Edizione Italiana CHEST / Edizione Italiana ANNO IV ... · chest / edizione italiana anno iv /...

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CHEST / Edizione ItalianaANNO IV / NUMERO 2 / APRILE-GIUGNO 2002

THE CARDIOPULMONARYAND CRITICAL CARE JOURNAL

FOR PULMONOLOGISTS, CARDIOLOGISTS, CARDIOTHORACIC SURGEONS,CRITICAL CARE PHYSICIANS, AND RELATED SPECIALISTS

Edizione Italiana

SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHEST,OFFICIAL PUBLICATION OF

THE AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS

MIDIA EdizioniVia Santa Maddalena, 1

20052 Monza (MI)

CardiologiaL’incremento posturale della componente abassa frequenza della variabilità cardiaca è un fattore di rischio di mortalità nei pazienti conpatologia coronarica (p 28)

Jun-ichiro Hayano e Coll.

Critical careVentilazione meccanica con polmone d’acciaio vs ventilazione a maschera nel trattamentodell’insufficienza respiratoria cronica riacutizzatain pazienti BPCO. Studio multicentrico (p 43)

Antonio Corrado e Coll.

EditorialeQualità di vita e qualità di morte: ruolo dell’hospice (p 1)

Giuseppe Girbino

ReviewUna revisione sistematica dell’efficacia deibroncodilatatori sulla capacità all’esercizio nei pazienti con BPCO (p 50)

Jeroen J.W. Liesker e Coll.

Sonno e respirazionePrevalenza dei sintomi di insonnia in pazienti con disordini respiratori del sonno (p 4)

Barry Krakow e Coll.

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W. Michael Alberts, MD, FCCP, Tampa, FLW. McDowell Anderson, MD, FCCP, Tampa,

FLNestor Angomachalelis, MD, FCCP, GreeceRobert M. Arls, MD, Chapel Hill, NCAlejandro C. Arroliga, MD, FCCP, Cleveland,

OHGerald L. Baum, MD, FCCP, IsraelRichard B. Berry, MD, FCCP, Gainesville, FLBarry Dean Bertolet, MD, Tupelo, MSRoger S. Blumenthal, MD, FCCP, Baltimore,

MDDemosthenes E. Bouros, MD, FCCP, GreeceMark L. Brantly, MD, Gainesville, FLLee K. Brown, MD, FCCP, Albuquerque, NMNausherwan K. Burki, MD, FCCP, Lexington,

KYEdward R. Carter, MD, FCCP, Tacoma, WAMoira Chan-Yeung, MD, FCCP, Hong KongNeil S. Cherniack, MD, Newark, NJDewey Conces, MD, FCCP, Indianapolis, INBurke A. Cunha, MD, FCCP, Mineola, NYGilbert E. D’Alonzo, DO, FCCP, Philadelphia,

PABruce Davidson, MD, MPH, FCCP, Seattle, WAFrancesco de Blasio, MD, FCCP, ItalyTeresita S. DeGuia, MD, FCCP, PhilippinesRobert J. Di Benedetto, MD, FCCP, Savannah,

GARajiv Dhand, MD, FCCP, Hines, ILGuilfermo do Pico, MD, FCCP, Madison, WINorman H. Edelman, MD, FCCP, Stony

Brook, NY

Am H. Eliasson, MD, FCCP, Washington, DCAlan M. Fein, MD, FCCP, Manhasset, NYJuan C. Figueroa-Casas, MD, FCCP, ArgentinaVictor F. Froelicher, MD, Paio Alto, CAGunter Fruhmann, MD, FCCP, GermanyAllan Garland, MD, Cleveland, OHSamuel Z. Goldhaber, MD, FCCP, Boston, MASusan Harding, MD, FCCP, Birmingham, ALAndrew Harver, PhD, Charlotte, NCJohn E. Heffner, MD, FCCP, Charleston, SCRichard Irwin, MD, FCCP, Worcester, MARichard E. Kanner, MD, FCCP, Salt, Lake City,

UTYash P. Kataria, MBBS, FCCP, Greenville, NCMalcolm King, PhD, FCCP, CanadaClaus Kroegel, MD, FCCP, GermanyRichard S. Krortenberg, MD, FCCP, Tyler, TXPaul A. Kvale, MD, FCCP, Detroit, MIAbraham Joseph Layon, MD, FCCP, Gaines-

ville, FLLouis Lemberg, MD, FCCP, Miami, FLStuart C. Lennox, MD, FCCP, EnglandStephanie M. Levine, MD, FCCP, San Antonio,

TXBrian J. Lipworth, MD, ScotlandMichael Littner, MD, FCCP, Sepulveda, CAJoseph LoCicero, III, MD, FCCP, Boston, MACarlos M. Luna, MD, FCCP, ArgentinaJohn E. Madias, MD, Elmhurst, NYBoaz A. Markewitz, MD, FCCP, Salt Lake City,

UTRichard A. Mintzer, MD, FCCP, Chicago, ILMatthew T. Naughton, MD, Australia

Michael S. Niederman, MD, FCCP, Mineola,NY

Dennis E. Niewoehner, MD, FCCP, Minneap-olis, MN

Dario Olivieri, MD, FCCP, ItalyGerald N. Olsen, MD, FCCP, Columbia, SCMichael C. Pain, MD, FCCP, AustraliaHarold L. Paz, MD, FCCP, New Brunswick, NJArnaud Perrier, MD, FCCP, SwitzerlandUdaya Prakash, MD, FCCP, Rochester, MNThomas A. Raffin, MD, FCCP, Stanford, CABruce K. Rubin, MD, FCCP, Winston-Salem,

NCIsrael Rubinstein, MD, FCCP, Chicago, ILSteven Sahn, MD, FCCP, Charleston, SCGeorge A. Sarosi, MD, FCCP, Indianapolis,

INJohn A. Sbarbaro, MD, FCCP, Denver, COJeff Schnader, MD, FCCP, Dayton, OHMoises Selman, MD, FCCP, MexicoNikolaos M. Siafakas, MD, FCCP, GreeceDarryl Sue, MD, FCCP, Torrance, CAMorton Tavel, MD, FCCP, Indianapolis, INMarcel Topilsky, MD, FCCP, IsraelMichael Unger, MD, FCCP, Philadelphia, PAFrancisco S. Vargas, MD, FCCP, BrazilJoseph Varon, MD, FCCP, Houston, TXJean-Louis Vincent, MD, FCCP, BelgiumJohn G. Weg, MD, FCCP, Ann Arbor, MIEmmanuel Weitzenblum, MD, FCCP, FranceAnthony Yim, DM, FCCP, Hong Kong

Publisher: Alvin Lever

Executive Editor: Stephen J. Welch

Managing Editor:Mary Ann Branagan

Advertising and Production Manager:Patricia A. Micek

Senior Copy Editor: Pamela GoorskyMarketing/Public Relations Coordinator:

Kimberly LynchCirculation/Editorial Coordinator:

Barbara J. AndersonEditorial Coordinators:

Laura LipseyLisa Mathis (Florida)

National Sales RepresentativesThe Walchli Tauber Group, Inc.Gary Walchli; Tel: (410) 420-0700Steve Tauber; Tel: (410) 420-0712FAX: (410) 420-0711112 W. Pennsylvania Ave., Ste. 201Bel Air, MD 21014

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THE CARDIOPULMONARY AND CRITICAL CARE JOURNAL

EDITOR-IN-CHIEFA. Jay Block, MD, Master FCCP,Gainesville, FL

DEPUTY EDITORSNancy A. Collop, MD, FCCP, Jackson, MSDouglas L. Mann, MD, FCCP, Houston, TX

EDITORIAL BOARD

Official Publication of the American College of Chest Physicians

Future Sites for CHEST

CHEST—Annual International Scientific Assembly and theClinical World Congress on Diseases of the Chest

CHEST 2002 San Diego, CA - November 2-7, 2002CHEST 2003 Orlando, FL - October 25-30, 2003CHEST 2004 Seattle, WA - October 23-28, 2004CHEST 2005 Montreal, Quebec, Canada - October 29-November 3, 2005

Giuseppe U. Di MariaCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioOspedale “Ascoli Tomaselli”, CataniaRegent ACCP Capitolo Italiano

Dario OlivieriIstituto di Clinica dell’Apparato Respiratorio,Università degli Studi, ParmaPast Regent ACCP Capitolo Italiano

Antonio CorradoDivisione di Terapia Intensiva Respiratoria,Ospedale “Villa d’Ognissanti”, FirenzeGovernor ACCP Capitolo Italiano

Nunzio CrimiCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioOspedale “Ascoli Tomaselli”, CataniaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Roberto Dal NegroDivisione di PneumologiaOspedale “Orlandi”, Bussolengo (VR)Governor ACCP Capitolo Italiano

Mario Del DonnoIstituto di Malattie dell’Apparato Respiratorio,Ospedale “Rasori”, ParmaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Giuseppe GirbinoCattedra di Malattie dell’Apparato RespiratorioOspedale Universitario, MessinaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Maurizio LuisettiClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio,IRCCS Policlinico “San Matteo”, PaviaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Claudio SanguinettiDivisione di PneumologiaOspedale “San Filippo Neri”, RomaGovernor ACCP Capitolo Italiano

