EDIZIONI TricoItalia (Firenze) · 2019. 10. 15. · Introduzione In Tricologia la terapia generale...

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Sergi Giacomo

EDIZIONI TricoItalia (Firenze)Direttore scientifico: Andrea Marliani

Giornale Italiano di TricologiaNumero Monografico

anno 23 - n° 44 - Novembre 2019

Proprietà letteraria ed artistica riservata

gitri44.qxp_gitri 44 20/09/19 09:43 Pagina 1

Terapia per l’Alopecia

Androgenetica Che cos’è e perché

la Galenica

EDIZIONI TricoItalia(Firenze)

Giornale Italiano di Tricologiaanno 23 - n° 44 - Novembre 2019

Direttore Responsabile: Guido Vido TrotterDirettore Scientifico: Andrea Marliani

Terapia Galenicaper l’Alopecia Androgenetica

Che cos’èe perché la Galenica

Sergi GiacomoTutti i diritti riservati©

Collaboratori:

Paolo GigliTorello LottiFiorella BiniPiero TesauroAndrea VanniMarco ToscaniDaniele CampoMichele RobertoRoberto d’OvidioBianchi ElisabettaVincenzo Gambino

Agostinacchio Gaetano


SOMMARIO

Introduzione - pag. 5Che cos’è e perchè la Galenica - pag. 6Il ciclo del capello e i meccanismi di controllo del ciclo pilare - pag. 9

il ciclo pilare - pag. 9meccanismi di regolazione del ciclo pilare - pag. 10Il controllo metabolico del ciclo pilare - pag. 10Il controllo ormonale del ciclo pilare - pag. 11Il controllo autocrino/paracrino - pag. 12

Alopecia Androgenetica - pag. 13Definizione - pag. 13Eziopatogenesi - pag. 13Manifestazioni cliniche - pag. 15La terapia medica - pag. 15

La galenica topica tricologica: i veicoli - pag. 17Le lozioni alcoliche - pag. 17Le schiume tricologiche - pag. 19Lozioni acquose - pag. 22

La galenica topica tricologica: principi attivi - pag. 24Minoxidil - pag. 24

Sostanze chimicamente correlate al minoxidil - pag. 27Acido retinoico - pag. 29Estrogeni - pag. 29Progesterone - pag. 31Antiandrogeni recettoriali - pag. 32

Ciproterone acetato - pag. 32Spironolattone - pag. 33Flutamide - pag. 34

Cortexolone 17α-propionato - pag. 35Cortisonici - pag. 35Melatonina - pag. 38Xantine - pag. 39Latanoprost - pag. 40Finasteride topica - pag. 42Cetirizina - pag. 43

La galenica tricologica topica: esempi formulativi - pag. 45


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Novembre 2019 - N° 44 - Giornale Italiano di Tricologia

Introduzione

In Tricologia la terapia generale dovrà mirarea correggere patologie dermatologiche e/osquilibri nutritivi ed endocrino-metaboliciche possano essere causa o concausa di calvi-zie ma è ancora la terapia topica il vero pila-stro su cui si basa, a tutt'oggi, la possibilità dicontenere, arrestare o invertire l'evoluzione diuna calvizie e la terapia topica è in gran parte,per il Medico Tricologo,Terapia Galenica. Lesostanze usate nella terapia galenica topicahanno la possibilità, se liposolubili, di pene-trare fino alla papilla e alla matrice del peloin due modi:- seguendo inizialmente il follicolo piliferofino in fondo all'infundibolo (a questo livellotrovano la guaina epiteliale interna cherati-nizzata e rigida che, fusa con la guaina epite-liale esterna, impedisce una ulteriore penetra-zione) e successivamente penetrando attraver-so la ghiandola sebacea (via transfollicolare),- passando direttamente attraverso i vari stratiepidermici e la membrana basale (via transcu-tanea intercellulare o trascellulare). Le prepa-razioni ad uso topico devono perciò averebuona capacità di penetrazione che sarà tantopiù spiccata quanto più bassa è la tensionesuperficiale del loro veicolo. Preparazionioleose o acquose avranno pertanto scarsacapacità di penetrazione, essendo dotate dialta tensione superficiale. Il solvente miglioreper un farmaco topico ad uso tricologico sem-bra ancora essere l'etanolo a 60-70° eventual-mente addizionato con un veicolante, come ilTween 80 o l'Alchilamidobetaina o il piùmoderno Etere monoetilico del glicole etileni-co (Transcutol) a bassa concentrazione 2-5%). Un buon farmaco topico per terapia tricologi-ca dovrà inoltre essere dotato di scarsa possi-bilità di assorbimento, dovrà cioè avere pocheprobabilità di entrare nella circolazione gene-rale in modo da non determinare effetti siste-

mici oppure, se assorbito, dovrà comunquedare pochi effetti generali o collaterali.L'utilità della terapia sarà confermata da unadiminuzione dei capelli miniaturizzati e suc-cessivamente dall'aumento di quelli termina-li. Il tutto verificato con una foto periodica, acadenza annuale.La terapia tricologica spesso non può prescin-dere dall'aspetto endocrino e dall'aspettometabolico. Ci troveremo spesso a prescrivereuna terapia di associazione fra più principiattivi . Segnaliamo come l'utilizzo dei principiattivi che verranno in seguito descritti possaportare a risultati differenti non solo a secon-da del "veicolo" utilizzato ma anche della loroqualità. Esistono, ad esempio, polveri di pro-gesterone e di minoxidil a diverso grado dipurezza ed in definitiva più o meno solubili,più o meno efficaci e più o meno costosi.Quando è possibile utilizzare prodotti confe-zionati controllati e registrati dal Ministerodella Sanità la qualità non è in discussione eil problema non si pone. Ma nel caso assai fre-quente di preparazioni galeniche e di soluzio-ni con più componenti è necessario affidarsia farmacisti-preparatori abili, capaci e benedotti sulle modalità di preparazione (sequen-za delle sostanze introdotte nella soluzione,rispetto della compatibilità e della solubilità,eventuale metodo di filtraggio, eventualenecessità di scaldare tutte o alcune delle com-ponenti ecc) per non rischiare di far usare alpaziente un sopranatante (senza alcun princi-pio attivo) trascurando una "fondata" che,depositatasi sul fondo del flacone, contiene inrealtà tutti i nostri principi attivi.Concludendo, la terapia topica da utilizzarenel paziente che perde i capelli può essereestremamente variabile da caso a caso e, nellostesso soggetto, differente nel corso dell'annoa seconda delle necessità. Una terapia messa apunto persona per persona riduce notevol-mente la percentuale di coloro che "non


rispondono". Ci sono ad esempio soggetti chehanno buoni risultati con l'uso del progestero-ne, altri che necessitano del minoxidil e altriancora che non possono "fare a meno" di unestrogeno. Spesso è necessario utilizzare piùsostanze contemporaneamente (valutandonepreventivamente la compatibilità chimica).Può anche accadere che la caduta di capelli simodifichi nel tempo per cui una situazione,inizialmente androgenetica, divenga o si com-plichi con un effluvio che richiede una tera-pia ben diversa.

Esamineremo in queste pagine molte di quel-le che sono le possibilità terapeutiche che lagalenica ci mette a disposizione.

Andrea Marliani

Giornale Italiano di TricologiaSocietà Italiana di Tricologia

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Che cos’è e perché la Galenica

La dizione “preparato galenico” deriva dalnome di Galeno, un medico dell’antica Greciache diffuse la pratica di comporre i rimedimedicamentosi miscelando varie sostanze dibase. Le documentazioni della storia della far-macia testimoniano che sino a tutto il 19°secolo ed ai primi trent’anni del 20°, la mag-gior parte dei rimedi venduti in farmaciavenivano composti direttamente dal farmaci-sta, conferendo così allo stesso la figura pro-fessionale di preparatore tecnico piuttosto chedispensatore di farmaci.

La Galenica si divide in due gruppi principa-li:1. Preparati magistrali o formule magistrali:sono i medicinali preparati in farmacia inbase ad una prescrizione medica destinata adun particolare paziente; sono tecnicamenteassimilabili ai preparati magistrali anchetutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni,ecc, eseguite per il singolo paziente su indica-zione medica.

2. Preparati officinali o formule officinali:sono quei medicinali preparati in farmacia inbase alle indicazioni di una farmacopeadell’U.E. e destinate ad essere fornite diretta-mente ai pazienti che si servono in tale farma-cia.

Dopo la seconda guerra mondiale, con lo svi-luppo dell’industrializzazione, la pratica dellapreparazione galenica, che da sempre costitui-va l’aspetto caratterizzante la professione delfarmacista, ha subito una progressiva riduzio-ne sino a considerarsi residuale. In effetti, lapossibilità di poter disporre con immediatez-za di farmaci via via sempre più numerosi,tecnicamente ineccepibili e terapeuticamenteefficaci, realizzati da industrie farmaceutiche

al passo con i progressi farmacologici e tecni-co-farmaceutici ha indotto la classe medica aconsiderare selettivamente la specialità medi-cinale. Oggi si sta assistendo ad una ripresasempre maggiore della galenica, in particola-re delle preparazioni magistrali, vista la sem-pre maggiore esigenza di personalizzazionedella prescrizione medica.

Facciamo alcuni esempi del perché oggi siricorre al galenico magistrale:

1. Personalizzazione del dosaggio. Quando ildosaggio deve essere variato nel tempo o sta-bilito ad hoc per ogni paziente (anziani, bam-bini, in funzione del peso, della tolleranzaindividuale e altro ancora); è evidente che ilfarmaco industriale, commercializzato solo indosaggi prestabiliti, non può soddisfare appie-no tutte le possibili esigenze.

2. Medicinali difficilmente o non più reperibi-li. Farmaci orfani, cioè medicinali per malat-tie rare, o prodotti che non vengono più com-mercializzati perché non più remunerativi.

3. Medicinali instabili. L’instabilità chimica ofisica di un principio attivo non consenteall’industria farmaceutica di produrre indu-strialmente un medicinale che lo contengaper via dei tempi legati alla commercializza-zione, al contrario del preparato in farmaciache è estemporaneo e viene utilizzato subitodopo la preparazione.

4. Associazione di più principi attivi. Se moti-vazioni scientifiche o normative non lo scon-sigliano o non lo vietano, può essere utile, perridurre il numero e la frequenza di sommini-strazione, associare in una stessa forma far-maceutica più principi attivi per pazienti conpatologie concomitanti.

Giornale Italiano di TricologiaNovembre 2019 - N° 44 -

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5. Possibilità di variare la forma farmaceuti-ca. Il galenico consente di somministrare, peresempio, in forma di sciroppo, un prodottoche viene commercializzato solo in capsule ocompresse ad un paziente che non è capace onon è in grado di inghiottirle.

6. Possibilità di variare gli eccipienti. Il gale-nico permette di modificare opportunamentegli eccipienti qualora quelli presenti nel medi-cinale prodotto industrialmente determininoallergie o intolleranze (tipica quella al lattosioo al glutine). Il problema riguarda anche gliintegratori alimentari e i prodotti cosmeticiper la presenza in questi ultimi, di sostanzefarmacologicamente inattive, quali profumi ocoloranti, spesso causa di allergie.

7. Effetto placebo. Sembra una eventualitàrara, invece è relativamente frequente che ilmedico voglia ricorrere alla somministrazionedi un preparato farmacologicamente inattivo,che solo il farmacista è in grado di preparare.

Da quanto detto sopra si capisce come il con-cetto di galenico si è evoluto ai giorni nostripassando da una “galenica di profitto” ad una“galenica di servizio”. L’attività del farmaci-sta preparatore, quindi, è oggi orientata allapersonalizzazione del medicinale “fabbrica-to” su misura del paziente e delle esigenze delmedico prescrittore.L’avvento delle NBP (norme di buona prepa-razione), inoltre, ha fatto sì che anche nellefarmacie la qualità e la sicurezza dei prepara-ti galenici sia al pari del medicinale prodottoindustrialmente.

La Galenica e la TricologiaLe patologie tricologiche hanno una genesipolifattoriale, è quindi spesso necessario agire

su più fronti per modificare il loro processopatogenetico. Solo così si riescono ad ottenerei risultati sperati.In questa ottica la galenica con la sua possibi-lità di associare all’interno della stessa prepa-razione più principi attivi e di calibrarne ildosaggio a piacimento all’interno del giustoveicolo, assume un ruolo irrinunciabile per ilmedico tricologo, per il farmacista e per ilpaziente.Da qui si comprende come una stretta colla-borazione tra medico, farmacista e pazientesia assolutamente necessaria. Infatti soloattraverso una sintesi tra le esigenze di questitre protagonisti si riesce ad ottenere un prepa-rato personalizzato che, insieme ad una cor-retta diagnosi, riesce ad far ottenere i successiterapeutici sperati che sicuramente non sisarebbero potuti avere con l’uso del medicina-le prodotto industrialmente.In Italia, ad oggi, gli unici prodotti registratiper la cura dell’alopecia sono: il minoxidil peruso topico e la finasteride per uso sistemico.Decisamente un armamentario assolutamen-te inadeguato.In tricologia infatti, ancor più che in altrepatologie, la personalizzazione della terapia èirrinunciabile ed è fondamentale per il suc-cesso terapeutico.

Chi scrive queste righe è un farmacista che sioccupa da più di 10 anni di galenica e quasigiornalmente si trova anche a preparare gale-nici per scopi tricologici. In questi anni ho


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imparato molto non solo da libri e manualima soprattutto attraverso il confronto con imedici prescrittori e con i pazienti stessi.La galenica realizza un prodotto personalizza-to come il sarto che cuce un vestito su misura.Solo prendendo le misure giuste (la diagnosicorretta del medico), usando gli strumenti e itessuti più appropriati (l’arts galenica del far-macista) e attraverso le prove sulla persona acui è destinato il vestito (il giudizio e leimpressioni del paziente) il sarto riesce a rea-lizzare un vestito che calzerà a pennello.

Capitolo IIl ciclo del capello e i meccanismi di controllodel ciclo pilare

Prima di addentrarsi nella definizione, nellapatogenesi, nella cura e nella galenica tricolo-gica per l’alopecia androgenetica è utile fareun richiamo sul ciclo pilare e sui meccanismiche lo controllano. Solo attraverso la comprensione del ciclo delcapello in condizioni fisiologiche e la cono-scenza dei meccanismi che ne controllano ilsuo regolare svolgimento sarà possibile capirecome agiscono i vari principi che si usanonella terapia dell’alopecia androgenetica.

1.1 il ciclo pilare

Nell’uomo il ciclo del capello nei vari follicolidel cuoio capelluto è piuttosto asincronorispetto a quello dei mammiferi che sottostan-no a muta periodica. Tuttavia esistono, nelcorso dell’anno, due periodi nei quali la cadu-ta si accentua maggiormente. Questo avvienein primavera e, più visibilmente, in autunno.Classicamente e semplicisticamente il ciclodel capello viene suddiviso in tre fasi:

I. Fase anagen: rappresenta la fase della cre-scita, il follicolo si approfondisce nel derma edà luogo al fusto nella sua massima lunghez-za. È la fase di maggiore durata, mediamente6 anni (più corta nell’uomo e più lunga nelladonna).

II. Fase catagen: o di involuzione, è caratteriz-zata dall’arresto delle mitosi inizialmente deimelanociti e poi dei cheratinociti. Tale fase sidice abbia una durata di circa 15-20 giorni.

III. Fase telogen: è una fase di apparente ripo-so sia mitotico che differenziativo, dura circa


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3 mesi, e termina con la caduta del capello.Questo verrà spinto fuori dal follicolo e dopoun breve periodo, chiamato Kenogen, in cui ilfollicolo appare vuoto, sarà sostituito da unnuovo capello. In realtà il telogen non è unavera fase di riposo perché si accompagna sem-pre ad una certa attività metabolica, durantela quale alcune cellule dell’unità follicolareproducono sostanze (estrone e cortisolo) cheinnescano l’anagen successivo.Il capello è sottoposto ad un ciclo per evitareche i processi di crescita durino per tutta lavita dell'individuo rendendo la capigliaturadecisamente ingombrante .

