazioni locali prevede una lun-ga serie di manifestazioni, per le quali la Brighton Col-laboration ha previsto un apposito modulo di notifica (Gidudu J et al, 2008):

• ascesso• atrofia• cellulite• eritema• nodulo (ciste o granuloma)• ematoma• indurimento• dolore, spesso insieme ad alterazioni funzionali dell’arto• modificazioni della pigmentazione• prurito• esantema costituito da vescicole, bolle, pustole, orti-

caria, dermatite

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

N. c

asi

Vaccino

PPV

DTP

a

Td

DTP

FLU

HEP

B

DTP

H

AN

TH

TTO

X

DT

Hib

MM

R

HEP

A

RA

B

TYP

VA

RC

EL

LYM

E

YF

DTP

aH

HB

HEP

B

IPV

JEV

PNC

aNtH = vaccino contro l’antrace; dt = anatossina difterica e tetanica per bambini; dtpa = anatossina difterica e tetanica e pertosse acellulare per bambini; dtpaH = anatossina difterica e tetanica e pertosse acellulare + Hib per bambini; dtp = anatossina difterica e tetanica e pertosse per bambini; dtpH = anatossina difterica e tetani-ca e pertosse + Hib per bambini; flU = vaccino contro l’influenza; Hepa = vaccino contro l’epatite a; HepB = vaccino contro l’epatite B; Hib = vaccino contro l’Haemophilus influenzae tipo b; ipv = vaccino inattivato contro la poliomielite; Jev = vaccino contro il virus dell’encefalite giapponese; lYMe = vaccino contro la malattia di lyme; MMR = vaccino vivo contro morbillo, parotite e rosolia; pNC = vaccino coniugato eptavalente contro lo pneumococco; ppv = vaccino polisaccaridico 23-valente contro lo pneumococco; RaB = vaccino contro la rabbia; td = anatossina tetanica e difterica (per adulti); ttoX = anatossina tetanica; tYp = vaccino contro il tifo; vaRCel = vaccino vivo contro la varicella; Yf = vaccino contro la febbre gialla.

figura 9.6 Distribuzione di ca-si di tumefazione dell’arto do-po somministrazione di un vac-cino monocomponente, a se-conda del tipo di vaccino, se-condo VAERS (modificata da Woo eJ et al, 2003)

BARTOLOZZI_09.indd 146 14/05/12 09:51


un periodo di osservazione di circa una settimana per porre la diagnosi di nodulo in sede d’iniezione. Viene ammesso che il nodulo possa progredire verso un ascesso sterile. Esso comunque può persistere per mesi dopo la vaccinazione.

Il nodulo postvaccinazione viene definito come una tumefazione ben delimitata di tessuto, di consistenza dura, corrispondente alla sede d’iniezione. È possibile che vi sia una tumefazione più molle che circonda la massa del nodulo, specialmente nel periodo iniziale del suo sviluppo. Non deve essere presente eritema o ter-motatto positivo.

ascesso in sede di iniezione

L’ascesso è una raccolta di materiale purulento, loca-lizzata nei tessuti molli, insorta nella sede d’iniezione. L’ascesso può essere sterile o batterico: non è ben pre-cisata l’origine dell’ascesso sterile.

Gli ascessi sono in generale poco comuni, sia quelli batterici (stafilococchi, streptococchi e Clostridia), sia queli sterili: essi hanno un’incidenza complessiva di 1 caso su 100.000-160.000 iniezioni (Simon PA et al, 1993).

cellulite

La cellulite è un’infiammazione della cute: essa rappre-senta un evento raro dopo l’immunizzazione. Essa può essere dovuta a tecniche d’iniezione non sicure per quanto riguarda la sterilità o a cattiva conservazione del vaccino, specialmente se si tratti di una confezione multidose. L’identificazione dell’agente infettivo per-mette un più preciso trattamento antibiotico (Halperin S et al, 2007).

cheloide

Per cheloide s’intende una cicatrice che si estende al di là dei limiti della ferita originale. I cheloidi in generale si sviluppano nei soggetti con la pelle scura, che pre-sentino una certo grado di tendenza familiare. È osser-vato dopo la vaccinazione con BCG, dopo la vaccina-zione vaiolosa e dopo la vaccinazione con epatite B, con vaccino del morbillo e MPR, con DTP, dT, epatite A,

È sempre consigliabile misurare la circonferenza dell’arto, in corrispondenza dell’ampiezza massima.

In uno studio con gli ultrasuoni, relativamente re-cente (Marshall HS et al, 2006), il fenomeno è stato studiato in 12 bambini di 4-6 anni, in occasione dell’ul-tima dose di vaccino DTPa: è stato osservato che la tumefazione è a carico sia del tessuto sottocutaneo, che della massa muscolare dell’arto interessato, esteso al di là dell’arrossamento e della tumefazione, rilevabile all’ispezione. L’espansione del sottocutaneo e del tes-suto muscolare andò dall’11% al 281%, rispetto all’al-tro arto. La ripetizione dell’indagine con ultrasuoni dopo 48-96 ore ha dimostrato una risoluzione maggio-re della tumefazione del muscolo, in confronto alla ri-duzione del tessuto sottocutaneo. Non è stata rilevata nessuna differenza significativa nell’estensione della tumefazione fra i bambini che avevano ricevuto DTPa a dose piena e quelli che avevano ricevuto il vaccino dTpa a dosi ridotte, per adolescenti e adulti.

Da tutto questo si ricava che la tumefazione è da attribuire a edema del sottocutaneo e del muscolo: non è stato mai notato un versamento articolare. Le carat-teristiche della tumefazione sono in accordo con un angioedema, piuttosto che con una cellulite infiamma-toria, data la frequente assenza di febbre e di dolore, insieme alla rapida scomparsa della tumefazione.

Risulta da altre ricerche che la tumefazione dell’arto è più frequente dopo la vaccinazione con vaccino pneu-mococcico 23-valente, e con i vaccini DTP e DTPa (alla terza-quarta dose). L’evoluzione del quadro clinico è sempre favorevole, nell’arco di qualche giorno.

nodulo in sede di iniezione

Non è rara la comparsa di un nodulo in sede d’iniezio-ne, caratterizzato da una consistenza dura, a volte da dolore e prurito, ma spesso anche senza essere accom-pagnato da alcun sintomo o segno.

Un gruppo di lavoro della Brighton Collaboration si è interessato di questo fenomeno (Rothstein E et al, 2004; Kohl KS et al, 2007c). L’aspetto clinico ben de-marcato del nodulo è sufficiente per differenziarlo dal-le comuni tumefazioni acute che compaiono a breve intervallo di tempo dall’iniezione. È infatti necessario

reazioni locali come risposta al dolore

il dottor Giovanni ara (dipartimento di prevenzione di Biella) riporta, in una lettera a forum di pediatria on line (24 giugno 2009), un caso di grande interesse.poco dopo la somministrazione di Infanrix Hep B, eseguita sul lato mediale della coscia, nella sede d’inoculo comparve un’eruzione cutanea di tipo orticarioide, simile a buccia di arancia, di colorito rosso-violaceo. Rapidamente la reazione si estende a tutta la coscia con modesto aumento della stessa. dopo un’ora e mezzo tutto passa, senza che venisse fatta alcuna cura.d’accordo con la madre fu deciso di eseguire la seconda somministrazione in ospedale: dopo l’inoculo, l’arto inferiore si gonfiò in pochi secondi, diventando edematoso e assumendo un colorito violaceo. il piede non venne interessato dalla reazione. Senza alcuna cura, dopo 2 ore tutto passò.la madre, per niente spaventata, acconsentì di eseguire il terzo inoculo del vaccino dopo due mesi (allora si facevano 4 dosi nel primo anno). il primario ebbe un’idea geniale, con il consenso della madre: usò una siringa vuota, con la quale fece l’iniezione. poco dopo l’e-strazione dell’ago, la coscia del lattante si gonfiò in modo simile a quello della prima somministrazione: tutto passò dopo 45 minuti.le successive inoculazioni vennero sempre eseguite in ospedale e ogni volta la reazione fu sempre minore.

BARTOLOZZI_09.indd 147 14/05/12 09:51


condo un workshop tenutosi in USA nel 1997, è carat-terizzato dai seguenti criteri d’inclusione:

• insorgenza improvvisa di flaccidità o ipotonia, ridotta responsività, pallore o cianosi

• età inferiore ai 10 anni• insorgenza dell’evento entro 48 ore dalla vaccinazione• durata dell’episodio da 1 minuto a 48 ore, con un nu-

mero più elevato fra 6 e 30 minuti.

Il quadro viene comunemente definito come stato di shock, sindrome shock-simile, collasso, reazione col-lassiale e altro.

Secondo il gruppo di lavoro della Brighton Collabora-tion (Bonhoeffer J et al, 2004c; Vermeer-de Bondt PE et al, 2006; Buettcher M et al, 2007) per HHE s’intende l’inizio improvviso d’ipotonia muscolare e ridotta respon-sività o non responsività, associate a pallore o cianosi.

Fra i criteri di esclusione sono ricordati:

• la presenza di un’altra causa conosciuta• la presenza di orticaria, di respiro fischiante o di anafi-

lassi durante la manifestazione• la comparsa di sonno• il normale colorito della cute.

Dall’esame della letteratura a disposizione è possibi-le concludere che l’HHE va considerata generalmente come una sindrome benigna, autolimitantesi, di natura non ricorrente, in seguito alla quale, in accordo con i genitori, è possibile proseguire la vaccinazione. Va sot-tolineato ai genitori che la HHE non ha alcuna influen-za negativa sulla crescita e sullo sviluppo del bambino (van der Maas NAT et al, 2009).

Se riduciamo il limite massimo di età per una HHE ai 2 anni (invece che a 10 come in precedenza riporta-to) è molto probabile che l’HHE, che si manifesta nei soggetti di età superiore, è più facilmente una sindrome vaso-vagale piuttosto che una HHE, quando compaia entro 5 minuti dalla vaccinazione.

Dopo la vaccinazione con il vaccino DTP intero l’inci-denza di questi episodi è stata dello 0,67%, contro lo 0,007% dopo DTPa (1 caso su 27.474 dosi) (Greco D et al, 1996). È stato sufficiente passare dalla somministrazio-ne del vaccino DTP intero al vaccino DTP acellulare per ridurre di molte volte i ricoveri in ospedale per convulsio-ni febbrili, dopo la vaccinazione (Le Saux N et al, 2003).

In uno studio (Heijbel H et al, 1997) furono seguiti nel tempo 101 bambini che avevano sviluppato HHE: tutti alla distanza di 18 mesi dall’evento mostrarono uno svi-luppo neurologico normale. Ad analoghe conclusioni giunse uno studio olandese (Vermeer-de Bondt PE et al, 1998), che riportò una bassa incidenza di episodi simili in occasione della ripetizione delle dosi di vaccino intero contro la pertosse: venne quindi concluso da questi autori che non era necessario sospendere la somministrazione di ulteriori dosi e che non era necessario prendere particola-ri precauzioni, in occasione delle successive vaccinazioni.

In uno studio su 66 bambini che avevano sofferto di HHE, la maggior parte di essi (59 bambini) venne sot-

meningococco polisaccaridico tetravalente e febbre gial-la. In qualche paziente il cheloide insorge qualunque sia il tipo di vaccino usato (Coop CA et al, 2007).

sindrome della gamba macchiata

Si tratta di una rara evenienza con la quale viene de-scritta la colorazione di una o di ambedue le gambe, in toto o a macchie rosse, blu o viola, con o senza tume-fazione (Kemmeren JM et al, 2009). Gran parte di que-sti casi è legata alla vaccinazione, entro 48 ore dall’im-munizzazione: in circa la metà dei casi la colorazione compare dopo la vaccinazione con DTP-IPV-Hib; fre-quente l’associazione con il pianto intenso. Per lo più la sintomatologia inizia dopo la prima o la seconda vaccinazione: essa scompare dopo 4-12 ore. La sua incidenza diminuisce con le successive vaccinazioni.

Si tratta probabilmente di una reazione vasomotoria con distribuzione sia omo- che contro-laterale.

pianto persistente, inconsolabile

Il pianto dei bambini è una reazione comune alla sti-molo doloroso.

Dopo la somministrazione parenterale di un vaccino sono stati descritti molti tipi di pianto. Più spesso il pianto inizia poco dopo l’iniezione e dura 0,5-2 minu-ti con la caratteristiche tipiche del pianto del bambino, che genitori e personale di assistenza definiscono “nor-mali”. Altre volte il pianto assume caratteristiche par-ticolari, che lo differenziano dal pianto “normale” per-ché è prolungato, persistente, inusuale, a tonalità alta, protratto, non controllabile e inconsolabile. Da qui al-cune interpretazioni erronee di chi ha udito questo pian-to, come la definizione di “pianto cerebrale”. La sua durata può essere di qualche minuto, di ore o ancora più prolungata (Bonhoeffer J et al, 2004a).

Come riportato nella tabella 9.5 per pianto persisten-te, inconsolabile si deve intendere un pianto che si prolunghi ininterrottamente per un periodo superiore alle 3 ore, entro 24 ore dalla vaccinazione, durante le quali il bambino non si alimenta e non dorme, oppure pianto o grido di alta e inconsueta tonalità.

Nella pubblicazione fondamentale del dottor Greco (Greco D et al, 1996) vengono riportati 15 casi su 27.474 dosi (0,055%) dopo l’uso del vaccino DTPa contro 54 casi su 13.520 dosi di DTP intero (0,4%). Oggi il pian-to prolungato non viene più considerato come una “rea-zione neurologica”, ma come una reazione molto inten-sa al dolore. Non viene ritenuto che questa manifestazio-ne si possa ripresentare alle successive dosi di vaccino.

L’incidenza viene calcolata in un caso su 1000-60.000 vaccinazioni.

Episodio ipotonico-iporesponsivo (HHE)

Poiché per Hypotonic-Hyporesponsive Episode (HHE) s’intende comunemente un gruppo eterogeneo di mani-festazioni cliniche, si è resa necessaria un’esatta defi-nizione del quadro (Braun MM et al, 1998), che, se-

BARTOLOZZI_09.indd 148 14/05/12 09:51


macule, alle papule, alle vescicole, alle bolle, fino alle pustole (Beigel J et al, 2007).

In casi relativamente rari è possibile la comparsa, dopo vaccinazione con agenti vivi attenuati ma anche dopo la somministrazione di altri vaccini (DTPa, Hib e altri), di manifestazioni cliniche tipo sindrome di Gia-notti-Crosti, legata alla presenza di immunocomplessi e presentatasi a distanza di giorni dalla somministrazio-ne del vaccino (Patrizi A et al, 1990; Velangi SS e Tidman MJ, 1998; Tay YK, 2001; Ara G, 2003). È molto probabile che la manifestazione non si ripresen-terà alla successiva somministrazione.

alopecia

Fra le reazioni lievi va ricordata anche la perdita di capelli (alopecia) dopo la vaccinazione di routine (Wi-se RP et al, 1997). Sono stati raccolti, fra il 1984 e il 1995 dalle notifiche a VAERS, 60 pazienti con alopecia in seguito a vaccinazione, inclusi 16 pazienti che pre-sentano lo stesso fenomeno in occasione della rivacci-nazione, di cui 4 valutati come definitivi e 12 come possibili o probabili.

Dei 60 casi, 46 avevano ricevuto il vaccino contro l’epatite B, sia come vaccino siero-derivato che come vaccino DNA ricombinante. I soggetti di sesso femmi-nile sono stati quelli più spesso colpiti. L’intervallo di tempo fra la vaccinazione e la comparsa dei sintomi, come l’estensione e la reversibilità della perdita dei capelli variò ampiamente da un caso all’altro. È possi-bile concludere che può esistere un’associazione, peral-tro molto rara, fra vaccinazioni e perdita dei capelli. Gli autori propendono, come causa, l’insorgenza di un meccanismo di tipo immunologico, indotto dal vaccino. Dopo questa segnalazione in letteratura non sono com-parse altre descrizioni simili.

Bombatura della fontanella

Il rilievo di una bombatura della fontanella anteriore dopo la vaccinazione è un evento abbastanza raro: esso si presenta in lattanti di pochi mesi, entro 18 ore dalla vaccinazione e dura 3 giorni; la febbre è molto frequen-te (Freedman SB et al, 2005; Bartolozzi G, 2006). Qualsiasi vaccino si è dimostrato in grado di determi-narla.

toposta a un’ulteriore vaccinazione con il vaccino DTPa e nessuno di essi presentò un nuovo episodio di HHE (Goodwin H et al, 1999).

In una pubblicazione (DuVernoy TS et al, 2000) fu-rono esaminati i casi di HHE notificati in USA attra-verso VAERS: 215 pazienti, tutti a evoluzione benigna. L’età media fu di 4 mesi, con un intervallo medio dal-la vaccinazione di 210 minuti. I casi si ridussero di numero con il passaggio dal vaccino DTP al vaccino DTPa; è risultato che l’HHE si può presentare anche in occasione di altre vaccinazioni con preparati non con-tenenti il vaccino contro la pertosse. In molti casi i genitori si erano rifiutati di continuare qualsiasi tipo di vaccinazione, altre volte avevano accettato di lasciar vaccinare il proprio figlio solo con alcuni vaccini, di-versi da quello che aveva scatenato l’HHE. Fuorché in un caso, non furono riportate manifestazioni simili in seguito alle successive vaccinazioni.

sincope

A volte la reazione generale che consegue al vaccino non è strettamente legata al vaccino stesso, quanto alle conseguenze psicologiche della sua somministrazione.

La più diffusa fra queste è la sincope, cioè una rea-zione vaso-vagale (o vaso-depressiva), conseguenza diretta della paura o dello stress emotivo, e seguita da un’improvvisa ipotensione, quasi sempre con perdita di conoscenza e stato di abbandono a terra. Negli USA, nel corso degli anni dal 1990 al 1995, ne sono stati riportati 697 casi, dopo vaccinazione, soprattutto in soggetti in età al di sotto dei 20 anni (massima inciden-za fra i 10 e i 19 anni, in piena età adolescenziale) e nei soggetti di sesso femminile. La maggior parte delle sincopi insorse a breve distanza dalla vaccinazione (fi-gure 9.7 e 9.8).

Nella tabella 9.8 sono riportati i casi di sincope negli Stati Uniti dal 2002 al 2004 e dal 2005 al 2007: anche in questi anni la sincope è risultata più frequente nell’a-dolescente, soprattutto di sesso femminile. Bisogna ri-cordare a questo proposito che nel triennio 2005-2007 sono stati introdotti in commercio tre nuovi vaccini, tutti da usare in epoca adolescenziale (tetravalente me-ningococco coniugato, dTpa e papillomavirus).

In molti casi è possibile prevenire la comparsa della sincope; per evitarla, negli adolescenti, i medici vacci-natori debbono procedere alla vaccinazione con il pa-ziente sdraiato sul lettino e debbono riconoscere imme-diatamente i primi segni della sincope per provvedere a mantenere il paziente in posizione supina, con le gambe sollevate al fine di arrestarne l’evoluzione.

Esantema

L’esantema è il terzo evento avverso più frequente, dopo la febbre e le reazioni in corrispondenza della iniezione.

Esso è caratterizzato da modificazioni della cute e delle mucose, con numerosa diversa morfologia: dalle

l’alopecia dopo la vaccinazione contro l’epatite B

fra i casi riportati da Wise (Wise Rp et al, 1997) ve ne è uno esemplificativo. il giorno dopo aver ricevuto la prima dose di vaccino contro l’epatite B, un’infermiera di 30 anni presentò una lieve perdita di capelli, artralgia, stanchezza e debolezza che durarono 1 settimana. il giorno dopo la seconda dose di vaccino contro l’epatite B, la donna presentò una nuova perdita di ca-pelli, di tipo ricorrente, e 2 settimane dopo artralgie ricorrenti, stanchezza e debolezza. l’alopecia durò qualche mese, finché ricomparvero i capelli, che per una metà avevano un aspetto sottile; successivamente comparvero capelli normali.

BARTOLOZZI_09.indd 149 14/05/12 09:51


figura 9.8 Tempo intercorso fra la sincope, insorta entro un'ora, e la vaccinazione (modi-ficata da Braun MM et al, 1997a)

400

350

300

250

200

150

100

50

0

N. c

asi

Tempo (min)

5

323

10

93

15

38

20

11

25

9

30

26

35

1

40

1

45

4

50

0

55

0

60

5

figura 9.7 Distribuzione dei casi di sincope per età e sesso (modificata da Braun MM et al, 1997)

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

N. c

asi

Età (anni)<1 1-3 4-6 7-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60

FemmineMaschi

tabella 9.8 Sincope dopo vaccinazione (CdC, 2008)

Caratteristiche dei casi

2002-2004 2005-2007

N. casi % N. casi %

sessofemmineMaschiSesso non noto

124790

61,138,9

0

359968

77,520,71,8

fascia di età5-10 anni11-18 anni

19-49 anni50-64 anni≥65

2496

(f = 49; M = 47)591311

11,847,3

29,16,45,4

32287

(f = 229; M = 58)1141218

6,962

24,62,63,9

gravità dell’eventoGraveNon grave

20183

9,990,1

33430

7,192,9

BARTOLOZZI_09.indd 150 14/05/12 09:51


(Bodor M e Moltalvo E, 2007). I sintomi, caratterizza-ti da dolore e impotenza funzionale erano scomparsi dopo la somministrazione locale di corticosteroidi. Vie-ne sospettata la comparsa di una borsite sottoacromia-le con successiva tendinite del bicipite.

Gli autori suggeriscono di evitare di eseguire l’inie-zione nel terzo superiore del muscolo deltoide, per evi-tare l’introduzione del vaccino nella borsa sottoacro-miale, presente in questa sede.

ReazioNi GRavi

Per chiarire le varie situazioni, che si incontrano nello studiare il rapporto fra il vaccino e le reazioni gravi, sono stati adottati criteri che vanno da una totale assen-za di collegamento a reazioni gravi nelle quali il rap-porto è sicuramente stabilito:

• non ci sono prove per stabilire una relazione causale• ci sono prove insufficienti per accettare o per esclude-

re una relazione causale• ci sono prove per escludere una relazione causale• ci sono prove per accettare una relazione causale• ci sono prove per stabilire di sicuro una relazione cau-

sale.

Per alcuni vaccini sono stati presi in esame i più cono-sciuti eventi evversi (tabella 9.9) (Stratton KR et al, 1994).

In altre parole la correlazione di una reazione inde-siderata al vaccino può essere:

• impossibile• improbabile• possibile• probabile• convincente.