Piero ZanniniCattedra di Chirurgia ToracicaOspedale “San Raffaele”, MilanoGovernor ACCP Capitolo Italiano

Hanno collaborato alla traduzione degliarticoli presenti in questo numero:

Elisa CalabròClinica delle Malattie dell’Apparato Respiratorio, Parma

Olga TorreClinica delle Malattie dell’Apparato Respiratorio, Parma

Stefano PiccioloOspedale Universitario, Messina

Paola TurcoOspedale “Orlandi”, Bussolengo (VR)

Roberta GinanniOspedale “Villa d’Ognissanti”, Firenze

Lucia SpicuzzaUniversità degli Studi, Catania

Angelo CarrettaOspedale “San Raffaele”, Milano

Massimiliano BeccariaPoliclinico “San Matteo”, Pavia

Periodico trimestraleReg. Tribunale di Monzan° 1566 del 2 gennaio 2002

Segreteria di RedazioneElena Narcisi

RedazioneManuela Polimeni

ImpaginazioneMidiaDesign

CTP e stampaArtestampa sasVia Roma, 5721020 Daverio (VA)

Pubblicità e MarketingMIDIA srl

EdizioneMIDIA srlVia Santa Maddalena, 120052 Monza (MI)Tel. 039 2304440Fax 039 2304442E-mail: [email protected]

Questo periodico viene speditoin abbonamento postalePrezzo copia € 9,00Abbonamento a 4 numeri € 36,00da versare sul c/c postale n° 34827204intestato a MIDIA srl, Via Santa Maddalena 1,20052 Monza (MI)

Copyright © 2002American College of Chest PhysiciansCopyright © 2002 per l’Edizione ItalianaMIDIA srl

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COORDINATORE EDITORIALEFrancesco de BlasioUnità Funzionale di Riabilitazione Respiratoria,Casa di Cura “Clinic Center”, NapoliSegretario Nazionale ACCP Capitolo Italiano

DIRETTORE RESPONSABILEAntonio Schiavulli

BOARDEDITORIALE

REDAZIONESCIENTIFICA

CHESTEdizione Italiana

CHEST Edizione Italiana è stata prodotta col permesso dell’American Collegeof Chest Physicians. Prodotti o servizi pubblicizzati nel presente numero nonsottostanno all’approvazione della United States Food and Drug Administra-tion, né tanto meno sono riconosciuti, noti, approvati, usati o altrimenti accet-tati dall’American College of Chest Physisicians. MIDIA si assume pienaresponsabilità per prodotti e servizi pubblicizzati nel presente numero e sol-leva l’ACCP da eventuali azioni da essi derivanti.

The American College of Chest Physiscians played no role in the translation ofthese articles from English into the Italian language, and cannot be heldresponsible for any errors, omissions, or other possible defects in the transla-tion of the article.L’American College of Chest Physiscians declina ogni responsabilità per latraduzione degli articoli, dall’inglese all’italiano, e per eventuali errori, omis-sioni o refusi presenti nella traduzione degli articoli.

Edizione Italiana

La rivista CHEST Edizione Italiana è spedita inabbonamento postale. L’indirizzo in nostropossesso verrà utilizzato per l’invio di questa edi altre pubblicazioni. Ai sensi ed in conformitàcon l’art. 10 Legge 31 dicembre 1996, n. 675,MIDIA informa che i dati inseriti nell’indirizzariodella rivista CHEST Edizione Italiana e quelliricevuti via fax o lettera di aggiornamento ver-ranno archiviati nel pieno rispetto delle norma-tive vigenti e saranno utilizzati a fini scientifici.È nel diritto del ricevente richiedere la cessa-zione dell’invio della rivista e/o l’aggiornamentodei dati in nostro possesso.

editoriale1 Qualità di vita e qualità di morte: ruolo dell’hospice

Giuseppe Girbino

studi clinici4 Prevalenza dei sintomi di insonnia in pazienti con disordini respiratori del sonno

Barry Krakow; Dominic Melendrez; Emily Ferreira; James Clark; Teddy D. Warner; Brandy Sisley; David Sklar

11 Assistenza in hospice per pazienti con malattie polmonari avanzateJanet L. Abrahm; John Hansen-Flaschen

22 Sintomi respiratori e reflusso gastroesofageo notturnoStudio su popolazione di giovani adulti in tre Paesi EuropeiThorarinn Gislason; Christer Janson; Paul Vermeire; Peter Plaschke; Eythor Björnsson; David Gislason; Gunnar Boman

28 L’incremento posturale della componente a bassa frequenza della variabilità cardiaca è un fattore di rischio di mortalità nei pazienti con patologia coronaricaJun-ichiro Hayano; Seiji Mukai; Hidekatsu Fukuta; Seiichiro Sakata; Nobuyuki Ohte; Genjiro Kimura

39 Posizionamento di stent tracheobronchiali nel trattamento palliativo di pazienti con ostruzione neoplastica delle vie aeree principaliAnton Vonk-Noordegraaf; Pieter E. Postmus; Tom G. Sutedja

studi clinici in critical care43 Ventilazione meccanica con polmone d’acciaio vs ventilazione a maschera nel trattamento

dell’insufficienza respiratoria cronica riacutizzata in pazienti BPCO. Studio multicentricoAntonio Corrado; Marco Confalonieri; Santino Marchese; Corrado Mollica; Giuseppe Villella; Massimo Gorini;Rossana Della Porta

reviews50 Una revisione sistematica dell’efficacia dei broncodilatatori sulla capacità all’esercizio

nei pazienti con BPCOJeroen J.W. Liesker; Peter J. Wijkstra; Nick H.T. Ten Hacken; Gerard H. Koëter; Dirkje S. Postma;Huib A.M. Kernstjens

la radiografia del mese62 Un uomo di 68 anni con frequenti infezioni

Steven M. Sorenson; Emelya Moradzadeh; Rajnikant Bakhda

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indiceANNO IV / NUMERO 2 / APRILE-GIUGNO, 2002Edizione Italiana

CHEST / Edizione Italiana / IV / 2 / APRILE-GIUGNO, 2002 1

Qualità di vita e qualità dimorte: ruolo dell’hospice

a malattia è il lato notturno della vita, una citta-dinanza più onerosa. Tutti quelli che nascono

hanno una doppia cittadinanza, nel regno dello starbene e in quello dello star male. Preferiremmo tuttiservirci del passaporto buono, ma prima o poi ognu-no viene costretto a riconoscersi cittadino di quell’al-tro Paese.1

Il contesto culturale attuale tende a rendere l’im-patto lessicale più gradevole quando ci si riferisce asituazioni negative o limitanti (es. disabili=diversa-mente abili; vecchi=anziani; etc.), o ad utilizzare ter-minologia internazionale che indica esattamente ciòche si vuol dire ma che viene recepita con diversa,più piacevole ed armonica sonorità e sottintende unpiù particolare interesse per le problematiche speci-fiche. È questo il caso del termine hospice, che initaliano (ospizio) rievoca luoghi ove trovavano allog-gio persone prive di abitazione propria o di mezzi disussistenza e, pertanto, si configuravano come espres-sione di indigenza, bisogno, stenti, ma il cui signifi-cato più corretto ha valenza del tutto positiva e cioèrifugio, ed il cui fruitore è colui che per definizionericeve le massime attenzioni: l’ospite.

Il termine hospice è entrato a pieno titolo nel no-stro linguaggio, compreso quello tecnico, burocraticoe legislativo. Comunque, ciò che più conta è l’estre-mo interesse verso una problematica sociale che in-veste settori potenzialmente sempre più ampi dellapopolazione in relazione alla evoluzione per la qualel’ultimo periodo della vita, nonostante il processodel morire non sia una malattia stricto sensu, è sem-pre più medicalizzato e spesso avviene in ospedale.D’altra parte, la fase terminale rappresenta l’ultimatappa di un iter, spesso lungo, denso di sofferenzafisica e psichica del malato, di impegno della famigliache affronta situazioni di disagio in quanto, pur seaffettivamente partecipe, non è preparata a trattareglobalmente gli aspetti del momento in cui tutti i trat-tamenti curativi sono ormai esauriti. Questa stessafase si caratterizza, inoltre, per l’inadeguatezza deiprofessionisti, anche medici, a comunicare con ilmalato in modo proficuo.2

Le iniziative, pertanto, tese ad affrontare tutte leproblematiche legate alle malattie in fase terminale,possono oggi sintetizzarsi nelle cosiddette Unità diCure Palliative, strutture integrate tra la rete territoria-le di assistenza ai Malati terminali e unità di ricovero.

L’OMS pone le cure palliative tra le sei grandi prio-rità in campo sanitario.3

L’articolo di Abrahm J.L. e Hansen-Flaschen J. inquesto numero4 analizza l’organizzazione degli ho-spice negli USA, sottolineando fondamentalmente,oltre alle finalità specifiche della struttura, la regola-mentazione di carattere economico ed i criteri malat-tia-specifici per consentire l’ammissione in dette strut-ture di pazienti respiratori terminali.