1.2 meccanismi di regolazione del ciclo pilare

Il ciclo del capello appena descritto è sotto ilcontrollo di almeno tre meccanismi di regola-zione:1. Il controllo metabolico, che permette emodula l’utilizzo del glucosio come fonteenergetica per la crescita del capello;2. Il controllo ormonale, che permette la rea-lizzazione del messaggio genetico;3. Il controllo autocrino/paracrino, che rego-la la velocità e la regolarità della crescita delcapello.Questi tre meccanismi di controllo che a livel-lo didattico vengono suddivisi, nella realtàsono fortemente interconnessi e si influenza-no vicendevolmente. La corretta interazionedi questi meccanismi permette lo svolgersi diun ciclo ottimale, al contrario il funziona-

mento non corretto di uno o più di essi portaal manifestarsi di varie patologie tricologicheo condizioni parafisiologiche.Questi tre meccanismi di regolazione sono itarget di varie sostanze farmacologiche.Sicuramente il controllo ormonale e il con-trollo metabolico, maggiormente studiati,sono quelli che offrono maggiori possibilitàdi modulazione farmacologica. In futuro, laconoscenza sempre più approfondita di questimeccanismi di controllo permetterà diampliare ulteriormente l’armamentario far-macologico. Soprattutto una migliore cono-scenza del controllo autocrino-paracrino(decisamente quello meno conosciuto) e losviluppo di un modello che ne spieghi il suofunzionamento permetterà certamente lo svi-luppo di terapie ancora più efficaci per lacura non solo dell’alopecia androgenetica(oggetto di questa disamina) ma anche di altreforme di alopecia.

1.2.1 Il controllo metabolico del ciclo pilareLa durata della fase anagen del capello è con-trollata dalla disponibilità di energia e permantenere l’anagen e le sintesi proteiche ilfollicolo ha bisogno di energia sotto forma diATP. Questa energia è fornita dal metaboli-smo del glucosio: con la glicolisi e con la viaalternativa (shunt) degli esosomonofosfati che


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poi continuano nel ciclo di Krebs. Nella glico-lisi si ha produzione di ATP, nella via (shunt)degli esosomonofosfati si produce NADPH. Il metabolismo del glucosio ha un interrutto-re: l’enzima adenilciclasi. Questo enzimarisente sia di influenze ormonali sistemicheche locali che ne modulano la sua attività eche rendono evidente l’interconnessione tra ivari meccanismi di controllo di cui parlavamoprima.Bloccare l’adenilciclasi significa fermare laglicolisi, la via degli esosomonofosfati e ilciclo di krebs. Questo determina un arrestodel metabolismo del glucosio che ha comeconseguenza una mancanza di produzione dienergia (mancanza di ATP) e un conseguentearresto dell’anagen e passaggio al catagen.Al contrario attivare l’adenilciclasi significaattivare la gicolisi, la via degli esosomonofo-sfati e il ciclo di krebs. Questo porta ad unaripresa del metabolismo del glucosio che hacome conseguenza un aumento della produ-zione di energia (aumento di ATP) e una con-seguente ripartita dell’anagen.

1.2.2 Il controllo ormonale del ciclo pilareIl ciclo del capello è controllato dagli ormonisessuali. Non tanto da ormoni circolanti, piut-tosto da ormoni prodotti in loco dal follicolostesso! In particolare gli attori ormonali prin-cipali sono:• Il diidrotestosterone (DHT) che riduce l’at-tività dell’adenilciclasi.• L’estrone (E1) che incrementa l’azionedell’adenilciclasi.

Gli ormoni androgeni (in particolare il DHT)determinano un decremento dell’attivitàdell’adenilciclasi (e conseguente arresto delmetabolismo energetico) che porta il follicoloall’arresto dell’anagen e all’entrata in cata-gen. Al contrario gli ormoni estrogeni (in par-

ticolare l’estrone) hanno funzione diametral-mente opposta attivando il metabolismo ener-getico determinando così la ripresa dell’ana-gen.

Dagli studi di Adachi e dei sui collaboratori siè riusciti a costruire un modello del metaboli-smo intrafollicolare degli ormoni sessuali che,anche se non completamente esaustivo, benspiega l’attività di controllo degli ormoni ses-suali sul ciclo del capello e sul suo metaboli-smo energetico e la conseguente possibilità diuna modulazione farmacologica.Dallo schema nella figura che riporta il meta-bolismo degli ormoni sessuali nel follicolopilifero si vede subito che sono presenti duevie metaboliche principali: una che porta allaformazione del DHT e una che porta alla for-mazione dell’estrone. Il perfetto equilibrio diqueste due vie metaboliche assicura un cor-retto svolgimento del ciclo del capello. Inoltreal centro si vede una terza via che, attraversol’enzima aromatasi, permette la conversionedel testosterone in estradiolo e determina unainterconnessione tra le prime due vie metabo-liche. Testosterone, estradiolo (E2) e androste-nedione (D4) rappresentano i precursoriormonali mentre diidrotestosterone (DHT) edEstrone (E1) sono gli ormoni realmente attivi.Il follicolo in anagen “cerca” di arrivare fisio-logicamente al catagen (e poi al telogen).Perché ciò avvenga è necessaria la 5-alfa ridu-zione. La 5-α reduttasi consuma NADPH(prodotto dalla via degli esosomonofosfati)perché è NADPH-dipendente. Dalla finedell’anagen sia la glicolisi che la via delloshunt degli esosomonofosfati sono bloccate e


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di conseguenza è bloccata anche la formazio-ne di NADPH. La mancanza di NADPH deter-mina un blocco della 5-α reduttasi con conse-guente blocco della via metabolica che portaalla formazione del DHT e conseguente devia-zione verso i processi di aromatizzazione.La produzione di estrone che alla fine dell’a-nagen raggiunge la sua massima quantità perquanto detto prima determina l’attivazionedell’adenilciclasi che fa ripartire la glicolisi edi conseguenza un nuovo ciclo.Da tutto questo si comprende come il control-lo ormonale e metabolico siano strettamenteconnessi.

1.2.3 Il controllo autocrino/paracrinoQuesto meccanismo di controllo è senz’altroil meno conosciuto. Sono molte le molecoleche entrano in gioco e spesso sono molecoledall’emivita molto breve che ne rende difficilelo studio e la caratterizzazione.L’agente autocrino è una molecola, anchedefinita “ormone locale”, che agisce sulla cel-lula stessa che l’ha prodotto.L’agente paracrino è una molecola, anchedefinita “ormone locale” che agisce sulle cel-lule circostanti.

Per intenderci parliamo di fattori di crescita,citochine, interleuchine, prostaglandine ecc.Nella secrezione autocrina o paracrina lemolecole prodotte da determinate cellule ven-

gono riversate nel liquido interstiziale e agi-scono localmente senza coinvolgere l’interoorganismo (a differenze degli ormoni sistemi-ci).

Di recente si sta ponendo sempre più attenzio-ne alla cascata dell’acido arachidonico e alleprostaglandine di interesse tricologico che nederivano. In particolare si è osservato che laprostaglandina-D2-sintetasi è elevata nelcuoio capelluto delle persone che diventanocalve e che la PGD2 ha un effetto inibitoriosulla crescita del capello. Alti livelli di questoprostanoide pro-infiammatorio sono correla-ti, nell’alopecia androgenetica, a infiamma-zione, a bassa rigenerazione tissutale e ad ini-bizione della neogenesi del follicolo pilifero.


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Altre prostaglandine come la PGE2 e laPGF2alfa hanno invece un effetto positivosulla crescita del capello

In figura prostaglandine di interesse tricologi-co e cascata dell’acido arachidonico. In parti-colare la PGD2 ha un effetto inibitorio sullacrescita del capello al contrario della PGE2che presenta un effetto stimolante. Nei sogget-ti affetti da alopecia androgenetica sembre-rebbe esserci un’alterazione dell’equilibriodei prostanoidi.

Nell’alopecia androgenetica sembrerebbeesserci un’alterazione delle prostaglandine(prostaglandin dysregulation) con aumento diPGD2 ad azione infiammatoria accompagna-to da una riduzione di PGE2 e PGF2α a livel-lo del cuoio capelluto.

La sempre maggiore conoscenza del controlloautocrino/paracrino sul ciclo pilare ci per-metterà in futuro di caratterizzare ancormeglio il ciclo del capello e ci offrirà sicura-mente nuovi bersagli farmacologici su cuipoter agire. Il recente uso del latanoprost, deltimochinone (costituente principale dell’olioessenziale di Nigella sativa o comunementedetto olio essenziale di Cumino nero) in trico-logia rappresentano i primi esempi di modu-lazione farmacologica del controllo autocri-no/paracrino del ciclo pilare.

CAPITOLO 2Alopecia Androgenetica

2.1 DefinizioneCon il termine di “Alopecia androgenetica(AGA)” si definisce una condizione cronica(parafisiologica) che causa un processo invo-lutivo dei follicoli capilliferi geneticamentedeterminato, presente in alcune regioni delcuoio capelluto, causato dagli ormoni andro-geni. In tale definizione, quindi, si fa menzio-ne a quelle che sono le cause principali, uni-versalmente accettate, di questa patologia tri-cologica: la predisposizione ereditaria e gliormoni di tipo maschile. Nelle aree predispo-ste alla calvizie si verifica a carico dei follicolie di conseguenza dei capelli che da essi deri-vano, un processo involutivo di progressivasuperficializzazione, depigmentazione eminiaturizzazione, fino alla totale atrofia, deifollicoli e dei corrispettivi capelli. Questo pro-cesso patologico può colpire sia i soggetti disesso maschile, che quelli di sesso femminile.

2.2 EziopatogenesiL’eziopatogenesi dell’AGA non è ancora com-pletamente conosciuta, ma come detto ricono-sce negli ormoni androgeni e nella predisposi-zione ereditaria due elementi fondamentali.L’eredità della calvizie sembra essere legataalla presenza di più geni che trasmettono ilmessaggio alopecizzante. L’estrema variabilitàdella penetranza provoca, però, tutta unaserie di fenotipi che vanno da forme leggerefino a forme severe, che si manifestano conuna alopecia completa della zona centrale delcuoio capelluto.Gli ormoni androgeni ricoprono un ruolo fon-damentale nell’insorgenza e nella progressio-ne dell’AGA. L’ormone androgeno individuatocome responsabile dell’AGA è il diidrotestoste-rone (DHT). Esso deriva dal testosterone pro-dotto, nel maschio, principalmente dai testi-


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coli, mentre nella donna sono il diidroepian-drosterone e l’androstenedione, sintetizzatirispettivamente a livello delle ghiandole surre-nali e delle ovaie, a dare origine al DHT.Quello che verosimilmente si trasmette è ilcorredo enzimatico follicolare interessato allaconversione e alla captazione degli androgeni,più precisamente: le due forme isoenzimati-che della 5α reduttasi (tipo 1 e tipo 2), laP450 aromatasi, la 3α HSD (3α idrossisteroi-dodeidrogenasi), la 17α HSD ed il recettorecitosolico degli androgeni. Ma sicuramente laconversione più significativa nella patogenesidell’alopecia androgenetica è quella operatadalla 5α reduttasi, enzima che converte iltestosterone in diidrotestosterone. Il DHT,una volta che si è formato, penetra nelle cel-lule bersaglio e, legandosi ad un recettorecitoplasmatico, arriva nel nucleo, dove intera-gisce con il DNA dereprimendo i geni dellacalvizie, dai quali verranno prodotte le rispet-tive proteine “alopecizzanti”.

In realtà, come detto nel capitolo 1, oltre alDHT anche un altro ormone è essenziale allaregolazione del ciclo del capello: l’estrone. IlDHT riduce l’attività dell’adenilciclasi fino aportare il follicolo in catagen e quindi in telo-gen. L’estrone al contrario incrementa l’attivi-tà dell’adenilciclasi mantenendo così le mitosidella matrice, la durata dell’anagen ed atti-vando le cellule staminali all’inizio dell’ana-gen stesso.Come abbiamo visto nel capitolo precedenteesistono a livello follicolare due vie metaboli-che fondamentali: una che porta alla forma-zione del DHT e una che porta alla formazio-ne dell’estrone. Queste due vie si interconnet-tono tra di loro. La prima è maggiormenteattiva nell’uomo, la seconda nella donna.Questo spiega la maggiore incidenza di alope-cia nell’uomo rispetto alla donna e il fatto chel’alopecia aumenta nella donna dopo la

menopausa, periodo in cui cala la produzioneestrogenica. Inoltre ci spiega perché l’anagennel maschio dura mediamente 3 anni, mentrenella donna 6 anni.Gli enzimi menzionati sopra fanno parte diqueste vie metaboliche e la loro reciprocaespressione o repressione spiega i diversi qua-dri e la diversa gravità dell’alopecia nell’uomoe nella donna.


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2.3 Manifestazioni clinicheClinicamente l’alopecia androgenetica si pre-senta in modo diverso nell’uomo e nelladonna. Nel maschio la calvizie inizia, di soli-to, con una recessione bitemporale (da alcuniritenuta fisiologica) e frontale dell’attaccatu-ra dei capelli e/o con un diradamento dell’a-rea del vertice. Questo processo tende ad esse-re evolutivo e, a prescindere dai tempi di pro-gressione della malattia e dal grado di dirada-mento raggiunto, la zona interessata dalla cal-vizie tende ad amplificarsi fino ad interessaretutta la sommità del capo ad esclusione dell’a-rea occipitale e sopra-auricolare. Nella donnaaffetta da alopecia androgenetica femminile(FAGA), invece, spesso accade che non si evi-denzi un arretramento significativo dellalinea frontale dei capelli, ma si verifichi piut-tosto un diradamento diffuso su tutta l’areacentrale del capo, dietro una frangia anterio-re conservata.Nella donna questo quadro propende più peruna forma di resistenza periferica o di deficitdi produzione dell’estrone follicolare (deficitdi 17 steroido-ossido-reduttasi, aromatasi, 3αriduttasi). Sono cioè più “ipotrichie o alope-cie estrocarenziali”. Tutto questo non è soloaccademia ma ha risvolti terapeutici fonda-mentali. Gli inibitori della 5α reduttasi sonopoco se non addirittura inefficaci nella donnaperché sbagliano bersaglio cercando di inibi-re il metabolismo di un ormone che quasinon c’è. Nella donna infatti i livelli di DHT

sono inferiori a quelli presenti nell’uomo chefa uso di inibitori della 5α reduttasi (finaste-ride o dutasteride). Invece una terapia topicaa base di estrone o 17α estradiolo (vedi piùavanti) risulta spesso efficace in molti casi.Quando invece l’alopecia della donna interes-sa realmente o solo il vertice con la “chierica”ed ancor più la zona fronto-parietale con la“stempiatura”, si parla di alopecia a patternmaschile (MAGA) e si dovrà sospettare unafonte di androgeni (un ovaio policistico vero oun tumore ovarico o surrenalico androgenosecernente). Si può così teorizzare un’alope-cia androgenetica vera, frequente nel maschioma rara nella donna, da conversione del testo-sterone in DHT ed una alopecia carenziale dadeficit di azione dell’estrone, frequente nelladonna e più rara ma possibile anche nelmaschio.

2.4 La terapia medicaCome detto in precedenza l’alopecia androge-netica riconosce varie cause, non tutte ancoracompletamente conosciute, nella sua eziopa-togenesi. La terapia medica presuppone quin-di di agire su più fronti per eliminare, atte-nuare o correggere quelle che sono le concau-se dell’alopecia androgenetica.Abbiamo anche detto che le manifestazionifenotipiche della calvizie sono differenti neivari soggetti e cambiano nei vari momentievolutivi della patologia stessa. Inoltre esisto-no differenze tra i due sessi come spiegato nelcapitolo precedente. Da quanto appena detto,ne deriva che la terapia medica deve esserenecessariamente molto personalizzata, sia intermini di principi attivi usati (spesso in asso-ciazione) che di dosaggi che possono anchevariare nel corso del tempo. Una terapia che ècronica e che si deve protrarre per molti anni.