Nella tabella 9.10 viene riportata l’incidenza delle reazioni gravi dopo la somministrazione dei diversi vaccini. Anch’esse possono essere locali o generali.

Le reazioni gravi sono rare o eccezionali e purtroppo non sono prevedibili (e quindi non sono nemmeno pre-venibili), perché, almeno quelle generali, sono legate qua-si sempre a situazioni specifiche del soggetto vaccinato.

Le reazioni locali gravi sono rappresentate dalla contrattura muscolare, dalla lesione di un nervo, che si trovi in vicinanza della sede dell’iniezione, dalla rot-tura dell’ago e dall’indesiderata introduzione del vac-cino all’interno di uno spazio articolare. Per le iniezio-ni, praticate alla natica, può essere colpito il nervo sciatico popliteo esterno, che conferisce al bambino un’andatura steppante, per lesione del nervo sciatico-popliteo esterno.

Fra le reazioni generali gravi ricordiamo quelle che si osservavano dopo la vaccinazione contro la pertosse con vaccino intero, la comparsa di una paralisi flaccida dopo la vaccinazione antipolio con virus vivi attenuati, in un soggetto immunocompromesso, la neurite brachiale, la sindrome di Guillain-Barré, la trombocitopenia e altri.

stanchezza

È bene in primo luogo differenziare la “stanchezza acu-ta” transitoria che può seguire qualsiasi vaccinazione dalla sindrome della stanchezza cronica che talvolta può far seguito a un’infezione. La differenziazione si basa soprattutto sulla sua durata: mentre per la “stan-chezza acuta” la durata va da meno di 1 settimana a un massimo di 1 mese, nella sindrome da stanchezza cro-nica la durata va da 6 mesi in poi (Jones JF et al, 2007).

Viene definita “stanchezza” la percezione della mancan-za di energia o come una sensazione di mancanza di for-za che colpisce l’attività mentale e fisica, che si differen-zia dalla sonnolenza o dalla mancanza di motivazione.

psicosi collettiva

Molto interessante l’episodio riportato a questo propo-sito da D’Argenio (D’Argenio P et al, 1996).

Il 28 e il 29 settembre 1995, gli studenti di seconda e terza media di un piccolo paese dell’Italia del Sud, fu-rono vaccinati con il vaccino ricombinante contro l’epa-tite B. Nei successivi 2 giorni, 7 dei 24 ragazzi vaccina-ti presentarono reazioni collegabili alla vaccinazione. I sintomi più frequentemente osservati furono: capogiri, mal di testa, senso di debolezza e parestesie, insorte circa mezz’ora dopo la vaccinazione, quando i ragazzi tornarono nelle loro classi. Due ragazzi ebbero anche ipotonicità e iporiflessia: di 5 ragazzi visitati al pronto soccorso, 4 vennero ricoverati in ospedale per accerta-menti. Da un’attenta disamina è risultato che il quadro non poteva essere attribuito al vaccino, ma piuttosto alla paura della vaccinazione. Viene concluso che “quando venga eseguita la vaccinazione in un gruppo di ragazzi, il gruppo può andare incontro a reazioni emotive collet-tive”, per cui si rende necessario discriminare sempre attentamente le reazioni spiacevoli ai vaccini dalle rea-zioni emotive alla vaccinazione. Un fenomeno del gene-re è stato rilevato anche in Australia, in una scuola, du-rante la vaccinazione con HPV (Buttery J, 2007).

sofferenza dei muscoli e delle articolazioni

Nel 2002 è stato descritto da autori francesi (Cherin O e Gherardi RK, 2000) un quadro particolare, legato alla somministrazione di un vaccino, adiuvato con alluminio, conosciuto sotto il nome di miofascite macrofagica, caratterizzata da granulomi postvaccinali, contenenti al-luminio e da artromialgie, accompagnate da astenia cro-nica. Negli ultimi anni questa sindrome non è stata più descritta, per cui, anche in base all’indeterminatezza del quadro clinico, il Vaccine Safety Advisory Committee dell’OMS ha ritenuto che non vi siano basi per racco-mandare un cambiamento nell’uso corrente dell’allumi-nio come adiuvante. Questo punto di vista è stato rico-nosciuto da altri esperti (François G et al, 2005).

Nel 2007 sono stato riportati problemi all’articolazio-ne scapolo-omerale, insorti in due anziani dopo la som-ministrazione nel deltoide rispettivamente del vaccino antinfluenzale e del vaccino pneumococcico 23-valente

BARTOLOZZI_09.indd 151 14/05/12 09:51


zienda farmaceutica produttrice del vaccino) quando vennero registrati 204 casi di polio in soggetti di re-cente vaccinati.

Per l’OPV è stato ormai accertato un legame con la poliomielite paralitica: l’incidenza è di 1 caso ogni 650-700.000 prime dosi. In caso di poliomielite parali-tica in un soggetto immunocompetente l’intervallo massimo consentito è di 30 giorni, quando si consideri il paziente direttamente vaccinato, mentre è di 70 gior-ni per i contatti. In caso di vaccinazione antipolio di un soggetto immunodeficiente l’intervallo di tempo si al-lunga ai 6 mesi, mentre per una poliomielite acquisita in comunità non esiste un intervallo massimo.

Per l’IPV non esiste nessuna prova che la vaccina-zione sia collegata a reazioni anafilattiche, a mielite trasversa o a trombocitopenia. D’altra parte non ci sono prove sufficienti per accettare o respingere un rapporto fra vaccinazione con IPV e sindrome di Guillain-Barré (Rantala J et al, 1994).

convulsioni generalizzate

Le convulsioni sono episodi d’iperattività neuronale che si manifestano con contrazioni muscolari improv-vise e involontarie. Esse si possono manifestare anche come disturbi sensoriali, modificazioni autonomiche e alterazioni del comportamento con interessamento o perdita della coscienza.

febbre ≥40 °c

Anche la febbre, uguale o superiore a 40 °C, viene considerata fra le reazioni gravi; essa è stata riscontra-ta molto più di frequente dopo vaccinazione con DTP intero che dopo DTPa (2,4% contro lo 0,32%) (Greco D et al, 1996).

poliomielite paralitica, associata alla vaccinazione antipolio

La comparsa di un effetto collaterale grave di questo tipo può essere in primo luogo dovuta a una riacqui-sizione della virulenza, per la comparsa di fenomeni di retromutazione in un ceppo virale vivo attenuato: è quanto avveniva in oltre i due terzi dei casi di polio-mielite paralitica dopo vaccinazione orale. Nel terzo rimanente la poliomielite paralitica da vaccino orale è dovuta all’incapacità, per lo più su base ereditaria, da parte del vaccinato, di montare un’adeguata risposta immune, cellulare e/o umorale: anche l’uso del vac-cino orale in un soggetto, infettato con il virus dell’im-munodeficienza umana (e quindi con una immunoin-competenza acquista), poteva avere le stesse conse-guenze. Ma la reazione grave può essere anche dovuta eccezionalmente a un’insufficiente attenuazione di ceppi virulenti: è quanto avvenne una cinquantina di anni fa (1955) nell’incidente Cutter (dal nome dell’a-

tabella 9.9 Conclusioni sulle possibili associazioni fra eventi avversi gravi e vaccinazione (Stratton KR et al, 1994)

Nesso di causalità DT/dT Morbillo Parotite OPV/IPV HepB Hib

prove insufficienti per stabilire una relazione causale

Nessuno Nessuno NeuropatiaConvulsioni

Mielite trasversa (ipv)

trombocitopenia (ipv)

anafilassi (ipv)

Nessuno Nessuno

prove inadeguate per accettare o escludere una relazione causale

ConvulsioniSpasmi infantiliMal. demielinizzantiartriteeritema multiforme

encefalopatiapeSSConvulsioniSordità sensorialeNeurite otticaMielite trasversaSindrome G-BtrombocitopeniadMid

encefalopatiaMeningite

asetticaSordità

sensorialedMidSterilitàtrombocitopenia anafilassi

Mielite traversaSindrome G-BSidS

Sindrome G-BMalattie

demielinizzanti del SNC

artriteSidS

Sindrome G-BMielite trasversatrombocitopeniaanafilassiSidS

prove per escludere una relazione causale

encefalopatiaSpasmi infantiliSidS

Nessuno Nessuno Nessuno Nessuno Malattia da Hib

prove per accettare una relazione causale

Sindrome di G-BNeurite brachiale

anafilassi Nessuno Sindrome di G-B Nessuno Malattia da Hib dopo vaccino non coniugato

prove per stabilire come certa una relazione causale

anafilassi trombocitopeniaanafilassiMorti in soggetti

immunocompromessi

Nessuno vappimmuno-

compromessi

anafilassi Nessuno

dt = vaccino contro la difterite e il tetano; dt = vaccino contro la difterite e il tetano tipo adulto; opv = vaccino contro la poliomielite tipo Sabin (per via orale); ipv = vaccino inattivato contro la polio, tipo Salk; HepB = vaccino contro l’epatite B; Hib = vaccino contro l’Haemophilus influenzae tipo b; peSS = panencefalite subacuta demielinizzante; dMid = diabete mellito insulino-dipendente; SidS = morte improvvisa del lattante in culla; Sindrome G-B = sindrome di Guillain-Barré; SNC = sistema nervoso centrale; vapp = poliomielite acuta postvaccinazione.

BARTOLOZZI_09.indd 152 14/05/12 09:51


della coscienza e da manifestazioni motorie generaliz-zate, toniche, cloniche, tonico-cloniche o atoniche (Bonhoeffer J et al, 2004b).

Con il vaccino DTPa il rischio di convulsioni febbri-li è notevolmente ridotto, proprio in rapporto alla più rara incidenza della febbre; nel Progetto Pertosse italia-no (Greco D et al, 1996) su oltre 27.474 dosi di DTPa è stato riscontrato un solo caso di convulsione febbrile (0,07%), contro 3 casi su 13.520 dosi di DTP intero (0,22%) (Le Saux N et al, 2003).

Una crisi convulsiva di tipo febbrile è una conse-guenza relativamente frequente anche dopo la vaccina-zione contro il morbillo (Patja A et al, 2000). È ormai certo che una convulsione febbrile postvaccinazione non aumenta le probabilità di una successiva epilessia o di altre alterazioni neurologiche. La maggior parte delle convulsioni dopo la vaccinazione contro il mor-billo è del tipo “convulsioni febbrili semplici” e non rappresenta per i bambini un fattore di rischio. Il ri-schio di avere convulsioni dopo la malattia naturale è molto più elevato di quello che si corre con la vacci-

Per quanto riguarda il rapporto con la vaccinazione è estremamente importante stabilire se la convulsione è stata veramente presente oppure no e se la febbre è insorta prima, anche poco prima, dell’inizio della con-vulsione. L’accertamento del tipo di convulsione è di secondaria importanza ai fini della definizione della sicurezza del vaccino, per cui, per la definizione di caso, non ha alcuna importanza il reperto dell’EEG.

Le convulsioni febbrili sono un particolare sottogrup-po delle crisi convulsive generalizzate. Le convulsioni iniziano dopo poco tempo dalla vaccinazione e sono determinate dalla febbre e non dal vaccino. La loro prognosi è identica a quella delle altre convulsioni feb-brili, cioè si tratta di una prognosi benigna. Si tratta per lo più di convulsioni febbrili semplici, caratterizzate da crisi tonico cloniche della durata non superiore ai 15 minuti, in lattanti e bambini dai 3 mesi ai 6 anni. La temperatura corporea supera i 38 °C. Non residuano mai sequele neurologiche.

Viene definita convulsione generalizzata dopo vacci-nazione una crisi caratterizzata da improvvisa perdita

Tabella 9.10 Incidenza delle reazioni rare di grave entità (Ipponi A e Bencivenni L, 2003)

Vaccino Reazione Intervallo di tempo Incidenza relativaper un milione di dosi

BCG Linfoadenite suppurativa OsteiteTubercolosi disseminata

2-6 mesi1-12 mesi1-12 mesi

100-1.0001-700

2

Epatite A Non riportata – –

Epatite B AnafilassiSindrome di Guillain-Barré

ora1-6 settimane

1-25

Febbre gialla EncefaliteReazione allergica/anafilassi

7-21 giorni0-1 ora

500-4000 nei bambini <6 mesi5-20

Hib Non riportata – –

Meningococco polisaccaridico

Anafilassi – 1

Morbillo (MPR) * Convulsioni febbriliTrombocitopeniaShock anafilatticoEncefalite

5-12 giorni15-35 giorni

0-1 ora–

33333

1-501

Parotite In rapporto al ceppo (Urabe AM/9) 5-12 giorni 0-500

Pneumococco polisaccaridico

Anafilassi – Molto rara

Poliomielite OPV IPV

Polio paralitica (VAPP)Non riportata

4-30 giorni-

1,4-3,4 **–

Rosolia ArtralgiaArtrite cronica, artropatia

5-12 giorniMesi

Frequente in donne adulteMolto rara

Tetano Neurite brachialeAnafilassi

2-28 giorni0-1 ora

5-10 in adulti1-6

Tetano-difterite Uguale a tetano monocomponente

DTP ConvulsioniShock anafilatticoEncefalopatia

0-3 giorni0-1 ora

0-3 giorni

570***200-1

* Le reazioni (eccetto l’anafilassi) non compaiono se il soggetto è già stato immunizzato e ha risposto all’immunizzazione (95%). È difficile che i bambini di 5-6 anni abbiano un attacco di convulsioni febbrili.** Il rischio di VAPP è più alto dopo la prima dose.*** Le convulsioni sono sempre di origine febbrile.

BARTOLOZZI_09.indd 153 14/05/12 10:47


Che cosa dice la letteratura sull’incidenza della SGB dopo un’influenza? Le ricerche riportate fino a oggi non indicano un evidente aumento nella SGB associata all’influenza, anche se ne sono stati descritti dei casi (come dopo ogni altra malattia infettiva); tuttavia non ci sono studi epidemiologici che documentino una tale associazione (CDC, 2002). D’altra parte è stato visto che lo sviluppo di una sindrome di Guillain-Barré in un soggetto che ne abbia già sofferto in precedenza è più facile di quanto non sia nella popolazione in gene-rale.

Per tutto questo la vaccinazione contro l’influenza in un soggetto che abbia già avuto la sindrome di Guil-lain-Barré, va eseguita solo un attento esame del rap-porto costo-beneficio.

Esistono prove per accettare una relazione causale fra OPV e sindrome di Guillain-Barré (CDC, 1996). Una maggiore incidenza di casi di Guillain-Barré è stata riscontrata anche dopo vaccinazione con il vaccino nor-vegese contro il meningococco B (Nøkleby H, 2007) e contro l’epatite B (Schessl J et al, 2006; Souayah N et al, 2007).

Non è stata dimostrata una maggiore incidenza di sindrome di Guillain-Barré nelle 6 settimane dopo un’estesa campagna di vaccinazione contro il morbillo e la rosolia (da Silveira CM et al, 1997; Patja A et al, 2001; Esteghamati A et al, 2008a). Anche nel Regno Unito non è stata riscontrata alcuna associazione fra vaccinazioni e sindrome di Guillain-Barré (Hughes RA et al, 2006).

Encefalite, encefalopatia, meningoencefalite, encefalomielite (adEM)

Fra le reazioni gravi, la comparsa di encefalite e di encefalopatia, con una frequenza inferiore a 1 caso su un milione di dosi somministrate di vaccino contro il morbillo, a un’attenta disamina è risultata non legata al vaccino, anche se temporalmente connessa.

Tuttavia in USA fra il 1970 e il 1993 ben 48 bambi-ni da 10 a 49 mesi hanno presentato, dopo la vaccina-zione contro il morbillo, da sola o in associazione alla parotite e alla rosolia, un’encefalopatia, in seguito alla quale otto bambini morirono, mentre nel rimanente dei pazienti si verificarono una regressione e un ritardo mentale, epilessia, deficit motori e sensoriali e disordini nei movimenti. L’inizio dei segni neurologici avvenne 8-9 giorni dopo la vaccinazione (Weibel RE et al, 1998). Da allora non sono presenti in letteratura altre segnala-zioni.

Un rapporto fra vaccino intero contro la pertosse ed encefalopatia è stato già da molti anni escluso anche per il vaccino antipertosse intero: a questo proposito l’Istituto di Medicina degli Stati Uniti (IOM) ha con-cluso che i risultati sono insufficienti per stabilire se il vaccino DTP intero aumenti il rischio complessivo per disfunzioni croniche del sistema nervoso nei bambini (compresa la malattia degli spasmi infantili). L’Istituto

nazione contro il morbillo. Poiché il periodo d’insor-genza della febbre dopo la vaccinazione va dall’8° al 12° giorno, la prevenzione delle convulsioni febbrili è possibile iniziando l’uso di antipiretici fra il 7° e il 10° giorno dall’inoculazione, per 5-7 giorni prima dell’in-sorgenza della febbre. I bambini che siano già in trat-tamento con anticonvulsivanti debbono continuare ad assumerli dopo la vaccinazione contro il morbillo. I genitori dei bambini, che abbiano avuto una storia per-sonale di convulsioni febbrili, vanno avvisati di un minimo aumento del rischio di convulsioni dopo la vaccinazione.

sindrome di guillain-Barré

Prove sufficienti per accettare un rapporto con le vac-cinazioni sono state raccolte per la sindrome di Guil-lain-Barré, soprattutto in seguito alla vaccinazione contro l’influenza e alla somministrazione di anatossi-na tetanica; l’incidenza è di 1 caso su 1.200.000 som-ministrazioni e il tempo massimo intercorso è di 8 settimane. La sindrome di Guillain-Barré dopo vacci-nazione contro il tetano si manifesta unicamente nell’adulto (Bakshi R e Graves MC, 1997): viene ri-cordato un uomo di 42 anni che ha presentato una sindrome di Guillain-Barré in tre diverse occasioni, dopo aver ricevuto anatossina tetanica. Nessun aumen-tato rischio di sindrome di Guillain-Barré è stato os-servato dopo l’uso di vaccino DTP in bambini: viene ritenuto che la malattia, ammesso che possa insorgere nel bambino dopo la vaccinazione DTPa, deve essere estremamente rara e di nessuna rilevanza per la salute pubblica (Tuttle J et al, 1997). La decisione di usare dosi ulteriori di vaccini contenenti l’anatossina tetani-ca in soggetti che avevano avuto una sindrome di Guillain-Barré (entro 6 settimane da una precedente somministrazione) si basa sui benefici della vaccina-zione e sul rischio di ricaduta della sindrome. Per esempio la vaccinazione sarebbe giustificata per bam-bini la cui immunizzazione primaria sia incompleta, ma i richiami routinari non sarebbero indicati in un adulto, che abbia già ricevuto 3 o più dosi.

Mentre è stato dimostrato che un tipo di vaccino antinfluenzale (A/New Jersey/8/76 di derivazione sui-na), in uso una trentina di anni fa, aumentava di otto volte il rischio di sindrome di Guillain-Barré nelle 5 settimane successive all’inoculazione (Schonberger LB et al, 1979), studi successivi hanno messo in evidenza che nella stagione 1992-1994 il rischio della malattia è stato di 1,7 volte, corrispondente a un caso in più ogni milione di vaccinati (Lasky T et al, 1998). Tutti i casi riguardavano soggetti adulti.

L’argomento è stato trattato in un Recommendations and Reports dell’MMWR (CDC, 2002), che conclude: “i benefici potenziali della vaccinazione contro l’in-fluenza nel prevenire le complicazioni, l’ospedalizza-zione e la morte oltrepassano di molte volte i possibi-li rischi per la SGB associata alla vaccinazione”.

BARTOLOZZI_09.indd 154 14/05/12 09:51


bocitopenia, soprattutto se questa era insorta in seguito alla prima vaccinazione contro il morbillo. L’intervallo massimo di tempo è di 30 giorni. Il decorso clinico è dei più benigni (Beeler J et al, 1996; Vlaka V et al, 1997).

La Brighton Collaboration ha stabilito esattamente la definizione di caso e le linee guida per la raccolta dei dati fra i bambini vaccinati (Wise RP et al, 2007): per definire una trombocitopenia è necessario che le pia-strine siano inferiori a 150 3 109 L.

invaginazione intestinale acuta

L’invaginazione intestinale è la più comune causa di ostruzione intestinale acuta del lattante e del bambino. I vasi del segmento intestinale che s’invagina nel seg-mento distale vengono inizialmente compressi per cui si presenta congestione venosa ed edema. Con il pro-gredire dell’ostruzione, l’apporto di sangue può essere compromesso e portare a un’ischemia intestinale. L’in-vaginazione intestinale non trattata è una condizione potenzialmente mortale.

Nel 1999 l’uso del vaccino rhesus tetravalente contro i rotavirus venne ritirato dal commercio perché associa-to temporalmente allo sviluppo dell’invaginazione. Il rischio venne calcolato in una invaginazione su 4670-9474 lattanti vaccinati.

La diagnosi di certezza d’invaginazione intestinale si basa (Bines JE et al, 2004):

• sulla dimostrazione della lesione intestinale da parte del chirurgo

• oppure sulla dimostrazione dell’invaginazione con il clisma di aria o liquido

• oppure sulla dimostrazione mediante gli ultrasuoni di una massa intraddominale con aspetto caratteristico, che venga ridotta dal clisma idrostatico, come dimo-strato dagli ultrasuoni post-riduzione.

Con i due nuovi vaccini contro i rotavirus, l’invagi-nazione intestinale ha la stessa incidenza, presente nei soggetti non vaccinati.

di Medicina degli USA ha concluso inoltre di recente che non vi sono prove che indichino che il vaccino DTP intero possa causare mielite trasversa o altri più sottili quadri neurologici (deficit di attenzione-iperatti-vità, autismo infantile) o situazioni degenerative pro-gressive.

Ben conosciuto è il rapporto fra meningoencefalite lieve e benigna e ceppo Urabe AM9 della parotite: l’incidenza è stata di 1 caso su 11.000 dosi e l’inter-vallo massimo di tempo è di 15 giorni (Miller E et al, 1993).