Non vi è dubbio che negli USA e nel mondo anglo-sassone gli hospice hanno una tradizione consolida-ta. Nel nostro Paese solo piú recentemente il legisla-tore ha regolamentato la materia. Infatti, nel PianoSanitario Nazionale 98-2000 si ritrova il potenziamen-to degli interventi di terapia palliativa e la realizzazio-ne di strutture residenziali. Gli interventi attuativi sisono compiuti con la legge 39 del 26.2.99, con il De-creto Ministeriale del 28.9.99: Programma Naziona-le per la realizzazione di strutture per le cure palliati-ve; Decreto Presidenziale del Consiglio dei Ministridel 20.1.2000: Atto di indirizzo e coordinamento re-cante i requisiti strutturali, tecnologici ed organizza-tivi minimi per i centri residenziali di cure palliative.L’obiettivo prefissato riguarda: la realizzazione di vali-de alternative al domicilio quando questo non è tem-poraneamente o definitivamente idoneo ad accoglie-re il malato; l’accompagnamento alla morte e prepa-razione e supporto al lutto dei familiari; la formazio-ne e preparazione pratica del personale; il rinnova-mento della pratica medica in termini umanitari.

La premessa teorica riguarda l’evidenza che le cu-re convenzionali sono meno efficaci nel raggiungeregli obiettivi terapeutici appropriati per i malati termi-nali e che viene riservata, in genere, scarsa attenzioneai bisogni relazionali, psicologici e spirituali rispettoall’intervento specialistico di équipe. Come dire chel’obiettivo fondamentale, è assicurare attraverso ade-guata assistenza, una buona qualità della morte.

In Italia la prevalenza dei servizi specialistici dicure palliative, nell’anno 2000, è stata pari allo0.8/100.000 ab. e si stima che nel 2003 saranno attivi

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Edizione Italiana

editorialeANNO IV / NUMERO 2 / APRILE-GIUGNO, 2002

circa 120 hospice di cui il 50% finanziato con la ci-tata legge 39.

Gli interventi, pur essendo rivolti a tutte le patolo-gie non curabili (per l’apparato respiratorio, l’insuffi-cienza respiratoria cronica a varia eziopatogenesi),sono prevalentemente orientati al trattamento dellafase terminale dei malati di cancro.

In linea generale, gli obiettivi da raggiungere, lanecessità di formazione del personale per garantireun programma orientato a migliorare la qualità dellavita residua ed un’adeguata preparazione alla morte,costituiscono il denominatore comune che anima glihospice nei vari Paesi. Sussistono, tuttavia, sostanzialidifferenze, come emerge dalla lettura del citato arti-colo4 che riflettono la diversità del contesto storico-culturale ed economico-sociale.

Negli USA viene privilegiata, a garanzia delle pre-stazioni, la necessaria copertura finanziaria preven-tiva anche se è riconosciuto che gli hospice promossicome mezzi per ridurre le spese sanitarie, di fatto,non raggiungono tale obiettivo.5

Strettamente collegato all’aspetto economico-assi-curativo è quello inerente la definizione dei requisitinecessari per avere titolo ad accedere a tali strutturee tra questi emerge che il soggetto, per essere dichia-rato terminale, deve avere un’aspettativa di vita infe-riore a sei mesi. Per i pazienti respiratori, vengonotabellate le caratteristiche funzionali e cliniche che

facciano prevedere la morte entro il suddetto perio-do. Come dire, anche in questo caso vengono formu-late linee guida in base alle quali devono sussistereabbastanza informazioni per confermare la condi-zione terminale in caso di revisione.

Questi elementi, apparentemente caratterizzati darigore scientifico, si scontrano di fatto con la nostratradizione culturale basata sull’ethos ippocratico efilantropico che, in questo ambito privilegia sceltepolitiche basate sul sostegno sociale piuttosto che sucontabilità ragionieristiche.

Giuseppe Girbino, MD,Governor ACCP Capitolo Italiano

Direttore Clinica Malattie Respiratorie,Università di Messina

BIBLIOGRAFIA

1.Sontag S. Malattia come Metafora. Einaudi 1979; 32.Morasso G. et al. Psycological and symptom distress in terminal

cancer patients with met ad unmet needs. J Pain SymptomManagement 1999; 17:142

3.WHO. The World Health report 1997. Conquering suffering,enriching humanity. Geneve, 1977

4.Abraham J.L. Hansen-Flaschen J. Hospice Care for Patientswith Advanced Lung Disease. Chest 2002; 121:220–229

5.Emanuel E.J. Cost savings at the end of life: what do the datashow? JAMA 1996; 275:1907–1914

2 Editoriale

ACCP / Capitolo Italiano / Congresso Nazionale20-22 giugno 2002Napoli, Centro CongressiHotel Continental

Tel. 081 403837 - Fax 081 404036 - E-mail: [email protected]

ono sempre più numerosi gli studi sull’insonnia1 esui disturbi del sonno (SDB)2 che ne derivano.

Ancora pochi sono i dati su pazienti che sono inte-ressati da entrambi i disordini.3 Sorprendentementela maggior parte della letteratura citata descrivequesta frequente e intuitiva combinazione dei due

più comuni disturbi del sonno con studi di 1 o 2decadi fa che raramente includono campioni rando-mizzati.4-10 Inoltre i risultati di alcuni studi inizialirivolgono l’attenzione su prospettive cliniche inte-ressanti che riguardano pazienti con insonnia eSDB. Per esempio, le donne con SDB presentano

4 Studi clinici

Obiettivo: Valutare la prevalenza dei sintomi di insonnia in pazienti con disturbi respiratori delsonno obiettivamente diagnosticati (SDB).Disegno: Revisione retrospettiva di cartelle cliniche di un campione rappresentativo di pazienticon SDB.Sede: Ambulatorio e laboratorio universitario dei disturbi respiratori del sonno.Pazienti: 231 pazienti con SDB selezionati da un gruppo di circa 2000 pazienti con disturbi delsonno.Misurazioni: Dati estratti da questionari e studi polisonnografici.Risultati: Dei 231 pazienti con diagnosi di SDB, 115 pazienti non riferirono problemi di inson-nia (Pazienti solo-SDB) mentre 116 pazienti riferirono problemi di insonnia clinicamente rile-vanti (SDB+insonnia). Confrontando i due gruppi di pazienti, gli SDB+insonnia riferironocaratteristiche del sonno significativamente peggiori per insonnia, tempo di addormentamento(17 min vs 65 min), tempo di sonno totale (7.2 h vs 5.6 h), efficienza del sonno (92% vs 75%).I pazienti SDB+insonnia presentavano disturbi psichiatrici, sintomi cognitivo-emotivi e sintomifisici e mentali che interrompevano o precedevano il sonno. I pazienti SDB+insonnia inoltrepresentavano un maggior uso di sedativi e farmaci psicotropi e disturbi primari dovuti all’inson-nia, sensazione di gambe stanche o presenza di crampi e qualità del sonno scarsa, nonostanteavessero simili indici di apnea durante il sonno o disturbi dovuti al russamento.Conclusioni: Sintomi di insonnia sono presenti nel 50% del campione rappresentativo dipazienti con SDB obiettivamente diagnosticati. Ulteriori studi sono necessari per determinarein quale misura l’insonnia e i sintomi e i comportamenti correlati interferiscono con il tratta-mento degli SDB. (CHEST Edizione Italiana 2002; 2:4-10)

Parole chiave: insonnia, apnea ostruttiva del sonno, disturbi respiratori del sonno, sindrome da resistenza delle altevie aeree

Abbreviazioni: AHI=Indice apnea-ipoapnea; BMI=Indice massa corporea; CPAP=Pressione positiva continua nellevie aree; minSaO2=saturazione minima dell’ossigeno arterioso; OSA=apnea ostruttiva del sonno; REM=rapidi movi-menti oculari; SDB=disordini respiratori del sonno; UARS=sindrome della resistenza delle alte vie aeree

*Dallo Sleep and Human Health Institute (Dr. Krakow, Mr. Me-lendrez, Ms. Ferreira, Mr. Clark, e Ms. Sisley), Albuquerque;Departments of Psychiatry (Dr. Warner), e Emergency Medi-cine (Dr. Sklar), University of New Mexico School of Medicine,Albuquerque, NM.

Corrispondenza: Barry Krakow, MD, Sleep and Human HealthInstitute, 4775 Indian School Rd NE, Suite 305, Albuquerque,New Mexico, 87110; e-mail: [email protected]

(CHEST 2001; 120:1923-1929)

S

studi cliniciPrevalenza dei sintomi di insonnia in pazienticon disordini respiratori del sonno*Barry Krakow, MD; Dominic Melendrez, PSG-T; Emily Ferreira; James Clark;Teddy D. Warner, PhD; Brandy Sisley; David Sklar, MD

con maggior frequenza insonnia rispetto agliuomini.4,9 I pazienti SDB con insonnia sembranoessere meno ipossiemici ed avere meno sonnolenzadei pazienti con classiche apnee del sonno.4

La scarsità di lavori in quest’ambito può derivare dalfatto che i pazienti SDB presentano insonnia o ri-svegli11 ricorrenti senza concomitante difficoltà a riad-dormentarsi. Così, l’“insonnia” associata a SDB sem-bra essere clinicamente irrilevante. I parametri dellaCurrent American Academy of Sleep Medicine per ladiagnosi degli SDB11 si discostano da una precedenteversione della Classificazione Internazionale dei Dis-turbi del Sonno12 non usando il termine insonnia neicriteri diagnostici.11 La gran parte degli studi o revi-sioni su questo tema hanno tentato di chiarire il ruolodella polisonnografia nello stimare l’insonnia,3,13-15 edalcuni di questi lavori hanno valutato il tasso di preva-lenza di SDB in pazienti che soffrono d’insonnia. Que-sti studi3,14 hanno concluso che la valutazione dell’in-sonnia non richiede di solito una polisonnografia. Glistudi dai quali furono estratti questi risultati non utiliz-zavano rilevatori di pressione nasale che stima leminime irregolarità del flusso aereo.16 Ricerche preli-minari suggeriscono che l’insonnia e gli SDB hannouna relazione più complessa rispetto a quanto prece-dentemente osservato.17,18 Uno studio non controlla-to18 ha recentemente documentato una prevalenza diSDB del 91% di vittime di crimini che hanno richiestoun trattamento per l’insonnia.