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La terapia medica è in grado di correggere glisquilibri endocrino-metabolici, ma non puòcerto eliminare il substrato genetico che lidetermina. Riesce a fermare e a volte a inver-tire il processo patogenetico alla base dell'alo-pecia androgenetica, ma solamente finchèviene attuata. Dunque il trattamento dovràdurare moltissimi anni, evolversi ed adeguarsial paziente nel corso del tempo.La terapia medica si avvale sia di terapie siste-miche che topiche e certamente l’associazio-ne delle due vie di somministrazione è la stra-tegia migliore. La terapia topica rappresentaperò una via ottimale in quanto le struttureda “curare”, i follicoli, si trovano sulla super-ficie cutanea e, di conseguenza, bene accessi-bili alle applicazioni locali, in genere lozionialcoliche. Rispetto alle terapie generali, la viaesterna riesce a raggiungere gli scopi terapeu-tici senza dover coinvolgere l’intero organi-smo, limitando al minimo gli eventuali effetticollaterali. La problematica di questa via diapplicazione, rispetto alla più agevole sommi-nistrazione di una pillola, è la necessità didover impegnare più tempo per applicarla.Per un trattamento ben distribuito occorronodai cinque ai dieci minuti (spesso anche due

volte al giorno) e non tutti sono disposti adedicarvi tutto questo tempo o sono costantinell’attuare queste terapie un po’ più impe-gnative.

Nella tabella seguente vengono riportate leprincipali molecole usate in terapia per l’AGAsia” label” che “off label”. Per quanto riguar-da finasteride topica, latanoprost e antistami-nici, il loro uso è ancora molto empirico enecessita sicuramente di ulteriori approfondi-menti. Anche per i fitoterapici i dati circa l’ef-ficacia non sono sempre ben consolidati.


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CAPITOLO 3La galenica topica tricologica

I veicoliL’alopecia androgenetica, come detto in pre-cedenza, riconosce una genesi polifattoriale edelle manifestazioni cliniche differenti chenecessitano di una terapia che associ più prin-cipi attivi insieme e che vari a seconda delpaziente e dell’evoluzione stessa della patolo-gia. La personalizzazione della terapia risultaquindi fondamentale per la corretta gestioneterapeutica del paziente. In questa ottica la galenica con la sua possibi-lità di associare all’interno della stessa prepa-razione più principi attivi e di calibrarne ildosaggio a piacimento all’interno del giustoveicolo, assume un ruolo irrinunciabile per ilmedico tricologo. La terapia topica rappresen-ta sicuramente, come detto, la via preferenzia-le della terapia per l’AGA perché la più direttae quella meno gravata da effetti collateralisistemici. Le preparazioni ad uso topico devono avere,per poter essere efficaci, necessariamente,una buona capacità di penetrazione, la qualerisulterà tanto più elevata quanto più bassa èla tensione superficiale del veicolo. Le struttu-re da curare sono i follicoli ed il veicolo usatodeve fare in modo che i principi attivi rag-giungano il follicolo in quantità adeguate eche vi permangano senza ulteriore assorbi-mento sistemico (o quanto meno con basso etrascurabile assorbimento sistemico).Preparazioni oleose o acquose hanno unascarsa capacità di penetrazione in quantosono dotate di alta tensione superficiale: nonhanno altro effetto che ungere o bagnare lacute. Abbiamo anche detto che la terapia dell’AGAè una terapia molto lunga (cronica), di conse-guenza i principi attivi e soprattutto i veicoliusati in campo tricologico devono garantire

una tollerabilità cutanea appropriata e che simantenga nel tempo.Passeremo ora in rassegna i principali veicoliche si usano nella galenica topica tricologica,dai classici veicoli alcoolici alle schiume trico-logiche fino a recentissimi veicoli acquosi conciclodestrine.

3.1 Le lozioni alcolicheAd oggi il solvente sicuramente più diffuso eforse ancora il migliore per un farmaco peruso tricologico è rappresentato dall’etanolotra i 60° e i 96° addizionato o meno ad uncosolvente. Tra i cosolventi quello che maggiormente èstato e viene usato è il glicole propilenico inpercentuali tra il 5% ed il 35%. Da un puntodi vista chimico, è un diolo, composto organi-co alifatico con due funzioni alcoliche. Si pre-senta sotto forma di un liquido incolore leg-germente viscoso, altamente idrofilo, miscibi-le con acqua, etanolo e acetone. Viene impie-gato per le sue proprietà umettanti, che miti-


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gano l’effetto disidratante dell’alcool, perfavorire la solubilizzazione di diversi principiattivi e per le sue blande proprietà antimicoti-che. La maggiore problematica di questocosolvente è rappresentata dai fenomeni irri-tativi cutanei che spesso provoca, specialmen-te alle percentuali più elevate. Inoltre moltipazienti si lamentano del fatto che tende arendere unti e appiccicosi i capelli.Un’alternativa al glicole propilenico potrebbeessere il glicole butilenico, anch’esso apparte-nente alla famiglia dei glicoli: si presentaanche lui sotto forma di liquido incolore, alta-mente idrofilo, miscibile con acqua, alcooletilico e acetone. Si usa in genere a concentra-zioni tra il 3% e il 10% e rispetto al glicolepropilenico risulta essere molto più sicuro emolto meno irritante anche quando impiega-to ad alte concentrazioni. Non è però di facilereperibilità dai grossisti di materie prime.Anche il glicerolo (o glicerina) viene spessousato nelle lozioni tricologiche. Da un puntodi vista chimico è un triolo, composto organi-co alifatico con tre funzioni alcoliche. Si pre-senta come un liquido viscoso, incolore,miscibile con acqua, alcool etilico e acetone.Viene usato, come gli altri due, per le sue pro-prietà umettanti ed idratanti, per mitigarel’effetto disidratante del veicolo alcoolico.Nelle lozioni generalmente si usa in percen-tuali tra il 3% e il 15%. È usato come alterna-tiva al glicole propilenico perché risulta moltopiù sicuro e meno irritante a livello dermato-logico. Il limite della glicerina è il tocco appic-cicoso, superiore a quello sia del glicole propi-lenico che butilenico, che aumenta proporzio-nalmente alla concentrazione utilizzata.Una buona e più recente alternativa ai polial-coli appena descritti è rappresentata dal ciclo-silicone pentamero; solvente ad azione emol-liente ed umettante che grazie alle sue pro-prietà di antistatico e di condizionante i capel-li costituisce un valido additivo reologico che

dona scorrevolezza e facilita l’applicazionedella lozione; inoltre, essendo molto volatile,non appesantisce né appiccica i capelli: unvantaggio estetico sicuramente non trascura-bile per chi deve applicare una lozione anchedue volte al giorno. Grazie alle caratteristichechimico-fisiche appena descritte, i ciclosilico-ni lasciano sui capelli un sottile film che liprotegge, condiziona e conferisce loro lucen-tezza.Dal punto di vista chimico i ciclosiliconi sonodei polidimetilsilossani ciclici formati daunità monomeriche in numero variabile da 3a 7. Il ciclosilicone pentamero (SF1202: silico-ne fluido 1202) contiene appunto 5 unitàmonomeriche. I più usati in ambito cosmeti-co sono quelli a 5 e 6 unità denominati rispet-tivamente Cyclopentasiloxane eCyclohexasiloxane (nome INCI). I ciclosiliconisono degli oli volatili a bassa densità, limpidi,inodori, atossici e non sensibilizzanti. Nonpenetrano nella cute. Sono chimicamentemolto stabili, quindi non risentono dell’inte-razione con l’ossigeno, la luce e altre sostan-ze. Non sono miscibili con l’acqua, mentre simiscelano bene con l’etanolo. Proprio perqueste caratteristiche di miscibilità le lozioniciclosiliconiche si ottengono solo unendo ilciclosilicone pentamero (in genere a concen-trazione del 10-16%) e alcool a 96°. I siliconi,infatti, non sono compatibili con l’acqua.L’uso di etanolo a gradazione più bassa deter-mina una non perfetta miscibilità con separa-zione di fase. Per quello che abbiamo detto fin ora i siliconisembrerebbero avere solo connotazioni positi-ve. Occorre ricordare tuttavia che essi forma-no sui capelli, e anche sul cuoio capelluto,una pellicola; pur non essendo occlusivi per-ché permeabili ai gas, non è da escludere chepossano interferire con l’assorbimento deiprincipi attivi presenti nelle lozione. Da que-sto punto di vista sarebbe utile incentivare gli


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studi circa la penetrazione cutanea (su model-li di pelle artificiale o naturale) dei diversiprincipi attivi nei vari veicoli tricologici oltrea studi di confrontro tra i veicoli stessi.Recentemente nelle lozioni idroalcoliche sisono iniziati ad aggiungere dei promotori del-l’assorbimento i cosiddetti “enhancers”, ovve-ro agenti in grado di ridurre l’efficienza dellabarriera dello strato corneo con meccanismidiversi ottenendo un significativo aumentodel grado di assorbimento cutaneo. Tra glienhancers chimici ultimamente i tricologihanno iniziato ad usare nelle loro prescrizio-ni il “Transcutol P ®”. Chimicamente si trattadi un etere monoetilico del glicole etilenicoliquido a temperatura ambiente, miscibile siacon acqua che con etanolo 96°, parzialmentemiscibile con oli vegetali, non con la paraffi-na liquida. Ha le proprietà di un agente solu-bilizzante per principi attivi (ormoni, steroidi,indometacina, nifedipina, ecc.) poco solubilifavorendone il loro assorbimento transcuta-neo. Si usa generalmente a concentrazioni trail 2% e il 10%.L’acido salicilico viene a volte aggiunto nellelozioni tricologiche per le sue proprietà che-ratolitiche, antisettiche e sebonormalizzanti.Per le sue proprietà esfolianti si comporta inparte anche lui come promotore dell’assorbi-mento di altri principi attivi. Nelle lozioni tri-cologiche si usa, in genere, a concentrazionifino al 2%.

3.2 Le schiume tricologicheLe schiume sono dei sistemi dispersi compostida due o tre fasi distinte: normalmente unafase continua liquida idrofila con un agenteschiumogeno in cui è dispersa una fase gasso-sa. Potrebbe essere coinvolta una terza faseidrofoba dispersa. In modo più semplicisticole schiume possono essere definite come unapreparazione formata intrappolando porzionidi gas in un liquido. In molte schiume il volu-me di gas è elevato, con un sottile film liquidoche separa le bolle di gas.Le applicazioni delle schiume sono tantissi-me, quelle che interessano a noi e che descri-veremo, sono le schiume medicate o, nelnostro caso, ancor meglio dette schiume trico-logiche.Le schiume medicate sono composte da unafase gassosa dispersa in una fase liquida con-tinua contenente un principio attivo farma-ceutico. Sono confezionate in contenitoripressurizzati o in speciali erogatori e sonoadatte per l’applicazione su cute e mucose.Le schiume medicate si formano al momentodell’erogazione; di solito hanno una consi-stenza soffice e possono essere formulate perrompersi rapidamente in un liquido o perrimanere sotto forma di schiuma e quindiassicurare un contatto prolungato.La Farmacopea Europea (PhEur 8.0) oppurela Farmacopea Italiana (FU XII ed.) definisco-no la schiuma medicata come una formula-zione composta da una grande quantità di gasdispersa in un liquido generalmente conte-nente uno o più principi attivi, da un tensioat-tivo che assicuri la loro formazione e da varialtri eccipienti. Sono generalmente miscibilicon acqua e non untuose. Il grosso problema delle schiume farmaceuti-che è la loro instabilità. Se da un lato questainstabilità è un limite, dall’altro è proprioquesta che permette alle schiume il passaggiodi stato, da liquido a semisolido e viceversa,


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che rappresenta la particolarità di questeforme farmaceutiche. La stabilità delle schiu-me coinvolge due fattori: il momento primadell’applicazione all’interno dell’erogatore eil momento dopo l’applicazione al di fuoridell’erogatore.Una schiuma è sempre un equilibrio instabiletra forze che ne promuovono la formazione ealtre che ne provocano la rottura. Nella for-mulazione la scelta dei vari componenti e illoro rapporto reciproco, nonché il sistema dierogazione, permettono la formazione di unaschiuma che mantiene la propria forma perun tempo più o meno lungo. Una schiuma si crea da una formulazioneliquida grazie al lavoro necessario per aumen-tare l’aria superficiale. Lavoro che diminuisceal diminuire della tensione superficiale. Neconsegue che per formare una schiuma sarànecessario abbassare la tensione superficialedel liquido attraverso l’uso di tensioattivi.Come detto esiste un equilibrio tra forze chepromuovono la formazione della schiuma ealtre che ne causano la rottura. Senza entrarenel merito di tutte queste forze la stabilitàdelle schiume è difficile da prevedere proprioper la molteplicità delle forze e dei fattori chesono messi in gioco. Nonostante siano statifatti diversi studi, si è rilevato molto difficilesviluppare una teoria generale (un modello)sulla stabilità delle schiume visti i diversi fat-tori in gioco sia statici che dinamici. Le schiu-me sono quindi dei sistemi dinamici instabili.Ma la peculiarità di questa forma farmaceuti-ca nasce proprio da questa instabilità che per-mette come detto il passaggio di stato da liqui-do a semisolido e viceversa. Inoltre bisognaconsiderare che quando la schiuma vieneapplicata sulla pelle (in particolare le schiumeevanescenti o a rapida rottura) a contatto conla temperatura cutanea si ha una rottura dellastessa con rapida evaporazione degli ingre-dienti volatili e passaggio allo stato liquido.

Questo è costituito da una soluzione sovrasa-tura, per aumentata concentrazione del prin-cipio attivo (o dei principi attivi) nel solventeresiduo, che crea un gradiente di concentra-zione che favorisce l’assorbimento transcuta-neo (vantaggio farmacocinetico delle formula-zioni in schiuma).Da quanto detto sopra appare chiaro che laformulazione e la realizzazione di una schiu-ma farmaceutica non è semplice come quelladi altre forme farmaceutiche per uso topico(ed in particolare rispetto ad una lozione),specie nell’ambito del laboratorio della farma-cia. L’introduzione da parte di alcuni produt-tori di veicoli schiumogeni (basi pronte) perl’allestimento di schiume e la creazione dipackaging di erogazione (pompe air spray) ingrado di creare una schiuma senza l’utilizzodi contenitori sotto pressione, permette oggial farmacista di cimentarsi nell’allestimentodi queste forme farmaceutiche in modo sem-plice, veloce ed economico. Pur avendo basi pronte, l’introduzione di unoo più principi attivi pone comunque problemi


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vista l’intrinseca instabilità del sistema schiu-ma. Ne deriva per il farmacista la necessità diavere sempre più dati, pubblicati in letteratu-ra, sulla stabilità dei vari principi attivi all’in-terno delle basi stesse e l’utilità della creazio-ne di formulari che uniformino il modus ope-randi nell’allestimento delle diverse schiumecutanee. Alcuni produttori hanno realizzatoformulari per l’uso delle loro basi corredatida studi di stabilità. Tricofom™ di Fagron eschiuma base Matisse™ di Farmalabor sonoesempi di basi pronte per preparazione dischiume tricologiche. Inoltre in queste formefarmaceutiche l’interscambio di informazionitra colleghi circa l’allestimento e la formula-zione sono di fondamentale importanza,come del resto nella galenica in generale.La formulazione in schiuma consente disfruttare una serie di vantaggi tecnologici efarmaceutici rispetto alle classiche lozioni.Le schiume possono essere prive, o comun-que contengono concentrazioni inferiori, dietanolo e polialcooli, sostanze alla base deifenomeni irritativi e desquamativi delle lozio-

ni e legati al veicolo glico-alcolico. Inoltre lalozione, essendo liquida, tende a gocciolare insiti non affetti da alopecia, provocando feno-meni di ipertricosi localizzata (sulle sopraci-glia, sulle guance, sui padiglioni auricolariecc.). La schiuma invece avendo forma pro-pria (consistenza semisolida al momentodell’erogazione) può essere applicata conmaggiore precisione sulle zone affette da alo-pecia. Inoltre il film liquido, dopo l' applica-zione, entrando in contatto con la cute, sirompe e il gas si disperde trascinando con sé icomponenti volatili della formulazione. Ilresiduo si concentra sul’epidermide creandoun gradiente di concentrazione favorevolealla penetrazione transcutanea del principioattivo. Queste due ultime caratteristiche, adesempio, ben si adattano ad alcune forme dialopecia (ad es. l'alopecia areata), in cui l’ap-plicazione del prodotto deve avvenire spessosolo in determinate zone e a concentrazionielevate. Tra gli svantaggi della schiuma possia-mo citare l’applicazione, che risulta un po’meno pratica rispetto alla classica lozione: la


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schiuma deve essere applicata sul cuoio capel-luto evitando la lunghezza dei capelli. È con-sigliabile erogarla direttamente sul palmodella mano e applicarne porzioni successivesul cuoio capelluto dopo aver formato dellerighe per separare i capelli, facendovi seguireun leggero massaggio. È bene applicare unapiccola quantità di prodotto, due noci dischiuma sono sufficienti a coprire l’interasuperficie del cuoio capelluto. Inoltre dobbia-mo considerare che, se da una lato polialcolied etanolo si trovano nella schiuma in concen-trazioni più basse o addirittura assenti, sonopresenti dei tensioattivi che, seppur scelti traquelli più delicati, rimangono comunquesulla pelle e possono dare anche essi fenome-ni irritativi e di sensibilizzazione cutanea,specie nell’uso protratto nel tempo. Inoltrebisogna considerare che la maggior partedegli studi clinici in campo tricologico sonostati effettuati usando lozioni alcooliche.Sono infatti pochi gli studi clinici in cui sisono usate schiume tricologiche.