Anche l’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) può insorgere dopo una vaccinazione: si tratta di una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema ner-voso centrale, che in generale viene considerata come una malattia monofasica (Huynh W et al, 2008): nei tre quarti di casi la malattia insorge dopo un’infezione o dopo una vaccinazione. Essa può insorgere dopo la somministrazione di diversi vaccini, come rabbia, dif-terite, tetano, polio, vaiolo, morbillo, parotite, rosolia, encefalite giapponese, pertosse, influenza, epatite B (Sejvar JJ et al, 2007). La Brighton Collaboration ha preparato la definizione e ha stabilito le linee guida (Rath B et al, 2010).

paralisi del faciale

La Brighton Collaboration si è interessata anche alla definizione di paralisi del faciale (di Bell) (Rath B et al, 2007). Una sessantina di casi di paralisi del faciale si sono avuti in Svizzera all’inizio degli anni 2000, in seguito alla somministrazione per via nasale di un vac-cino contro l’influenza adiuvato con l’enterotossina termolabile dell’Escherichia coli.

Altri vaccini contro l’influenza, da usare per via na-sale, non sono adiuvati e non si accompagnano a para-lisi del faciale.

neurite brachiale

Analogamente, sempre nell’adulto, è stato trovato un aumentato rischio (di 5-10 volte in confronto alla po-polazione in generale) fra vaccino contro il tetano e neurite brachiale. La neurite brachiale, che ha un’inci-denza di 1 caso su 100.000-200.000 somministrazioni di anatossina tetanica, viene considerata attribuibile al vaccino quando compare entro 28 giorni.

porpora trombocitopenica idiopatica

Sono poco frequenti le segnalazioni di un rapporto fra MPR e porpora trombocitopenica idiopatica (PTI): da 1 caso su 30.000-40.000 dosi (Finlandia, Svezia, Gran Bretagna) (Rajantie J et al, 2007) a 1 caso su 100.000 (Canada e Francia) fino a 1 caso su 1.000.000 (USA); comunque l’incidenza è nettamente inferiore a quella che si osserva nella malattia naturale. Sulla base dell’e-sperienza risulta che l’incidenza della PTI è di poco maggiore nei soggetti che avevano già sofferto di trom-

trombocitopenia e vaccinazione Mpr

in uno studio retrospettivo svolto nel Regno Unito sui bambini ricoverati per porpora trombocitopenica idiopatica (pti) nel se-condo anno di vita è stata messa in evidenza una correlazione significativa fra MpR e pti (Miller e et al, 2001). dodici su 28 casi sono esorditi entro 6 settimane dalla somministrazione di MpR: in 9 di questi la pti poteva, secondo un calcolo statistico, essere attribuita all’MpR. il rischio è stato valutato in un caso su 22.300 dosi di vaccino. tuttavia è stato calcolato che il rischio di pti dopo vaccinazione è di circa 10 volte inferiore a quello cor-relato alle singole malattie specifiche. inoltre la pti dopo vacci-nazione risulta meno grave che in quella successiva malattia naturale. Secondo questa ricerca i bambini che avevano già presentato una PTI non sono a rischio di una nuova PTI dopo la somministrazione del vaccino MPR.

BARTOLOZZI_09.indd 155 14/05/12 09:51


effetti CollateRali delle SiNGole vaCCiNazioNi

Con la migliore conoscenza degli effetti collaterali spiacevoli, in seguito alla somministrazione di vaccini, è risultato che uno stesso effetto può essere causato da vaccini diversi, piuttosto che essere caratteristico di un singolo vaccino (Chen RT, 1999).

Gli effetti collaterali lievi e gravi verranno trattati successivamente nei capitoli dedicati ai diversi vaccini.

aSSetto Hla e ReattoGeNiCità

Capita abbastanza spesso che vengano sollevate obie-zioni prima d’iniziare o successivamente all’inizio del-le vaccinazioni, per la presenza di un particolare asset-to HLA, che farebbe prevedere l’insorgenza di compli-cazioni. Per limitare i danni di queste iniziative convie-ne per prima cosa accertare se il laboratorio che ha eseguito le analisi sia accreditato a livello nazionale e internazionale; se così non fosse i rilievi presentati non avrebbero assolutamente alcuna rilevanza, né merite-rebbero di essere presi in considerazione o tantomeno discussi: una volta accertata la veridicità del rilievo bisogna valutare la determinazione del rischio relativo.

Una delle più strette associazioni è quella riscontra-ta fra HLA B27 e spondilite anchilosante, per la quale il rischio relativo è risultato di 69,1, cioè molto elevato, secondo soltanto all’emocromatosi idiopatica (HLA A3, B14) e alla narcolessia (DR2). Il rischio relativo del 69,1 significa che un soggetto HLA B27 positivo ha una frequenza di 69,1 volte superiore di presentare una spondiloartrite anchilosante, in confron-to a quella della popolazione in generale. Nella pratica, mentre nella popolazione caucasica la prevalenza ge-nerale dell’HLA B27 positività è del 7%, essa sale all’80-90% nei soggetti con spondilite anchilosante. D’altra parte l’associazione è indipendente dalla gra-vità della forma.

Nell’elenco delle associazioni vi è un centinaio di malattie, nella maggioranza delle quali il rischio relati-vo è inferiore a 10. Nonostante questi studi avanzati, ancora il meccanismo intimo di queste associazioni non è conosciuto. Tuttavia, il valore clinico della tipizzazio-ne dell’HLA per la diagnosi di malattia è limitato alla sola spondilite anchilosante, anche se un certo legame fra assetto HLA e malattia è stato dimostrato nel dia-bete mellito insulino-dipendente, nella malattia celiaca e in alcune forme di artrite cronica giovanile. Ma, come si sa, anche nella spondiloartrite anchilosante esistono un 10% di falsi positivi e un 10% di falsi negativi.

Per esempio, l’associazione fra vaccinazione contro la rosolia in donne adulte e comparsa di manifesta-zioni articolari (artralgia o artrite acuta) è rilevata in presenza degli alleli DR2 e DR5. Ciò nonostante la vaccinazione contro la rosolia viene ugualmente consi-gliata da tutti in donne adulte, dopo un’esatta valuta-zione dei rapporti costi/benefici.

crisi di apnea nei nati pretermine

Capita con una certa frequenza che in nati pretermine si verifichino episodi di apnea-desaturazione entro 72 ore dalla vaccinazione, senza alterazione del tracciato ECG e in particolare del QT; la presenza nel pretermi-ne di fattori di rischio (molto bassa età gestazionale, durata più lunga della ventilazione meccanica, bronco-displasia, basso peso al momento della vaccinazione) rende maggiormente possibile la comparsa degli epi-sodi di apnea (Sánchez PJ et al, 1997; Lee J et al, 2006; Faldella G et al, 2007; Pourcyrous M et al, 2007; Cooper PA et al, 2008). L’odds ratio degli episodi di apnea nel pretermine è risultato di 2,41 nei confronti del nato a termine. Essi si manifestano qualunque sia il vaccino usato.

Altri ricercatori non hanno dimostrato aumento nell’incidenza di apnea centrale in lattanti normali, che hanno presentato febbre dopo la vaccinazione (Sanchez PJ et al, 1997; Tappin DM et al, 1997).

Un comunicato AIFA (26 luglio 2007), riguardante questo problema, conferma tutti i punti sopra esposti.

infarto del miocardio e ictus

Mentre l’insorgenza d’infarto del miocardio o di ictus dopo una malattia infettiva acuta è una evenienza rara, ma ben conosciuta, dovuta a un temporaneo aumento del rischio di eventi vascolari, la comparsa di un feno-meno cardio-cerebro-vascolare dopo la vaccinazione è un evento mai riscontrato, anche quando la vaccinazio-ne era stata eseguita in una persona anziana (Smeeth L et al, 2004).

pancreatite necrotizzante

Si tratta di una conseguenza grave della vaccinazione contro l’epatite A o contro epatite A + B; è molto pro-babile che questa diagnosi sia sottostimata (Shlomovitz E et al, 2007).

ascessi freddi intramuscolari

A errore umano è attribuibile quanto accaduto in Iran nel 2000-2001: in pochi mesi vengono osservati 153 casi di ascesso freddo muscolare a carico del quadrici-pite in bambini di pochi mesi, a distanza di 115±64 giorni dalla vaccinazione contro l’epatite B, eseguita in epoca neonatale (Arshi S et al, 2003). Si trattava del 17,5% di 896 bambini studiati, cioè un numero elevato; dal laboratorio di microbiologia dell’ospedale viene isolato il Mycobacterium bovis. Fra i dati eclatanti vi era quello che il 97% delle iniezioni erano state fatte alla nascita e venivano eseguite dagli stessi membri dello staff dell’ospedale. Un’accurata successiva inter-vista venne fatta con il personale dell’ospedale che confessò che aveva usato la stessa siringa per iniettare il vaccino BCG e il vaccino contro l’epatite B ai neo-nati. Vale anche in questo caso la considerazione gene-rale fatta per il caso precedentemente riportato.

BARTOLOZZI_09.indd 156 14/05/12 09:51


le aSSoCiazioNi SoSpettate e NoN CoNfeRMate: le paURe dei GeNitoRi

Capita con una certa frequenza che vengano attribuiti ai vaccini eventi che con questi non hanno nessuna relazione di causa/effetto, ma solo uno stretto rapporto temporale.

Esistono molte situazioni nelle quali l’associazione fra una malattia e la vaccinazione con uno o un altro vacci-no viene sospettata, ma non provata, per cui l’associa-zione può ritenersi assolutamente casuale (tabella 9.11).

Morte inspiegata dopo vaccinazione

Un esempio è quanto è avvenuto in Egitto nel dicembre 1999, in cui avvenne una concentrazione di casi mor-tali per grave acidosi metabolica, comparsa dopo la vaccinazione con preparati diversi in bambini di un villaggio rurale (Darwish A et al, 2002). Per timori relativi alla possibilità di ulteriori decessi e per evitare conseguenze deleterie sull’intero programma vaccinale nazionale è stata immediatamente condotta un’indagine da parte di esperti nazionali e internazionali (OMS). È risultato che la causa dei decessi e di altri sintomi com-parsi dopo la vaccinazione era da attribuire all’applica-zione locale eccessiva di metanolo. Questo alcol viene impiegato come antinfiammatorio e antipiretico, per cui era stato usato per la prevenzione di eventuali eventi avversi alle vaccinazioni in elevate quantità. I medici e gli infermieri locali non erano consapevoli della tossi-cità del metanolo e non hanno preso quindi in nessuna considerazione questa causa nella diagnosi differenzia-le e pertanto non hanno potuto offrire una terapia ade-guata per la cura della grave sintomatologia presentata.

Voler predire l’eventuale comparsa di effetti collate-rali, in seguito a una vaccinazione, in base all’assetto HLA, rappresenta oggi un’evidente temerarietà, soprat-tutto per l’estrema rarità delle complicazioni gravi, che impedisce di raccogliere una casistica sufficiente per avvallare o per escludere un’associazione. Le dichiara-zioni di non eseguibilità delle vaccinazioni appaiono ancora più sospette, dal momento che in tutti i casi esaminati, indipendentemente dalla naturale variabilità dell’assetto HLA, la conclusione è invariabilmente la stessa: il soggetto presenterebbe un rischio evidente se sottoposto alle vaccinazioni. La monotonia delle con-clusioni non è culturalmente accettabile.

Il Ministero della Sanità in data 7 aprile 1998 ha diffuso una circolare dal titolo: “Valutazione delle ca-ratteristiche del complesso maggiore d’istocompatibili-tà ai fini dell’esecuzione delle vaccinazioni”. Dopo l’esposizione del problema da un punto di vista teorico sui rapporti fra HLA e effetti collaterali in seguito alle vaccinazioni, viene riportata la seguente conclusione: “si ritiene [...] che l’estensione di controindicazioni alle vaccinazioni, basate su valutazioni soggettive e non suffragate da motivazioni scientifiche internazio-nalmente validate, sia un grave errore da evitare”.

CoNSiGli ai GeNitoRi dopo la vaCCiNazioNe

Una volta che sia stata eseguita la vaccinazione risulta utile che il pediatra o l’assistente sanitaria parlino con i genitori per illustrare loro le reazioni che possono insor-gere nel bambino, delle quali in gran parte era già stato discusso durante l’acquisizione del consenso informato.

Capita spesso che dopo la vaccinazione i bambini sia-no particolarmente irrequieti, sia per il dolore sofferto, sia per un certo grado di dolenzia che ancora avvertono, sia infine perché possono trovarsi in una condizione prefeb-brile. In questi casi è consigliabile la somministrazione di paracetamolo, che aiuta a lenire il dolore e a limitare il rialzo febbrile, nel caso di questo si tratti. Se lo stato d’irrequietezza si prolunga oltre le 24 ore, è necessario rivolgersi al pediatra di famiglia o allo stesso servizio vaccinale. Se la gamba o il braccio appaiono arrossati, gonfi e caldi è opportuno applicare un panno pulito e fresco sull’area dolente e infiammata. Se ci si rende con-to che il bambino avverte molto dolore, perché reagisce vivacemente alla minima pressione, questa può essere una ragione in più per somministrare il paracetamolo.

Nel caso in cui la determinazione della temperatura dimostra che il bambino ha la febbre, farlo bere il più possibile, vestirlo in modo leggero, evitando che sia troppo coperto, e consultare il pediatra di famiglia o chiamare il centro vaccinale.

Per le successive vaccinazioni rispettare la data, scritta sul libretto: i ritmi delle somministrazioni sono stati sta-biliti sulla base di esperienze internazionali su migliaia di bambini: essi sono quelli che offrono le migliori oppor-tunità per difendere il bambino dalle malattie infettive.

tabella 9.11 Associazioni sospettate e non confermate (Campion eW, 2002)

Vaccino Eventi avversi non confermati

etilmercurio disordini pervasivi dello sviluppo (autismo)

Morbillo (MpR) autismo e difetti dello sviluppo neurologico

Morbo di Crohn

difterite-tetano-pertosse (dtp) Morte improvvisa del lattanteepilessia

Haemophilus influenzae tipo b (Hib)

diabete mellito

antipolio inattivato (ipv) poliomielite paraliticainfezione da simian virus 40

epatite B Sclerosi multipla

Carbonchio StanchezzaSindrome della guerra del Golfo

Malattia di lyme artrite infiammatoria cronica

vaccinazioni multiple (vaccini combinati)

effetti immunologici non ben definiti per l’interazione di vaccini diversi

Rotavirus paralisi del faciale

BARTOLOZZI_09.indd 157 14/05/12 09:51


malattie autoimmunitarie sia più frequente nelle perso-ne vaccinate rispetto a quelle non vaccinate. Purtroppo la maggior parte degli studi su questo argomento è in realtà basata sulla descrizione di singoli casi o di pic-cole serie di casi. D’altra parte va rilevata la difficoltà di condurre studi epidemiologici controllati in una si-tuazione in cui il tempo di latenza fra la vaccinazione e l’insorgenza della malattia può anche essere di anni e in popolazioni nelle quali la maggioranza degli indi-vidui è stata vaccinata (Wraith DC et al, 2003; Tozzi AE e Celentano LP, 2004).

La maggior parte degli studi ben condotti indica che il rischio di malattia autoimmune non viene aumentato dalle vaccinazioni. Nei casi in cui questa associazione venga documentata, è evidente che il rischio è molto, molto piccolo. È importante sottolineare che questo ri-schio, ammesso che esista, è nettamente inferiore a quel-lo che si associa al superamento della malattia naturale.

Sebbene sia possibile ipotizzare che pazienti predi-sposti possano sviluppare una malattia autoimmune in seguito a una stimolazione “grilletto”, nella maggior parte dei casi un’infezione e molto di rado un vaccino, non esistono al momento strumenti diagnostici in grado di identificare i pazienti a rischio.

Molto spesso sorge il problema di vaccinare sogget-ti che abbiano già una malattia di tipo autoimmuni-tario. La maggior parte degli studi sono a favore della vaccinazione in pazienti con malattie autoimmuni per i pericoli maggiori che comporta l’acquisizione della malattia, dalla quale il vaccino può difendere e per il maggior rischio di acquisire le malattie infettive, carat-teristico di queste persone (Wraith CD et al, 2003; Schattner A, 2005; Glük T e Müller-Ladner U, 2008; Duchet-Niedziolka P et al, 2009). Tuttavia il buon sen-so invita a non vaccinare soggetti che si presentino in una fase acuta o acutissima della malattia: in questi casi è sempre meglio attendere per vaccinare un perio-do di defervescenza, affinché non vengano attribuite ai vaccini situazioni patologiche che sono legate stretta-mente alla malattia di base.

paralisi del faciale

Non è stato dimostrato un aumento del rischio di para-lisi del faciale dopo vaccinazione contro i rotavirus (Hua W et al, 2009), vaccino eptavalente coniugato contro lo pneumococco (Center KJ et al, 2009) o altri vaccini.

diabete mellito tipo 1

Classen ha ipotizzato anni fa che esistesse un’associazio-ne fra vaccinazione contro l’Haemophilus influenzae tipo b e diabete mellito tipo 1 (Classen DC e Classen JB, 1997). Ricerche successive a opera di autori finlandesi, in uno studio durato più di 10 anni, su oltre 100.000 bambini non hanno trovato un aumentato rischio di dia-bete mellito non solo dopo la vaccinazione contro l’Hib, ma nemmeno dopo ogni altro tipo di vaccinazione (Kar-vonen M et al, 1999).

La combinazione di pratiche mediche tradizionali con interventi di medicina moderna possono avere con-seguenze cliniche gravi da non sottovalutare nel mo-mento d’introduzione di programmi vaccinali e del loro monitoraggio.

Sono state studiate alcuni anni fa (2006) presso l’E-MA (European Medical Agency) 6 morti improvvise e inaspettate (Sudden Unexected Deaths, SUD) dopo vaccinazione con un vaccino esavalente, avvenute in Germania e in Austria. Si trattava di bambini nel se-condo anno di vita, vaccinati con una dose di richiamo; la morte è avvenuta entro 48 ore dalla somministrazio-ne del vaccino; il numero dei casi osservati ha supera-to le dimensioni dell’atteso, sulla base dell’incidenza della SUD. I casi non avevano le caratteristiche della morte improvvisa in culla (SIDS), dalla quale si disco-stavano anche per i reperti autoptici. L’EMA è tornata più volte sull’argomento, senza tuttavia raggiungere la sicurezza che le sei morti fossero in qualche modo collegate alla vaccinazione: in una prima riunione dell’aprile 2003 ha concluso che “non ci sono suffi-cienti informazioni per concludere per un’associazio-ne”; questa posizione è stata successivamente riaffer-mata in altre riunioni (novembre 2003 e aprile 2005), cui ha fatto seguito la conclusione di una “mantenuta fiducia per i due esavalenti” (Zepp F, 2005; Schmitt H-J et al, 2006).

autoimmunità e vaccinazioni

Una questione che si presenta spesso è il sospetto che possa esistere una qualche connessione fra le vaccina-zioni e le manifestazioni cliniche dell’autoimmunità. Nonostante tante discussioni non esiste al momento attuale nessuna prova a favore dell’ipotesi che un qual-che vaccino possa indurre una malattia autoimmune (sclerosi multipla, malattia di Crohn o altro). Il rischio della vaccinazione rimane quindi al momento attuale nell’ambito delle ipotesi filosofiche (Schattner A, 2005).

L’autoimmuinità è un fenomeno nel quale l’organismo sviluppa una risposta immune inadeguata diretta verso le componenti antigeniche proprie (Tozzi AE e Celentano LP, 2004). La presenza di questo fenomeno non si ac-compagna necessariamente alla comparsa di manifesta-zioni cliniche di malattia autoimmune. È quando la ri-sposta autoimmune determina un danno tissutale speci-fico che ci troviamo in presenza della malattia.

Nella eziopatogenesi delle malattie autoimmuni un’infezione virale rappresenta più di frequente una causa scatenante della malattia in soggetti geneticamen-te predisposti (HLA).

La dimostrazione di un’associazione fra vaccinazioni e malattie autoimmuni è molto difficile da ottenere: l’associazione temporale per esempio non è assoluta-mente sufficiente per confermare questa relazione. So-lo studi epidemiologici opportunamente disegnati pos-sono essere in grado di dimostrare una vera associazio-ne causale: è necessario stabilire che l’incidenza di

BARTOLOZZI_09.indd 158 14/05/12 09:51


tempi relativamente brevi (Pichichero ME et al, 2002), risulta quindi poco probabile che una esposizione così breve a quantitivi così bassi di mercurio sia sufficiente per provocare una leucemia nel bambino.

A questo proposito il Global Advisory Committee on Vaccine Safety considera che l’ipotesi di un legame tra vaccino contro l’epatite B e la leucemia linfoblastica acuta non sia convincente (Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 2002).

vaccinazioni (esposizione all’etilmercurio) e autismo

Gli studi su questo argomento superano il centinaio e tutti sono concordi nel negare qualsiasi rapporto fra etilmercurio e autismo. Il più recente (Tozzi AE et al, 2009) conferma questo concetto, anche con controlli a distanza di 10 anni dalla vaccinazione, usando prove neuropsichiatriche molto raffinate.

Uno studio nella popolazione di Montreal negli anni ha permesso di scartare qualsiasi associazione fra disor-dini pervasivi dello sviluppo (autismo) ed esposizione ad alti livelli di etilmercurio (Fombonne E et al, 2006).

La Corte Generale degli Stati Uniti ha negato il risar-cimento dei danni a tre famiglie che avevano dichiarato che le vaccinazioni dell’infanzia avevano causato l’auti-smo ai propri bambini.

vaccino Mpr e autismo

Nel 1998 venne pubblicato su “Lancet” un lavoro scientifico del dottor Wakefield (Wakefield AJ et al, 1998) che suggeriva l’esistenza di un legame fra la somministrazione del vaccino trivalente morbillo-paro-tite-rosolia, e l’insorgenza di autismo, infiammazioni intestinali e disordini dello sviluppo.

Sin dall’inizio la comunità scientifica si rese conto che si trattava di una pubblicazione di nessun valore, che poggiava su dati scientifici deboli, contraddetti da studi ben più approfonditi (Dales L et al, 2001; Halsey NA et al, 2001; Kaye JA et al, 2001; Fombonne E et al, 2006; Hornig M et al, 2008).

Lo stesso direttore di “Lancet”, Richard Horton, pur permettendo la pubblicazione, si è preparato una linea di difesa contro le inevitabili critiche, affiancando al lavoro il duro commento di due specialisti del CDC di Atlanta. Essi, Robert Chen e Frank DeStefano, confu-tavano la tesi di un rapporto di causa/effetto tra il vac-cino e la sindrome, mettendo in guardia sulle conse-guenze nefaste della pubblicazione. È stato subito pre-visto che lo studio avrebbe generato un interesse me-diatico acritico, facendo crescere nei genitori un peri-coloso senso di sfiducia nei confronti dei vaccini in generale e causando in particolare una caduta del tasso di vaccinazione contro morbillo, parotite e rosolia (Meldolesi A, 2004).