A prescindere da come questi due disturbi del son-no siano correlati, vale la pena considerare la loro re-lazione come una “strada a doppia corsia”, special-mente se i sintomi di insonnia in pazienti di SDB simanifestano come prima causa di comorbidità, richie-dendo trattamenti distinti e supplementari alla tera-pia dei disturbi del respiro durante il sonno.15,19 Lacomorbidità dell’insonnia, inoltre, potrebbe influen-zare l’adesione terapeutica dei pazienti con SDB allapressione positiva continua nelle vie aeree (CPAP).4,20-22

Con l’influenza crescente di managed care,23 un pa-ziente con disturbi di sonno complessi (come la co-morbidità dell’insonnia e SDB) potrebbe essere nonsufficientemente seguito per ottimizzare i risultatidel trattamento. Come passo preliminare lo studiopresente è focalizzato sulla frequenza di disturbi diinsonnia in pazienti con sindrome delle apnee ostrut-tive del sonno (OSA) e sindrome della resistenza del-le alte vie aeree (UARS). Lo studio comprende ungruppo rappresentativo di pazienti SDB trattati inun ambulatorio universitario per la cura dei disturbidel sonno. Si è ipotizzato che una proporzione piut-tosto grande di pazienti con SDB obiettivamente dia-gnosticati avrebbe riportato sintomi di insonnia cli-nicamente importanti e quei pazienti SDB con co-morbidità per l’insonnia avrebbero riportato una sin-tomatologia più rilevante rispetto ai pazienti SDBsenza complicanze.

MATERIALI E METODI

Pazienti

Lo studio fu approvato dal Comitato Etico dell’Università delNew Mexico Health Sciences Center. Dal 1 luglio 1997 al 31dicembre 1999 circa 2000 nuovi pazienti eseguirono uno studiocompleto nel Centro per lo studio dei disturbi del sonno dell’O-spedale Universitario. Lo studio ha incluso tutti i pazienti adulti icui cognomi cominciavano con le lettere “A”, “B”, e “C” (n=252).Di questi 252 pazienti, 231 avevano una diagnosi di SDB e costi-tuirono l’oggetto di studio. Gli altri 21 pazienti avevano disturbicomplessi del sonno che riguardavano narcolessia, clonie degliarti, incubi e disturbi nella fase REM del sonno. Alcuni soggettiche sembravano avere UARS e che soffrivano di insonnia ven-nero esclusi perché non rispondevano al nostro criterio per porrequesta diagnosi (si veda sotto). I dati demografici di questi 231soggetti includevano: 159 uomini e 72 donne (età media, 51anni; range tra 19 ed i 78 anni), l’indice di massa corporeo medio(BMI), 33.6; Ispanici, 29%; bianchi non-ispanici, 55%; sposati,57%; lavoratori, 46%; pensionati, 21%; ed invalidi, 21%. I primireferenti per questi pazienti erano medici di base, internisti, epneumologi (87%), con una piccola quota di pazienti inviati dacardiologi, neurologi, otorinolaringoiatri e psichiatri (13%).Quasi l’80% dei pazienti furono valutati da un specialista delsonno prima di eseguire una polisonnografia.

Diagnosi di SDB

La diagnosi fu fatta in tutti i 231 pazienti con una polisonnogra-fia standard (97%), o una EdenTrace II Plus digital recorders(modello 37111; EdenTec; Eden Prairie, MN) [3%]. I monitorEdenTrace furono usati in casi di OSA più eclatanti per accelerar-ne la cura. La Polisonnografia fu eseguita nel Laboratorio Centra-le di disturbi del sonno dell’Ospedale Universitario. I tecnici pre-pararono i pazienti usando il sistema internazionale che prevedeil posizionamento di 10-20 elettrodi. La registrazione aveva 14canali: canthus-A2 sinistro esterno; canthus-A1 esterno destro;C3-A2; C4-A1; O1-A2; mento; ECG; gamba sinistra/gamba de-stra; rilevatore di russamento; termistore oro-nasale; movimentotorace; movimento addome; saturazione di ossigeno arterioso eposizione. La polisonnografia è stata valutata da un tecnico di re-gistrazioni polisonnografiche secondo Rechtschaffen e Kales.24

Due tipi di eventi furono conteggiati. L’apnea, calo del flussoaereo del 75% per almeno 10 secondi, e l’ipoapnea, riduzionedel flusso aereo dal 50 al 75% con desaturazione del 4% o unrisveglio. Il valore minimo di saturazione arteriosa dell’ossigeno(il minSaO2) fu registrato da un pulsiossimetro. Il pattern di rus-samento fu valutato qualitativamente dal rilevatore del russa-mento ed assegnato ad una di queste quattro categorie: conti-nuo, frequente, intermittente, infrequente.

I dati sui disturbi del sonno ottenuti dall’anamnesi della storiadel sonno e quelli ottenuti dallo studio del sonno furono usatiper determinare diagnosi di OSA basandosi sui criteri dell’Ame-rican Academy of Sleep Medicine,11 che includono la sonnolenza(criterio A), o almeno due dei cinque sintomi relativi al sonno(criterio B) [respiro difficoltoso durante il sonno, risvegli ricorren-ti, sonno non ristoratore, fatica diurna e difficoltà di concentra-zione], ed un indice di apnea-ipoapnea (AHI) di 5/h (criterio C).Il Criterio A o B fu usato anche per le diagnosi di UARS, il crite-rio C è stato determinato differentemente tramite termistori du-rante una polisonnografia. Le diagnosi di UARS furono stabilitetramite la rilevazione di irregolarità di flusso d’aria alla polisonno-grafia (sottocriteri di ipoapnea) che si accompagnavano a microri-svegli rilevati dall’EEG o che si accompagnavano alla presenza dirussamento crescente, intermittente o frequente che culmina inun microrisveglio all’EEG.25-27 In media il flusso d’aria anormalee i risvegli erano presenti almeno nel 30% di tutte le epoche regi-strate la cui durata era di 30 secondi. In tutti i pazienti con UARS,


l’AHI era <5/h. A causa della mancanza di indici effettivi perrisvegli correlati allo sforzo respiratorio in questi pazienti, le dia-gnosi di UARS furono ritenute valide solamente quando fu dimo-strata oggettivamente una risoluzione dei sottocriteri di ipoapneacon il trattamento con CPAP. Uno specialista del sonno esaminòogni polisonnogramma registrato per determinare la diagnosifinale di SDB; per la maggior parte delle diagnosi di UARS, ilmedico della clinica del sonno rivalutò le registrazioni deipazienti per la correlazione clinica.

Disturbi di insonnia

Sintomi di insonnia furono basati su una scala di tre punti(Cronbach’s alfa = 0.52) in cui si chiedeva ai pazienti se di solito(1) impiegavano più di 30 min per addormentarsi, (2) se si sveglia-vano spesso, e (3) se una volta svegli, avevano difficoltà a riaddor-mentarsi. I pazienti risposero ad ogni domanda con valori da 0 a1, e poi i risultati furono sommati (range, da 0 a 3). Pazienti conun punteggio di 0 o 1 furono considerati senza insonnia perchépresentavano una delle tre condizioni: nessun disturbo di inson-nia, risvegli ricorrenti ma nessuna difficoltà a riaddormentarsi orisvegli rari associati a difficoltà a riaddormentarsi. Il confrontotra un gruppo con punteggio 0 (n = 40) e un gruppo con punteg-gio di 1 (n = 75) non presentava differenze statisticamente signi-ficative per variabili demografiche, obiettive, o di risultati. Così ilgruppo di pazienti con punteggio tra 0 e 1 è stato identificatocome “solo-SDB” (n = 115). Pazienti con punteggio di 2 o 3 pre-sentavano disturbi clinici che indicavano una probabile insonnia,difficoltà ad addormentarsi, di rimanere addormentato e di tor-nare a dormire. Il confronto del gruppo con un punteggio diinsonnia di 2 (n = 63) con quello con punteggio di 3 (n = 53) nonpresentava differenze statisticamente significative per variabilidemografiche, obiettive o di risultati. Il gruppo di pazienti conpunteggio di insonnia compreso tra 2 e 3 è stato identificatocome “SDB+insonnia” (n = 116). I gruppi solo-SDB e SDB+insonnia furono l’oggetto primario dello studio.