3.3 Lozioni acquoseNegli ultimi anni è stata presentata una solu-zione innovativa per preparazioni tricologi-che su base completamente acquosa. Il pro-dotto è stato denominato Aloplus® ed è statosviluppato dai laboratori di Ricerca &Sviluppo della Farmalabor in collaborazionecon il Dipartimento di Farmacia-Scienze delFarmaco dell’Università di Bari. Questo inno-vativo veicolo permette la realizzazione di pre-parazioni su base completamente acquosa,ottenendo soluzioni fluide/gel dalla texturegradevole e dal pH adeguato al cuoio capellu-to. Il sistema sfrutta la capacità solubilizzantedelle β-ciclodestrine per la formulazione disoluzioni viscose o gel acquosi. In particolareAloplus® è formato da una miscela in polveredi sodio alginato e idrossipropil-

βciclodestrina (HP-β-CD) che si aggiunge adell’acqua preservata in cui si solubilizza poiil principio attivo. L’aggiunta successiva diuna quantità variabile di una soluzione di cal-cio cloruro 0,1M permette di realizzare unasoluzione più o meno viscosa (soluzioni fluide--> gel). Recentemente Farmalabor ha ulte-riormente migliorato questa base ora denomi-nata Aloplus® Fast. Rispetto alla precedenteformulazione il farmacista può solubilizzaredirettamente i principi attivi nella base pron-ta senza aggiungere altri eccipienti. Questabase non contiene alcol né glicole propilenicoed è autoconservante (non necessita dell’ag-giunta di conservanti. Le ciclodestrine sonodegli oligosaccaridi e possono essere distintein tre gruppi: α, β‚ e γ ciclodestrine, rispettiva-mente formate da 6, 7 e 8 subunità glucopira-nosidiche, stericamente di forma cilindrica,con la parte esterna idrofila che delimita unacavità centrale idrofoba in cui può essere ospi-tata una grande varietà di molecole attive alfine di formare dei complessi di inclusione,attraverso un processo di incapsulamentomolecolare, che difende le sostanze ospiti daprocessi ossidativi e degradativi che potrebbe-ro danneggiarle. Inoltre le ciclodestrine pos-siedono un’altra caratteristica molto interes-


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sante per le applicazioni topiche: un rilasciocontrollato che migliora la biodisponibilità.L’inclusione della sostanza funzionale all’in-terno della ciclodestrina è infatti reversibile euna volta a contatto con la pelle avviene unrilascio controllato e graduale che contribui-sce a prolungare nel tempo l’attività del pre-parato. Le ciclodestrine si ottengono per degradazio-ne enzimatica dell’amido per mezzo dell’enzi-ma ciclodestringlucosiltranferasi (CGT) otte-nuto oggi principalmente dal BacillusMacerans. Dalla degradazione enzimatica siottiene una miscela di ciclodestrine (α,β,γ).Ciclodestrine con meno di sei componenti per

anello non si possono formare per ragioni ste-riche. Alcuni autori riportano invece l’esisten-za di ciclodestrine aventi anelli formati da piùdi otto unità: le δ-ciclodestrine, per esempio,hanno un anello costituito da nove unità diglucosio. Tuttavia, queste e le altre ciclodestri-ne superiori non sono state ancora sufficien-temente studiate e caratterizzate. L’anello ditali ciclodestrine, se esistono veramente,dovrebbe comunque essere troppo flessibile edi diametro troppo grande per permettere ditrattenere la molecola ospite.Le molecole di Ciclodestrina sono disposte inmaniera tale da assumere una struttura spa-ziale rigida a forma di tronco di cono (o toroi-de) con cavità interna in grado di ospitareuna grande varietà di sostanze funzionali.Tutte le funzioni ossidriliche sono rivolteverso l’esterno del toroide mentre il canalecentrale risulta idrofobo. L’interno risultaessere apolare dal momento che i gruppiidrossilici, sia quelli primari, sia quelli secon-dari, sono rivolti verso l’esterno. Questa parti-colare struttura spaziale permette di renderequeste molecole idrosolubili ma allo stessotempo esse stesse possono solubilizzare princi-pi attivi poco idrosolubili mediante un proces-so di incapsulamento molecolare. I gruppiossidrilici delle ciclodestrine possono poi esse-


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re oggetto di varie reazioni per ottenere deiderivati delle ciclo destrine.Ritornando ad Aloplus®, ad esempio, essocontiene un derivato ciclodestrinico: la idros-sipropil-β ciclo destrina (HP-β CD). Questotipo di veicolo innovativo per lozioni tricologi-che necessita però di ulteriori valutazioni inmerito alla stabilità chimico-fisica delle prepa-razioni, soprattutto quando si associano piùprincipi attivi, ed alla valutazione di efficaciaclinica e tossicologica. Alcuni di questi studisono in corso di svolgimento. In generalesarebbero utili degli studi clinici di confrontotra i diversi veicoli tricologici.Sicuramente la possibilità di veicoli su basecompletamente acquosa sembra molto pro-mettente per ottenere veicoli tricologici chedovrebbero permettere la formulazione dilozioni a bassissimo potenziale irritante per ilcuoio capelluto.

CAPITOLO 4La galenica topica tricologica

I principi attiviL’alopecia androgenetica, come già detto inprecedenza, riconosce una ezio-patogenesipolifattoriale. Ne consegue che per eliminare,correggere o attenuare le diverse concause sidovrà agire usando diverse sostanze farmaco-logiche, spesso associate insieme, che vannoad interagire con i vari meccanismi di control-lo del ciclo pilare. In questo capitolo prenderemo quindi in ras-segna i principi attivi maggiormente usatinelle preparazioni tricologiche per uso topi-co, impiegati da soli o più spesso in associazio-ne tra di loro per garantire un effetto sinergi-co e quindi ottenere migliori risultati terapeu-tici.Per ogni sostanza verranno riportate le carat-teristiche chimiche, farmacologiche, le per-centuali abituali d’uso, i tipi di preparazionipossibili, le modalità di conservazione e ilperiodo di validità. È utile precisare chesecondo le NBP (Norme di BuonaPreparazione, FU XII ed) per formulazioninon sterili “liquide non acquose o con conte-nuto alcolico non inferiore al 24%, il periododi validità è non oltre il 25% del più breveperiodo di validità dei componenti utilizzati;tale periodo non può comunque superare i 6mesi”.

4.1 MinoxidilIl minoxidil è un derivato pirimidinico utiliz-zato dai primi anni ‘70 come trattamentoorale nell’ipertensione refrattaria alle comuniterapie. Il farmaco ha, infatti, un marcatoeffetto vasodilatatore arteriolare legato allasua proprietà di attivare i canali intracellularidel potassio a livello delle cellule muscolarilisce delle arteriole periferiche.


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Tra gli effetti collaterali spiccava l’ipertricosiche ha spinto alcuni dermatologi ad utilizzar-lo come terapia per la perdita dei capelli,motivati da alcuni report di pazienti che ave-vano migliorato la propria alopecia in seguitoa terapia antipertensiva con minoxidil (esem-pio di serendipity). Poiché l’utilizzo sistemicoin soggetti sani non è proponibile data l’insor-genza di effetti collaterali, in primis una mar-cata ipotensione, si decise di usarlo in formu-lazioni topiche.Il farmaco è stato lungamente testato finché èstato approvato dalla FDA nel 1988 e dalMinistero della Salute italiano nel 1990.Attualmente, in Italia, è l’unica sostanza regi-strata come farmaco anticalvizie per uso topi-co.

4.1.1 Potenzialità terapeuticheL’efficacia del minoxidil come anticalvizie èormai accettata. Il farmaco sembra in gradodi fermare e talvolta invertire il progressivominiaturizzarsi del capello, cioè l’involuzionedel pelo terminale a pelo vellus tipica deldefluvio androgenetico. È chiaro che il farma-co può agire solo dove esiste un centro germi-nativo, non potrà quindi mai far crescere pelisui polpastrelli o su una zona di alopecia cica-triziale. L’effetto terapeutico comincia amanifestarsi dopo un periodo di latenza di 4-6 mesi. Il minoxidil combatte il sintomo, ossiala progressiva miniaturizzazione dei capelli,ma non agisce minimamente sulle cause gene-tico-endocrine della calvizie, pertanto la suaefficacia sembra perdurare solo finché vieneapplicato. Inoltre al momento della sospensio-ne della terapia i follicoli tenuti artificialmen-te in anagen passano rapidamente in cata-gen/telogen provocando un effluvio. Questo èmolto evidente usando le concentrazioni piùalte (5%) che oltretutto espongono anche mag-giormente al rischio di effetti collaterali, inparticolare a maggiore fenomeni di sensibiliz-zazione cutanea. Tra gli “effetti collaterali” èutile segnalare al paziente un iniziale aumen-to della caduta dei capelli della durata di 3-4settimane che è indice di attività del prepara-to.

4.1.2 Meccanismo d’azioneIl meccanismo d’azione del minoxidil non ècompletamente conosciuto ma sicuramentesembra coinvolgere i meccanismi di controllometabolico e/o autocrino-paracrino e non imeccanismi ormonali.

In particolare questo farmaco sembra: - attivare il metabolismo energetico dei trico-cheratinociti con conseguente aumento dellasintesi proteica.


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- mimare l’azione di alcuni fattori di crescita(come l’EGF: il Fattore di CrescitaEpidermico) prolungando la sopravvivenza eritardando la senescenza dei cheratinociti. -aumentare l’espressione del fattore di cresci-ta vascolare endoteliale (VEGF) a livello dellapapilla dermica inducendo così angiogenesi.- avere un effetto vasodilatatore a carico delmicrocircolo della papilla dermica. Non sem-bra che sia la vasodilatazione a promuovere lacrescita dei capelli, ma questo meccanismopotrebbe in qualche modo promuovere il tro-fismo del follicolo favorendo il prolungamen-to dell’anagen.- attivare una COX1 con conseguente aumen-to della produzione di una prostaglandina, laPGE2, con effetto positivo sulla crescita delcapello.

4.1.3 Preparazioni galenicheIl minoxidil si usa a concentrazioni solitamen-te dal 2% al 5%. Si trova in diverse specialitàmedicinali presenti sul commercio in moltipaesi e viene descritto in varie monografie didiverse Farmacopee e Formulari. La formula-zione più usata è quella in soluzione glico-alcoolica: glicole propilenico tra il 10% e il35% in etanolo in genere a 70°- 80°. Dalle solubilità del minoxidil riportate intabella n.4 si vede che in una lozione di solo

etanolo si possono ottenere delle soluzioni diminoxidil al massimo del 2,9%. Per otteneredelle soluzioni a concentrazione più elevata(in particolare fino al 5%) si è fruttata unaproprietà delle soluzioni: l’uso dei cosolventi. Due solventi di una stessa sostanza una voltamessi insieme possono formare un nuovo sol-vente (dato dalla miscelazione dei due) che haun maggiore potere solvente della sommato-ria delle loro capacità solventi. Variando lepercentuali reciproche dei due solventi siotterranno variazioni della solubilità del solu-to. Questi dati di solubilità si ottengono speri-mentalmente. Ecco spiegata l’utilità del glico-le propilenico nella preparazione delle lozionidi minoxidil. In più il glicole propilenico agi-sce da umettante, contrastando così l’effettodisidratante del veicolo alcolico.Un’altra considerazione da fare nella prepara-zione di soluzioni vicine alla saturazione(come il minoxidil al 4-5%) è che non devonorimanere dei cristalli di soluto indisciolti, per-ché con il tempo, in seguito a variazioni ester-ne (es. variazione di temperatura), pos-sono fare da innesco per una copiosa precipi-tazione. Non a caso in diverse Farmacopee eFormulari viene suggerita la filtrazione dellasoluzione.Per quanto riguarda la stabilità del minoxidilin lozioni alcoliche non presenta grossi pro-blemi. La conservazione va fatta al riparo


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della luce e a temperatura ambiente. La vali-dità è fino a sei mesi in accordo con quantoprescritto dalle NBP.

Recentemente sono apparse anche schiumetricologiche contenenti minoxidil in conteni-tori pressurizzati. Anche a livello galenico èpossibile, grazie all’avvento di basi pronte,realizzare delle schiume senza l’uso di propel-lenti in appositi contenitori “foamer”. Alcunedi queste basi sono corredate da studi di sta-bilità e formulari per il corretto allestimentodella formulazione stessa È possibile, inoltre, realizzare anche soluzioniacquose di minoxidil grazie alla recente intro-duzione di particolari basi contenenti ciclode-strine (vedi paragrafo 3.2 e 3.3). In effetti, le formulazioni di minoxidil per usotopico che sono state sviluppate nel corsodegli anni sono veramente tante, ognuna conpregi e difetti. C’è stato anche un periodo incui l’obbiettivo era quello di realizzare formu-lazioni con concentrazioni quanto più elevatepossibili di minoxidil (anche fino al 12%).Questo tipo di formulazioni, secondo chi scri-ve, hanno poco senso di esistere. È stato dimo-

strato infatti, mediante uno studio clinico,che l’efficacia del minoxidil al 2% e al 5% ten-dono ad equivalersi nel corso tempo. La far-macologia ci insegna che bisogna sempreusare il dosaggio più basso che permette diottenere il risultato terapeutico voluto. L’usodei dosaggi più elevati espone sempre a mag-gior rischio di effetti collaterali. Una percen-tuale del 12% sicuramente esporrebbe ilpaziente al rischio di assorbimento sistemicodel farmaco (assolutamente non voluto per ilforte rischio di eventi ipotensivi gravi) nonchéa maggiori fenomeni irritativi a livello delcuoio capelluto. Da non dimenticare inoltre ilmaggior rischio di forte defluvio conseguenteall’interruzione dell’applicazione del minoxi-dil, che è di modesta entità con percentualidel 2% ma che diventa sempre più copiosoman a mano che si usano percentuali più ele-vate.Si discute spesso anche della corretta frequen-za di applicazione del minoxidil. Una o duevolte al giorno? Dai dati sull’emivita in tabellan. 4, in particolare di quella a livello cutaneo,sarebbe più giusta una singola applicazionegiornaliera o addirittura anche un’applicazio-ne a giorni alterni.