Purtroppo così è avvenuto: la copertura vaccinale per morbillo, parotite e rosolia a un anno dall’uscita del lavoro è passata dal 92% all’87%, toccando il minimo storico dell’80% alla fine del 2002.

Ad analoghe conclusioni giunge un workshop dedica-to ai rapporti fra vaccinazioni nel bambino e diabete tipo 1 (Institute for Vaccine Safety, 1999). Successivamente negli USA in un ampio studio caso-controllo non è sta-to trovato un aumentato rischio di diabete tipo 1 asso-ciato con nessuno dei vaccini routinariamente (epatite B, Hib, pertosse intero, pertosse acellulare, MPR, varicella), raccomandati per i bambini (DeStefano F et al, 2001).

Anche un lavoro danese non trova alcuna relazione causale fra vaccinazioni dell’infanzia e diabete mellito tipo 1 (Hviid A et al, 2004).

sclerosi multipla e vaccinazione contro l’epatite B

Circa 12 anni fa scoppiò uno scandalo in Francia per un sospetto rapporto fra vaccinazione contro l’epatite B e sclerosi multipla: per un breve periodo di tempo questa vaccinazione venne addirittura temporaneamen-te sospesa (1 ottobre 1998) per gli adolescenti e gli adulti non a rischio (Chen RT et al, 2001).

Successive pubblicazioni hanno definitivamente di-mostrato che non esiste alcuna associazione fra la vac-cinazione contro l’HBV e lo sviluppo di sclerosi mul-tipla e nemmeno che la vaccinazione aumenta il ri-schio a breve termine di ricaduta nella stessa malattia (Ascherid A et al, 2001; Confavreux C et al, 2001). Le conclusioni di un rapporto dell’Istituto di Medicina degli Stati Uniti d’America sull’eventuale relazione fra vaccinazione contro l’epatite B e le malattie neu-rologiche escludono l’ipotesi di un qualsiasi legame causale: il Global Advisory Committee on Vaccine Safety ritiene che non vi sono motivi per modificare le indicazioni che raccomandano la vaccinazione uni-versale contro l’epatite B per i neonati e per gli ado-lescenti (Global Advisory Committee on Vaccine Sa-fety, 2002).

Anche successivamente è stato escluso che l’insorgen-za e l’aggravamento della sclerosi multipla e di altre malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale possano avere un qualsiasi legame con la somministra-zione di vaccini, sia quello contro l’epatite B, che quel-li contro l’influenza, il tetano, il morbillo e la rosolia (DeStefano F et al, 2003). In uno studio caso-controllo in soggetti dai 18 ai 49 anni (450 ammalati di sclerosi multipla o neurite ottica e 950 controlli), appaiati per sesso, età e tipo di assistenza sanitaria è stato escluso qualsiasi collegamento fra le affezioni e la vaccinazione.

leucemia linfoblastica acuta e vaccino contro l’epatite B

In un lavoro presentato nell’aprile 2002 a una riunione dell’American Association for Cancer Research veniva riportato un legame fra la vaccinazione contro l’epatite B e la leucemia linfoblastica acuta in 334 ragazzi del nord della California. I ricercatori pensavano a un rap-porto con il timerosal contenuto nel vaccino. Poiché, come vedremo, il mercurio contenuto nel timerosal è etilmercurio, esso viene allontanato dall’organismo in

BARTOLOZZI_09.indd 159 14/05/12 09:51


bino: sono stati analizzati tutti gli articoli pubblicati dal 1970 al 2006 (Siebert JN et al, 2006) e sono state trat-te queste conclusioni:

• nei bambini da poco vaccinati non deve essere posti-cipata l’anestesia

• nei bambini sottoposti a intervento chirurgico non debbono essere posticipate le sedute vaccinali; tutta-via per evitare che vengano attribuiti alla vaccinazione eventi avversi, dovuti a complicazioni post-operatorie, viene consigliato di aspettare 2 giorni dall’intervento per i vaccini inattivati e 14-21 giorni per i vaccini vi-rali vivi attenuati

• il rischio dell’anestesia generale risulta essere lo stes-so tra i bambini vaccinati da poco tempo e quelli non vaccinati.

vaccinazioni e rischio di malattie allergiche

Il numero delle malattie atopiche nei bambini è in con-tinuo aumento, durante gli ultimi decenni: la ragione di questo andamento epidemiologico non è completamen-te conosciuta, anche se è ovvio che questo aumento dipende da fattori ambientali e non da un incremento della predisposizione genetica. La moderna “ipotesi igienica” sembra la più adatta a spiegare questo costan-te aumento.

I vaccini non spiegano l’aumentata prevalenza delle malattie allergiche, anche se va ammesso che alcuni bambini possono sviluppare molto raramente una rea-zione allergica al vaccino; tuttavia il rischio di non vaccinare un bambino sorpassa il rischio, relativamente modesto, d’indurre in rari casi manifestazioni allergi-che. In altre parole esistono prove molto deboli per sospettare un’associazione fra allergia e vaccinazione e queste sono limitate a studi retrospettivi (Holt PG et al, 2003): nessuna prova prospettica ha mai confermato questa associazione.

In particolare per l’asma bronchiale non è stata di-mostrata un’associazione con DTP, OPV e MPR. La dimostrazione di una debole associazione con i vaccini contro l’Hib e il virus dell’epatite B sembra essere dovuta principalmente a errori d’informazione (DeSte-fano F et al, 2002).

Morte improvvisa

Nel sospetto che la somministrazione accelerata di DTP in bambini a 2, 3 e 4 mesi di età potesse facilitare la comparsa della morte improvvisa (SIDS) sono stati condotti numerosi studi che ne hanno dimostrata la mancata associazione (Walker AM et al, 1987; Mitchell EA et al, 1995; Brotherton JML et al, 2005; Traversa G et al, 2006); fra questi è stato condotto anche uno studio caso-controllo (Fleming PJ et al, 2001). Sulla base dei risultati è stato affermato che l’immunizzazio-ne con DTP e con altri vaccini non porta a un aumen-to nei casi di SIDS; anzi le vaccinazioni comportano una protezione dalla malattia più che un rischio (Ven-nemann MMT et al, 2007).

La successiva pubblicazione di dati tranquillizzanti da parte di studiosi internazionali, le rassicurazioni del-le società scientifiche, le dichiarazioni del Ministero della Salute inglese e dello stesso Blair non sono ba-state a disinnescare la bomba mediatica. Perché il caso Wakefield venisse definitivamente chiarito, c’è voluta l’inchiesta del “Sunday Time”. Brian Deer, un giorna-lista di quel quotidiano, ha infatti dichiarato che il la-voro pubblicato da Wakefield su “Lancet” non era solo debole dal punto di vista scientifico, ma era anche pie-no di ombre. In primo luogo il gastroenterologo Wake-field ha praticato procedure invasive sui 12 bambini in esame senza l’autorizzazione del Royal Free Hospital e per di più il suo lavoro presenta imbarazzanti connes-sioni con la campagna legale in corso contro le indu-strie produttrici del vaccino. Non solo Wakefield ha arruolato gli stessi bambini coinvolti nelle cause, ma ha persino ricevuto dallo studio legale in questione una parte dei fondi stanziati dal Legal Aid Board, l’ente governativo inglese che finanzia le azioni legali, inten-tate da persone in condizioni economiche disagiate, e che ha contributo con l’incredibile cifra di 15 milioni di sterline, di cui 55.000 sono finite nelle tasche del dottor Wakefield. L’inchiesta sarebbe dovuta uscire il mese di febbraio, ma “Lancet” viola l’impegno preso con Deer e annuncia con due giorni di anticipo l’inten-zione di far ritirare il lavoro, perché inficiato da un “gravissimo conflitto d’interessi” (Meldolesi A, 2004).

Il direttore di “Lancet”, Horton, avrebbe potuto disso-ciare la propria rivista da quello studio ben prima, e per ragioni scientifiche oltre che etiche (Horton R, 2004): tuttavia è questa la prima volta che viene riconosciuto nel Regno Unito che i legami con l’industria o con altre attività, comprese quelle legali, vanno dichiarati quando si sottopone un lavoro scientifico all’esame di una rivista (negli USA questa norma è seguita da molti anni). Nel giro di una settimana 10 firmatari hanno ritirato il pro-prio nome dallo studio contestato, ma fra questi non compare Wakefield (Murch SH et al, 2004). Negli stessi giorni un tribunale britannico respinge la richiesta di un migliaio di presunte vittime dei sospetti effetti collatera-li del vaccino, che richiedevano ulteriori fondi al Legal Aid Board per portare avanti la causa.

La lunga storia del vaccino MPR sembra giunta al suo epilogo.

vaccinazioni e anestesia generale

Capita con una certa frequenza che anestesisti e chirur-ghi pediatri esprimano parere negativo sulla vicinanza di un intervento chirurgico elettivo con una o un’altra vaccinazione. Tutto è partito dalle risposte a un que-stionario di 296 membri dell’Associazione degli Ane-stesisti Pediatri del Regno Unito e dell’Irlanda (Short JA et al, 2006).

Esistono tuttavia dati sicuri in proposito che negano qualsiasi controindicazione alla vaccinazione, sia prima che dopo anestesia e intervento chirurgico in un bam-

BARTOLOZZI_09.indd 160 14/05/12 09:51


Tuttavia, i vaccini possono indurre alcune manifestazio-ni di tipo allergico in bambini suscettibili. Fra queste ma-nifestazioni vanno ricordati: l’ipersensibilità di tipo imme-diato (reazioni di tipo I secondo Gellis e Coobs), come lo shock anafilattico e l’angioedema, l’ipersensibilità di tipo semi-tardivo, come il fenomeno di Arthus (reazione di tipo III), che insorge poche ore dopo l’iniezione e infine l’ipersensibilità di tipo ritardato (reazione di tipo IV) nel-la sede d’iniezione. Inoltre le vaccinazioni, eseguite nelle prime età della vita possono modulare soprattutto il siste-ma immune (Kalaboka S e Annesi-Maesano I, 2007).

Quando si verifichi una manifestazione collaterale alla somministrazione di un vaccino, rimane spesso molto difficile differenziare una reazione allergica al vaccino, nei suoi diversi costituenti, da una reazione allergica ad allergeni ambientali (Dibs SD et al, 1997).

Le reazioni da ipersensibilità ai costituenti del vacci-no possono essere dovute a diverse cause:

• antigeni che costituiscono la parte attiva del vaccino• componenti del terreno di coltura, sul quale è stato

coltivato l’agente infettivo• antibiotici (streptomicina, neomicina, kanamicina)• gelatina, aggiunta come stabilizzante• conservanti (timerosal, oggi non più presente nei mo-

derni vaccini)• adiuvanti• latice, presente sulla superficie esterna della fiala, con

la quale l’ago sia venuto inavvertitamente in contatto.

Nessun pericolo a vaccinare un bambino, che abbia avuto manifestazioni allergiche minori all’uovo o alle proteine del pollo, con un vaccino, il cui virus sia sta-to coltivato su fibroblasti di embrione di pollo, come per esempio:

• il vaccino contro il morbillo (escluso il vaccino costi-tuito dal ceppo Edmonston-Zagreb. coltivato su cellu-le diploidi umane)

• il vaccino contro la parotite• il vaccino per via nasale contro l’influenza• il vaccino contro la febbre gialla.

ReazioNi alleRGiCHe all’Uovo e aGli aNtiGeNi a eSSo ColleGati

I quadri clinici, in soggetti allergici all’uovo, vanno dalle più lievi manifestazioni di orticaria e di dermatite pruriginosa alle forme gravi di tipo anafilattico.

I soggetti che hanno presentato forme di allergia all’uo-vo, sia quelle di tipo non anafilattico sia quelle anafilat-tiche gravi, sono a basso rischio di presentare nuove re-azioni anafilattiche, in seguito alla somministrazione di vaccini singoli o in combinazione. La prova cutanea con il vaccino diluito non è predittiva di una reazione allergi-ca alla vaccinazione (Red Book, 2009). Perciò i bambini con allergia alle uova si possono vaccinare routinariamen-te con i vaccini MPR, senza dover fare una prova cutanea

In Germania si sono verificati nel corso del 2003, tre casi di decessi, classificati come SUD (Sudden Anex-pected Deaths), ovvero morti improvvise, notando un’associazione temporale con la somministrazione di un vaccino esavalente; si trattava di bambini del primo anno di vita. Non possedendo una valida banca dati, lo studio è stato commissionato all’ISS italiano, che ha a disposizione numerose banche dati, in seguito all’uti-lizzo in Italia da anni di ben due esavalenti. Per quan-to riguarda la SIDS, non è stato dimostrato alcun au-mento d’incidenza dopo l’uso del vaccino esavalente (Ottaviani G et al, 2006; Vennemann MMT et al, 2007).

Malattia infiammatoria cronica

Si è molto discusso anche della possibile associazione della vaccinazione contro il morbillo con la malattia infiammatoria cronica (Ekbom A et al, 1996): tuttavia nessun collegamento, né sperimentale né clinico, è ri-sultato a favore di un’associazione fra vaccinazione contro il morbillo e malattie infiammatorie croniche (Davis RL et al, 2001; Seagroatt V, 2005).

RivaCCiNazioNe di BaMBiNi CoN StoRia di effetti CollateRali

alle pReCedeNti vaCCiNazioNi

Viene ritenuto che, a parte l’anafilassi e l’encefalopatia, non esistono altre vere controindicazioni a continuare la vaccinazione con il vaccino che ha causato inizial-mente l’effetto collaterale (Gold M et al, 2000).

Su 469 bambini che avevano avuto un effetto colla-terale dopo una o un’altra vaccinazione, 293 avevano avuto quadri lievi e 176 avevano presentato conseguen-ze neurologiche (HHE, convulsioni, esantemi, altro) o allergiche (anafilassi, trombocitopenia, broncospasmo senza anafilassi) significative. In accordo con i genito-ri 421 su 469, vennero rivaccinati e solo un bambino presentò un quadro neurologico significativo (HHE) che non richiese il ricovero, risultò transitorio e scom-parve spontaneamente (Gold M et al, 2000).

rEazioni allErgicHE sEcondariE all’uso di vaccini

È importante ricordare che non esistono prove epide-miologiche che attestino l’origine delle malattie aller-giche dopo vaccinazione (Koppen S, 2004), anzi secon-do alcuni ricercatori (Grüber C et al, 2003) i bambini con le più alte coperture vaccinali sembrano essere transitoriamente protetti dallo sviluppo di atopia nei loro primi anni di vita. D’altra parte è stato dimostrato che la vaccinazione con i vaccini DTP, MPR e BCG non aumenta in particolare il rischio d’insorgenza di febbre da fieno (Bremmer SA et al, 2005).

BARTOLOZZI_09.indd 161 14/05/12 09:51


guita con la stessa tecnica, ma impiegando soluzione fi-siologica. La prova di controllo con istamina deve dare, come già detto, un risultato positivo. Se il risultato di questa prova è negativo si passa alla prova intradermica

• prova intradermica: 0,02 mL di una diluizione 1:100 del vaccino in soluzione fisiologica sono iniettati per via intradermica, accanto a 0,02 mL di soluzione fi-siologica, per controllo, e d’istamina. Anche in questo caso la lettura viene fatta dopo 15-20 minuti, per osser-vare l’eventuale presenza d’infiltrazione e di eritema, e la si confronta con il controllo. Un infiltrato di 5 mm o più, con eritema circostante, è considerato positivo.

Poiché in casi eccezionali è stata descritta una rea-zione anafilattica a evoluzione fatale, anche dopo una prova cutanea, tipo prick, tutte le prove cutanee e le eventuali successive procedure di desensibilizzazione debbono essere eseguite da personale specializzato, in grado di trattare l’anafilassi (fra l’altro deve essere a disposizione una siringa contenente 0,3 mL di una so-luzione di adrenalina all’1:1000).

Se ambedue le prove risultano negative, si può sommi-nistrare il vaccino. Se il bambino, con storia di anafilas-si, ha una positività delle prove cutanee (prick o intrader-mo), esso va vaccinato utilizzando la tecnica di desensi-bilizzazione, sotto stretto controllo medico. È stato sug-gerito un protocollo per la somministrazione sottocutanea delle seguenti dosi, in successione di 15-20 minuti:

• 0,05 mL di una diluizione 1:10• 0,05 mL di vaccino non diluito• 0,1 mL di vaccino non diluito• 0,15 mL di vaccino non diluito• 0,2 di vaccino non diluito.

Va ricordato che la maggior parte delle reazioni da iper-sensibilità immediata, dopo la vaccinazione contro il mor-billo e la parotite è dovuta ad altri componenti del vacci-no, come la gelatina e la neomicina (Red Book, 2009).

ReazioNi alleRGiCHe al MeRCURio (tiMeRoSal)

Nella gran parte dei casi le rare manifestazioni allergiche sono reazioni locali di tipo ritardato. Tuttavia, va sotto-lineato che, nonostante le prove intradermiche dimostri-no ipersensibilità, quasi tutti i pazienti non hanno alcuna reazione all’inoculazione di vaccini contenenti timerosal.

Merita ricordare che i vaccini entrati di recente in commercio, sono privi di timerosal.

ReazioNi alleRGiCHe aGli aNtiBiotiCi CoNteNUti Nei vaCCiNi

È sempre molto difficile, se non impossibile, stabilire se vi sia stata una reazione allergica verso un antibio-tico contenuto in un vaccino, anche se la manifestazio-ne ha colpito un soggetto effettivamente allergico a quell’antibiotico.

preventiva (James JM et al, 1995; James JM et al, 1998). Dopo la vaccinazione, il periodo di attesa va comunque allungato dai classici 15-20 minuti a 30-90 minuti dopo l’immunizzazione, tenendo sempre a disposizione tutto l’armamentario necessario per affrontare un’anafilassi.

La questione è stata ripresa più volte, anche di recen-te (Khakoo GA e Lack G, 2000; Ballotti S et al, 2005; Berti I e Longo G, 2010) per giungere alla conclusione che in caso di un soggetto che abbia presentato chiari segni di anafilassi in seguito all’ingestione di uova, il vaccino MPR può essere somministrato, ma in am-biente protetto (ospedale pediatrico con intervento dell’anestesista rianimatore). L’ambiente protetto è consigliabile anche per soggetti con reazioni allergiche lievi dopo ingestione di uova, ma che soffrano di asma cronica grave in trattamento continuo con corticosteroi-di. Nessuna precauzione per manifestazioni allergiche, non di tipo anafilattico in bambini peraltro sani.

Quanto è stato detto per il vaccino contro il morbillo vale anche per il vaccino contro la parotite e per quel-lo contro l’influenza per via nasale, tutti vaccini i cui componenti derivano da virus, che richiedono, per loro moltiplicazione, i tessuti dell’embrione di pollo.

Per il vaccino contro la febbre gialla, invece, si può manifestare, dopo l’inoculazione, una reazione allergica immediata, inclusa una reazione di tipo anafilattico. La prova cutanea con il vaccino contro la febbre gialla viene ancora raccomandata infatti in soggetti che ab-biano in precedenza presentato sintomi di ipersensibi-lità sistemica (orticaria, ipotensione, ostruzione delle vie aeree superiori o inferiori) dopo ingestione di uova. Manifestazioni meno gravi o localizzate di allergia al pollo o alle uova non rappresentano invece una con-troindicazione alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla, per cui non richiedono nemmeno un controllo cutaneo dell’ipersensibilità.

Per quanto riguarda la vaccinazione contro l’in-fluenza, va ricordato che esiste una norma nella legi-slazione europea (EMA) che limita la quantità di pro-teina uovo a 1 mg per dose; pertanto, poiché la quanti-tà di proteina uovo, al di sopra della quale si può ma-nifestare un quadro di anafilassi, corrisponde a ≥1,2 mg (James JM et al, 1998a), è possibile praticare la vacci-nazione senza alcun timore.

Tuttavia un soggetto, che abbia presentano i segni di una reazione anafilattica alle uova va sottoposto alle seguenti prove, prima di ricevere il vaccino della febbre gialla:

• prova del grattamento (scratch), dell’escoriazione (prick) e della puntura: una goccia di una diluizione 1:10 del vaccino in soluzione fisiologica, viene messa in contatto con un piccolo graffio o un’escoriazione o con una puntura sulla faccia volare dell’avambraccio. Vanno praticate inoltre prove di controllo presumibil-mente positive (istamina) e negative (soluzione fisiolo-gica). La prova viene letta dopo 15-20 minuti: una pro-va positiva è caratterizzata da un infiltrato di diametro superiore a 3 mm, rispetto alla prova di controllo, ese-

BARTOLOZZI_09.indd 162 14/05/12 09:51


reazioni da ipersensibilità (con pericolo di morte) dopo la vaccinazione con anatossina tetanica.

Se si sospetta che sia avvenuta una reazione anafilat-tica a una precedente dose di vaccino contro il tetano, può essere utile praticare una prova intradermica con anatossina tetanica, prima di decidere di sospendere la vaccinazione contro il tetano.

Soggetti che hanno reazioni da ipersensibilità tipo Arthus o febbre oltre i 39,4 °C, hanno usualmente alti livelli sierici di antitossina tetanica e non dovrebbero ricevere, anche in situazioni di emergenza, dosi di dT, più frequentemente di una ogni 10 anni, come previsto nei moderni protocolli.

Reazioni, tipo malattia da siero, sono state trovate nel 6% dei pazienti, dopo una dose di richiamo di vaccino antirabbico, preparato su cellule diploidi umane: la reazione è stata collegata con una sensibilizzazione all’al-bumina umana, presente nel vaccino, strutturalmente alterata dagli agenti adoperati per inattivare il virus.

Reazioni da ipersensibilizzazione dopo vaccinazione contro lo pneumococco, contro l’Haemophilus influen-zae e il meningococco sono estremamente rare.

La maggior parte delle reazioni alla vaccinazione contro l’epatite B è di tipo lieve e consiste nella com-parsa di edema e arrossamento nella sede d’iniezione o di orticaria. L’incidenza delle reazioni anafilattiche in soggetti che abbiano ricevuto il vaccino contro l’epati-te B è di circa un caso su 600.000 dosi di vaccino; sebbene nessuna delle persone che presentarono anafi-lassi sia morta, questo evento deve essere considerato come potenzialmente fatale.