Procedure e Misure

Dalla storia clinica dei disturbi del sonno sono stati estrattidati basandosi sulle risposte dei pazienti riguardo i disturbi prin-cipali, la storia del sonno, la salute mentale. Per i disturbi princi-pali i pazienti selezionarono da un elenco di otto disturbi primaridel sonno o sintomi quelli che meglio descrivevano i loro pro-blemi. Questi includevano l’apnea, il russamento, la difficoltà adaddormentarsi o a rimanere addormentato, incubi, gambe stan-che o crampi, la fatica diurna o la sonnolenza e la scarsa qualitàdel sonno. I pazienti furono istruiti per rispondere a tutti i punti.La sezione sulla storia del sonno offrì informazioni sulla latenzadel sonno, il tempo totale di sonno, le ore totali trascorse a lettoe sugli altri sintomi correlati all’SDB e all’insonnia. Le sezionisulla salute mentale fornirono informazioni sui disturbi psichia-trici passati, l’uso di farmaci e disturbi cognitivo-emotivi. Al finedi confrontare i pazienti con SDB non complicato (solo-SDB)con quelli che soffrono di insonnia e SDB (SDB+insonnia), sonostate create cinque scale basate sui dati ricavati. Nelle scaleerano comprese alcune domande cliniche alle quali i pazientirispondevano 0 = no e 1 = sì. Le risposte sono state sommate inmodo che il punteggio più alto rifletteva la gravità in tutti icampi:

1. Scala del respiro durante il sonno (range, 0 a 5): (1) russa-mento; (2) alzarsi dal letto o lasciare la camera da letto a causadel russamento; (3) presenza di apnee; (4) soffocamento, ansi-mare, o dispnea; e (5) altri disturbi respiratori.

2. Scala dei sintomi fisici (range, 0 a 4): (1) difficoltà respirato-rie, (2) gambe stanche, (3) cattiva digestione, e (4) ogni disturboche il paziente associa con l’inizio o l’interruzione del sonno.

3. Scala dei sintomi psichici (range, 0 a 2): (1) pensieri ricor-renti e rimuginare, e (2) ansia e ogni paura che il paziente asso-

cia con l’inizio o l’interruzione del sonno.4. Scala dei disturbi psichiatrici (range, 0 a 4): (1) l’ansia, (2) la

depressione, (3) stress post-traumatico (4) attacchi di panicoriportati nell’anamnesi della salute mentale.

5. Scala cognitivo-emotiva (range, 0 a 8): (1) l’attenzione o laconcentrazione, (2) la memoria, (3) depressione, (4) ansia, (5)l’irritabilità, (6) l’ostilità, (7) la frustrazione, e (8) claustrofobia.

L’analisi statistica è stata condotta usando l’analisi dellavarianza per confrontare le medie ed il χ2 per confrontare le fre-quenze fra solo-SDB e SDB+insonnia. La significatività statisticaè stata posta a 0.05. L’effetto della dimensione tra gruppi per levariabili pertinenti fu calcolato con il test d di Cohen o diffe-renze di proporzioni tra gruppi.

RISULTATI

Prima dell’analisi primaria, le stesse variabili deipazienti con OSA e di quelli affetti da UARS furonoconfrontate per determinare le differenze significa-tive. 211 pazienti erano affetti da OSA e 20 pazienti daUARS. Come atteso, furono trovate differenze signifi-cative solamente riguardo all’AHI (OSA = 56.7 [40.1]vs UARS = 2.5 [1.5]; F[1,227] = 34.5, p < 0.0001) ealla SaO2 minima (OSA = 74.0 [13.7] il vs UARS =84.2 [6.6]; F[1,225] = 10.34, p = 0.001). Non furonotrovate differenze per variabili demografiche obiet-tive o di risultato; perciò, a causa del loro piccolonumero, i pazienti con UARS furono inseriti per l’a-nalisi primaria nei loro rispettivi gruppi solo-SDB eSDB+insonnia.

L’analisi dei dati demografici tra questi due gruppiprimari (solo-SDB e SDB+insonnia) non rivelò dif-ferenze riguardo a età, sesso e BMI. L’attività lavo-rativa (casalinga, studente, lavoratore vs disabile opensionato) e lo stato civile (sposato vs singolo, vedo-vo, divorziato) rientrarono nelle variabili dicotomi-che. Non ci furono differenze significative tra i duegruppi per l’attività lavorativa, ma nel gruppo SDBc’erano significativamente più individui singoli (χ2 =10.36, p = 0.001). Per l’etnia, il campione era suffi-ciente per comparare bianchi non-ispanici e ispa-nici; il gruppo SDB-insonnia comprendeva una pro-porzione significativamente più grande di bianchinon-ispanici (χ2 = 4.60, p = 0.03). I risultati dell’e-same del sonno non rivelarono differenze fra i duegruppi solo-SDB e SDB+insonnia per la SaO2minima, il pattern di russamento e la diagnosi diOSA o di UARS; AHI era di 58/h nel gruppo solo-SDB e di 46/h nel gruppo SDB+insonnia (F[1,227] =4.67, p = 0.03).

I due gruppi descrissero con percentuali simili iloro problemi di sonno primari (disturbi principali)riguardo alle apnee, al rumore da russamento, allafatica diurna o sonnolenza, agli incubi. Tuttavia,parallelamente ai loro punteggi di scala di insonnia, ipazienti SDB+insonnia riportarono significativa-mente più disturbi principali relativi alla difficoltà diaddormentamento e all’insonnia che i pazienti solo-SDB. Inoltre i pazienti SDB+insonnia lamentarono

6 Studi clinici

maggiormente la sensazione di gambe senza riposo odi clonie e la scarsa qualità del sonno (Tabella 1).

I pazienti SDB+insonnia riportarono problemi se-veri relativi al tempo di addormentamento, un tem-po di sonno totale marcatamente ridotto ed una qua-lità di sonno molto povera rispetto ai pazienti solo-SDB. Anche se i due gruppi raggiunsero punteggisimili relativi al respiro durante il sonno, i pazientiSDB+insonnia riportarono quasi il doppio dei sin-tomi fisici che interferirono con il sonno (Tabella 2).

I pazienti del gruppo SDB+insonnia presentaronoin media tre disturbi cognitivo-emotivi comparati aduna media di due disturbi nei pazienti solo-SDB. Ipazienti del gruppo SDB+insonnia riportarono piùdel doppio di sintomi mentali interferenti con ilsonno e quasi il doppio dei disturbi psichiatrici com-parati ai pazienti solo-SDB. Dei 51 pazienti dell’in-tero campione che ricevettero farmaci psicotropi, il29% apparteneva al gruppo SDB+insonnia (n = 34)e solo il 15% apparteneva al gruppo solo-SDB (n =17). Dei pazienti che usarono farmaci ipnotici con osenza prescrizione, per una notte o per una setti-

mana (n = 58), il 36% era nel gruppo SDB+insonnia(n = 42) e il 14% apparteneva al gruppo solo-SDB(n = 16; Tabella 3).

Tra i 116 pazienti SDB+insonnia, si è evidenziatoun sottogruppo interessante di 20 pazienti che sipresentarono al centro del sonno con insonnia clas-sica; questi pazienti non erano stati inviati per pro-blemi di apnee durante il sonno né lamentavanoforte russamento. Di questi, cinque pazienti si la-mentavo dell’insonnia da difficoltà di addormenta-mento, sei pazienti si lamentavano dell’insonnia dadifficoltà di mantenere il sonno e nove pazienti silamentavano di entrambe. Tredici pazienti riporta-rono anche stanchezza o sonnolenza diurna. Questosottoinsieme di 20 pazienti affetti da insonnia, tutticon diagnosi di SDB, riportarono un tempo di sonnototale (4.7 h) ed una efficienza di sonno (66%) estre-mamente ridotti. Quando interrogati sul questiona-rio, 45% riportarono russamento ma i loro punteggisulla scala del respiro furono in media meno dellametà di quelli dei gruppi principali di pazienti solo-SDB o SDB+insonnia.


Tabella 1—Pazienti del gruppo SDB che lamentavano disturbi del sonno*

Gruppi

solo-SDB SDB+insonniaDisturbi (n = 115) (n = 116) χ2 (df) p %1–%2†

Apnee del sonno 49 47 0.04 (1) 0.85 2Russamento 73 66 1.21 (1) 0.27 7Difficoltà ad addormentarsi 3 51 68.48 (1) < 0.0001 - 48Difficoltà a mantenere il sonno 10 59 61.02 (1) < 0.0001 - 49Incubi 16 20 0.69 (1) 0.41 - 4Gambe senza riposo 30 47 7.07 (1) < 0.01 - 17Stanchezza diurna o ipersonnia 71 74 0.23 (1) 0.63 - 3Scarsa qualità del sonno 44 66 10.46 (1) 0.001 - 22

*I dati sono in % se non diversamente indicato. df=grado di libertà.†Differenza percentuale tra i gruppi SDB (%1) e SDB+ (%2).