4.1.2 Sostanze chimicamente correlate alminoxidil

Minoxidil solfatoAlcune sostanze chimicamente correlate alminoxidil, in particolare il minoxidil solfato,il minoxidil dicloridrato, il triaminodil edaltre, sono state proposte in terapia. Il solfato e il dicloridrato sono, a differenzadel minoxidil, solubili in acqua e questo puòessere un vantaggio quando sia utile una pre-parazione topica a basso contenuto alcoolico,


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20-30°. Inoltre il minoxidil solfato rappresen-ta il metabolita attivo del minoxidil stesso. Gliapparenti vantaggi di queste forme idrosolu-bili hanno però lo svantaggio, essendo formesalificate e quindi ionicamente cariche, diessere assorbite meno per via transcutanea. Nella mia esperienza di preparatore, i pazien-ti che hanno utilizzato formulazioni conforme salificate del minoxidil (in particolareminoxidil solfato) hanno lamentato spesso lapresenza di una polverina bianca sul cuoiocapelluto quando la lozione si è asciugata.Questo è segno evidente che il principio attivonon passa la barriera cutanea. Usando delTranscutol P® come promotore dell’assorbi-mento delle forme idrosolubili questo proble-ma si attenua. Le forme salificate non posso-no essere usate nelle lozioni etanolo-siliconi-che perché il minoxidil salificato non è solu-

bile in questi solventi. Inolte le forme salifica-te del minoxidil non sono disponibili di gradofarmaceutico ma solo per “uso tecnico” equindi sarebbe meglio non usarle in prepara-zioni magistrali.

Il Triaminodil e l’Aminexil sono sostanze chi-micamente molto simili al minoxidil che sonostate usate in tricologia cosmetica moltoprima che il minoxidil fosse immesso in com-mercio. Ancora oggi che il minoxidil non puòessere usato in preparazioni cosmetiche, l’in-dustria usa queste molecole alternative. Da


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un punto di vista chimico queste due moleco-le sono molto simili al minoxidil. Il triamino-dil differisce per la presenza di un diversoanello eterociclico non aromatico: una piperi-dina nel minoxidil e una pirrolidina nel tria-minodil. L’aminexil semplicemente è il mino-xidil o il triaminodil senza la presenza dell’a-nello pirimidinico o pirrolidinico. Vedendolada un’altra prospettiva minoxidil e triamido-dil sono dei derivati dell’aminexil a cui è statoaggiunto un anello eterociclico aromatico. Ilgrave handicap di queste due molecole, comedi altre simili al minoxidil, è la quasi assolutamancanza di studi controllati sulla loro pre-sunta efficacia clinica.

4.2 Acido retinoicoL’acido trans-retinoico o tretinoina, ampia-mente utilizzato in dermatologia per la curadell’acne, trova impiego anche nella terapiatopica dell’AGA. Viene spesso usato in associa-zione con il minoxidil perché stimola la cre-scita dei capelli aumentando l’espressione dialcuni recettori per alcuni fattori di crescitatra cui l’EGF. Visto che probabilmente il minoxidil mima glieffetti di alcuni fattori di crescita, il renderedisponibile un maggior numero di recettorifarebbe presagire un effetto sinergico delledue sostanze associate. Nei confronti dei sebo-citi i retinoidi esercitano un’intensa attivitàinibitoria, da qui l’uso in caso di AGA associa-ta ad intensa seborrea.La tretinoina è praticamente insolubile inacqua e poco solubile in etanolo. Si usa nelle

lozioni a concentrazioni molto basse, 0,01-0,025%, poiché è spesso irritante ed eccessiva-mente esfoliante. Si può inserire in lozionialcooliche nonostante sia poco solubile in eta-nolo viste le percentuali basse di utilizzo scal-dando un po’ (non oltre i 40 °C) per favorireil passaggio in soluzione. Può essere ancheinserita in veicoli per la preparazioni di schiu-me cutanee. La tretinoina presenta problemidi stabilità risentendo fortemente della fotoe-sposizione. Nell’allestimento di preparati abase di tretinoina è utile lavorare in ambienticon scarsa illuminazione portando al terminela preparazione nel minor tempo possibile. Èutile mettere la preparazione in recipienteambrato e confezionamento secondario (car-toncino). Richiudere prontamente la confe-zione dopo ogni prelievo e prepararne quanti-tativi modesti al fine di finire il preparato intempi brevi.Data la sua azione esfoliante, è sconsigliatal'applicazione nei periodi di esposizione sola-re. Inoltre, visto l’alto potenziale teratogenodella sostanza, anche quando usata topica-mente, le donne in età fertile dovrebbero esse-re ben informate al fine di adottare adeguatemisure di controllo della fertilità (inserire ladicitura “rischio teratogeno” in etichetta).

4.3 EstrogeniGli effetti degli estrogeni sono ben conosciutie dimostrati analizzando quello che avviene aicapelli durante la gravidanza, quando i folli-coli prolungano l’anagen ed il numero deitelogen si riduce notevolmente. La proprietàdegli estrogeni di prolungare l’anagen spiegaanche la caduta dei capelli che si osserva circatre mesi dopo il parto (efluvium post partum).In menopausa quando i livelli di estrogeni siriducono drasticamente, si osserva spessocaduta e diradamento dei capelli con compar-sa di alopecia carenziale.


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4.3.1 Meccanismo d’azione degli estrogeniPer spiegare gli effetti degli estrogeni suicapelli si è pensato alla loro capacità di dimi-nuire la quota libera e attiva di testosteronenel plasma, favorendo la produzione di SexHormone Binding Globulin (SHBG) ma que-sto effetto può avere solo un’importanza mar-ginale. L’estrone a livello follicolare favoriscela produzione di alcuni fattori di crescita(effetto positivo sul controllo autocrino/para-crino del ciclo del capello) e inoltre attiva l’a-denilciclasi delle cellule della matrice e dellapapilla (effetto positivo sul controllo metaboli-co del ciclo del capello). In alcune strutturedel follicolo in catagen e in telogen si producel’estrone follicolare che favorisce l’innescarsidel successivo anagen.Da quanto detto apparemolto utile in tricologia l’applicazione diestrogeni.

4.3.2 Uso topico degli estrogeni in tricologiaUn tempo l’applicazione locale di estrogeniper scopi tricologici è stata osteggiata pertimore di assorbimento sistemico sia nelladonna e, soprattutto, nell’uomo. Oggi la tera-pia tricologica estrogenica topica meritaun’attenta riconsiderazione e una revisione.Gli estrogeni sono dotati di un buon assorbi-mento transcutaneo, valutabile, in occlusio-ne, intorno al 10-14 %, ed il loro uso ha dimo-strato spesso un effetto sistemico evidente.Pur con questa limitazione il loro utilizzo,soprattutto nel defluvio carenziale e tenutoconto delle controindicazioni generali all’usodegli estrogeni, appare razionale e ragionevol-mente scevro da effetti indesiderati. Per usotopico il miglior candidato per uso tricologicosembra essere il debole estrone a concentra-zioni 0,02-0,05%. L’applicazione topica a taleconcentrazione comporta un totale di 0,2 –0,5 mg di ormone per ml di soluzione. Conun assorbimento del 10% (massimo teorico

sotto medicazione occlusiva) si potrà valutareuna dose massima assorbita intorno a 0,02 –0,05mg di ormone per ml di soluzione. Se siconsidera inoltre che la potenza dell’estroneper via generale è pari a circa 1/20 di quelladell’estradiolo, si deduce come questo assorbi-mento (pari come attività ad una dose di0,001 mg di estradiolo) potrà essere accettatocome sicuro sia nella donna che nell’uomo.

4.3.3 Il 17α-estradioloMolto utile in tricologia appare l’impiego del17α-estradiolo, isomero sintetico inattivo del17β (l’ormone vero) che, in quanto inattivo,può essere prescritto tranquillamente ancheall’uomo. Il 17α estradiolo pare essere capacedi diminuire la formazione di DHT ed attiva-re l’enzima aromatasi, cioè capace di attivareil metabolismo del testosterone intrafollicola-re ad estradiolo ed estrone. In Germania sonoda tempo in commercio, in forma di lozione,specialità farmaceutiche a base di 17α estra-diolo (Pantostin® ed Ell-Cranell alpha®) inveicolo di isopropanolo, glicerolo e acqua. InItalia viene prescritto da alcuni medici in pre-


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parazioni galeniche in concentrazioni chevanno dallo 0,015% allo 0,1%.

4.3.4 Caratteristiche chimiche degli estrogeniusati in tricologia:- Estrone: praticamente insolubile in acqua;poco solubile in etanolo 96° (1:250).Concentrazioni d’uso abituali: 0,015-0,1%- 17α-estradiolo: praticamente insolubile inacqua; solubile in etanolo 96°.Concentrazioni d’uso abituali: 0,01-0,1%Dalle caratteristiche di solubilità e concentra-zione d’uso sopra riportate, questi due estro-geni, essendo solubili in etanolo, potrannoessere usati nelle classiche lozioni alcooliche.Per quanto riguarda l’estrone, essendo pocosolubile sarà necessario lasciarlo sotto agitato-re magnetico per alcuni minuti al fine di farlopassare completamente in soluzione. Da que-sto punto di vista l’uso di materia prima piùmicronizzata favorisce una solubilizzazionemigliore e più veloce. Per il 17-αestradiolo,vista la migliore solubilità in etanolo il tempoper farlo passare in soluzione sarà minore.

4.4 ProgesteronePer uso locale il progesterone naturale e i suoiderivati 17 idrossilati si sono dimostrati capa-ci di inibire la 5α reduttasi del 70-87% neisoggetti trattati. Dopo applicazione epicuta-nea circa il 10% del progesterone applicatosupera lo strato cutaneo, si deposita nei tessu-ti epidermici, dermici e ghiandolari, quindi,viene, per la massima parte, metabolizzatogradualmente in derivati inattivi a livello delcomplesso follicolo-pilo-sebaceo. Il passaggionel circolo sistemico (assorbimento) è estre-mamente ridotto e le concentrazioni sierichedello steroide rimangono pressoché invariate.Si possono trattare con soluzione topica diprogesterone anche i pazienti di sesso maschi-le affetti da effluvio androgenetico in estremasicurezza. Il progesterone è stato usato in pas-sato in concentrazioni variabili (sempre piùalte col passare degli anni) di 0,5-2% in solu-zione idroalcolica (etanolo 60-96%). Si è nota-ta una quasi costante riduzione della percen-tuale dei telogen, tanto più significativa quan-to più alta era la concentrazione di ormonenella soluzione usata. Da notare la quasi asso-luta mancanza di segnalazione di effetti colla-terali, ad eccezione di quelli imputabili al vei-colo alcolico: bruciore della cute, secchezzadei capelli, pitiriasi secca (forfora). Esisteva in commercio il “Progestol®” unasoluzione per uso topico con lo 0,5% di proge-sterone registrata per le manifestazioni cuta-nee della iperseborrea: acne, seborrea e alope-cia seborroica. La lozione è stata commercia-lizzata fino ai primi mesi del 2006 quando laditta ha deciso una revoca su rinuncia. Nonessendo stata tolta dal commercio per rischiinerenti il suo uso ma solo per rinuncia dell’a-zienda produttrice di continuare la sua com-mercializzazione, il progesterone può esseretranquillamente preparato galenicamente.


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Progesterone: praticamente insolubile inacqua; molto solubile in etanolo (1:8).Concentrazioni d’uso abituali: 0,5-2%

Dalle caratteristiche di solubilità e concentra-zione d’uso sopra riportate, il progesterone hale caratteristiche ideali per formulazioni inlozioni a base alcoolica. Si solubilizzerà facil-mente in etanolo 96° e successivamente verràaggiunta l’acqua depurata per raggiungere lagradazione alcolica desiderata o il ciclosilico-ne pentamero se è stata prescritta una solu-zione etanolo-siliconica.

Per quanto riguarda la stabilità, il progestero-ne non presenta grossi problemi, la conserva-zione va fatta al riparo dalla luce e a tempera-tura ambiente. Considerando che il Progestolera una soluzione di progesterone in etano-lo/acqua e che la ditta dava una validità di 24mesi, possiamo tranquillamente assegnarealle lozioni galeniche a base di progesteroneuna validità fino a sei mesi in accordo conquanto previsto dalle NBP..

4.5 Antiandrogeni recettorialiBloccare l’attività degli androgeni a livellorecettoriale significa bloccare uno deimomenti patogenetici fondamentali soprat-tutto nell’alopecia androgenetica maschile.

Anche acne e iperseborrea risentono negativa-mente della stimolazione androgena a livellocutaneo.Da qui il forte interesse all’uso di antiandro-geni topici nella pratica clinica per il tratta-mento di queste patologie.L’uso di un antiandrogeno recettoriale seletti-vo con attività esclusivamente topica e assen-za di effetti sistemici è sicuramente un’opzio-ne terapeutica che recentemente sta ritrovan-do nuovo slancio. In quest’ottica nuove mole-cole antiandrogene recettoriali topiche sonoin fase di sperimentazione.

Passiamo quindi in rassegna gli antiandroge-ni, dai più storici a quelli più recenti.

4.5.1 Ciproterone acetatoIl ciproterone acetato rappresenta oggi l’an-tiandrogeno più usato, più maneggevole e piùpotente. È uno steroide derivato dal 17-idros-siprogesterone, dotato di una marcata attivitàprogestativa ed anti-gonadotropa da bloccoipofisario. Il suo meccanismo di azione a livel-lo periferico è legato alla competizione con ilDHT per lo stesso recettore citosolico intraci-toplasmatico. Si parla pertanto di meccani-smo antiandrogeno “recettoriale”. Il ciprote-rone si lega con il recettore citosolico conmaggiore affinità del DHT e ne impedisce


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quindi il trasporto nel nucleo cellulare.Il ciproterone acetato possiede anche i requi-siti fondamentali per essere usato topicamen-te. Con l’uso topico si ottiene una concentra-zione di steroide superiore a quella ottenibilecon la somministrazione per via orale, ridu-cendo nel contempo, gli effetti sistemici. Adogni modo l’uso topico non è stato ancora suf-ficientemente valutato nell’AGA. È opportuno considerare che, poiché l’azioneantiandrogena prevalente del ciproterone èdovuta alla sua affinità col recettore citosolicoper il DHT, un trattamento per uso topico diciproterone associato a finasteride orale (oaltro inibitore della 5α reduttasi) o progeste-rone topico realizza un blocco sequenziale delmetabolismo intrafollicolare del testosterone(effetto sinergico) presumibilmente di buonaefficacia terapeutica.Il ciproterone acetato è praticamente insolu-bile in acqua, moderatamente solubile in eta-nolo. Le concentrazioni d’uso abituali sono0,5-1%.Per le caratteristiche di solubilità e concentra-zione d’uso appena riportate si useranno glistessi accorgimenti tecnici descritti per il pro-gesterone. Il ciproterone è, però, meno solubi-le in etanolo rispetto al progesterone. È quin-di utile, soprattutto per le lozioni di ciprotero-

ne acetato all’1%, non scendere a gradazionialcoliche inferiori a 80°. Ancor di più nellastagione fredda, quando con l’abbassamentodella temperatura ambiente, si può rischiareuna precipitazione irreversibile del ciprotero-ne che peraltro non si risolubilizza neancheriscaldando. In questa ottica è utile ancheconsigliare al paziente di non lasciare la lozio-ne su ripiani di marmo soprattutto in stanzefredde.