Le reazioni immediate di tipo anafilattico al vaccino MPR sono estremamente rare: su centinaia di milioni di dosi, VAERS (il sistema di rilevamento USA) ha rileva-to solo 33 casi, ma solo 11 di questi casi avvennero immediatamente dopo la vaccinazione e in persone che avevano i sintomi caratteristici dell’anafilassi. In una ricerca europea viene riportata un’incidenza di reazioni allergiche di 1 caso su 450.000 dosi, ma, tenendo conto solo di un evento che comporti un reale pericolo di vita, solo di 1 caso su 8.000.000 di dosi di vaccino (Zent O et al, 2002). In una ricerca eseguita negli Stati Uniti è risultata una frequenza di anafilassi di 0,65 casi per ogni milione di dosi di vaccino (Bohlke K et al, 2003). Ne deriva che genitori e operatori sanitari possono essere rassicurati riguardo all’anafilassi, associata ai vaccini. Ciò non significa ovviamente che gli operatori sanitari non debbano essere sempre pronti a fornire cure imme-diate se dovesse verificarsi un caso di anafilassi.

Secondo molti autori le prove cutanee non sono neces-sariamente predittive dell’ipersensibilità del vaccino.

Nel vaccino contro il morbillo o in quello contro morbillo-parotite-rosolia, o in quello contro la varicella, la presenza di gelatina usata come stabilizzante può determinare una reazione di tipo anafilattico in sogget-ti con una storia di allergia alimentare alla gelatina di origine bovina (Kelso JM et al, 1993, Singer S et al, 1999; Patja A et al, 2001; Pool V et al, 2002).

Il vaccino contro la polio inattivato (IPV) contiene minime quantità (tracce) di streptomicina, di neomicina e di polimixina B; i vaccini vivi contro morbillo, paro-tite e rosolia, singoli o in associazione, e i vaccini contro la varicella contengono anch’essi una quantità minima di neomicina (25 mg). Soggetti allergici alla neomicina pos-sono avere una reazione di tipo ritardato (papula erite-matosa e pruriginosa in sede d’inoculazione) dopo 48-96 ore dalla somministrazione. Una tale risposta può essere considerata lieve in confronto ai vantaggi della vaccina-zione, per cui non deve essere considerata una controin-dicazione. Ma se la storia del vaccinando mette in evi-denza reazioni anafilattiche alla neomicina è bene evita-re vaccini che ne contengano anche minime quantità. Al momento attuale non vi sono in commercio vaccini che contengano penicillina o suoi derivati.

ReazioNi da ipeRSeNSiBilità veRSo l’aNtiGeNe iMMUNizzaNte o veRSo alCUNi dei CoMpoNeNti il teRReNo

Sia verso il vaccino DTP, sia verso il vaccino contro il colera, la peste o il vaccino ucciso contro il tifo, a cel-lula intera per via parenterale, è possibile che insorga-no reazioni locali o più di rado sistemiche. In casi ec-cezionali con i vaccini DTP, DT, dT, si sono verificate reazioni orticarioidi o di tipo anafilattico, durante le quali sono stati dimostrati anticorpi specifici della clas-se IgE (Sakaguchi M et al, 1998). Sebbene sia sempre molto difficile stabilire un rapporto di causa/effetto, l’insorgenza di una reazione allergica grave di tipo ana-filattico, controindica la prosecuzione della vaccinazio-ne con lo stesso vaccino. Un semplice esantema ortica-rioide non controindica l’uso di dosi ulteriori. Da quan-do viene usato contro la pertosse il vaccino acellulare (DTPa) queste reazioni sono eccezionali.

Un discorso a parte merita il vaccino contro il tetano: soggetti che abbiano concentrazioni elevate di anticorpi antitetano, in seguito alla somministrazione di frequenti richiami, possono talvolta presentare un’aumentata gra-vità e incidenza delle reazioni, in seguito alla sommini-strazione di ulteriori dosi di vaccino contro il tetano. Tuttavia in uno studio, 94 di 95 soggetti con storia di sintomi da anafilassi, dopo una precedente dose di ana-tossina tetanica, si dimostrarono non reattivi alla prova intradermo e tollerarono bene una somministrazione ul-teriore di anatossina tetanica, senza incidenti. La 95a persona ebbe eritema ed edema immediatamente dopo la prova intradermo, ma tollerò senza manifestazioni di alcun tipo una dose intera per IM. Nella pratica, reazio-ni cutanee lievi, non necessariamente dovute all’anatos-sina tetanica iniettata per via intradermo, sono abbastan-za comuni. D’altra parte nella maggior parte dei vacci-nati si sviluppa un’ipersensibilità ritardata senza conse-guenze. Nonostante quanto sopra riportato, è doveroso ricordare che in casi eccezionali possono avvenire gravi

BARTOLOZZI_09.indd 163 14/05/12 09:51


• a carico dell’apparato cardiovascolare: polso molle e frequente, ipotensione, aritmie, sincope, collasso, ipo-tonia, incontinenza

• a carico dell’apparato gastrointestinale: crampi, vomi-to, diarrea, e bocca asciutta.

Tutto il personale che somministra prodotti biologici (siano essi medici o infermieri) deve essere sempre preparato e pronto al trattamento dell’anafilassi.

Essere preparati non vuol dire solo avere a portata di mano gli strumenti indispensabili per mantenere la pervie-tà delle vie aeree e i farmaci necessari per curare il col-lasso cardiocircolatorio, ma vuole anche dire avere dime-stichezza con il loro uso e conoscere bene il loro impiego.

Il trattamento di emergenza delle crisi anafilattiche si basa essenzialmente sul tipo di reazione presentata. Tuttavia, qualunque sia il tipo di reazione anafilattica, l’adrenalina rappresenta ancor oggi il farmaco di scelta (tabella 9.12). Essa è disponibile come solfato, in fiale da 1 mg/mL o in autoiniettori (Fastjekt da 0,165 mg per bambini e da 0,33 mg per adulti) (Sicherer SH et al, 2007). Non esistono controindicazioni al suo uso, se non nei soggetti anziani e in pazienti con ipertensione, arteriopatie e malattie ischemiche di cuore (McLean-Tooke APC et al, 2003).

Il trattamento di emergenza delle reazioni anafilatti-che sistemiche si basa sul tipo di reazione: in tutti i casi, l’adrenalina è il primo farmaco da usare. Poiché le concentrazioni di adrenalina sono più elevate e rag-giungono il massimo più rapidamente dopo iniezione intramuscolare, non viene più raccomandata la sommi-nistrazione per via sottocutanea.

I sintomi lievi, come il prurito, l’eritema, l’orticaria o l’angioedema si trattano con la somministrazione di antistaminici (difenidramina cloridrato [galenico], idro-xizina [Atarax] o altri), usati per via orale o parentera-le (tabella 9.13). Se se ne vede la necessità può essere fatta l’iniezione di adrenalina (vedi tabella 9.12), ripe-tuta eventualmente con una dose uguale o lievemente

Per quanto riguarda l’allergia al lievito di birra vi sono alcune rarissime segnalazioni di manifestazioni allergiche alla somministrazione del vaccino contro l’epatite B in soggetti allergici al lievito di birra, in quanto questo vaccino è ottenuto mediante la tecnica DNA ricombinante utilizzando il Saccharomyces cere-visiae, il lievito usato per la fermentazione alcolica della birra. In una rivista sull’argomento del 1998 (Grotto I et al, 1998), viene riportato un solo caso di anafilassi e un solo caso di orticaria, dopo vaccinazione contro l’HBV, in soggetti allergici al lievito di birra, dopo centinaia di milioni di dosi di vaccino, in ogni parte del mondo. In effetti proteine del lievito sono contenute solamente in minime tracce in ogni lotto di vaccino, ma la potenziale allergenicità di queste tracce di proteine non è stata mai dimostrata nei soggetti ri-ceventi il vaccino, nella maggioranza dei quali il do-saggio delle IgE specifiche non ha mostrato un aumen-to; anche nei casi in cui l’aumento era presente, esso non era correlato a nessun evento clinico e solo ecce-zionalmente all’anafilassi (DiMiceli L et al, 2005).

Nei soggetti allergici al latice, per la contaminazione del liquido vaccinale con tale allergene o per un contat-to inavvertito dell’ago con il latice presente all’esterno della fiala, è comparsa in letteratura una sola segnalazio-ne di una reazione di tipo anafilattico (Lear JT e English JS, 1995). Le modalità di contaminazione comprendono anche la composizione dello stantuffo nelle siringhe pre-riempite e il cappuccio che ricopre l’ago (Bernardini R et al, 1998; Bernardini R et al, 2004). Dall’esame dei dati VAERS sono risultati 28 casi di reazioni da ipersen-sibilità immediata al latice dopo l’uso di un vaccino (Russell M et al, 2004): tenuto conto dell’alto numero di vaccinazioni negli Stati Uniti, si può calcolare che il rischio di reazioni allergiche al latice sia molto basso.

Una storia di anafilassi dopo vaccinazione non è una controindicazione assoluta alla vaccinazione (Seitz CS et al, 2009).

tRattaMeNto delle ReazioNi alleRGiCHe GRavi (aNafilaSSi)

La rapidità dell’inizio e la gravità complessiva dell’a-nafilassi variano fortemente da un caso all’altro. La Brighton Collaboration ha presentato qualche anno fa la definizione di caso e le linee guida per la raccolta dei dati (Rüggeberg JU et al, 2007).

In generale l’anafilassi inizia entro pochi minuti dopo l’esposizione all’antigene: in generale più rapido è l’i-nizio e più grave è il decorso (Waibel KH, 2008): l’a-nafilassi è un’emergenza medica. Le principali mani-festazioni sono:

• a carico della cute: prurito, rash, orticaria e angioede-ma (labbra e lingua gonfie)

• a carico dell’apparato respiratorio: voce rauca e stri-dore inspiratorio, tosse, respiro fischiante, dispnea e cianosi

tabella 9.12 L'adrenalina nel trattamento dell'anafilassi

somministrazione sottocutanea o intramuscolareadrenalina in soluzione acquosa 1:1000: 0,01 mg/kg per dose,

da ripetere ogni 10-20 minuti, fino a 3 dosi:•lattanti: 0,05-0,1 ml•bambini: 0,1-0,3 ml•adolescenti: 0,3-0,5 ml

somministrazione per via venosa•0,1 ml/kg della soluzione 1:1000 di adrenalina viene diluita

1:10.000 con soluzione fisiologica•la dose viene ripetuta dopo 5-15 minuti: usare eventualmente

un’infusione continua, da preparare diluendo 1 ml della soluzione di adrenalina solfato 1:1000 con 250 ml di soluzione glucosata al 5%, ottenendo una concentrazione di 4 mg/ml, da infondere alla velocità di 0,1 mg/kg/min e aumentando gradualmente fino a 1,5 mg/kg/min

Il mantenimento della pervietà delle vie aeree e la somministrazione di ossigeno sono essenziali, oltre alla somministrazione di adrenalina.

BARTOLOZZI_09.indd 164 14/05/12 09:51


Nel broncospasmo può essere associato il salbutamo-lo nebulizzato (vedi tabella 9.13). La dopamina può essere utile per mantenere la pressione arteriosa a livel-li fisiologici. L’associazione anti-H1 e anti-H2 può ri-sultare utile. I corticosteroidi, da non considerare come farmaci di rapida risposta, possono trovare un’utile in-dicazione nei casi più gravi, dopo l’uso dell’adrenalina, al di fuori dei casi lievi o di quelli che rispondano be-ne alla terapia: essi infatti non hanno un effetto imme-diato e non vanno considerati fra i farmaci principali.

Tutti i pazienti con crisi anafilattiche gravi necessita-no di un periodo di controllo per alcune ore, perché sono conosciuti casi di anafilassi bifasica o protratta (oltre le 24 ore), che può essere attenuata dalla sommi-nistrazione di corticosteroidi.

Il trattamento di pazienti, in genere adulti, che rice-vano per altre ragioni farmaci ad azione b-bloccante adrenergica, richiede l’uso più aggressivo dell’adrena-lina, per vincere il blocco recettoriale.

Alcuni esperti raccomandano l’uso di glucagone per via venosa per migliorare le condizioni cardiova-scolari, e le inalazioni di atropina per il trattamento della bradicardia e del broncospasmo.

È necessario a questo punto ricordare quali debba-no essere le caratteristiche dell’ambulatorio del pe-diatra di famiglia o dei servizi addetti alle vaccina-zioni: è necessario avere costantemente a disposizio-ne una fiala di adrenalina, come farmaco di prima scelta, non necessariamente da mantenere in frigori-fero. Da ricordare che questo farmaco ha una precisa data di scadenza, che viene indicata dal farmacista, quando la consegna in forma galenica. A parte questo c’è una precisa indicazione alla necessità di mante-nere pervie le vie aeree (sollevamento del mento e inclinazione posteriore della testa) e di utilizzare il pallone di Ambu.

La Società di Allergologia e Immunologia ricorda oltre l’Ambu, nella strumentazione necessaria per l’uso dei vaccini, la bombola di ossigeno (Società Italiana di Allergologia e Immunologia, 1991), ma non bisogna dimenticare la diversa incidenza dello shock anafilatti-co dopo la somministrazione dei vaccini contro le ma-lattie infettive nei confronti di quello che fa seguito all’immunoterapia specifica in soggetti allergici, nei quali lo shock è circa 100 volte più frequente.

controindicazioni E prEcauzioni

Nella parte dedicata ai vaccini sono riportate le precau-zioni e controindicazioni per i singoli vaccini.

In una ricerca sulle conoscenze dei medici nei con-fronti delle vere controindicazioni alle vaccinazioni è risultato che i pediatri danno una risposta corretta alle domande oltre quattro volte quelle fornite dai medici generici (Cohen NJ et al, 2003).

inferiore entro 5 (ma anche meno se necessario)-15 minuti, secondo il controllo dei sintomi e della pressio-ne arteriosa.

L’adrenalina deve essere iniettata prontamente in ca-so di anafilassi, cioè se il paziente presenta: sintomi cutanei oppure due o più sistemi interessati (inclusa la cute o l’apparato respiratorio) + sintomi gastrointesti-nali o cardiovascolari. Se il paziente ha già avuto pre-cedenti reazioni allergiche verso prodotti biologici/sie-ro, basta la comparsa di sintomi cardiocircolatori per rendere necessaria la somministrazione dell’adrenalina. Una volta che le condizioni del paziente siano miglio-rate e rimangano stabili, è possibile usare gli antistami-nici per bocca ed eventualmente anche i corticosteroidi (1,5-2 mg/kg di prednisone, fino a un massimo di 60 mg/die) per altre 24-48 ore.

Nelle forme gravi di anafilassi, nelle quali si possa prevedere un pericolo per la stessa vita, il mantenimento della pervietà delle vie aeree e l’ossigenoterapia è sem-pre d’obbligo. Immediatamente va somministrata l’adre-nalina per via intramuscolare, mentre si cerca una via di accesso venosa, in una soluzione 1:10.000, utilizzando la soluzione fisiologica. La somministrazione di adrena-lina per via venosa può accompagnarsi ad aritmie mor-tali, per cui è necessario un attento monitoraggio cardia-co. La somministrazione in flebo lenta è preferibile alla somministrazione in bolo. Può essere utile la sommini-strazione di soluzione fisiologica o di Ringer lattato per mantenere la pressione arteriosa a livelli adeguati.

tabella 9.13 Altri farmaci usati nel trattamento dell’anafi-lassi (Red Book, 2009)

Farmaco Dose

antistaminici (bloccanti H1): difenidramina idrossizina

orale, iM, ev: 1-2 mg/kg ogni 4-6 oreorale, iM: 0,5-1 mg/kg ogni 4-6 ore

farmaci bloccanti H2: cimetidina ranitidina

ev: 5 mg/kg lenti (in 15 minuti) ogni 6-8 ore

ev: 1 mg/kg lenti (in 15 minuti) ogni 6-8 ore

Corticosteroidi: idrocortisone metilprednisolone prednisone

ev: 100-200 mg ogni 4-6 oreev: 1,5-2 mg/kg ogni 4-6 oreorale 1,5-2 mg/kg, singola dose

mattutina per 5 giorni

b2-agonista: salbutamolo Soluzione nebulizzata 0,5% (5 mg/ml),

0,05-0,15 mg/kg per dose in 2-3 ml di soluzione fisiologica, ogni 20 minuti per 1-2 ore o di 0,5 mg/kg/h per nebulizzazione continua

altri dopamina ev: 5-20 mg/kg/min. Mescolare 150 mg di

dopamina in 250 ml di soluzione fisiologica o glucosio al 5% in acqua, per ottenere una soluzione da infondere alla velocità di 1 ml/kg/h, corrispondenti a 10 mg/kg/min

BARTOLOZZI_09.indd 165 14/05/12 09:51


Capita relativamente spesso di programmare una vac-cinazione in un bambino, che malauguratamente proprio quel giorno, ha la febbre con i segni di una malattia acuta febbrile. Se il quadro clinico è lieve, con scarsa febbre (≤38 °C), caratterizzato da un’infezione delle vie aeree superiori, come una rinite o una faringite, non esiste alcuna controindicazione o precauzione alla vac-cinazione: il bambino viene quindi sottoposto alla pra-tica vaccinale programmata. Soprattutto se si tratta di bambini che per l’età o per la loro frequenza al nido o alla scuola materna si ammalino di frequente d’infezio-ni lievi delle vie aeree superiori. Rimandare la vaccina-zione in questi bambini, come viene spesso consigliato, vuol dire ritardare la vaccinazione al di là dell’età con-siderata ottimale, ammesso che successivamente il bam-bino venga ripresentato per la vaccinazione.

Ma se la malattia si presenta di gravità medio-alta, se la febbre è di grado più elevato (>38 °C), se non è ancora possibile porre una diagnosi molto probabile o sicura, o se si pensa che essa possa avere un’evoluzio-ne lunga, è necessario per vaccinare aspettare qualche giorno dopo la guarigione: si tratta in effetti di una precauzione. Bambini che presentino malattie febbrili, moderate o gravi, nel periodo di programmazione delle vaccinazioni, vanno seguiti con particolare attenzione per sorprendere il momento adatto per eseguire la vac-cinazione. Le precauzioni in bambini con malattia di media entità o grave evitano che si sovrappongano ef-fetti avversi dovuti al vaccino al quadro clinico della malattia di base o che si sbagli ad attribuire al vaccino segni o sintomi legati alla malattia sottostante.

È importante ricordare che, ogni volta che il pediatra rimandi una vaccinazione, deve sempre sollecitare la ripresa del vaccino il prima possibile.

Alcune delle situazioni che costituiscono una precau-zione saranno esaminate nel prossimo capitolo 10, in paragrafi specifici:

• gravidanza• soggetti che abbiano ricevuto immunoglobuline IM o EV• bambini che abbiano avuto reazioni alle precedenti

immunizzazioni• dopo esposizione a particolari malattie• malnutrizione• malattie croniche e altro.

Recenti esperienze sulla risposta anticorpale al vac-cino MPR in bambini che presentavano una lieve ma-lattia, come un’infezione delle vie aeree superiori, un’otite media, una diarrea, hanno dimostrato una buo-na risposta immunitaria, paragonabile a quella di sog-getti perfettamente sani. Anche l’insorgenza degli effet-ti collaterali fu analoga a quella dei bambini sani (King GE et al, 1996). Analoghe considerazioni valgono per la vaccinazione contro la varicella.

Le linee guida per le precauzioni e le controindica-zioni da osservare sono riportate nella tabella 9.14 (CDC, 1985; CDC, 1987; CDC 1996; CDC 2002; CDC 2006; CDC 2011).

Una visita completa routinaria o la misurazione della temperatura dei bambini che stiamo per sottoporre alla vaccinazione non sono assolutamente necessarie per soggetti che sembrino essere in buona salute. È invece giusto domandare ai genitori se il bambino sia amma-lato, pronti a rimandare la vaccinazione se egli appaia essere affetto da una malattia moderata o grave o a sottoporlo all’immunizzazione se la malattia è lieve e non sia stata rilevata alcuna controindicazione.

Essenziale è pertanto l’anamnesi prevaccinale (vedi capitolo 6).

La sola vera controindicazione, applicabile a tutti i vaccini, è rappresentata dalla presenza nell’anamnesi di una grave reazione allergica (anafilassi), in genera-le dopo la somministrazione della prima dose di un vaccino; la grave reazione può essere dovuta alla com-ponente vaccinica immunizzante o ad altre sostanze contenute nel vaccino (gelatina, antibiotici).

Altre vere controindicazioni sono rappresentate da:

• somministrazione di vaccini vivi attenuati a soggetti con grave immunocompromissione

• somministrazione di un vaccino vivo attenuato a una donna in stato di gravidanza, per il possibile rischio teorico per l’embrione e per il feto

• somministrazione di un vaccino vivo attenuato in un bambino con malattia neurologica non stabilizzata.

Il rischio che il paziente corre se viene vaccinato, pur in presenza di una precauzione, è minore di quello che corre per la presenza di una controindicazione. In ge-nerale in presenza di una precauzione la vaccinazione deve essere rimandata. Tuttavia, una vaccinazione può essere eseguita, anche in presenza di una precauzione, quando i benefici che ci si aspetta dalla vaccinazione siano superiori ai rischi della reazione avversa.

Per esempio, ci vuole una certa cautela quando ci si accinga a vaccinare con DTPa un bambino che, entro 48 ore dalla precedente dose di DTP intera o DTPa, ha ma-nifestato una febbre ≥40,5 °C o ha avuto un pianto incon-solabile per 3 ore o più o ha presentato un quadro d’ipo-tonia-iporesponsività o infine ha presentato un attacco convulsivo entro 3 giorni dalla dose precedente di DTP intera o di DTPa. Tuttavia, la somministrazione di un vac-cino contenente gli antigeni della pertosse va presa in con-siderazione se il rischio di pertosse sia, nel caso specifico, aumentato, come può avvenire in corso di epidemia.

controindicazioni e precauzioni

Controindicazione: presenza nel ricevente di una condizione che aumenta fortemente il rischio di una grave reazione avversa. il vaccino non può essere somministrato quando vi sia una con-troindicazione.

Precauzione: presenza nel ricevente di una situazione che può aumentare il rischio di una reazione avversa o che può compro-mettere la capacità del vaccino d’indurre immunità. È sempre necessaria una precisa valutazione del rapporto rischi/benefici.