Tabella 2—Profili di sonno, Scala del respiro durante il sonno e Scala dei sintomi fisici per Gruppi*

Gruppi

solo-SDB SDB+insonniaProfilo/Scala (n = 115) (n = 116) F (df) p d†

Tempo di addormentamento, min 16.99 (25.08) 64.94 (85.40) 51.84 (1,217) < 0.0001 0.88Tempo totale di sonno, h 7.22 (1.86) 5.56 (1.59) 51.75 (1,222) < 0.0001 0.87Tempo totale trascorso a letto, h 7.84 (1.74) 7.74 (2.38) 0.13 (1,213) 0.72 0.05Efficacia del sonno, % 92.00 (12.94) 75.06 (20.96) 50.04 (1,211) < 0.0001 0.87Scala del respiro durante il sonno, 0–5 (α = 0.65)‡ 3.13 (1.33) 3.08 (1.48) 0.08 (1,229) 0.78 0.04Scala dei sintomi fisici, 0–4 (α = 0.46)‡ 1.07 (1.05) 1.72 (1.21) 19.23 (1,229) < 0.0001 0.55

*I dati sono presentati in media (SD) se non diversamente indicato.†Nei quattro esempi di rilevanza statistica, i valori di Cohen d riflettono effetti da moderato (approssimativamente 0,50) a ampio, dimostrando

profili e sintomi di sonno peggiori per i pazienti SDB+.‡Cronbach’s α.

DISCUSSIONE

In un ambulatorio universitario per i disturbi delsonno, sintomi di insonnia erano estesamente preva-lenti in un campione rappresentativo di pazientioggettivamente diagnosticati come solo-SDB conOSA o UARS. Pazienti con SDB e insonnia soffrivanomaggiormente di sintomi fisici e mentali e di di-sturbi psichiatrici che potevano tutti contribuire aidisturbi di insonnia o ad esacerbarla.28-30 Inoltre, il37% dei pazienti dello studio assumevano sedativie/o farmaci psicotropi e tra i pazienti SDB+insonniavi erano circa il doppio di soggetti che assumevanofarmaci rispetto ai pazienti solo-SDB. Anche se que-sto studio non ha esaminato l’aderenza al trattamen-to dei SDB, sarà importante determinare in che mo-do la mancanza di sonno influenzi l’uso di CPAP odispositivi orali per le vie aeree in pazienti con SDBe insonnia. Possiamo predire che i pazienti con i mag-giori problemi d’insonnia abbiano una maggiore dif-ficoltà ad adattarsi ai ventilatori notturni poiché pas-sano troppo tempo svegli e staccati dagli apparec-chi. L’igiene del sonno e trattamenti cognitivo-com-portamentali e/o un uso giudizioso dei sedativi potreb-bero essere utili nel facilitare l’adattamento alla CPAPo ad altri dispositivi in questi pazienti. Comunque,non è stato ancora osservato come tale programmaclinico opererebbe in un centro del sonno che lavorain condizioni di managed care.

È importante notare che i disturbi respiratori delsonno possono anche causare, esacerbare, o comun-que contribuire all’insonnia3,4,8-15,17-21,31-34. Questopuò accadere attraverso lo sviluppo di un condizio-namento psico-fisiologico in risposta ai risvegli ripe-tuti, che a sua volta potrebbe condurre a frustrazio-ne e a insoddisfazione relativa all’andamento delsonno.1,31 Questo può promuovere ulteriori rimugi-namenti sul sonno ed una conseguente insonnia dadifficoltà di addormentamento o da difficoltà a man-tenere il sonno.1,31 In modo interessante uno studioche utilizza trasduttori di pressione nasale riporta

sorprendentemente una percentuale notevolmenteelevata di SDB in un gruppo selezionato di vittimedi crimini che hanno richiesto un trattamento perinsonnia,18 e il successivo trattamento con CPAP haprodotto un miglioramento documentato in alcunidi questi pazienti.34 Tuttavia, “la CPAP per l’inson-nia” non sembrerebbe un buon punto di partenza.Nella nostra esperienza clinica e di ricerca, chi sof-fre d’insonnia si adatta con successo alla CPAP, male risorse necessarie a facilitare l’uso della mascherain chi soffre d’insonnia con SDB richiede tempo esforzi maggiori rispetto ad un caso di OSA classico.

La relazione tra l’insonnia e SDB rimane poco chia-ra. È importante chiarire perché alcuni pazienti conSDB e risvegli frequenti soffrono d’insonnia mentrealtri no. Una cronologia completa dell’inizio di di-sturbi del sonno in tali pazienti può offrire indizi peruna potenziale relazione bidirezionale tra SDB e in-sonnia. O, forse i pazienti con SDB con i maggiori sin-tomi di qualunque causa sono semplicemente più arischio di sviluppare anche insonnia. Mentre sembraprobabile che gli SDB possano esacerbare l’inson-nia attraverso una diversa risposta del paziente al son-no frammentato e di scarsa qualità, è meno sicuro chel’insonnia aggravi gli SDB. In modo speculare, laframmentazione del sonno che è associata comune-mente con l’insonnia può peggiorare gli SDB attra-verso una maggiore permanenza negli stadi meno sta-bili e più superficiali di sonno non REM (stadio 1) oattraverso effetti sul tono muscolare delle alte vieaeree.35 Al contrario, la riduzione della fase REM,che si osserva comunemente nell’insonnia, può pro-teggere questo tipo di paziente anche da peggioriSDB diminuendo l’esposizione ad un maggiore colla-bimento delle vie aeree associato con il sonno REM.36

I due gruppi erano molto simili per i disturbi re-spiratori del sonno, valore medio di BMI, min SaO2,pattern di russamento e AHI (entrambi i gruppi ave-vano valori medi severi). Così, per identificare i pa-zienti SDB+insonnia prima di una valutazione poli-

8 Studi clinici

Tabella 3—Sintomi cognitivo-emotivi, sintomi mentali e Scala dei disturbi psichiatrici e percentuale dei pazienti cheusavano farmaci ipnotici o psicotropi per Gruppi*

Gruppi

solo-SDB SDB+insonniaVariabili (n = 115) (n = 116) χ2 (df) or F (df) p d† or %1–%2

Scala cognitivo-emotiva, 0–8 (α = 0.76) 2.18 (2.05) 2.96 (2.36) 7.09 (1,229) < 0.01 0.35Scala sintomi mentali, 0–2 (α = 0.40) 0.43 (0.61) 0.97 (0.75) 37.11 (1,229) < 0.0001 0.73Scala dei disordini psichiatrici, 0–4 (α = 0.71) 0.88 (1.17) 1.58 (1.42) 16.56 (1,229) < 0.0001 0.52Farmaci ipnotici 14 36 15.26 (1) < 0.0001 - 22%Farmaci psicotropi 15 29 7.09 (1) < 0.0001 - 14%

*I dati sono presentati come media (SD) o % se non diversamente indicato.†I valori positivi di Cohen d riflettono effetti da lieve (circa 0,30), moderato (circa 0,50) e grave (> 0,80), dimostrando maggiori sintomi e disturbi

mentali per i pazienti SDB+insonnia.

sonnografica è necessaria una anamnesi completadel sonno per valutare i sintomi dell’insonnia ed illoro impatto sulla disfunzione del sonno. Sulla basedella qualità del sonno marcatamente ridotta ripor-tata nel gruppo SDB+insonnia, può essere inoltreprudente consolidare il sonno con metodi comporta-mentali prima di intraprendere qualsiasi terapia ven-tilatoria di supporto. Il fatto di non riuscire ad istrui-re o trattare il paziente con l’igiene del sonno o conterapie cognitivo-comportamentali potrebbe asso-ciarsi ad una non compliance alla CPAP. Trattare talipazienti richiede particolare impiego di tempo eattenzione, particolarmente se ci si aspetta che lamaggior parte dei casi solo-SDB risponda la descri-zione classica della letteratura in cui il paziente haipersonnia e non lamenta insonnia.

Mentre la discussione precedente può sembrareovvia agli specialisti del sonno, il trattamento dell’in-sonnia non è ancora chiaro a specialisti pneumologio di medicina intensiva che sono coinvolti in questabranca della medicina.37 Il nostro obiettivo non èquello di contestare il lavoro di pneumologi, un grup-po di specialisti che apporta esperienza e prospettivenel campo della medicina dei disturbi del sonno.Comunque, è stato osservato che gli pneumologi chesi occupano di sonno possono avere maggiori diffi-coltà nei casi non polmonari, anche se, in letteraturanon ci sono dati riguardo a pneumologi che trattanol’insonnia. Sicuramente un ambiente universitariodovrebbe trattare pazienti con disturbi del sonno piùcomplessi. Ciononostante, se la compliance al tratta-mento degli SDB è inversamente correlata alla con-temporanea presenza di insonnia in alcuni pazienti,chi si occupa di medicina del sonno, inclusi gli pneu-mologi, avrebbe bisogno di una adeguata istruzioneed esperienza riguardo all’igiene del sonno e alle stra-tegie cognitivo-comportamentali nella gestione del-l’insonnia. Dato che la medicina del sonno continuala sua evoluzione attraverso specialità multidiscipli-nari, è necessario un periodico aggiornamento.10,39

Anche i medici di base hanno un importante ruoloin questo processo perché devono essere capaci didistinguere pazienti insonni con SDB che necessi-tano di polisonnografia da pazienti insonni senzaSDB che richiedono altre forme di trattamento. Allostesso modo gli psichiatri che trattano pazienti coninsonnia assegnatigli da altri medici devono conside-rare anche la possibilità di SDB non diagnosticatinei loro pazienti, particolarmente quando la terapiafarmacologia o la psicoterapia sono inefficaci nel mi-gliorare i sintomi di insonnia. Così come, sarebbeugualmente importante determinare se psichiatri epsicologi, specializzandosi nel trattamento dell’inson-nia, ricevano un addestramento adatto per la diagno-si di SDB. Queste complesse presentazioni di sinto-mi possono essere particolarmente difficili da inter-pretare perché alcuni pazienti con SDB con inson-

nia severa, come il sottoinsieme di 20 pazienti nel no-stro campione descrivono episodi tali di insonnia checi fanno allontanare da una possibile diagnosi di SDB.Una considerazione più attenta di SDB nella dia-gnosi differenziale dell’insonnia migliorerà la capacitàdi tutti i clinici di identificare questi casi complessi e di-stinguere quelli che hanno bisogno di polisonnografia.