4.5.2 SpironolattoneLo spironolattone è un composto steroideosintetico, analogo strutturale dell’aldosteronee del progesterone. Per la sua attività antialdo-steronica lo spironolattone è da tempo utiliz-zato come diuretico risparmiatore di potassioed antipertensivo; effetti che di fatto sono evi-denti solo se esiste una espansione di volumeplasmatico e/o una ipertensione da iperaldo-steronismo. L’uso clinico di questo farmacoha evidenziato un’attività antiandrogena simi-le a quella del ciproterone, che si esplica alivello periferico con un meccanismo competi-tivo sul recettore citosolico del testosterone,del DHT e dell’andostandiolo.Considerata la sua attività a livello del recetto-re citosolico degli androgeni lo spironolattonepuò essere usato anche topicamente a concen-trazioni variabili dallo 0,3 al 5%. I risultatioggettivi sull’acne (crema all’1%-5%) sonobuoni in oltre il 90% dei casi; decisamentebuoni sono anche gli effetti dello spironolatto-re sulla seborrea del cuoio capelluto (soluzio-ne idroalcolica allo 0,3-1%). Nel defluvioandrogenetico si usa in genere all’1%. Spessosi associa anche al progesterone per ottenereil blocco sequenziale del metabolismo follico-lare del testosterone come descritto prima peril ciproterone. Di fatto, lo spironolattone hadato risultati migliori di quelli ottenuti consolo progesterone, ma inferiori a quelli delsolo ciproterone acetato.


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L’attività dello spironolattone come pure delpotassio canrenoato è dovuta al loro principa-le metabolita attivo che è rappresentato dalcanrenone.L’uso topico dello spironolattone non ha maiportato ad effetti collaterali riferibili ad azio-ne ormonale; si è però osservato sul cuoiocapelluto un effetto irritativo in percentualibasse ma non trascurabili. Un altro inconve-niente è il cattivo odore sulfureo che lo carat-terizza dovuto all’idrolisi del gruppo tioaceti-co, debolmente legato in posizione 7α. Il cat-tivo odore nelle lozioni può essere mascheratousando del mentolo (0,2% circa) che oltretut-to determina un effetto vasodilatatore e rin-

frescante, quindi potenzialmente utile in unalozione tricologica.Spironolattone: praticamente insolubile inacqua; moderatamente solubile in etanolo(1:80). Concentrazioni d’uso abituali: 0,3-5%;in tricologia in genere 1%.

Canrenone: praticamente insolubile in acqua;solubile in etanolo. Concentrazioni d’uso abi-tuali: in tricologica 1%.

Potassio canrenoato: solubile in acqua e inetanolo. Concentrazioni d’uso abituali: in tri-cologia 1%.

Guardando alla solubilità e alle concentrazio-ni d’uso, tutti e tre possono agevolmente esse-re solubilizzati in un veicolo alcoolico. Lo spi-ronolattone è sicuramente quello che presen-ta maggiori studi per quanto riguarda l’usotopico (soprattutto per la cura dell’acne edell’iperseborrea) gravato però dall’inconve-niente del cattivo odore. Il canrenone sembre-rebbe essere il composto ideale visto che è ino-dore ed è il metabolita attivo dello spironolat-tone stesso, è difficile però reperirlo comemateria prima e sono scarsi gli studi sul suouso topico. Il potassio canrenoato è facilmen-te reperibile, non presenta l’inconveniente delcattivo odore ma essendo una forma salificatapotrebbe avere dei problemi di assorbimentocutaneo e comunque manca di studi perquanto riguarda l’uso topico.

4.5.3 FlutamideLa flutamide è un farmaco ad azione antian-drogena, con struttura non steroidea.Antagonizza gli effetti degli androgeni a livel-lo delle cellule-bersaglio, legandosi al recetto-re per questi ormoni presente nel citoplasma.La flutamide è registrata nel nostro paese,così come in altri, come monoterapia o inassociazione per il trattamento del carcinoma


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prostatico. Nella donna, la flutamide vieneutilizzata, per os, ad un dosaggio molto piùbasso per il trattamento di irsutismo ed alope-cia androgenetica, anche se queste indicazio-ni non rientrano fra quelle registrate (offlabel). Per il rischio (comune agli altri antian-drogeni recettoriali) di femminilizzazione difeto maschio, deve essere adottata una effica-ce contraccezione qualora la paziente abbiauna vita sessualmente attiva.La flutamide è solubile in acqua (<1mg/ml a25°C) e in etanolo (55mg/ml a 25°C), presen-ta quindi dei requisiti favorevoli per la formu-lazione in veicolo idroalcolico. Non vi sonoperò dati circa la sua stabilità in questo veico-lo ed inoltre è stato dimostrato il suo potenzia-le assorbimento sistemico. L’uso nell’alopeciaandrogenetica appare decisamente sfavorevo-le vista anche la potenziale tossicità epatica.Uso che per questa indicazione è off-label.

4.5.4 Cortexolone 17α-propionatoLa necessità di avere degli antiandrogenirecettoriali ad attività esclusivamente topicaha portato la ricerca a sviluppare delle mole-cole con queste caratteristiche. Tra queste ilcortexolone 17α-propionato è oggetto di spe-rimentazioni cliniche come antiandrogenorecettoriale topico in particolare per la tera-pia dell’acne, dell’irsutismo e per l’alopeciaandrogenetica.

Il cortexolone 17α-propionato presenta vera-mente minime differenze strutturali rispettoall’idrocortisone butirrato. È stato eliminatoil gruppo ossidrilico in posizione 11 e l’esteri-ficazione è stata fatta con l’acido propionicopiuttosto che con l’acido butirrico.L’esterificazione ha comunque implicazionifarmacocinetiche e non farmacodinamiche.È noto che l’idrocortisone, in effetti, si legaseppur debolmente al recettore degli androge-ni. La leggera modifica strutturale fatta al cor-texolone evidentemente ha permesso una leg-gera variazione della conformazione spazialedella molecola che determina una maggioreaffinità per il recettore degli androgeni.Questo è un tipico esempio di come unamodifica di sostituenti su un nucleo basepossa esaltare caratteristiche di legame ad unparticolare target molecolare (nel nostro casoil recettore per gli androgeni).

4.6 CortisoniciIl fatto che il tasso di successo del trattamentodell’alopecia androgenetica con minoxidil ocon inibitori della conversione degli androge-ni sia per certi versi insoddisfacente ha porta-to alcuni ricercatori a proporre la possibilitàdi altre motivazioni nella patogenesi della cal-vizie. Tra queste l’infiammazione peri- follico-lare è stata considerata una concausa nell’in-sorgenza dell’alopecia androgenetica.


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La terapia topica corticosteroidea inTricologia veniva generalmente sconsigliatadalla maggior parte degli autori. In passatocortisonici alogenati hanno provocato, con illoro uso ed abuso, danni cutanei come atro-fia, acne steroidea, sovrainfezioni, dermatiteeccetera. La maggior parte di questi dannisono da attribuire all’alogeno introdotto nellamolecola per esaltarne la potenza glucocorti-coide ed allungarne l’emivita. L’uso dei corti-sonici non alogenati, ed in particolare dell’i-drocortisone (cortisolo), steroide antiflogisti-co, è stato quindi recentemente rivalutatonella terapia della calvizie per diversi motivi:- In caso di seborrea (che spesso si associaall’alopecia androgenetica) l’uso di un blandocorticosteroide non alogenato è certamenteutile per controllare l’eritema e la desquama-zione oltre che per rimuovere il sebo, metten-do così la cute in condizione di poter riceveremeglio altre terapie topiche;- Il cortisolo contribuisce ad attivare il meta-bolismo energetico del tricocheratinocita;- Il cortisolo attiva la neoglicogenesi delle cel-lule della matrice e della papilla del bulbopilifero, analogamente a quanto avviene nelfegato. Il glicogeno così accumulatosi nellafase catagen/telogen viene consumato duratel’anagen successivo; il cortisolo consente,quindi, una produzione di glicogeno tale dagarantire l’omeostasi glicidica ed energeticadel capello;- Il cortisolo si lega debolmente ai recettoridegli androgeni, riduce l’attività della 5αreduttasi e compete, sia pur blandamente,con il DHT per il recettore citosolico;- Il cortisolo è probabilmente capace di incre-mentare i fenomeni di aromatizzazione delfollicolo pilifero, analogamente a quello chesuccede nel tessuto adiposo;- Il cortisolo ha azione permissiva sull’attivi-tà di altri ormoni (come la tiroxina) e fattori

di crescita;- Il cortisolo ed i cortisonici non fluorurati,usati topicamente, sono in grado di contrasta-re i fenomeni di fibrosi cicatriziale che con-corrono, in tutte le patologie tricologiche, allaperdita definitiva del follicolo.

L’uso topico di cortisonici (in particolaredell’idrocortisone) può quindi risultare deci-sivo in tricologia e si pone a cavallo fra le tera-pie antinfiammatorie, endocrine e quellevolte a modulare il metabolismo energeticodel bulbo pilifero. L’idrocortisone agisce insenso positivo su tutti e tre i meccanismi dicontrollo del ciclo pilare (controllo ormonale,metabolico ed autocrino/paracrino).Visto che la terapia topica per la calvizie vaprotratta a tempo indeterminato, l’uso deicortisonici alogenati va escluso. Un loro utiliz-zo persistente determinerebbe come dettoatrofia cutanea. Diverso è il caso dell’idrocor-tisone e dei suoi esteri per i quali si ha unacasistica di pazienti che usano con frequenzabi-giornaliera minoxidil ed idrocortisone dapiù di 15 anni senza che questa associazioneabbia mai causato evidenza di atrofia.

4.6.1 Idrocortisone e derivati nelle prepara-zioni tricologiche.

Idrocortisone: praticamente insolubile inacqua; poco solubile in etanolo (1:40)(2,5g/100ml a 25 °C). Concentrazioni di usoabituali: 0,5%,Idrocortisone acetato: praticamente insolubi-le in acqua; scarsamente solubile in etanolo(1:230) (0,45g/100ml a 25°C) Concentrazionid’uso abituali: 0,5-1%,Idrocortisone butirrato: praticamente insolu-bile in acqua; solubile in Etanolo.Concentrazioni di uso abituali: 0,05-0,1%,Idrocortisone succinato sodico: molto solubilein acqua e in Etanolo. Concentrazioni di uso


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abituali: 0,05-0,1%,L’idrocortisone rappresenta, come visto, unamolecola importante nel controllo del ciclodel capello. Sia lui che alcuni suoi derivativengono prescritti all’interno di preparazioniper scopi tricologici.Dal punto di vista dell’assorbimento cutaneouna maggiore lipofilia e l’assenza di salifica-zioni (assenza di ionizzazioni) è un vantaggio.Di conseguenza tra le quattro molecole soprariportate sicuramente l’idrocortisone butirra-to risulta il miglior candidato per uso topico.Mentre l’idrocortisone sodio succinato, essen-do una molecole salificata e quindi maggior-mente idrofila e ionizzata è poco adatta da unpunto di vista farmacocinetico per l’assorbi-mento cutaneo.L’esterificazione dell’idrocortisone con unamolecola di acido acetico (idrocortisone aceta-to) o acido butirrico (idrocortisone butirrato)porta ad un aumento della lipofilia dell’idro-cortisone stesso e quindi ad un miglior assor-bimento cutaneo. L’idrocortisone acetato puravendo una lipofilia maggiore dell’idrocorti-sone, ma comunque minore del butirrato,presenta dei problemi di solubilità in etanolo(il meno solubile dei quattro in etanolo). Seuna molecola è poco solubile nel veicoloalcoolico usato una volta che la lozione vieneapplicata la rapida evaporazione della compo-nente alcolica fa precipitare il soluto primaancora che venga assorbito dalla cute. Dalleconsiderazioni appena fatte l’idrocortisonebutirrato rappresenta sicuramente la formamigliore da usare in una lozione tricologica.L’esterificazione dell’idrocortisone ha ancheun altro vantaggio nella farmacocinetica cuta-nea. Essendo più liposolubile, come abbiamodetto, si assorbe meglio. Ma una volta penetra-to nella cute, incontrando il pH acido dellapelle e le esterasi tissutali, si ha una idrolisidell’estere che rende disponibile l’idrocortiso-ne (la vera molecola effettrice, il butirrato

altro non è che un profarmaco) che essendomeno lipofilo tende a non assorbirsi ulterior-mente a livello sistemico e a svolgere la suaazione prettamente a livello cutaneo.


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Da quanto detto le modificazioni che si fannoa livello delle molecole cortisoniche, giocandocon il rapporto idrofilia-lipofilia, permettonodi adeguare la molecola alla via di sommini-strazione voluta. Le più lipofile sono maggior-mente indicate per uso cutaneo o per formedi deposito intramuscolare o intra-articolare(forme a lento rilascio) mentre le più idrofile(salificate) sono indicate per uso endovenosoo intramuscolare a rapida azione. Le formeintermedie si usano invece per uso orale.

Altre modificazioni strutturali invece hannopermesso variazioni farmacodinamiche. Iderivati semisintetici infatti hanno subitomodificazioni per esaltarne la componenteglucocorticoide minimizzando invece quellamineralcorticoide. I cortisonici alogenati nesono un esempio. Ma maggiore attività gluco-corticoide significa anche maggiori effetti col-laterali, quelli di cui si è parlato all’inizio delparagrafo (atrofia, acne steroidea, sovra infe-zioni, teleangectasie eccetera).Dai dati in letteratura la stabilità dell’idrocor-tisone e dei suoi derivati in veicolo alcolicorisulta buona. Vi sono, inoltre, diversi cortiso-nici per uso topico in soluzioni alcoliche peruso cutaneo in commercio il cui periodo divalidità è in genere di due anni. Possiamo diconseguenza assegnare alle preparazioni tri-cologiche di idrocortisone e derivati un perio-do di validità fino a sei mesi in accordo conquanto previsto dalle NBP..

4.7 MelatoninaLa melatonina è un ormone secreto prevalen-temente, ma non solo, da una piccola ghian-dola presente nel cervello chiamata ghiandolapineale o epifisi. Viene prodotta in manieracircadiana e funge da sincronizzatore dell’o-rologio biologico allo scopo di adattare l’orga-nismo ai cambiamenti ambientali legati all’al-

ternarsi del giorno e della notte e delle stagio-ni. È un regolatore dei ritmi circadiani. Glieffetti della melatonina sono quindi moltepli-ci e si esercitano su vari organi e cellule(pleiotropia). Questi effetti possono esseremediati sia da recettori specifici o avvenire inmodo aspecifico grazie all’attività antiradica-lica della melatonina e dei suoi metaboliti.La melatonina viene prodotta principalmentedall’epifisi, ma anche altri tessuti dell’organi-smo possiedono i sistemi enzimatici per la suasintesi. Tra questi la pelle in particolare pro-duce melatonina che sembra avere un effettoprotettivo nei confronti del danno da foto-esposizione (effetto protettivo contro gli UV).Anche il follicolo pilifero sembra capace diprodurre melatonina e diversi studi hannoevidenziato un suo effetto positivo sul ciclopilare.Come detto gli effetti della melatonina sem-


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brano realizzarsi tramite recettori specificidislocati in vari tessuti dell’organismo e inmodo aspecifico grazie alle proprietà antiradi-caliche.Tra gli effetti mediati da specifici recettorispicca l’azione antiproliferativa che la melato-nina esercita sulle cellule epiteliali prostati-che umane sia normali che tumorali. Questoeffetto antiandrogeno della melatonina èdovuto alla sua capacità di dislocare il recetto-re per gli androgeni dalla sua sede nucleare aquella citoplasmatica. In questo modo la cel-lula non risponde allo stimolo proliferativoandrogenico. Visto che anche nei cheratinoci-ti umani sono stati individuati dei recettorispecifici per la melatonina, è ragionevole pen-sare che l’effetto terapeutico nella calviziepossa dipendere da un meccanismo moltosimile a quello dimostrato nelle cellule prosta-tiche. Nonostante il meccanismo d’azione dellamelatonina non sia stato ancora perfettamen-te chiarito, alcuni studi clinici hanno messoin evidenza un suo effetto positivo nella tera-pia dell’alopecia androgenetica (AGA ai primistadi) mediante applicazione topica. Si è inol-tre osservata una ottima tollerabilità dellamelatonina per via topica.

È in commercio una preparazione cosmeticaa base di melatonina (estratti di gingko bilobae biotina) per la caduta dei capelli testata inalcuni studi clinici a cui si faceva prima rife-rimento.

Melatonina: solubile in acqua (0,1mg/ml) e inetanolo (8mg/ml). Concentrazioni d’uso abi-tuali: in tricologia 0,0033-0,1%.