BARTOLOZZI_09.indd 166 14/05/12 09:51


tabella 9.14 Linee guida per le precauzioni* e le controindicazioni da osservare (CdC, 2011)

Vaccino Controindicazioni Precauzioni

dtpa •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•encefalopatia (coma, perdita di conoscenza, convulsioni prolungate) non attribuibile ad altre cause, entro 7 giorni dalla somministrazione di una dose precedente di dtp o dtpa

•Malattie neurologiche progressive, inclusi gli spasmi infantili, l’epilessia non controllata, l’encefalopatia progressiva. differire la vaccinazione finché il quadro neurologico non si sia chiarito o si sia stabilizzato

•febbre uguale o >40,5 °C entro 48 ore di una precedente dose di dtp o dtpa

•episodio di ipotonia-iporesponsività entro 48 ore da una dose precedente di dtp o dtpa

•Collasso o stato di shock (cioè episodio ipotonico-iporesponsivo) ≤48 ore dopo aver ricevuto la prima dose di dtp/dtpa

•Convulsioni entro 3 giorni dalla dose precedente di dtp o dtpa^

•pianto persistente, inconsolabile per 3 ore o più entro 48 ore dalla dose precedente di dtp o dtpa

•Sindrome di Guillain-Barré <6 settimane dopo la precedente dose di vaccino contenente l’anatossina tetanica

•Storia di una reazione d’ipersensibilità di tipo arthus dopo una precedente dose di vaccino contenente anatossina tetanica; rimandare la vaccinazione di almeno 10 anni dall’ultimo vaccino contenente anatossina tetanica

•Malattia acuta moderata o grave con o senza febbre

dt, dt •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•encefalopatia (coma, perdita di conoscenza, convulsioni prolungate) non attribuibile ad altre cause, entro 7 giorni dalla somministrazione di una dose precedente di dtp o dtpa

•Sindrome di Guillain-Barré ≤6 settimane dopo una dose precedente di vaccino contenente l’anatossina tetanica


•Malattia da moderata a grave con o senza febbre

dtpa •Grave reazione allergica a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•encefalopatia (coma, perdita di conoscenza, convulsioni prolungate) non attribuibili ad altra causa identificabile, entro 7 giorni dalla somministrazione di una dose precedente di dtp/dtpa

•Sindrome di Guillain-Barré ≤6 settimane dopo una dose precedente di vaccino contenente l’anatossina tetanica

•Malattia neurologica progressiva o instabile, convulsioni non controllate, o progressiva encefalopatia, finché non sia stato stabilito un regime di trattamento e le condizioni si siano stabilizzate


•Malattia da moderata a grave con o senza febbre

ipv •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•Gravidanza•Malattia acuta da moderata a grave con o senza

febbre

MpR**, *** •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•Gravidanza•Nota immunodeficienza grave (tumori liquidi o

solidi; trattamenti chemioterapici; immunodeficienze congenite, terapia immunosoppressiva di lunga durata^, infezione da Hiv con forte immunocompromissione)

•Recente somministrazione (≤11 mesi) di derivati del sangue, contenenti anticorpi (la durata dell’intervallo, dipende dalla dose somministrata)°°

•Storia di trombocitopenia o di porpora trombocitopenica

•Necessità della prova alla tubercolina^^^•Malattia acuta da moderata a grave con o senza

febbre

Hib •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•età inferiore alle 6 settimane

•Malattia acuta da moderata a grave con o senza febbre

epatite B •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•lattante di peso <2000 grammi°•Malattia acuta da moderata a grave con o senza

febbre

epatite a •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•Gravidanza•Malattia acuta da moderata a grave con o senza

febbre

(continua)

BARTOLOZZI_09.indd 167 14/05/12 09:51


Vaccino Controindicazioni Precauzioni

varicella •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•Nota immunodeficienza grave (tumori liquidi o solidi; trattamenti chemioterapici; immunodeficienze congenite, terapia immunosoppressiva di lunga durata^, infezione da Hiv con forte immunocompromissione)

•Gravidanza

•Somministrazione recente (≤11 mesi) di derivati del sangue, contenenti anticorpi (l’intervallo di tempo dipende dal prodotto)°°


vaccino pneumococcico coniugato eptavalente e 13-valente (pCv7 e pCv13)

•Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose di pCv7 e pCv13 o ad un vaccino contenente anatossina difterica o a un suo componente


vaccino pneumococcico23-valente non coniugato

•Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente


vaccino meningococcico tetravalente coniugato, coniugato con anatossina difterica (Menactra°°°)



•Storia di sindrome di Guillain-Barré (a meno che non sia ad alto rischio per malattia meningococcica)

vaccino meningococcico tetravalente polisaccaridico non coniugato



influenza inattivato trivalente


•Sindrome di Guillain Barré meno di 6 settimane dopo una precedente dose di vaccino contro l’influenza


vaccino contro papillomavirus



•Gravidanza

vaccino contro rotavirus •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•alterazione dell’immunocompetenza, oltre la SCid•Storia d’invaginazione •Malattia gastrointestinale cronica•Spina bifida o estrofia vescicale•Malattia acuta da moderata a grave con o senza

febbre

vaccino contro zoster •Grave reazione allergica (anafilassi) a una precedente dose del vaccino o a un suo componente

•Soppressione dell’immunità cellulare•Gravidanza


* Gli avvenimenti o le condizioni, definite come precauzioni, debbono essere considerati accuratamente. debbono essere considerati accuratamente i benefici e i rischi della somministrazione di uno specifico vaccino a una persona in queste circostanze. Se il rischio sembra superare il beneficio, il vaccino non deve essere som-ministrato; ma se il beneficio sembra superare il rischio il vaccino va usato. va deciso caso per caso se meriti somministrare il vaccino dtpa a un bambino con disor-dine neurologico sottostante, provato o sospetto.** Bambini infettati con Hiv possono ricevere il vaccino contro il morbillo e la varicella se la conta dei linfociti Cd4+ è >15%.*** i vaccini MpR e varicella possono essere somministrati nello stesso giorno. Se questo non avviene è necessario che passino 28 giorni fra la somministrazione dell’uno e dell’altro.^ paracetamolo o altro antipiretico può essere somministrato al bambino quando vi sia una storia personale o familiare di convulsioni, al momento della sommini-strazione del vaccino dtpa, per 24 ore (ogni 4 ore) per ridurre la possibilità d’insorgenza della febbre.^^ il vaccino MpR e quello contro la varicella possono essere somministrati nello stesso giorno. Se non sono somministrati nello stesso giorno vanno separati di ≥28 giorni. Se un soggetto vaccinato contro la varicella mostra dopo 7-25 giorni un esantema varicelliforme, bisogna evitare che abbia contatti con soggetti immunocom-promessi.^^^ la vaccinazione del morbillo può sopprimere temporaneamente la reazione alla tubercolina. il vaccino del morbillo può essere somministrato nello stesso giorno nel quale viene praticata la prova alla tubercolina. Se questo non avviene, la prova deve essere rimandata di 4 settimane o più dopo la vaccinazione. Se esiste ur-genza per l’esecuzione della prova, è necessario ricordare che il vaccino può ridurre la reattività della prova.° la vaccinazione contro l’epatite B va rimandata per i neonati che pesano meno di 2000 g, se la madre risulta HBsag negativa al momento della nascita del lattan-te. (Questa regola vige per gli Stati Uniti, nei quali la prima dose viene somministrata alla nascita). la vaccinazione può iniziare a essere somministrata all’età crono-logica di 1 mese o al momento in cui il lattante viene dimesso. per i figli di madri HBsag positive, la vaccinazione e le ig immuni vanno somministrate entro 12 ore dalla nascita, senza tener conto del peso.°° la vaccinazione deve essere rimandata per un opportuno periodo di tempo, se sono stati somministrati prodotti che contengono immunoglobuline.°°° Non in vendita in italia.

tabella 9.14 (continuazione)

BARTOLOZZI_09.indd 168 14/05/12 09:51


• Allattamento materno: non costituisce una controin-dicazione alla vaccinazione del lattante, nemmeno quando usavamo, per la vaccinazione contro la polio-mielite, la via orale (OPV): non esiste quindi nessu-na necessità d’interrompere l’alimentazione con latte materno in occasione della vaccinazione. D’altra parte nessuno dei virus vaccinici, ai quali eventualmente venga sottoposta la madre, passa nel latte materno, se non il virus della rosolia, anche se mancano le prove che il latte di donne vaccinate contro la rosolia rappre-senti un pericolo per il lattante.

• Gravidanza della madre o di altri conviventi: i vi-rus contenuti nei vaccini MPR non vengono trasmessi attraverso le goccioline di saliva o in altri modi. Seb-bene il virus, contenuto nel vaccino contro la varicella, possa eccezionalmente essere trasmesso dai vaccinati ai contatti sani (soltanto per 4-5 volte si è verificata con certezza questa possibilità, su centinaia di milioni di dosi), la frequenza di questa trasmissione è molto, molto rara per cui il vaccino non è controindicato in figli o in contatti con donne in stato di gravidanza.

• Storia familiare di convulsioni in bambini che debbo-no essere vaccinati contro il morbillo (MPR) o contro difterite, tetano e pertosse (DTPa): una storia familia-re di convulsioni non rappresenta una controindicazio-ne per l’immunizzazione, né rappresenta una ragione per rimandare la vaccinazione. Tale affermazione vale anche se sappiamo che i bambini con storia familiare di convulsioni, hanno un maggior rischio di presentare convulsioni in corso della febbre, insorta eventualmente in seguito alla somministrazione di vaccini. La sommi-nistrazione di paracetamolo può risultare utile.

• Storia familiare di morte improvvisa del lattante (SIDS) in bambini che stiano per essere sottoposti alla vaccinazione DTP: numerosi studi hanno dimo-strato che l’immunizzazione con DTP o DTPa non causa la SIDS.

• Storia familiare di gravi conseguenze dopo una vac-cinazione, non collegabili a un’immunodeficienza: non esiste alcuna controindicazione. Nel caso in cui vi fosse invece nei familiari un caso d’immunodeficienza è necessario indagare in modo approfondito, sia il com-parto umorale che quello cellulare del vaccinando.

• Storia personale di allergia non specifica o presen-za di allergie fra i familiari: un’anamnesi personale generica di manifestazioni di tipo allergico o la co-noscenza in qualcuno dei familiari di vere e proprie allergie, non rappresentano controindicazioni vere alle vaccinazioni. Una storia personale di reazioni allergi-che immediate e gravi o addirittura di una crisi anafi-lattica verso uno dei vaccini, rappresenta invece una vera controindicazione per le successive somministra-zioni di quel prodotto specifico.

• Storia personale di allergia alla penicillina o ad al-tri antibiotici, escluse le reazioni anafilattiche alla

Come precauzione prima della vaccinazione con DTPa o MPR in soggetti che abbiano sofferto in precedenza di convulsioni febbrili può essere utile la somministrazio-ne preventiva di paracetamolo (Ipp MM et al, 1987; Lewis K et al, 1988).

Di recente tuttavia viene negato ogni effetto limitante le convulsioni con febbre, in seguito alla somministra-zione preventiva di un antifebbrile.

In soggetti che abbiano malattie neurologiche in evoluzione è buona norma attendere la stabilizzazione del quadro clinico prima di procedere a qualsiasi vac-cinazione, per non rischiare che venga addebitata al vaccino un’evoluzione sfavorevole della malattia (Fal-della G, 1998).

Per quanto riguarda la sclerosi tuberosa per molti anni la vaccinazione di qualsiasi tipo era controindica-ta, ma in ricerche approfondite è risultato che le vacci-nazioni, e in particolare il vaccino DTP, non sono con-troindicate in questa malattia (Jozwiak S et al, 1998). In effetti nella trattatistica moderna la sclerosi tuberosa non viene menzionata fra le malattie che controindica-no la vaccinazione.

Nessuna precauzione per la vaccinazione di soggetti che soffrano di sclerosi multipla (Confavreux V et al, 2001).

Molto è stato discusso sul comportamento da tenere nei confronti delle vaccinazioni in bambini che abbiano supe-rato una malattia di Kawasaki (Brogan PA et al, 2002). A questo proposito vi sono due importanti questioni:

• quando siano state somministrate Ig per via venosa alla dose di 2 g/kg è necessario aspettare 11 mesi prima della somministrazione di vaccini vivi attenuati (precauzione)

• per evitare la comparsa di una recrudescenza della malattia dopo la vaccinazione, viene consigliato dai reumatologi pediatri di rimandare la vaccinazione di almeno 3 mesi. Tuttavia, non esiste in letteratura nes-suna pubblicazione che avvalli questa opinione.

L’uso dei vaccini nella sarcoidosi non si accompagna a effetti collaterali gravi, pur essendo la sarcoidosi una ma-lattia associata a difetti dell’immunità: tuttavia la risposta anticorpale è molto ridotta o assente (Mert A et al, 2000).

falsE controindicazioni

Alcuni genitori, alcuni addetti all’assistenza non medi-ci e purtroppo alcuni rari pediatri considerano, erronea- mente, frequenti situazioni o circostanze, presenti nel bambino da vaccinare, come vere e proprie controindi-cazioni: va riconosciuto che alla base di questo com-portamento c’è spesso una completa ignoranza delle vere controindicazioni e che spesso alla non conoscen-za si supplisce con la fantasia o spesso con un appa-rente buon senso (Bartolozzi G, 1993) (tabella 9.15).

La Circolare del Ministero della Sanità del 26 marzo 1991, n. 9 (Norme per l’esecuzione delle vaccinazioni (vere e false controindicazioni)), ne elenca le principali.

BARTOLOZZI_09.indd 169 14/05/12 09:51


tabella 9.15 False controindicazioni (CdC, 2011)

Vaccino Controindicazioni

per tutti i vaccini: dtpa, dt, dt, dtpa, ipv, MpR, Hib, HBv, varicella, rotavirus, pCvG13, MCv4, MpSv4, Hpv, herpes zoster

•Malattia acuta con o senza febbre•Reazione locale lieve o moderata (tumefazione, rossore, dolore) con febbre bassa o moderata dopo la dose

precedente•Mancata esecuzione della visita in un bambino che sta bene•trattamento antibiotico in corso*•fase di convalescenza della malattia•Nascita da parto pretermine•Recente esposizione a una malattia infettiva•Storia di allergia alla penicillina, altre allergie non legate al vaccino, parenti con allergie, immunoterapia con

estratti allergenici

dtpa •temperatura inferiore a 40,5 °C, irritabilità o lieve sonnolenza dopo la dose precedente di dtp/dtpa•Storia familiare di convulsioni•Storia familiare di morte improvvisa in culla•Storia familiare di effetti collaterali dopo la somministrazione di dtp/dtpa•Condizioni neurologiche stabili (come paralisi cerebrale, convulsioni ben controllate, ritardo di sviluppo)

dtpa •temperatura inferiore a 40,5 °C, irritabilità o lieve sonnolenza dopo la dose precedente di dtp/dtpa•Collasso (cioè episodio ipotonico-iporesponsivo) entro 48 ore dalla precedente dose di dtp/dtpa•Convulsioni entro 3 giorni dall’aver ricevuto la dose precedente di dtp/dtpa•pianto persistente, inconsolabile per più di 3 ore, entro 48 ore dopo la precedente somministrazione della dose di

dtp/dtpa•Storia di esteso rigonfiamento dell’arto dopo la somministrazione di dtp/dtpa/dt e non fenomeno di arthus•Manifestazioni neurologiche stabili•Storia di neurite brachiale•allergia al latice e non anafilassi•allattamento al seno

ipv •Somministrazione in precedenza di una dose o più di opv

MpR •prova alla tubercolina positiva•esecuzione contemporanea della prova alla tubercolina•allattamento al seno•Gravidanza della madre del vaccinando o di altro familiare•il vaccinando è una donna in età feconda•Membro della famiglia o altro coabitante immunodeficiente•infezione asintomatica o lievemente sintomatica da Hiv•allergia alle uova

epatite B •Gravidanza•Malattia autoimmune (per esempio leS o artrite reumatoide)

varicella •Gravidanza della madre o di un coabitante del vaccinando•Membro della famiglia immunodeficiente•infezione asintomatica o lievemente sintomatica da Hiv•immunodeficienza umorale (cioè agammaglobulinemia)

pneumococco polisaccaridico 23-valente

•Storia di malattia invasiva da pneumococco o di polmonite

influenza •allergia non grave al latice (da contatto)•Concomitante somministrazione di cumadin o di aminofillina

papillomavirus •immunosoppressione•prova di papanicolaou equivoca o non normale•Conosciuta infezione da Hpv•allattamento al seno•Storia di condilomi acuminati genitali

Rotavirus •Nascita pretermine•Contatti familiari con immunocompromesso•Contatto familiare con donne in gravidanza

zoster •terapia con basse dosi di metotrexato (≤0,4 mg/kg/settimana), azatioprina (≤3 mg/kg/die) o 6-mercaptopurina (≤1,5 mg/kg/die) per il trattamento dell’artrite reumatoide, della psoriasi, della polimiosite, della sarcoidosi, della malattia infiammatoria cronica o di altre malattie

•personale di assistenza di pazienti con malattie croniche o alterazioni della immunocompetenza•Contatti con pazienti con malattie croniche o alterazioni delll’immunocompetenza•incertezza nella conoscenza di varicella

* farmaci antibatterici possono interferire con il vaccino orale contro il tifo ty21a; alcuni farmaci antivirali possono interferire con il vaccino della varicella.

BARTOLOZZI_09.indd 170 14/05/12 09:51


vaccinazioni in aMBiEntE protEtto

La vaccinazione in ambiente protetto rappresenta una modalità di esecuzione dell’immunizzazione, caratteri-stica della Sanità italiana, che non trova riscontro in altri Paesi. Ovviamente il ricorso a un centro specializ-zato dove esista la possibilità di trattare prontamente possibili eventi avversi, eventualmente con la collabo-razione del rianimatore pediatra, va per quanto possibi-le limitato ai casi che ne abbiano effettivamente un assoluto bisogno.

Allargare l’indicazione oltre questi limiti significa solo caricare di lavoro e di responsabilità servizi impe-gnati in altri e altrettanto importanti compiti.

In Italia sono state pubblicate due messe a punto complete sull’argomento (Azzari C et al, 2003; Timi-tilli A et al, 2005).

La prima decisione da prendere di fronte a un bam-bino che presenti un evento avverso, è se esso possa essere rivaccinato in una struttura periferica (Servizio vaccinale, ambulatorio pediatrico e altro) o se debba essere inviato in ambiente protetto, per il proseguimen-to della vaccinazione.

Sulla base dell’esperienza accumulata con gli anni, i casi da inviare per la prosecuzione della vaccinazione in ambiente protetto non sono moltissimi, perché si limitano agli eventi avversi gravi, che comportino pe-ricolo di vita, in altre parole una pregressa anafilassi da vaccino.

Probabilmente non è invece opportuno, come viene da alcuni consigliato, inviare in ambiente protetto qua-lunque bambino che abbia presentato un episodio di anafilassi dovuto ad agenti diversi dal vaccino che stia-mo per somministrare, come se l’anafilassi non fosse tipicamente antigene-specifica: tuttavia conviene deci-dere caso per caso.

È invece assolutamente superfluo inviare al centro (quasi sempre d’Immunologia e Allergologia) bambini che abbiano avuto altri tipi di eventi avversi, manife-statisi poco dopo la vaccinazione e dopo molte ore, come episodi d’ipotonia-iporesponsività, pianto prolun-gato, febbre ≥40,5 °C, convulsioni febbrili, piastrinope-nia, sindrome di Guillain-Barré o altro.

Anche perché il presidio ospedaliero o la clinica non possono tenere in osservazione il paziente se non per poche ore dopo la vaccinazione, e perché, secondo l’e-sperienza, molte di queste condizioni non si ripetono dopo il primo episodio, in occasione delle vaccinazioni successive.

Per i bambini che debbano essere vaccinati con MPR e che abbiano presentato anafilassi all’uovo e forme minori di allergia, ma siano portatori di un asma cro-nico attivo, che richieda un trattamento con corticoste-roidi per inalazione, viene ugualmente consigliata la vaccinazione in ambiente protetto (Khakoo GA e Lack G, 2000).

neomicina e alla streptomicina o kanamicina: sia il vaccino antipolio inattivato, che il vaccino MPR con-tengono minime quantità di neomicina e di streptomi-cina. Persone allergiche alla neomicina possono avere una reazione locale di tipo ritardato (eritema, papule pruriginose) dopo 48-96 ore dalla somministrazione di questi vaccini: questa minima reazione in sede d’ino-culazione non costituisce una controindicazione alla prosecuzione della vaccinazione. Tutte le altre allergie agli antibiotici denunziate non costituiscono controin-dicazioni alla vaccinazione.

• Storia personale di allergia alla carne o alle penne di anatra, in un soggetto che debba essere vaccina-to contro la rabbia: salvo un vaccino di scarso uso, oggi nessun vaccino contro la rabbia contiene più an-tigeni di anatra. Gli ultimi vaccini oggi a disposizione sono ottenuti in seguito alla coltivazione del virus del-la rabbia su cellule diploidi umane (HDCV).

• Storia personale di allergia, di tipo non anafilatti-co, all’uovo o agli antigeni a esso collegati: di questo problema è già stato parlato nel paragrafo “reazioni al-lergiche all’uovo” in questo stesso capitolo. In breve una storia del genere non controindica la vaccinazione.

• Storia personale di reazione a una precedente dose di DTP, costituita da dolore, arrossamento o tume-fazione in sede d’iniezione o da febbre inferiore a 40,5 °C: non costituisce una controindicazione.

• Somministrazione in atto o cessata da pochi giorni, di uno dei comuni antibiotici (amoxicillina, eritro-micina), usati in pediatria: è questo uno degli errori più frequenti. Sembrerebbe da questo comportamento che gli antibiotici fossero capaci d’inibire la cresci-ta di un virus vivo attenuato. L’unico vaccino da non somministrare in questi casi è quello contro la febbre tifoide, costituito da un ceppo vivo e attenuato di Sal-monella typhi.

• Trattamenti con corticosteroidi a basso dosaggio o per applicazione locale (inalazione, uso dermatolo-gico).

• Dermatosi, eczema o infezioni cutanee localizzate.

• Sindrome di Down.

• Antecedenti di ittero neonatale.

• Dopo il superamento di una malattia infettiva: pro-babilmente non è necessario aspettare la guarigione di una malattia infettiva grave, comunque per sicurezza vanno fatti passare 5-7 giorni, prima della vaccinazione.

• Recente esposizione a una malattia infettiva.

• Prematurità o basso peso alla nascita per la data di gestazione.