Generalizzare queste osservazioni agli altri ambien-ti è difficoltoso perché i dati sono stati raccolti da unsolo ambulatorio universitario del sonno al quale sisono rivolti i casi più complessi. Inoltre non sono sta-ti utilizzati strumenti standardizzati per misurare lagravità dell’insonnia. Pertanto non è chiaro da que-sto studio quanto questi sintomi concomitanti di inson-nia siano clinicamente rilevanti in questi pazienti ecome potrebbero influire sul trattamento degli SDB esugli altri sintomi dei pazienti. La tentazione può es-sere di presumere che queste scoperte siano epife-nomeni o coincidenze e perciò clinicamente insigni-ficanti; tali condizioni probabilmente sono, comun-que, dovute ad una ricerca così piccola condotta supazienti con insonnia e SDB. Malgrado tutto, nessunparametro definitivo può essere offerto basandosi suquesto studio, anche se anticipiamo che una ricercasupplementare in questa area confermerà che fre-quentemente i due fenomeni coesistono, e che ogni di-sturbo ha importanti influenze sull’altra condizionee sul successo del trattamento complessivo. Studisull’aderenza alla CPAP o ad altri dispositivi oralicon o senza concomitante trattamento per l’insonniaper questo tipo di pazienti SDB apporteranno mag-giori chiarimenti nell’ambito di questi complessi casidi disordini del sonno.

In conclusione, il 50% di un campione rappresen-tativo dei pazienti con SDB sembrarono avere sinto-mi di insonnia clinicamente effettivi; di questi 116 ca-si, 20 pazienti presentarono solamente i disturbi prin-cipali dell’insonnia. Per pazienti con insonnia e SDB,la diagnosi e il trattamento sembra richiedere piùtempo se si rende necessario intraprendere adeguatiregimi terapeutici per entrambi i disturbi del sonno.

RINGRAZIAMENTI: Ringraziamo il Dr. Amanda Beck, RoseMills, Mallory Davidson, e lo staff della University of NewMexico Hospital Sleep Disorders Center per aver fornito le car-telle cliniche per lo studio, e il Dr. Lee K. Brown per la consu-lenza editoriale.

APPENDICETre moduli sono stati usati per l’anamnesi del sonno al fine dirisalire alle abitudini, ai sintomi respiratori e a quelli di insonnia:

Scheda sonno-veglia

1. Quanto impiega ad addormentarsi? 2. Quante ore dorme di solito? 3. Quanto tempo passa a letto? 4. A che ora si corica di solito? 5. A che ora si sveglia?


Sonno e respiro

1. Tu o altri ti dicono che russi?2. Tu o altri vi alzate dal letto o lasciate la stanza per via del

russamento? 3. Tu o altri si sono accorti che hai apnee? 4. Tu o altri dicono che soffochi, ansimi o compi sforzi per

respirare mentre dormi? 5. Hai altri disturbi respiratori mentre dormi?

Sonno e insonnia

1. Impieghi più di 30 min ad addormentarti? 2. Ti svegli spesso durante la notte? 3. Una volta sveglio hai problemi a riaddormentarti?

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18 Krakow B, Melendrez D, Pedersen B, et al. Complex insom-nia: insomnia and sleep-disordered breathing in a consecutiveseries of crime victims with nightmares and PTSD. BiolPsychiatry 2001; 49:948–953

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39 White DP. A look toward the future. Otolaryngol Clin NorthAm 1999; 32:357–361

10 Studi clinici

egli Stati Uniti al giorno d’oggi, il termine ho-spice si riferisce ad un programma organizzato

di servizi di supporto per pazienti affetti da una malat-tia in fase terminale e per le loro famiglie. L’hospicenon cerca né di prolungare né di accorciare la vita.Lo staff di un hospice si sforza di alleviare tutte le

forme di sofferenza del paziente e della sua famiglia,incluse quelle di origine fisica, psicologica e spiritua-le. Ad oggi più di 3100 hospice accreditati negli StatiUniti servono più di 700000 pazienti l’anno, o circail 29% degli americani che muoiono.1

Dall’esordio dell’iniziativa, un secolo fa, gli hospicehanno accolto pazienti terminali bisognosi, indipen-dentemente dall’età o dal tipo di malattia. Tuttavia, iservizi degli hospice sono ancora usati prevalente-mente dai pazienti più anziani sofferenti di cancro.Inoltre, sulla base di poche informazioni disponibili,sono meno utilizzati da pazienti con malattia polmo-nare terminale non maligna. Sebbene la BPCO siala quarta causa principale di morte negli Stati Uniti,uno studio2 di 6541 pazienti Medicare coinvolti neiprogrammi degli hospice di cinque Stati durante l’au-tunno del 1990, ha riportato che l’80.2% aveva il can-cro e solo il 3.1% aveva la BPCO. L’Indagine Nazio-nale di Cure Domiciliari e in Hospice condotta dalCentro Nazionale per le Statistiche di Malattia3 hatrovato che il 7.3% dei pazienti inseriti nei program-mi degli hospice nel 1996 aveva una diagnosi princi-pale di disturbo respiratorio, mentre il 58.3% avevauna neoplasia.


N

Gli hospice rientrano in programmi organizzati di servizi di supporto per pazienti con malattieterminali e per le loro famiglie. Sebbene gli hospice offrano un servizio a pazienti giunti allostadio terminale per qualunque malattia, da una limitata esperienza sembra che siano poco uti-lizzati da pazienti con malattie respiratorie non maligne allo stadio finale. Una spiegazione po-trebbe essere legata a scarsa conoscenza dei criteri di ammissione all’hospice ed ai suoi servizida parte degli pneumologi piuttosto che degli oncologi. Un’altra ragione probabile è data dallaimprevedibilità della morte per malattie polmonari avanzate. Contribuiscono, inoltre, certelimitazioni nella copertura assicurativa federale e privata per pazienti con malattie polmonariavanzate. Per i pazienti ammissibili, gli hospice offrono cure palliative per disturbi fisici, psico-logici, sociali e spirituali, così come supporti pratici per le necessità assistenziali domiciliari,ospedalizzazione per il controllo dei sintomi a breve termine e il ricovero per dare tregua a chiassiste a domicilio tali pazienti. Gli operatori degli hospice vedono la morte come una faseattiva della vita e perseguono obiettivi che sia i pazienti che i loro familiari vogliono raggiun-gere prima o subito dopo la morte. Questo articolo fornisce una revisione della cura in hospicenegli Stati Uniti con particolare attenzione ai criteri di ammissione ed i servizi disponibili per ipazienti che stanno morendo di una malattia polmonare avanzata. Specifiche raccomandazionisono offerte per indirizzare i pazienti con malattie respiratorie verso i programmi di hospice.

(CHEST Edizione Italiana 2002; 2:11-21)

Parole chiave: fibrosi cistica; hospice; malattie polmonari interstiziali; malattie polmonari; malattie polmonari ostrut-tive; cure palliative; ipertensione polmonare; malattie del tratto respiratorio; assistenza ai malati terminali

Abbreviazioni: RCP=Rianimazione Cardio-Polmonare; AFCS=Amministrazione per il Finanziamento delle CureSanitarie; OMDS=Organizzazione per il Mantenimento Della Salute; ONCHP=Organizzazione Nazionale per le Curein Hospice e Palliative; VA=Veterans Administration

*Dal Pain and Palliative Care Program (Dr. Abrahm), Dana-Faber Cancer Institute e Brigham and Women’s Hospital, Har-vard Medical School, Boston, MA; e Pulmonary, Allergy andCritical Care Division (Dr. Hansen-Flaschen), University ofPennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA.Quando questo articolo è stato scritto, la Dott.ssa Abrahm erauna dipendente a tempo pieno dell’Università di Pennsylvania.Riceveva un sostegno economico parziale per il servizio svoltocome Direttore Sanitario del Wissahickon Hospice, un’organiz-zazione nonprofit completamente di proprietà dell’Università diPennsylvania.Manoscritto ricevuto l’11 dicembre 2000; revisione accettata il16 marzo 2001.Corrispondenza a: John Hansen-Flaschen, MD, 873 MaloneyBuilding, Hospital of the University of Pennsylvania, 3400 SpruceSt, Philadelphia, PA 19096; e-mail: [email protected]

(CHEST 2002; 121:220-229)

Assistenza in hospice per pazienti conmalattie polmonari avanzate*Janet L. Abrahm, MD; John Hansen-Flaschen, MD

Le ragioni di uno scarso utilizzo dei servizi deglihospice da parte dei pazienti con malattie respirato-rie non sono state studiate ed è verosimile che sianomultiple. Una spiegazione potrebbe essere data dallascarsa conoscenza da parte degli pneumologi piutto-sto che degli oncologi negli Stati Uniti dei criteri diammissione e dei servizi degli hospice. Prima del1999, l’argomento inerente le cure palliative in pazien-ti con malattie polmonari terminali era poco rappre-sentato ai meeting annuali dell’American ThoracicSociety o dell’American College of Chest Physicians.La letteratura medica su questo argomento era pari-menti povera. Una ricerca condotta su Medline uti-lizzando i termini MESH “exp hospice” e “exp lungdisease” effettuata nel Febbraio 2001 ha portato soloa tre brevi citazioni e a un solo articolo rivolto speci-ficatamente a questo argomento.4-6

In questo articolo, forniamo una revisione dell’as-sistenza in hospice negli Stati Uniti con particolareattenzione ai criteri di ammissione ed ai servizi dispo-nibili per pazienti con BPCO e con altre forme dimalattia polmonare avanzata. Sono inoltre date spe-cifiche raccomandazioni per indirizzare i pazienticon malattie respiratorie agli hospice.