Dalle caratteristiche sopra riportate la mela-tonina presenta i requisiti per essere usatanelle lozioni tricologiche alcoliche in cuiviene spesso associata anche ad altri principi

attivi. Presenta una buona stabilità in soluzio-ne come si evince dai dati in letteratura edalla presenza di preparazioni sia topiche, inveicolo idro-glico-alcolico, che per uso orale.Possiamo di conseguenza assegnare alle pre-parazioni tricologiche a base di melatoninaun periodo di validità fino a sei mesi in accor-do con quanto previsto dalle NBP.

4.8 XantineLe xantine sono delle basi puriniche che innatura esistono come derivati metilati su variatomi di azoto, costituendo un gruppo di alca-loidi chiamati metilxantine. Esempi sono lemetilxantine contenute nel caffè (caffeina),nel tè (teofillina) e nel cacao (teobromina).Datempo è noto che le xantine sono capaci di ini-bire le fosfodiesterasi, enzimi che catalizzanola conversione dell’cAMP in 5AMP (inattivo).L’inibizione ha come conseguenza l’aumentointracellulare di cAMP, non per sua aumenta-ta produzione, bensì per un prolungamentodella sua emivita da inibita degradazione. Alti livelli di cAMP si ritrovano nella fase ana-gen del ciclo del capello. L’azione delle xanti-ne, quindi, si esercita nell’ambito del control-


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lo metabolico del ciclo pilare.Da queste premesse e da alcuni studi che con-fermavano la proprietà di penetrazione trans-cutanea delle xantine, nasce l’utilizzo topiconella terapia del defluvio androgenetico.La caffeina si ritrova in diversi cosmetici perla caduta dei capelli (shampoo, lozioni, fiale).In particolare caffeina e teofillina vengonousate in lozioni idroalcoliche a concentrazio-ni variabili dallo 0,2 al 2%. Nell’uso topicoqueste sostanza si sono rivelate prive di effetticollaterali degni di nota. In particolare la caf-feina è quella maggiormente prescritta neipreparati galenici anche perché presenta idati di solubilità migliori e perché maggior-mente usata nei prodotti cosmetici tricologici.Caffeina: Poco solubile in acqua (16mg/ml a25 °C) e in etanolo (15mg/ml). La solubilitàdella caffeina in acqua aumenta all’aumenta-re della temperatura (200 mg/ml a 80°C, o666 mg/ml in acqua bollente). La solubilità èfavorita da acidi diluiti mentre la presenza dibasi forti favorisce la sua degradazione.Teofillina: poco solubile in acqua (8,3mg/mla 25 °C) e in etanolo (12,5mg/ml). Anche perla teofillina la solubilità aumenta in acquabollente.Teobromina: poco solubile in acqua (5mg/mla 25°C – 6.7mg/ml a ebollizione) e in etanolo(4,5mg/ml). La caffeina presenta una buona stabilità inveicolo idroalcolico come confermato dai datiin letteratura e dalla presenza in commerciodi lozioni cosmetiche per usi tricologici.Possiamo di conseguenza assegnare alle pre-parazioni tricologiche a base di caffeina unperiodo di validità fino a sei mesi in accordocon quanto previsto dalle NBP.

4.9 LatanoprostIl latanoprost è un analogo della prostaglandi-na F2α, primo rappresentante di una classedi farmaci antiglaucomatosi, utilizzati per

ridurre la pressione intraoculare elevata inpazienti con glaucoma ad angolo aperto edipertensione oculare. Viene usato sotto forma di soluzione oftalmi-ca allo 0,005% che risulta complessivamenteben tollerata, anche se si sono riscontati alcu-ni effetti collaterali quali eritema, aumentodella pigmentazione perioculare, variazionidella pigmentazione dell’iride, infoltimento eimbrunimento delle ciglia. Proprio quest’ulti-mo effetto (aumento del numero, della lun-ghezza e dello spessore delle ciglia) ha indottoalcuni ricercatori a valutare l’effetto del lata-noprost sull’alopecia delle ciglia. I buoni risultati ottenuti hanno aperto la stra-da alla valutazione del latanoprost nella tera-pia dell’alopecia androgenetica. Dopo alcunipromettenti studi sul topo e sul macaco (unascimmia che sviluppa una calvizie simile aquella umana) recentemente è stato effettuatouno studio pilota anche sull’uomo con loscopo di valutare gli effetti del latanoprostsulla crescita dei capelli e sulla pigmentazio-ne dei capelli e del cuoio capelluto nonchésulla sicurezza d’uso del latanoprost per que-sta indicazione.Lo studio è stato condotto su 16 uomini conalopecia androgenetica lieve (II-III grado dellascala di Hamilton). Latanoprost 0,1% soluzio-ne idroalcolica e placebo sono stati applicatiogni giorno per 24 settimane su due mini-zone del cuoio capelluto. Sono state eseguitemisure su crescita dei capelli, densità, diame-tro, pigmentazione e fase anagen/telogendurante lo studio. I risultati ottenuti sonostati molto incoraggianti per ciò che riguardapigmentazione, densità, lunghezza e spessoredei capelli nella zona trattata rispetto al place-bo. Nonostante i primi risultati siano molto inco-raggianti, lo studio è stato limitato dal fattoche sono stati inclusi solo uomini giovani conlieve alopecia androgenetica. I risultati


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potrebbero non essere applicabili ad altrigruppi di pazienti e la scelta della zona datrattare può aver influenzato i risultati. In unsoggetto è stato riscontrata anche pigmenta-zione del cuoio capelluto.Sebbene presenti dei limiti, questo studio for-nisce comunque importanti informazionisugli effetti positivi che il Latanoprost possie-de sulla crescita dei capelli e potrebbe suppor-tare l’uso di analoghi delle prostaglandinecome una nuova classe di molecole in gradodi contrastare la caduta dei capelli causatadall’alopecia androgenetica. In più gli effettisulla pigmentazione potrebbero aprire la stra-da anche al trattamento dell’incanutimentodei capelli.

Latanoprost: si presenta come un liquidooleoso incolore o tendente al giallo scarsa-mente solubile in acqua (50mcg/ml) ma solu-bile in solventi organici tra cui l’etanolo(200mg/ml) l’acetone e l’isopropanolo. Perquanto riguarda la conservazione della mate-ria prima, a seconda dei produttori, lo stoc-caggio avviene a – 18 °C o a +2-8 °C al riparoda luce e umidità. Per uso tricologico, viste le caratteristiche chi-miche, può essere facilmente solubilizzato in

soluzione idroalcolica. Il latanoprost vieneprescritto a percentuali variabili dallo0,0025% fino allo 0,05%. Dosaggi quindi piùbassi di quello usato nello studio citato(0,1%). Va segnalato infatti il costo molto ele-vato del latanoprost. Visto poi che il latanoprost è un liquido oleo-so e che le quantità da pesare sono a volteestremamente piccole (0,0025g) è consigliabi-le fare una soluzione madre allo 0,1% o all’1%in etanolo 96° che verrà conservata a 2-8 °C oancora meglio a -18°C. La successiva diluizio-ne della soluzione madre permetterà di otte-nere la lozione alla percentuale prescrittariducendo notevolmente l’errore di pesata.Il latanoprost può essere inserito anche in vei-coli come Trichosol™ o Trichofoam™.Usando il primo veicolo si ottiene una lozio-ne, con il secondo si ottiene una schiuma sedispensato in apposito contenitore foamer. LaFagron, produttrice di questi due veicoli, hacondotto dei saggi di stabilità per diversi prin-cipi attivi tricologici. In particolare le formu-lazioni di latanoprost in Trichosol™ oTrichofoam™ sono stabili per 60 giorni aduna temperatura di 2 - 8° C.La stabilità di lozioni alcoliche a base di lata-noprost, per quanto desunto dai dati in lette-ratura (relativi soprattutto alla stabilità deicolliri) e da quanto riportato dal materialeinformativo dei produttori e fornitori dellamateria prima, potrebbe essere di 2 mesi seconservate fra 2 e 8°C.Sono comunque necessari studi specifici sullastabilità di lozioni alcoliche di latanoprost,come sono necessari ulteriori studi clinici cheforniscano indicazioni precise su sicurezzad’uso, efficacia, dosaggio, frequenza di appli-cazione e veicolo migliore da usare. A pareredi chi scrive la prescrizione del latanoprost,allo stato attuale delle conoscenze, si basa suun uso improvvisato ed empirico più che subasi farmacologiche e tecnologiche sicure.


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Da segnalare che l’uso tricologico del latano-prost è un uso “off-label”. Va quindi applicatonella prescrizione e dispensazione quantoprevisto dall’articolo 5 della Legge 94/98.

4.10 Finasteride topicaLa finasteride rappresenta la prima sostanzaregistrata per il trattamento orale dell’alope-cia androgenetica. Insieme al minoxidil rap-presenta il cardine su cui ruota la modernaterapia dell’alopecia androgenetica. È un inibitore competitivo dell’enzima 5α-reduttasi umana di tipo 2. Per spiegare il mec-canismo d’azione della finasteride nell’alope-cia androgenetica occorre ricordare che nelfollicolo pilifero sono presenti enzimi e siste-mi enzimatici che convertono androgeni piùdeboli in androgeni più potenti; tra questi haforse il ruolo più importante nella patogenesidell’alopecia androgenetica la 5α-reduttasi, dicui si conoscono due isoenzimi. Questi isoen-zimi hanno localizzazione differente nelcuoio capelluto: il tipo 1 è situato a livellodelle ghiandole e dei dotti sebacei; il tipo 2 èpresente a livello della guaina epiteliale ester-na e della papilla dermica. La finasterideassomiglia chimicamente alla molecola deltestosterone e funziona da inibitore competi-tivo per l’enzima 5α-reduttasi bloccandoesclusivamente la conversione del testostero-ne a diidrotestosterone nella cellula. In que-sto modo la cellula può mantenere la normalerisposta al testosterone sul recettore degliandrogeni. Con gli antiandrogeni recettoriali(vedi paragrafo 4.5) si ha sia un blocco deglieffetti del DHT che del testosterone ed è perquesto che gli antiandrogeni sono inadeguatiper il trattamento a lungo termine nell’alope-cia androgenetica per uso sistemico, in parti-colar modo, nell’uomo. La finasteride è stata introdotta in terapianegli anni novanta prima per la cura dell’iper-

trofia prostatica benigna (5mg/die per os) epoi per l’alopecia androgenetica (1mg/die peros). Al dosaggio di 1mg gli effetti collateralisembrano essere poco rilevanti e comunquereversibili alla sospensione del farmaco. I piùfrequenti sono ovviamente quelli correlatialla funzione sessuale: impotenza (3,7%),diminuzione della libido (3,3%), diminuzionedel volume dell’eiaculato (2,8%), dolore testi-colare, ginecomastia, eccetera. Recentementesi è parlato anche di possibili effetti collateralisessuali non reversibili, di aumento delrischio di tumore prostatico (in controtenden-za con un possibile effetto protettivo). Comesempre gli effetti collaterali soprattutto ses-suali della finasteride non finiscono mai dicreare nuove discussioni in ambito scientificoe non.


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Uno dei modi per limitare questi effetti colla-terali e massimizzare i risultati terapeuticipotrebbe essere l’uso topico della finasteride.Finasteride: molto poco solubile in acqua,moderatamente solubile in glicole propileni-co, molto solubile in etanolo.Dalle caratteristiche sopra riportate la finaste-ride presenta i requisiti per essere usata nellelozioni tricologiche alcoliche. Da diversi annisi preparano, su prescrizione medica, lozionidi finasteride a concentrazioni estremamentevariabili fino a concentrazioni anche del 4%basate, spesso, su di un uso improvvisato edempirico più che su basi farmacologiche e tec-nologiche sicure. Da segnalare che una solu-zione al 4% fornisce 40mg per ml di lozione.Due recenti studi, pubblicati su“International journal of clinical pharmaco-logy and therapeutics”, uno del 2014 e uno digennaio 2016, hanno finalmente studiatol’uso topico della finasteride usando una solu-zione allo 0,25%.Il primo studio è stato fatto su soggetti saniper valutare gli aspetti farmacocinetici e far-macodinamici e gli effetti sui livelli plasmaticidel DHT di una formulazione topica di fina-steride allo 0,25% rispetto alla classica assun-zione per os di 1 mg di finasteride. Le conclu-sioni di questo studio sono state che si è avutauna simile e forte inibizione del DHT plasma-tico dopo una settimana di applicazione dellalozione topica o dell’assunzione orale mentreil livello plasmatico di finasteride è stato signi-ficativamente più basso con la formulazionetopica rispetto a quella orale.Il secondo studio, recentissimo, ha indagatogli effetti di una soluzione di finasteride allo0,25% sui livelli di DHT a livello plasmatico ea livello del cuoio capelluto in uomini affettida alopecia androgenetica rispetto all’assun-zione orale di finasteride 1mg/die per os. Gliautori hanno concluso che la soluzione difinasteride allo 0,25% testata, applicata una

volta al giorno, alla dose di 1 o 2 ml determi-nava una appropriata inibizione del DHT alivello dello scalpo minimizzando potenzial-mente gli effetti colletarali di tipo sessualelegati alla riduzione del DHT sistemico.Nessun cambiamento rilevante si è inveceavuto per il livelli sierici di testosterone.Questi due studi confermano l’effetto topicodella finasteride ma evidenziano anche unassorbimento sistemico della stessa. L’entitàdi questo assorbimento determina, applican-do 1 o 2 ml di soluzione, una riduzione deilivelli ematici di DHT inferiore rispetto allafinasteride assunta per via sistemica. La ridu-zione dei livelli di DHT sierico tende invecead uniformarsi alla somministrazione orale,se la soluzione viene applicata due volte algiorno (1 ml per due volte al dì) o se si appli-cano 3-4 ml una volta al giorno.Pur con tutte le limitazioni di questi duestudi, che sono stati condotti su di un numeroesiguo di soggetti e per un tempo breve (unasettimana), finalmente si sono avuti dei datifarmacologici della finasteride usata topica-mente. Alla luce di questi dati viene da pensare che leconcentrazioni usate nelle lozioni che sonostate prescritte negli ultimi anni sono statespesso troppo elevate, esponendo il soggettoparadossalmente a dosaggi di finasteridesuperiori a quelli ottenuti con la classica eben studiata assunzione orale.Secondo chi scrive, nell’ottica di una criticacostruttiva, per il futuro sarebbe più utile par-tire prima con studi di farmacocinetica e poiprescrivere una sostanza; evitare l’improvvisa-zione empirica usando, invece, raziocinio far-macologico e tecnologico nella prescrizionedei preparati per uso tricologico.


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4.12 CetirizinaLa cetirizina dicloridrato è un farmaco anti-staminico di seconda generazione, antagoni-sta selettivo dei recettori H1. Rappresenta ilprincipale metabolita della idrossizina concui condivide la maggior parte degli effetti.La cetirizina è un racemo, cioè la miscela 1:1di due enantiomeri essendo una molecola chi-rale. È efficace nella cura di varie affezioni acarattere allergico (rinite allergica stagionalee perenne, orticaria idiopatica).Chimicamente è un derivato piperazinico.Si è constatato che l’attività antiallergica dellacetirizina non si esplica soltanto attraverso ilblocco dei recettori H1 ma anche attraverso lacapacità:- di inibire la liberazione di istamina, bradi-chinina e di altri mediatori dell’infiammazio-ne dai mastociti; - di ridurre la chemiotassi di T-linfociti ebasofili;- di ridurre le molecole di adesione delle cel-lule epiteliali.