• Malattia infettiva acuta lieve, con poca febbre o diarrea di lieve entità, in un bambino peraltro as-solutamente sano.

• L’anestesia generale non controindica le vaccinazioni.

BARTOLOZZI_09.indd 171 14/05/12 09:51


loghe o eterologhe. Anzi in una pubblicazione è stato riportato un effetto protettivo, statisticamente significa-tivo, nei primi 3 mesi dopo aver ricevuto una qualsiasi vaccinazione.

Rimane da esaminare in modo più approfondito che cosa avvenga dopo la vaccinazione contro l’Haemophi-lus influenzae tipo b: alcuni ricercatori hanno dimostra-to che dopo la vaccinazione con polisaccaridi capsula-ri, non coniugati, esisteva un possibile aumento del rischio di acquisire una malattia invasiva, per un perio-do di 3 settimane dall’inoculazione (Sood SK e Daum RS, 1990; Black SB et al, 1991). Questo effetto nega-tivo non è stato dimostrato dopo l’uso dei moderni vaccini coniugati contro l’Hib.

fasE nEgativa postvaccinazionE

Che le vaccinazioni possano avere un effetto negativo, per quanto riguarda le malattie infettive in genere, nel-la fase immediatamente successiva alla somministrazio-ne del vaccino (per circa 7-10 giorni), è un concetto che sorge, scompare e risorge, a cicli, nella mente dei medici vaccinatori.

Un tale timore si è confermato assolutamente infon-dato: non è stata di recente trovata alcuna relazione fra la somministrazione delle vaccinazioni di routine e un aumentato rischio di malattie batteriche o virali, omo-

BiBliografia

AAby P, VessAri H, NielseN J et al. Sex differential effects of routine immunizations and childhood survival in rural Malawi. Pediatr In-fect Dis J 25: 721-7, 2006.

AAby P, JeNseN H, WAlrAVeN G. Age-specific changes in the female-male mortality ratio related to the pattern of vaccinations: an ob-servational study from rural Gambia. Vaccine 24: 4701-8, 2006.

AIFA. Reazioni. Bollettino di farmacovigilanza dell’AIFA 1: 8, 2007.AmericAN AcAdemy of PediAtrics. Red Book, 26a ed, Elk Grove

Village, IL, 2003, p. 427.AmericAN PediAtric society, society for PediAtric reseArcH.

Datalink Study. Abstract 514, New Orleans, 1-5 maggio 1998.ArA G. Gianotti Crosti dopo vaccinazione. Pediatria on Line 11

settembre 2003.ArA G. Reazioni locali come risposta al dolore. Comunicazione per-

sonale, 2009.ArsHi s, sAdeGHi H, mAJidPour A et al. A simple mistake responsible

for 153 cases of muscular cold abscesses. Vaccine 21: 4120-1, 2003.AscHerio A, ZHANG sm, HermAN MA et al. Hepatitis B vaccination

and the risk of multiple sclerosis. N Engl J Med 344: 327-32, 2001.AZZAri c, berNArdiNi r, Vierucci A. Come e quando vaccinare in

ambiente protetto. Area Pediatr 4: 8-16, 2003.bAksHi r, GrAVes MC. Guillain-Barré syndrome after combined te-

tanus-diphtheria toxoid vaccination. J Neurol Sci 147: 201-2, 1997.bAllotti s, GAlli l, de mArtiNo m. Il falso problema del vaccino

per il morbillo e dell’allergia all’uovo. Giorn It Inf Pediatr 7: 8-13, 2005.

bArtoloZZi G. False controindicazioni alle vaccinazioni. Medico e Bambino 12: 255-56, 1993.

bArtoloZZi G. Reattogenicità delle vaccinazioni in età pediatrica. Metodi epidemiologici per la valutazione delle vaccinazioni, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 13-17 ottobre 1997.

bArtoloZZi G. Reazioni avverse lievi e gravi (rare) ai vaccini: una revisione. Medico e Bambino 16: 643-7, 1997a.

bArtoloZZi G. La bombatura della fontanella dopo vaccinazione. Area Pediatrica 9, novembre, 2006.

beeler J, VArriccHio f, Wise R. Thrombocytopenia after immunization with measles vaccines: review of the Vaccine Adverse Events Repor-ting System (1990 to 1994). Pediatr Infect Dis J 15: 88-90, 1996.

beiGel J, koHl ks, kHuri-bulos N et al. Rash including mucosal involvement: case definition and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5697-706, 2007.

berGfors e, trollfors b, iNerot A. Unexpectedly high incidence of persistent itching nodules and delayed hypersensitivity to aluminium in children after the use of adsorbed vaccines from a single manu-facturer. Vaccine 22: 64-9, 2003.

berNArdiNi r, NoVembre e, iNGArGiolA A et al. Prevalence and risk factors of latex sensibilization in an unselected pediatric population. J Allergy Clin Immunol 101: 621-5, 1998.

berNArdiNi r, Vierucci A, mArcHese PM et al. Allergia al lattice. Inserti della Regione Toscana, n. 3, marzo 2004.

berti i, loNGo G. Vaccino morbillo-parotite-rosolia e allergia all’uo-

vo. Finalmente una svolta epocale. Medico e Bambino 29: 36-41, 2010.

biNes Je, koHl ks, forster J et al. Acute intussusception in infants and children as an adverse event following immunization: case definition and guidelines for data collection, analysis and presenta-tion. Vaccine 22: 569-74, 2004.

blAck sb, cHerry Jd, sHiNefield HR et al. Apparent decreases risk of invasive bacterial disease after heterologous childhood immuni-zation. AJDC 145: 746-9, 1991.

blAck sb, sHiNefeld Hr, lAmPert D et al. Safety and immunogeni-city of oligosaccharide conjugate Haemophilus influenzae type b (HbOH) vaccine in infancy. The Northern California Kaiser Perma-nente Vaccine Study Center Pediatrics Group. Pediatr Infect Dis J 10: 92-6, 1991a.

bodor m, moNtAlVo e. Vaccination-related shoulder dysfunction. Vaccine 25: 585-7, 2007.

boHlke k, dAVis rl, mArcy SM et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics 112: 815-20, 2003.

boNHoeffer J, koHl k, cHeN R et al. The Brighton Collaboration: addressing the need for standardized case definitions of adverse events following immunization (AEFI). Vaccine 21: 298-302, 2002.

boNHoeffer J, HeiNiNGer u, koHl K et al. Standardized case defini-tions of adverse events following immunization (AEFI). Vaccine 22: 547-50, 2004.

boNHoeffer J, Vermeer P, HAlPeriNG S et al. Persistent crying in infants and children as an adverse event following immunization: case definition and guidelines for data collection, analysis and presentation. Vaccine 22: 586-91, 2004a.

boNHoeffer J, meNkes J, Gold MS et al. Generalized convulsive seizure as an adverse event following immunization: case definition and guidelines for data collection, analysis and presentation. Vac-cine 22: 557-62, 2004b.

boNHoeffer J, Gold ms, HeiJbel H et al. Hypotonic-hyporesponsive episode (HHE) as an adverse event following immunization: case definition and guidelines for data collection, analysis and presenta-tion. Vaccine 22: 563-8, 2004c.

boNHoeffer J, beNtsi-eNcHill A, cHeN rt et al. Guidelines for collection, analysis and presentation of vaccine safety data in sur-veillance systems. Vaccine 27: 2282-8, 2009.

boNHoeffer J, beNtsi-eNcHill A, cHeN rt et al. Guidelines for collection, analysis and presentation of vaccine safety data in sur-veillance systems. Vaccine 27: 2289-97, 2009a.

brAuN mm, elleNberG SS. Descriptive epidemiology of adverse events after immunization: Reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1991-1994. J Pediatr 131: 529-35, 1997.

brAuN mm, PAtriArcA PA, elleNberG SS. Syncope after vaccination. Arch Pediatr Adolesc Med 151: 255-9, 1997a.

brAuN mm, terrAcciANo G, sAliVe ME et al. Report of a US Public Health Service Workshop on hypotonia-hyporesponsive epidose (HHE) after pertussis immunization. Pediatrics 102, p.e. 52, novem-bre 1998.

BARTOLOZZI_09.indd 172 14/05/12 09:51


comitAto oPerAtiVe studio HerA. Sorveglianza post-marketing delle vaccinazioni nei primi due anni di vita. Rapporti Istisan 07/34, 2007.

coNfAVreux c, suissA s, sAddier P et al. Vaccinations and the risk of relapse in multiple sclerosis. Vaccine in Multiple Sclerosis Study Group. N Engl J Med 344: 319-26, 2001.

cooP cA, scHAefer sm, eNGlANd rW. Extensive keloid formation and progression after each vaccination. Human Vaccines 3: 127-30, 2007.

cooPer PA, mAdHi sA, HuebNer re et al. Apnea and its possible relationship to immunization in ex-premature infants. Vaccine 26: 3410-3, 2008.

croVAri P, GAbutti G, GiAmmANco G et al. Reactogenicity and im-munogenicity of a new combined measles-mumps-rubella vaccine: results of a multicenter trial. Vaccine 18: 2796-803, 2000.

dAles l, HAmmer sJ, smitH NJ. Time trends in autism and in MMR immunization coverage in California. JAMA 285: 1183-5, 2001.

d’ArGeNio P, citArellA A, iNtorciA m, AVersANo G. Al outbreak of vaccination panic. Vaccine 14: 1289-90, 1996.

dArWisH A, rotH ce, duclos P et al. Investigation into a cluster of infant deaths following immunization: evidence for methanol intoxi-cation. Vaccine 20: 3585-9, 2002.

dA silVeirA cm, sAlisbury dm, de QuAdros CA. Measles vaccina-tion and Guillain-Barré syndrome. Lancet 349: 14-6, 1997.

dAVis rl, boHlke K. Measles vaccination and inflammatory bowel disease: controversy laid to rest? Drig Saf 24: 939-46, 2001.

destefANo f, mullooly JP, okoro CA et al. Childhood vaccinations, vaccination timing and risk of type 1 diabetes mellitus. Pediatrics 108: e102, 2001.

destefANo f, Gu d, krAmArZ P et al. Childhood vaccinations and risk of asthma. Pediatr Infect Dis J 21: 498-504, 2002.

destefANo f, VerstrAeteN t, JAcksoN LA et al. Vaccinations and risk of Central Nervous System demyelinating disease in adults. Arch Neurol 60: 504-9, 2003.

dibs sd, bAker MD. Anaphylaxis in children: a 5-year experience. Pediatrics, p.e. 99, gennaio 1997.

di miceli l, Pool V, kelso Jm et al. Vaccination of yeast sensitive individuals: review of safety data in the US vaccine adverse event reporting system (VAERS). Vaccine 24: 703-7, 2005.

ducHet-NiedZiolkA P, lAuNAy o, coutsiNos Z et al. Vaccinations in adults with auto-immune disease and/or drug related immune defi-ciency: results of the GAVACCIM Delphi survey. Vaccine 27: 1523-9, 2009.

duclos P. A global perspective on vaccine safety. Vaccine 22: 2059-63, 2004.

duVerNoy ts, brAuN MM. Hypotonic-hyporesponsive episodes re-ported to Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) 1996-1998. Pediatrics 106, p.e. 52, ottobre 2000.

ekbom A, dAsZAk P, krAAZ W, WAkefield AJ. Crohn’s disease after in utero measles virus exposure. Lancet 348: 515-7, 1996.

esteGHAmAti A, GouyA mm, kesHtkAr AA, mAHoNey f. Rela-tionship between occurrence of Guillain-Barré syndrome and mass campaign of measles and rubella immunization in Iranian 5-14 years old children. Vaccine 26: 5058-61, 2008.

fAldellA G. Vaccinazioni: controindicazioni vere e false. Riv Ital Pediatr 24: 652-4, 1998.

fAldellA G, GAlletti s, corVAGliA l et al. Sicurezza della vaccina-zione esavalente DTPa-IPV-Hib-HBV nei prematuri. Giorn It Inf Pediatr 9: 33-40, 2007.

fiscHer mc. Vaccine Safety. Pediatr Infect Dis J 27: 827-30, 2008.flemiNG PJ, blAir Ps, PlAtt MW et al. The UK accelerated immu-

nization programme and sudden unexpected death in infancy: case-control study. BMJ 322: 822-5, 2001.

fomboNNe e, ZAkAriAN r, beNNett A et al. Pervasive developmental disorders in Montreal, Quebec, Canada: prevalence and links with immunization. Pediatrics 118: e139-150, 2006.

frANçois G, duclos P, mArGolis H et al. Vaccine safety controversies and the future of vaccination programs. Pediatr Infect Dis J 24: 953-61, 2005.

freed Gl, kAtZ sl, clrk SJ. Safety of vaccinations; Miss America, the media and public Health. JAMA 276: 1869-72, 1996.

freedmAN sb, reed J, burWeN dr et al. Transiet bulging fontanell-le after vaccination: case report and review of the vaccine adverse event reporting system. J Pediatr 147: 640-4, 2005.

Gidudu J, koHl ks, HAlPeriNG s et al. A local reaction at or near injection site: case definition and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 26: 6800-13, 2008.

bremmer sA, cArey im, deWilde s et al. Timing of routine immu-nizations and subsequent hay fever. Arch Dis Child 90: 567-3, 2005.

brotHertoN Jml, Hull bP, HAydeN A et al. Probability of coincident vaccination in the 24 or 48 hours preceding sudden infant death syndrome death in Australia. Pediatrics 115: e643-6, 2005.

broGAN PA, bose A, burGNer D et al. Kawasaki disease: an eviden-ce based approach to diagnosis, treatment and proposal for future research. Arch Dis Child 86: 286-90, 2002.

buettcHer m, HeiNiNGer u, brAuN m et al. Hypotonia-hyporespon-sive episode (HHE) as an adverse event following immunization in early childhood: case definition and guidelines for data collection, analysis, and presentation. Vaccine 25: 5875-81, 2007.

buttery J, lA ViNceNte s, ANdreWs r et al. Adverse events follow-ing immunization: desperately seeking surveillance. Lancet Infect Dis 6: 680-1, 2006.

buttery J. HPV school program AEFIs causing local media blip Melbourne, Australia. Vaccine Safety Information Sharing, 21 mag-gio 2007.

cAmPioN eW. Suspicion about the safety of vaccines. N Engl J Med 347: 1474-5, 2002.

CDC. Diphtheria, tetanus, and pertussis: guidelines for vaccine pro-phylaxis and other preventive measures – recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 34: 405-14 e 419-26, 1985.

CDC. Pertussis immunization: family history of convulsions and use of antipiretics. Supplementary ACIP statement: recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 36: 281-2, 1987.

CDC. Update: vaccine side effects, adverse reactions, controindica-tions, and precautions. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 45(RR-12): 1-35, 1996.

CDC. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 51(RR-03): 1-31, 2002.

CDC. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and Ameri-can Academy of Family Physicians (AAFP). MMWR 51(RR-02): 1-36, 2002a.

CDC. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 55(RR-15): 1-48, 2006.

CDC. Syncope after vaccination – United States, january 2005-july 2007. MMWR 57: 457-60, 2008.

CDC. Recommendations of the Advisory Commettee on Immunization Practices (ACIP). 60 (RR02): 1-60, 2011.

ceNter kJ, HANseN Jr, leWis e et al. Lack of association of Kawa-saki disease after immunization in a cohort of infants followed for multiple autoimmune diagnoses in a large, phase-4 observational database safety study of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 28: 438-40, 2009.

cHArAtAN f. US court rejects vaccine connection to autism. BMJ 338: b673, 2009.

cHeN rt, rAstoGi sc, mulleN JR et al. The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine 12: 542-50, 1994.

cHeN rt, GlAsser JW, rHodes PH et al. Vaccine safety datalink project: a new tool for improving vaccine safety monitoring in the Unites States. Pediatrics 99: 765-73, 1997.

cHeN rt, destefANo R. Vaccine adverse events: casual or coinciden-tal. Lancet 351: 611-2, 1998.

cHeN RT. Vaccine risks: real, perceived and unknown. Vaccine 17: S41-6, 1999.

cHeN rt, destefANo f, Pless R et al. Challenges and controversies in immunization safety. Infect Dis Clin North Am 15: 21-39, 2001.

cHeriN P, GHerArdi rk. Macrophagic myofasciitis. Curr Rheumatol Rep 2: 196-200, 2000.

cHiAPPiNi e, boNsiGNori f, brAccAsi G et al. Considerazioni epide-miologiche per la valutazione della sicurezza dei vaccini. Giorn It Inf Pediatr 8: 135-46, 2006.

clAsseN dc, clAsseN JB. The timing of pediatric immunization and the risk of insulin-dipendent diabetes mellitus. Infect Dis Clin Pract 6: 449-54, 1997.

coHeN NJ, lAuderdAle ds, sHete PB et al. Physician knowledge of catch-up regimens and controindications for childhood immuniza-tions. Pediatrics 111: 925-32, 2003.

coHN V. Vaccines and risks. The responsibility of the media, scientists, and clinicians. JAMA 276: 1917-8, 1996.

BARTOLOZZI_09.indd 173 14/05/12 09:51


JAmes Jm, burks AW, robersoN Pk, sAmPsoN HA. Safe administra-tion of the measles vaccine to children allergic to eggs. N Engl J Med 332: 1262-6, 1998.

JAmes Jm, ZeiGer rs, lester MR et al. Safe administration of influen-za vaccine to patients with egg allergy. J Pediatr 133: 624-8, 1998a.

Jick H, kAye JA. Autism and DTP vaccination in the United Kingdom. N Engl J Med 350: 2722-3, 2004.

JoNes Jf, koHl ks, AHmAdiPour N et al. Fatigue: case definition and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5685-96, 2007.

JoZWiAk s, GoodmAN m, lAmm SH. Poor mental development in patients with tuberous sclerosis complex: clinical risk factor. Arch Neurol 55: 379-84, 1998.

kAlAbokA s, ANNesi-mAesANo i. The complex link between immuni-zation against childhood diseases and allergy. Expert Rev Vaccines 6: 635-2, 2007.

kArVoNeN m, cePAitis Z, tuomileHto J. Association between type 1 diabetes and Haemophilus influenzae type b vaccination: birth cohort study. BMJ 318: 1169-72, 1999.

kAye JA, del mAr melero-moNtes m, Jick H. Mumps, measles, and rubella vaccine and the incidence of autism recorded by general practitioners: a time trend analysis. BMJ 322: 460-3, 2001.

kelso Jm, JoNes rt, yuNiNGer JW et al. Anaphylaxis to measles, mumps and rubella vaccine mediated by IgE to gelatin. J Allergy Clin Immunol 91: 867-72, 1993.

kemmereN Jm, Vermeer-de boNdt Pe, VAN der mAAs NAt. Di- scolored leg syndrome after vaccination – descriptive epidemiology. Rev J Pediatr 168: 43-50, 2009.

kHAkoo GA, lAck G. Recommendations for using MMR vaccine in children allergic to eggs. BMJ 320: 929-32, 2000.

kiNG Ge, mArkoWitZ le, HeAtH J et al. Antibody response to mea-sles-mumps-rubella vaccine of children with mild illness at the time of vaccination. JAMA 275: 704-7, 1996.

koHl ks, mArcy sm, blum M et al. Fever after immunization: current concepts and improved future scientific understanding. Clin Infect Dis 39: 389-94, 2004.

koHl ks, bAll l, Gidudu J et al. Abscess at injection site: case definition and guidelines for collection, analysis and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5821-38, 2007.

koHl ks, Gidudu J, bANHoeffer J et al. The development of standar-dized case definitions and guidelines for adverse events following immunization. Vaccine 25: 5671-4, 2007a.

koHl ks, WAloP W, Gidudu J et al. Induration at or near injection site: case definition and guidelines for collection, analysis and pre-sentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5839-57, 2007b.

koHl ks, WAloP W, Gidudu J et al. Swelling at or near injection site: case definition and guidelines for collection, analysis and pre-sentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5858-74, 2007c.

koPPeN s, de Groot r, NeiJeNs HJ et al. No epidemiological eviden-ce for infant vaccination to cause allergic disease. Vaccine 22: 3375-85, 2004.

lAsky t, terrAcciANo GJ, mAGder L et al. The Guillain-Barré sin-drome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 339: 1797-802, 1998.

leAr Jt, eNGlisH JS. Anaphylaxis after hepatitis B vaccination. Lan-cet 345: 1249, 1995.

lee J, robiNsoN Jl, sPAdy dW. Frequency of apnea, bradycardia, and desaturations following first diphtheria-tetanus-pertussis-inactivated polio-Haemophilus influenzae type b immunization in hospitalized preterm infants. BMC Pediatrics 6: 20, 2006.

le sAux N, bArroWmAN NJ, moore DL et al. Decrease in hospital admissions for febrile seizures and reports of hypotonic-hyporespon-sive episodes presenting to hospital Emergency Departments since switching to acellular pertussis vaccine in Canada: a report from IMPACT. Pediatrics 112: p.e. 348-353, 2003.

letourNeAu m, Wells G, WAloP W, duclos P. Improving global monitoring of vaccine safety: a quantitive analysis of adverse event reports in the WHO Adverse Reactions Database. Vaccine 26: 1185-94, 2008.

leWis k, cHerry Jd, sAcHs MH et al. The effect of prophylactic acetaminophen administration on reactions to DTP vaccination. Am J Dis Child 142: 62-5, 1988.

mArsHAll Hs, Gold ms, GeNt r et al. Ultrasound examination of extensive limb swelling reactions after diphtheria-tetanus-acellular pertussis or reduced-antigen content diphtheria-tetanus-acellular

GlobAl AdVisory committee oN VAcciNe sAfety. Weekly Epidemiol Rec 77: 389-404, 2002.

Glück t, müller-lAdNer u. Vaccination in patients with chronic rheu-matic or autoimmune diseases. Clin Infect Dis 46: 1459-65, 2008.

Gold m, GoodWiN H, botHAm s et al. Re-vaccination of 421 children with past history of an adverse vaccine reaction in a special immu-nisation service. Arch Dis Child 83: 128-31, 2000.

GoodmAN m, lAmm sH, eNGel A et al. Cortical tuber count: a bio-marker indicating neurologic severe tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 12: 85-90, 1997.

GoodmAN m, NordiN J. Vaccine adverse event reporting system re-porting source: a possible source of bias in longitudinal studies. Pediatrics 117: 387-90, 2006.

GoodWiN H, NAsH m, Gold M et al. Vaccination of children following a previous hypotonic-hyporesponsive episode. J Pediatr Child Health 35: 549-52, 1999.