Presenta quindi non solo proprietà antistami-

niche ma anche antinfiammatorie. In partico-lare la cetirizina ha dimostrato la capacità diridurre i livelli di PGD2 a livello cutaneo. Di recente si sta ponendo sempre più attenzio-ne alle prostaglandine di interesse tricologico.In particolare si è osservato che la prostaglan-dina D2 sintetasi è elevata nel cuoio capellutodelle persone che diventano calve e che laPGD2 ha un effetto inibitorio sulla crescitadel capello. Alti livelli di questo prostanoidepro-infiammatorio sono correlati, nell’alope-cia androgenetica, a infiammazione, bassarigenerazione tissutale e inibizione della neo-genesi del follicolo pilifero.Altre prostaglandine come la PGE2 e laPGF2α hanno invece un effetto positivo sullacrescita del capello.Nell’alopecia androgenetica sembrerebbeesserci un’alterazione delle prostaglandine(prostaglandin dysregulation) con aumento diPGD2 ad azione infiammatoria e contempo-ranea riduzione di PGE2 e PGF2α a livellodel cuoio capelluto.Recenti studi stanno inoltre valutando l’usodella cetirizina in preparazioni semisolide perapplicazione cutanea. Non esistono, ad oggi,in commercio, preparati per uso topico a basedi cetirizina. In particolare in uno studio èstato indagato l’uso di un idrogel e di unanano-emulsione di cetirizina dicloridrato al5% m/v. Si è valutato l’assorbimento cutaneosu pelle umana mediante l’uso delle celle diFranz e l’attività antistaminica in conigli neo-zelandesi. L’idrogel di cetirizina ha dimostra-to attività paragonabile alle preparazioni peruso topico di antistaminici di prima genera-zione (dimetindene maleato - Fenistil® edesclofeniramina maleato - Polaramin®).Un altro studio ha valutato l’assorbimentocutaneo su pelle murina mediante l’uso dellecelle di diffusione di Franz di un’altra nano-emulsione di cetirizina dicloridrato. È statainoltre valutata l’efficacia terapeutica in un


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modello murino di dermatite atopica indottada axazolone con risultati positivi.Nel 2018 è stato pubblicato uno studio clinicoitaliano preliminare sull’uso della cetirizinatopica nel trattamento della alopecia androge-netica. L’uso di una lozione di cetirizinaall’1% ha dato dei risultati incoraggianti,anche se ancora preliminari.Da quanto detto sopra l’uso topico della ceti-rizina dicloridrato potrebbe essere utile nellaterapia dell’alopecia androgenetica. Alcunimedici hanno, infatti, iniziato ad aggiungerequesto principio attivo alle loro prescrizioni.La cetirizina dicloridrato è molto solubile inacqua e solubile in etanolo. Di conseguenzapuò essere facilmente inserita in una lozioneper uso tricologico.A parere di chi scrive sarebbe utile fare deglistudi per valutare l’assorbimento cutaneodella cetirizina dicloridrato in veicoli per usotricologico (in particolare con le classichelozioni alcooliche). Dai dati farmacocineticiche se ne otterrebbero si potrebbe stabilire almeglio la giusta percentuale di utilizzo e pro-muovere altri studi clinici che valutino l’effi-cacia della cetirizina non solo nell’AGA maanche in altre forme di alopecia. Le percen-tuali di utilizzo della cetirizina dicloridrato intricologia variano dallo 0,4 all1%.

CAPITOLO 5La galenica tricologica topica: esempi formu-lativi

Da quanto descritto in precedenza l’eziopato-genesi dell’alopecia androgenetica è multifat-toriale. È razionale, quindi, pensare che asso-ciando in una stessa lozione più principi atti-vi, che agiscano sia sui meccanismi di control-lo endocrino, metabolico che autocrino/para-crino, si possa realizzare un’azione terapeuti-ca a più livelli con lo scopo di prolungare ilciclo del capello impedendone così la prema-tura caduta.Il farmacista dovrà quindi allestire lozioni incui il medico ha prescritto un principio attivoo un’associazione di più principi attivi, in unodei differenti veicoli possibili.Di seguito si riportano alcune formulazioni atitolo di esempio.

5.1 FORMULAZIONI TRICOLOGICHE

Minoxidil base 2%17α-estradiolo 0,025%Idrocortisone butirrato 0,05%Progesterone 1%Transcutol P® 2%-5%Etanolo 80° q.b. a 100ml

Modus operandi:1. Calcolare la quantità di ciascuna sostanzarichiesta per la preparazione (per l’alcool 96°e l’acqua usare le tabelle per la diluizione del-l’etanolo).2. Pesare gli ingredienti.3. In un becher porre l’etanolo 96° e ilTranscutol P e solubilizzare, mediante l’usodi un agitatore magnetico, l’drocortisonebutirrato e il progesterone che agevolmente erapidamente passano in soluzione.4. Aggiungere il 17α-estradiolo e il minoxidil


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che sotto agitazione impiegano diversi minutiper passare in soluzione. 5. Infine addizionare l’acqua. 6. Una volta ottenuta una soluzione limpidatrasferire il tutto in un contenitore di vetroambrato con tappo contagocce possibilmentegraduato e portare a peso o a volume con eta-nolo 96° (componente che evapora più facil-mente e che di conseguenza si può perderedurante le fasi di agitazione).

___________________________________

Minoxidil 2%Estrone 0,05%Idrocortisone butirrato 0,05%Transcutol P 2%-5%Etanolo 80° q.b. a 100ml

Modus operandi:1. Calcolare la quantità di ciascuna sostanzarichiesta per la preparazione (per l’alcool 96°e l’acqua usare le tabelle per la diluizione del-l’etanolo).2. Pesare gli ingredienti.3. In un becher porre l’etanolo 96° e il trans-cutol P e solubilizzare, mediante l’uso di unagitatore magnetico, l’drocortisone butirratoche agevolmente e rapidamente passa in solu-zione.4. Aggiungere l’estrone e il minoxidil chesotto agitazione impiegano diversi minuti perpassare in soluzione. 5. Infine addizionare l’acqua. 6. Una volta ottenuta una soluzione limpidatrasferire il tutto in un contenitore di vetroambrato con tappo contagocce possibilmentegraduato e portare a peso o a volume con eta-nolo 96° (componente che evapora più facil-mente e che di conseguenza si può perderedurante le fasi di agitazione).

___________________________________

Acido salicilico 0,5%Idrocortisone butirrato 0,08%Melatonina 0,05%Estrone base 0,05%Alcool etilico 70° q.b. a 100ml

Modus operandi:1. Calcolare la quantità di ciascuna sostanzarichiesta per la preparazione (per l’alcool 96°e l’acqua usare le tabelle per la diluizione del-l’etanolo).2. Pesare gli ingredienti.3. In un becher porre l’etanolo 96° e solubi-lizzare, mediante l’uso di un agitatore magne-tico, l’drocortisone butirrato, la melatonina,l’acido salicilico che agevolmente e rapida-mente passeranno in soluzione.4. Aggiungere l’estrone che sotto agitazioneimpiegherà alcuni minuti per passare comple-tamente in soluzione.5. Infine addizionare l’acqua. 6. Una volta ottenuta una soluzione limpidatrasferire il tutto in un contenitore di vetroambrato con tappo contagocce possibilmentegraduato e portare a peso o a volume con eta-nolo 96° (componente che evapora più facil-mente e che di conseguenza si può perderedurante le fasi di agitazione).___________________________________

Idrocortisone butirrato 0,08%Minoxidil base 2%Cetirizina dicloridrato 0,4%Estrone base 0,03%Lavanda O.E. 0,3%Ciclosilicone pentamero 16%Etanolo 96° q.b. a 100ml

Modus operandi:1. Calcolare la quantità di ciascuna sostanzarichiesta per la preparazione.2. Pesare gli ingredienti.


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3. In un becher mettere l’etanolo 96° e solu-bilizzare, mediante l’uso di un agitatoremagnetico, l’drocortisone butirrato e la cetiri-zina che agevolmente e rapidamente passe-ranno in soluzione.4. Aggiungere l’estrone e il minoxidil chesotto agitazione impiegheranno alcuni minutiper passare completamente in soluzione.5. Infine addizionare lavanda o/e ciclosilico-ne pentamero.. 6. Una volta ottenuta una soluzione limpidatrasferire il tutto in un contenitore di vetroambrato con tappo contagocce possibilmentegraduato e portare a peso o a volume con eta-nolo 96° (componente che evapora più facil-mente e che di conseguenza si può perderedurante le fasi di agitazione).

5.2. La stabilità dei preparati tricologiciLa stabilità di un preparato galenico non èsempre facile da stabilire. Nel caso dei prodot-ti industriali vengono fatti dei saggi di stabili-tà “ad hoc” per valutare la “shelf life” del pro-dotto. Si stabilisce così una data di scadenzain confezione integra e, a volte, una dopo ilprimo utilizzo. Nel caso del galenico magistra-le la stabilità, e quindi la scadenza, viene sta-bilita dal farmacista in base ai dati desuntidalla letteratura, guardando a prodotti indu-striali analoghi e secondo quanto previstidalle NBP della FU XII ed.Nel capitolo 4 per ogni principio attivo tratta-to si sono fatte delle considerazioni circa lastabilità di quell’attivo all’interno dei veicoliconsiderati. Quando però un preparato gale-nico associa più principi attivi insieme, i datisulla stabilità del singolo attivo, in un partico-lare veicolo, non sempre possono essere vali-di. La presenza di più principi attivi messiinsieme infatti può interferire sulla loro stabi-lità reciproca.In preparazioni alcoliche, come sono la mag-

gior parte dei preparati tricologici, la stabilitàmicrobiologica è garantita a priori dalla com-ponente alcolica. Una preparazione con gra-dazione alcoolica superiore al 25% non ha,infatti, bisogno di preservanti. Nelle lozionitricologiche siamo molto al di sopra di questovalore e l’evaporazione, che consegue allacontinua apertura e chiusura del contenitore,non produrrà mai una riduzione della grada-zione alcolica tale da non assicurare una sta-bilità microbiologica. In caso di preparazioninon alcooliche si useranno gli opportuni con-servanti.Diverso è il discorso di questa riduzione dellagradazione alcolica sulla stabilità degli attivi.Per alcuni di essi, una seppur lieve riduzione,potrebbe portare alla precipitazione di princi-pi attivi prima in soluzione (pensiamo alminoxidil al 5% o al ciproterone acetatoall’1%). A questo proposito è utile suggerire alcliente di richiudere prontamente il conteni-tore dopo ogni prelievo e di non riporlo inluoghi troppo freddi o troppo caldi. La ridu-zione della temperatura abbassa la solubilitàdelle sostanze e potrebbe causare precipita-zione degli attivi. Al contrario il calore ecces-sivo favorisce i processi di degradazione.Anche il continuo inquinamento della prepa-razione a causa del contagocce che viene pas-sato tra i capelli potrebbe essere un problema.Non tanto di carattere microbiologico vistal’alta componente alcolica, ma perché si portaogni volta all’interno della lozione materialeestraneo (sebo, squame cutanee, capelli, ecce-tera). Queste sostanze potrebbero interferiresulla stabilità della preparazione nel tempo. Nell’ottica di preservare al meglio la lozione,utile secondo chi scrivere, è usare l’applicazio-ne con “cotton fioc”. Si mette la quantità dilozione da usare (1-2ml) all’interno di un pic-colo bicchierino e si inzuppa il cotton fioc concui si passerà, riga per riga, il cuoio capelluto.Oltre a non inquinare continuamente la lozio-


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ne questa modalità di applicazione permettedi sporcare meno i capelli e di applicare mag-giormente la lozione sul cuoio capelluto. Hal’inconveniente di richiedere tempi di applica-zione un po’ più lunghi. Da quanto detto, sarebbe molto utile promuo-vere degli studi di stabilità sulle miscele diattivi maggiormente prescritte in campo trico-logico. Ancor meglio si potrebbero creare deiformulari che raccolgano le preparazioni tri-cologiche maggiormente prescritte. Si potreb-be così uniformare il metodo di allestimentodelle preparazioni che verranno sottoposte asaggi di stabilità. Si otterrebbe così una guidautile sia al medico prescrittore che al farmaci-sta preparatore ottenendo così dei preparatimaggiormente validati da un punto di vistaformulativo e in termini di stabilità. Si evite-rebbero così le improvvisazioni prescrittive dialcuni medici e formulative di alcuni farmaci-sti ottenendo dei preparati dagli standardqualitativi tipici dei prodotti di origine indu-striale. È un po’ quello che stanno facendo iproduttori di basi pronte per la galenica e ilrazionale che guida la compilazione dei for-mulari galenici nelle diverse Farmacopee.Viste le criticità appena descritte e la mancan-za di dati di stabilità certi sui preparati trico-logici topici che associano più principi attivi,chi scrive si orienta a dare una validità chevaria caso per caso e comunque non superio-re a 2-3 mesi. In questa ottica consiglio sempre di preparareal massimo 100 ml di lozione per volta inmodo da poter finire il preparato in tempibrevi.

5.3 Aspetti normativiLe lozioni per l’alopecia androgenetica, aseconda dei principi attivi utilizzati, possonoessere allestite come officinali, quando la rela-tiva formula è presente in una Farmacopea di

uno Stato europeo, oppure dietro presentazio-ne di una ricetta medica nel caso di una pre-parazione magistrale.

Il minoxidil in preparazioni per applicazionecutanea è un officinale allestibile in multiplosecondo la Farmacopea Britannica (BP 2018)senza ricetta medica in concentrazioni fino al5%. (punto 9, Tab. N° 4, FU XII ed) in flaconidi qualsiasi capienza.

Preparazioni per uso topico contenenti estro-ne, 17α estradiolo, progesterone usate nellaterapia dell’alopecia necessitano di ricettamedica non ripetibile valida trenta giorni(punto 10, Tab. N°5, FU XII ed).

Melatonina e xantine per uso tricologico sonopresenti in preparati cosmetici. Per la prepa-razione galenica la fonte di legittimazionesarà una ricetta medica ripetibile valida 6mesi e spedibile fino a 10 volte.

I cortisonici per uso topico richiedono ricettaripetibile valida 6 mesi spedibile fino a 10volte (punto 13, Tab. N°4, FU XII ed).

Ricetta ripetibile anche per la tretinoina uni-formemente a quanto previsto per medicinaliindustriali per applicazione cutanea. È utileriportare in etichetta il potenziale rischioteratogeno, anche per uso cutaneo, della treti-noina oltre all’avvertenza di evitare l’esposi-zione al sole o a lampade UV per alcune oredopo l’applicazione della lozione e di preferi-re l’applicazione serale del prodotto.

Preparati per uso topico dermatologico conte-nenti spironolattone rientrano nella legge376/00. Lo spironolattone appartiene allaclasse S5 delle sostanze dopanti. Per uso topi-co necessita di una ricetta ripetibile la cuicopia o il foglio di lavorazione vanno conser-


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vati per 6 mesi a partire dal 31 gennaio del-l’anno successivo alla spedizione della ricettastessa. Sull’etichetta della preparazione andràriportata la frase: “Attenzione per chi svolgeattività sportive: il prodotto contiene sostanzevietate per doping. È vietata un’assunzionediversa, per schema posologico e per via disomministrazione, da quella prescritta.”

Gli antistaminici per uso topico, in base aquanto previsto dal punto 17, Tabella N. 4, FUXII ed, non necessiterebbero di prescrizionemedica. Visto però che preparazioni a base dicetirizina per uso topico non sono presenti innessuna Farmacopea europea , la fonte dilegittimazione alla preparazione galenica sarànecessariamente una ricetta medica ripetibilevalida 6 mesi spedibile fino a 10 volte.

Non essendo la finasteride, per indicazionetricologica, presente in nessuna tabella dellaFU XII ed, ci si rifà al regime di dispensazionedel medicinale industriale (Propecia® edequivalenti). Ricetta non ripetibile validatrenta giorni.

Per quanto riguarda il latanoprost, l’unicaindicazione per cui è registrato è il glaucoma;nel caso di utilizzo per l’alopecia (indicazioneoff-label) si applicherà l’articolo 5 della Legge94/98 (Legge Di Bella).Nel caso di associazioni di più sostanze nellastessa lozione vale la norma più restrittiva.

6. La violazione, da parte del medico o del far-macista, delle disposizioni del presente artico-lo è oggetto di procedimento disciplinare aisensi del decreto legislativo del Capo provviso-rio dello Stato 13 settembre 1946, n. 233.

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