Goriely s, GoldmAN m. From tolerance to autoimmunity: is there a risk in early life vaccination? J Comp Path 137: S57-S61, 2007.

Greco d, sAlmAso s, mAstrANtoNio P et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. N Engl J Med 334: 341-8, 1996.

Grotto i, mANdel y, ePHros M et al. Major adverse reactions to yeast-derived hepatitis B vaccine. A review. Vaccine 16: 329-34, 1998.

Grüber c, NilssoN l, bJörkstéN b. Do early childhood immuniza-tions influence the development of atopy and do they cause allergic reactions? Pediatr Allergy Immunol 12: 296-11, 2001.

Grüber c, illi s, lAu s et al. Transiet suppression of atopy in early childhood is associated with high vaccination coverage. Pediatrics 111: e282-8, 2003.

HAlPeriN s, koHl ks, Gidudu J et al. Cellulitis at injection site: case definition and guidelines for collection, analysis and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5803-20, 2007.

HAlsey NA, HymAN sl, coNfereNce WritiNG PANel. Measles-mum-ps-rubella vaccine and autistic spectrum disorder: report from the New Challenges in Childhood Immunization Conference convened in Oak Brook, Illinois, June 12-13, 2000. Pediatrics 107: E84, 2001.

HeiJbel H, ciofi deGli Atti m, HArZer E. Hypotonic-hyporesponsive episodies in eight pertussis vaccine studies. Dev Biol Stand (Basel) 89: 101-3, 1997.

HerNáNdeZ d, de roJAs f, mArtiNeZ escribANo c et al. Fatal dex-tran-induced allergic anaphylaxis. Allergy 57: 862, 2002.

Holt PG, roWe J, loH r, sly PD. Developmental factors associated with risk for atopic disease: implications for vaccine strategies in early childhood. Vaccine 21: 3432-35, 2003.

HorNiG m, briose t, bule t et al. Lack of association between mea-sles virus vaccine and autism with enteropathy: a case-control study. PLosONE, v 3, 9: e3140, September 2008.

HortoN R. The lesson of MMR. Lancet 363: 747-50, 2004.HuA W, iZurietA Hs, slAde b et al. Kawasaki disease after vaccina-

tion. Reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pe-diatr Infect Dis J 28: 943-7, 2009.

HuGHes rA, cHArltoN J, lAtiNoVic r, Gulliford mc. No associa-tion between immunization and Guillain-Barré syndrome in the United Kingdom, 1992 to 2000. Arch Intern Med 166: 1301-4, 2006.

HuyNH W, cordAto dJ, keHdi e et al. Post-vaccination encephalo-myelitis: literature review and illustrative case. J Clin Neurosc 15: 1315-22, 2008.

HViid A, stellfeld m, WoHlfAHrt J, melbye M. Childhood vacci-nation and type 1 diabetes. N Engl J Med 350: 1398-404, 2004.

iNstitute for VAcciNe sAfety diAbetes WorksHoP PANel. Childhood immunizations and type 1 diabetes: summary of an Institute for Vaccine Safety Workshop. Pediatr Infect Dis J 18: 217-22, 1999.

iPP mm, Gold r, GreeNberG S et al. Acetaminophen prophylaxis of adverse reactions following vaccination of infants with diphtheria-pertussis-tetanus toxoid-polio vaccine. Pediatr Infect Dis J 6: 721-5, 1987.

iPPoNi A, beNciVeNNi L. Sicurezza dei vaccini. XXIV Congresso Na-zionale SIFO, Venezia, 28 settembre-1 ottobre 2003.

istituto suPeriore di sANità. Guida alle controindicazioni alle vac-cinazioni. Rapporto Istasan 09/13, 2009.

JAdAVJi t, scHeifele d, HAlPeriNG S et al. Thrombocytopenia after immunization in Canadian children. Pediatr Infect Dis J 22: 119-23, 2003.

JAmes Jm, burks AW, robersoN PK et al. Safe administration of the measles vaccine to children allergic to eggs. N Engl J Med 332: 1262-6, 1995.

BARTOLOZZI_09.indd 174 14/05/12 09:51


associated with administration of single and multiple separate vac-cine simultaneously. J Pediatr 151: 167-72, 2007.

Price d, JeffersoN t, de micHeli V. Methodological issues arising from systematix reviews of the evidence of safety of vaccines. Vac-cine 22: 2080-4, 2004.

PrymulA r, sieGrist cA, cHlibek r et al. Effect of prophylactic paracetamol administration at time of vaccination on febrile reac-tions and antibody responses in children: two open-label, randomi-sed controlled trials. Lancet 374: 1339-50, 2009.

rAJANtie J, Zeller b, treutiGer i et al. Vaccination associated throm-bocytopenic purpura in children. Vaccine 25: 1838-40, 2007.

rANtAlA J, cHerry Jd, sHields WD et al. Epidemiology of Guillain-Barré syndrome in children: relationship of oral polio vaccine ad-ministration to occorrence. J Pediatr 124: 220-3, 1994.

rAtH b, liNder t, corNblAtH d et al. “All that palsies is not Bell’s”. The need to define Bell’s palsy as an adverse event following im-munization. Vaccine 26: 1-14, 2007.

rAtH b, mAGNus m, HeiNiNGer u. Evaluating the Brighton Collabo-ration case definitions, aseptic meningitis, encephalitis, myelitis, and acute disseminated encephalomyelitis. Vaccine 28: 3488-95, 2010.

red book 2009. XXVIII Report of the Committee on Infectious Di- seases. American Academy of Pediatrics, 28a ed, Elk Grove Village, IL, 2009, pp. 48-9.

robertsoN WC. Carbamazepine toxicity after influenza vaccination. Pediatr Neurol 26: 61-3, 2002.

roseNtHAl s, cHeN R. The reporting sensitivities of two passive sur-veillance systems for vaccine adverse events. Am J Public Health 85: 1706-9, 1995.

rotHsteiN e, koHl ks, bAll L et al. Nodule at injection site as an adverse event following immunization: case definition and guideli-nes for data collection, analysis and presentation. Vaccine 22: 575-85, 2004.

rüGGeberG Ju, Gold ms, bAyAs J-m et al. Anaphylaxis: case defi-nition and guidelines for data collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5675-84, 2007.

russell m, Pool V, kelso Jm, tomAZic-JeZic VJ. Vaccination of persons allergic to latex: a review of safety data in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine 23: 664-7, 2004.

sAkAGuscHi m, NAkAyAmA t, iNouye S. Cases of systemic immediate-type urticaria associated with acellular diphtheria-tetanus-pertussis vaccination. Vaccine 16: 1138-40, 1998.

sAlmAso S. Studi ad hoc sulla frequenza di reazioni avverse. Corso Metodi epidemiologici per la valutazione delle vaccinazioni. Roma, Istituto Superiore di Sanità, 5-9 ottobre 1998.

sANcHeZ PJ, lAPttok Ar, fisHer L et al. Apnea after immunization of preterm infants. J Pediatr 130: 746-51, 1997.

scHAttNer A. Consequence or coincidence? The occurrence, patho-genesis and significance of autoimmune manifestations after viral vaccines. Vaccine 23: 3876-86, 2005.

scHessl J, lutHer b, kirscHmer J et al. Infections and vaccinations preceding childhood Guillain-Barré syndrome: a prospective study. Eur J Pediatr 165: 605-12, 2006.

scHmitt H-J, sieGrist c-A, sAlmAso s et al. Reply to letter af B Zinka et al. Vaccine 24: 5781-2, 2006.

scHoNberGer lb, breGmAN dJ, sulliVAN-bolyAi JZ et al. Guillain-Barré syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States 1976-1977. Am J Epidemiol 110: 105-23, 1979.

seAGroAt V. MMR vaccine and Crohn’s disease: ecological study of hospital admission in England, 1991 to 2002. BMJ 330: 1120-1, 2005.

seitZ cs, bröcker e-b, trAutmANN A. Vaccination-associated anaphylaxis in adults: diagnostic testing ruling out IgE-mediated vaccine allergy. Vaccine 27: 3885-9, 2009.

seJVAr JJ, koHl ks, bilyNsky r et al. Encephalitis, myelitis, and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM): case definition and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5771-92, 2007.

sHoHAt t, GreeN ms, NAkAr O et al. Gender differences in the reactogenicity of measles-mumps-rubella vaccine. Isr Med Assoc J 2: 192-5, 2000.

sHlomoVitZ e, dAVies W, cAirNs e et al. Severe necrotizing pancrea-titis following combined hepatitis A and B vaccination. CMAJ 176: 339-42, 2007.

sHort JA, WAlt JH, ZoANetti dc. Immunization and anesthesia – an international survey. Pediatr Anaesthesia 16: 514-22, 2006.

sicHerer sH, simoNs fe, sectioN oN AllerGy ANd immuNoloGy.

pertussis immunization in preschool-aged children. Pediatrics 118: 1501-9, 2006.

mArcy sm, koHl ks, dAGAN R et al. Fever as an adverse event following immunization: case definition and guidelines of data col-lection, analysis and presentation. Vaccine 22: 551-56, 2004.

mcleAN-tooke APc, betHuNe cA, fAy Ac, sPickett GP. Adrena-line in the treatment of anaphylaxis: what is the evidence? BMJ 327: 1332-5, 2003.

mcclure dl, GlANZ Jm, xu s et al. Comparison of epidemiologic methods for active surveillance of vaccine safety. Vaccine 26: 3341-5, 2008.

meldolesi A. Quando il conflitto d’interessi danneggia la salute dei cittadini. Il Riformista, 10 marzo 2004.

mert A, bilir m, oZArAs R et al. Results of hepatitis B vaccination in sarcoidosis. Respiration 67: 543-5, 2000.

miceli soPo S. Comunicazione personale, 2000.miller e, GoldAcre m, PuGH S et al. Risk of aseptic meningitis after

measles, mumps and rubella vaccine in UK children. Lancet 341: 979-95, 1993.

miller e, WAiGHt P, fArriNGtoN CP et al. Idiopathic thrombocyto-penic purpura and MMR vaccination. Arch Dis Child 84: 227-9, 2001.

mitcHell eA, steWArd AW, clemeNts M et al. Immunization and the sudden infant death syndrome. Arch Dis Child 73: 498-501, 1995.

mitcHell lA, tiNGle AJ, mAcWilliAm L et al. HLA-DR class II as-sociations with rubella vaccine-induced joint manifestations. J Infect Dis 177: 5-12, 1998.

murcH sH, ANtHoNy A, cAssoN DH et al. Retraction of an interpre-tation. Lancet 363: 750, 2004.

Netterlid e, bruZe m, HiNdséN M et al. Persistent itching nodules after the fourth dose of diphtheria-tetanus toxoid vaccines without evidence of delayed hypersensitivity to aluminium. Vaccine 22: 698-706, 2004.

Netterlid e, edWiNsoN måNssoN m, HåkANssoN A. Surveillance of vaccine safety: comparison of parental reports with routine surveil-lance and clinical trial. Vaccine 27: 2042-7, 2009.

Nøkleby H. Neurological adverse events of immunization: experience with an aluminium adjuvanted meningococcal B outer membrane vesicle vaccine. Expert Rev Vaccines 6: 863-9, 2007.

offit PA, coffiN SE. Communicating science to the public: MMR vaccine and autism. Vaccine 22: 1-6, 2002.

offit PA, HAckett CJ. Addressing parent’s concerns: do vaccines cause allergic or autoimmune diseases? Pediatrics 111: 653-9, 2003.

orbAcH H, sHoeNfeld y. Vaccination infection and autoimmunity: myth and reality. Autoimmune Rev 6: 261-6, 2007.

ottAViANi G, lAVeZZi Am, mAtturri i. Sudden infant death syndrome (SIDS) shortly after hexavalent vaccination: another pathology in suspected SIDS? Virchows Arch. 448: 100-4, 2006.

PAtJA A, dAVidkiN i, kurki T et al. Serious adverse events after measles-mumps-rubella vaccination during a fourteen-year prospec-tive follow-up. Pediatr Infect Dis J 19: 1127-34, 2000.

PAtJA A, mäkiNeN-kilJuNeN s, dAVidkiN I et al. Allergic reactions to measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 107, p.e. 27, febbraio 2001.

PAtJA A, mäkiNeN-kilJuNeN s, dAVidkiN I et al. Allergic reactions to measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 107: E27.

PAtJA A, PAuNio m, kiNNuNeN E et al. Risk of Guillain-Barré syn-drome after measles-mumps-rubella vaccination. J Pediatr 138: 250-4, 2001a.

PAtriZi A, di lerNiA V, ricci G et al. Papular and papulo-vesicular acrolocated eruptions and viral infections. Pediatr Dermatol 7: 22-6, 1990.

PicHicHero me, cerNicHiAri e, loPreiAto J, treANor J. Mercury concentrations and metabolism in infants receiving vaccines contai-ning thiomersal: a descriptive study. Lancet 360: 1737-41, 2002.

PittmAN Pr, cooNAN km, Gibbs PH et al. Long-term health effects of repeated exposure to multiple vaccines. Vaccine 23: 325-36, 2004.

PolANd GA, oVsyANNikoVA iG, JAcobsoN rm. Adversomics: the emergent field of vaccine adverse event immunogenetics. Pediatr Infect Dis J 28: 431-2, 2009.

Pool V, brAuN mm, kelso JM et al. Prevalence of anti-gelatin IgE antibodies in people with anaphylaxis after measles-mumps-rubella vaccine in the United States. Pediatrics 110: e71, 2002.

Pourcirous m, koroNes sb, ArHeArt kl, bAdA Hs. Primary im-munization of premature infants with gestational age <35 weeks: cardiorespiratory complications and C-reactive protein responses

BARTOLOZZI_09.indd 175 14/05/12 09:51


VeNNemANN mmt, butterfAss-bAHloul t, JorcH G et al. Sudden infant death syndrome: no increased risk after immunization. Vac-cine, 25: 336-40, 2007.

VeNNemANN mmt, HöffGeN m, bAJANoWski t et al. Do immunisation reduce the risk for SIDS? A meta-analysis. Vaccine 25: 4875-9, 2007.

Vermeer-de boNdt Pe, džAferAGi A, dAVid s, VAN der mAAs NAt. Performance of the Brighton Collaboration case definition for hypo-tonic-hyporesponsive epidose (HHE) on reported collapse reaction following infant vaccinations in the Netherlands. Vaccine 24: 7066-70, 2006.

Vermeer-de boNdt Pe, lAbAdie J, rümke HC. Rate of recurrent collapse after vaccination with whole cell pertussis vaccine: follow up study. Br Med J 316: 902-3, 1998.

VlAkA V, formA eN, miroN d, Peter G. Recurrent thrombocytopenic purpura after repeated measles-mumps-rubella vaccination. Pedia-trics 97: 738-9, 1997.

WAkefield AJ, murcH sH, ANtHoNy A et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis and pervasive developmental disor-der in children. Lancet 351: 737-41, 1998.

WAlker Am, Jick H, PererA DR et al. Diphteria-tetanus-pertussis immunization and sudden infant death syndrome. Am J Publ Health 77: 945-51, 1987.

Weibel re, cAsertA V, beNor de, eVANs G. Acute encephalophaty followed by permanent brain injury or death associated with further attenuated measles vaccines: a review of claims submitted to the National Vaccine Injury Compensation Program. Pediatrics 101: 383-7, 1998.

WAibel kH. Anaphylaxis. Pediatr Rev 29: 255-63, 2008.WHO. Immunization safety surveillance. EPI 99/01.WHO. Working to ensure global quality, safety and standards in im-

munization. WHO/IVB/07.03.WHO. Global status of immunization safety: a report based on the

WHO/UNICEF Joint Reporting Form, 2003 update. WER 80: 142-7, 2005.

WHO. Global Advisory Committee on Vaccine Safety. 6-7 giugno 2006. WER 81: 273-84, 2006.

Wise rP, kimiNyo kP, sAliVe ME. Hair loss after routine immuniza-tions. JAMA 278: 1176-8, 1997.

Wise rP, boNHoeffer J, beeler J et al. Thrombocytopenia: case definition and guidelines for collection, analysis and presentation of immunization safety data. Vaccine 25: 5717-24, 2007.

Woo eJ, burWeN dr, GAtumu SNM et al. Extensive limb swelling after immunization: reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System. Clin Infect Dis 37: 351-8, 2003.

WrAitH dc, GoldmAN m, lAmbert PH. Vaccination and autoimmu-ne disease: what is the evidence? Lancet 362: 1659-66, 2003.

ZANoNi G, NGuyeN tmd, VAlseccHi M et al. Prevention and moni-toring of adverse events following immunization: the “Green Chan-nel” of the Veneto region in Italy. Vaccine 22: 194-201, 2003.

ZANoNi G, ferro A, VAlseccHi m, trideNte G. The “Green Chan-nel” of the Veneto region as a model for vaccine safety monitoring in Italy. Vaccine 23: 2354-8, 2005.

ZANoNi G, berrA P, luccHi i et al. Vaccine adverse event monitoring system across the European Union countries: time for unifying ef-forts. Vaccine 27: 3376-84, 2009.

ZANoNi G, micHeletti f, luccHi i et al. Un canale dedicato alla prevenzione e sorveglianza degli eventi avversi a vaccini. RIAP 23: 30-6, 2009a.

ZeNt o, ArrAs-reiter c, broeker m, HeNNiNG R. Immediate aller-gic reactions after vaccinations. A post-marketing surveillance re-view. Eur J Pediatr 161: 21-5, 2002.

ZePP F. Infanrix combination: a safety update. 23° ESPID, Valencia, 18-20 maggio 2005.

ZiNdermAN ce, lANdoW l, Wise rP. Anaphylactoid reactions to Dextran 40 and 70: report to the United States Food and Drug Administration, 1969 to 2004. J Vasc Surg 43: 1004-9, 2006.

Self-injectable epinephrine for first-aid management of anaphylaxis. Pediatrics 119: 638-46, 2007.

siebert JN, PosfAy-bArbed km, HAbre W, sieGrist cA. Influence of anesthesia on immune responses and its effect on vaccination in children: review of evidence. Pediatr Anaesthesia 17: 410-20, 2007.

simoN PA, cHeN rt, elliott JA, scHWArtZ B. Outbreak of pyogenic abscesses after diphteria and tetanus toxoids and pertussis vaccina-tion. Pediatr Infect Dis 12: 368-71, 1993.

siNGer s, JoHNsoN ce, moHr r, HoloWeeky C. Urticaria following varicella vaccine associated with gelatin allergy. Vaccine 17: 327-9, 1999.

smeetH l, rodriGues lc, HAll AJ et al. Evaluation of adverse effects of vaccines: the case-control approach. Vaccine 20: 2611-7, 2002.

smeetH l, tHomAs sl, HAll AJ. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 351: 2611-8, 2004.

società itAliANA di AllerGoloGiA e immuNoloGiA. Aspetti medico-legali in immunologia: Memorandum. Giorn It Allergol Immunol Clin 1: 99-114, 1991.

sood sk, dAum RS. Diseases caused by Haemophilus influenzae type b in the immediate period after homologous immunization: immu-nologic investigation. Pediatrics 85: 698-704, 1990.

souAyAH N, NAsAr A, suri mfk, QuresHi Ai. Guillain-Barré syn-drome after vaccination in United States. A report from the CDC/FDA Vaccine Adverse Event Reporting System. Vaccine 25: 5253-5, 2007.

sPier RE. Ethical aspect of the methods used to evaluate the safety of vaccines. Vaccine 22: 285-90, 2004.

strAttoN kr, HoWe cJ, JoHNstoN RB. Adverse events associated with childhood vaccines: evidence bearing on causality. Washing-ton, DC, National Academic Press, 1994.

tAPiAiNeN t, HeiNiNGer u. Fever following immunization. Expert Rev Vaccines 4: 419-27, 2005.

tAPPiN dm, ford rPk, NelsoN KP et al. The febrile stress of routi-ne vaccination does not increase central apnea in normal infant. Acta Paediatr 86: 873-80, 1997.

tAy yk. Gianotti-Crosti syndrome following immunization. Pediatr Dermatol 18: 262, 2001.

timitilli A, cAruso m, bertoluZZo l et al. La vaccinazione in ambiente protetto. Gaslini 3: 91-6, 2005.

toZZi AE. Field evaluation of vaccine safety. Vaccine 22: 2091-5, 2004.

toZZi Ae, bislAccHi P, tArANtiNo V et al. Neuropsychological per-formance 10 years after immunization in infancy with thimerosal-containing vaccines. Pediatrics 123: 475-82, 2009.

toZZi Ae, celeNtANo LP. Vaccinazioni e autoimmunità. Riv Immunol Allergol Pediatr 18: 17-21, 2004.

trAVersA G, sPilA AleGiANi s, biANcHi c et al. SIDS e vaccinazioni: lo studio Hera. Epidemiologia per la sorveglianza: dal disegno alla comunicazione. Istisan Convegno 06/C2. Roma, 15-16 maggio 2006.

tuttle J, cHeN rt, rANtAlA H et al. The risk of Guillain-Barré syndrome after tetanus-toxoid-contaning vaccines in adults and children in the United States. Am J Public Health 87: 2045-8, 1997.

VAN der klAuW mm, WilsoN JH, stricker bH. Drud associated anaphylaxis: 20 years of reporting in The Nederlands (1974-1994) and review of literature.Clin Exp Allergy 26: 1355-63, 1996.

VAN der mAAs NAt, Vermeer-de boNdt Pe, kemmerer Jm. Collapse (Hypotonic Hyporesponsive Episode; HHE) following the first infant vaccination: a case control study on risk factors and sequelae. 27° ESPID, Bruxelles, 9-13 giugno 2009.

VArriccHio F. Medication errors reported to the vaccine adverse event reporting system (VAERS). Vaccine 20: 3049-51, 2002.

VArriccHio f, iskANder J, destefANo F et al. Understanding vaccine safety information from the Vaccine Adverse Event Reporting Sy-stem. Pediatr Infect Dis J 23: 287-94, 2004.

VelANGi ss, tidmAN MJ. Gianotti-Crosti syndrome after measles-mumps and rubella vaccination. Br J Dermatol 139: 1122-3, 1998.

BARTOLOZZI_09.indd 176 14/05/12 09:51

EffEtti collatErali liEvi E gravi, prEcauzioni Capitolo E … · 2012. 7. 20. · 136 9 - effetti...

Documents

Transcript of EffEtti collatErali liEvi E gravi, prEcauzioni Capitolo E … · 2012. 7. 20. · 136 9 - effetti...