SVILUPPO DEL MOVIMENTO

DEGLI HOSPICE NEGLI STATI UNITI

Molti degli ospedali più antichi d’America respinge-vano i pazienti terminali. Per esempio, l’Ospedaledella Pennsylvania, fondato nel 1751 da BenjaminFranklin e Thomas Bond, stabilì in principio che nondovevano essere ammessi pazienti “i cui casi sono giu-dicati incurabili, fatta eccezione per i pazzi...”.7 L’O-spedale Calgary, fondato a New York City nel 1899, fuil primo servizio di degenza studiato specificatamenteper l’assistenza agli incurabili e ai pazienti terminali. Ilmoderno movimento degli hospice è iniziato neglianni ’60 e si è poi rapidamente diffuso con la fonda-zione degli hospice a domicilio e in regime di degenzatra la Gran Bretagna, il Canada e gli Stati Uniti.

I primi hospice moderni sono stati supportati prin-cipalmente attraverso donazioni ed il volontariatosulla base del desiderio emergente di coloro, compre-si molti americani, che desideravano una morte menotecnologica e più personale presso il proprio domici-lio.8 Malgrado il crescente entusiasmo per il movimen-to, l’utilizzo dei servizi degli hospice è stato limitatonegli Stati Uniti fino al 1982 quando il MedicareHospice Benefit è stato istituito come parte del TaxEquity and Fiscal Responsibility Act.9 Dopo di ciò ilricorso agli hospice è cresciuto rapidamente tanto-ché nel 1997 circa l’1% dell’intero budget annuale diMedicare è stato utilizzato per gli hospice.1 In atto,virtualmente tutti i programmi federali di assicura-

zione sulla salute e circa l’82% dei piani di assistenzagestita offrono anche una qualche forma di benefi-cio per gli hospice.1 I reduci di guerra statunitensi,che non hanno alcun’altra assicurazione sanitaria,hanno diritto a ricevere i servizi di hospice nelleunità di degenza, oppure ricevono i medesimi ser-vizi da agenzie cooperative di hospice presso case dicura o presso il proprio domicilio.

Rispetto alle organizzazioni di volontariato deglianni ’60, gli hospice di oggi sono maggiormente re-golamentati. L’Amministrazione per il Finanziamen-to delle Cure Sanitarie (AFCS) richiede l’accredita-mento dell’hospice e la certificazione per il rimborsofederale dei servizi clinici. Medicare accetta l’accre-ditamento dalla Commissione Congiunta per l’Accre-ditamento delle Organizzazioni di Cura della Saluteo il Programma di Accreditamento Sanitario delleComunità come per soddisfare le Condizioni di Par-tecipazione per i Programmi di Hospice Medicare.Fino al 1999, 44 Stati richiedevano inoltre una licenzae l’ispezione di questi programmi di hospice. L’Orga-nizzazione Nazionale per le Cure in Hospice e Pallia-tive (ONCHP) ha preparato un rapporto intitolato“Gli Standard per la Pratica in Hospice”, che inclu-de le linee guida per i programmi di raggiungimentodi livelli di qualità nell’hospice. Ad oggi, gli hospiceaccreditati operano in tutti e 50 gli stati, nel Distret-to di Columbia, a Porto Rico e Guam. L’ONCHPmantiene una lista di hospice membri accreditati sulproprio sito Internet.10

OBIETTIVI DELL’ASSISTENZA IN HOSPICE

L’hospice non cerca né di prolungare la vita né diaffrettare la morte. Il suo scopo è di portare ai massi-mi livelli il comfort, la dignità e la qualità della vitaper il paziente terminale e di aiutare i familiari deldefunto a far fronte alla loro perdita. Gli operatoridell’hospice aiutano i pazienti e le loro famiglie adidentificare le loro speranze ed i loro obiettivi e li as-sistono nel realizzarli. L’assistenza degli hospice ri-guarda le necessità fisiche, sociali, psicologiche, emo-zionali e spirituali. L’hospice prepara anche i membridella famiglia alla perdita del congiunto e offre con-tinua assistenza dopo la morte attraverso i program-mi per far fronte alla perdita. Negli Stati Uniti, la mag-gior parte dell’assistenza degli hospice si svolge a do-micilio, sebbene vengano offerti sempre maggiori ser-vizi in ospedali di terapia acuta e nelle case di cura.

Byock11 ha scritto che l’hospice non vede il malatoterminale “come se fosse un insieme di problemi me-dici da risolvere”. Gli operatori dell’hospice approc-ciano la morte come se fosse una fase attiva della vi-ta, durante la quale perseguono gli obiettivi che i pa-zienti e le loro famiglie vogliono raggiungere prima

12 Studi clinici

della morte. Gli individui che hanno esigenze nonsoddisfatte o sofferenze non confortate di natura fisi-ca, psicologica o spirituale non hanno né l’energia néla presenza di spirito per affrontarle senza assisten-za. Gli hospice si sforzano di coniugare le esigenzedi cura e il conforto delle sofferenze, cosicché i pazien-ti possano portare a termine degli obiettivi. Il compi-to dello staff dell’hospice è come quello di Michelan-gelo, che affermava di poter vedere la sua futura ope-ra d’arte già nel blocco di marmo che sceglieva e lolavorava semplicemente per liberare la sua visionedalla pietra. Gli operatori dell’hospice applicano unasimile energia per alleviare la sofferenza dei pazientie ridurne le limitazioni funzionali in modo tale chepossano viaggiare, incontrarsi con la famiglia, ricon-ciliare le discordie personali, preparare un testa-mento e riflettere sulla loro vita.

Oltre a migliorare le possibilità di cura del pazien-te terminale, gli hospice sono stati promossi comemezzi per ridurre la spesa sanitaria, sebbene riman-ga controverso quanto questo obiettivo sia stato rag-giunto.12 Uno studio sui dati raccolti durante i primi3 anni del programma Medicare ha stimato che ilgoverno federale abbia risparmiato $1.26 per ognidollaro speso nelle uscite del Medicare Parte A perl’assistenza in hospice.13 Uno studio del 1995 com-missionato dall’ONCHP ha riportato che Medicareha risparmiato $1.52 per ogni dollaro speso nell’assi-stenza in hospice.1 Un report14 dell’Istituto di Medi-cina uscito nel 1997 non ha potuto stabilire se l’ho-spice fosse costo-efficace nel modo in cui è attual-mente regolato e sovvenzionato, ma ha raccomandatotuttavia che: “i programmi degli hospice non dovreb-bero essere promossi su base economica, ma su obiet-tivi di assistenza medica e non, con l’attenzione rivol-ta alle famiglie e alle persone più vicine al paziente,con finanziamenti per i servizi non medici e similari”.

Malgrado il crescente consenso negli Stati Uniti,esistono ancora diverse false credenze sia fra i medi-ci che fra i pazienti sull’assistenza in hospice. Le piùcomuni sono riassunte in Tabella 1 e sono discussein maggior dettaglio di seguito.

CHI È AMMESSO ALL’ASSISTENZA IN HOSPICE?L’AFCS ha stabilito dei criteri sia generali che ma-

lattia-specifici per potere usufruire dei benefici deiprogrammi federali di assistenza in hospice. La mag-gior parte degli assicuratori sanitari privati applicanotali criteri di ammissione per la copertura dell’assi-stenza in hospice.

Fin dall’inizio sono stati applicati tre requisiti ge-nerali a tutti i pazienti indirizzati alla cura in hospicefinanziata dalla federazione. Questi sono riassunti inTabella 2. La cosa più importante è che, sia il medi-

co che il direttore sanitario dell’hospice, devono en-trambi certificare che il paziente ha un’aspettativa divita di meno di 6 mesi se la malattia svolge il suonormale corso.15


Tabella 1—False credenze comuni sull’hospice

I pazienti che sono ammessi all’hospice devono acconsentire di nonessere rianimati.

L’AFCS chiede agli hospice di offrire la rianimazione ai beneficiaridi Medicare e di tentare la RCP se richiesta dal paziente.

I pazienti ammessi agli hospice perdono i loro medici primari.Il medico di referimento continua a dirigere ed approvare la cura

e del paziente e richiede il compenso per i servizi professionalinelle modalità usuali.

Gli hospice preferiscono ammettere i pazienti di cancro che ipazienti con diagnosi non maligne.

Gli hospice accolgono il riferimento di pazienti malati terminali inbisogno senza badare all’età o alla diagnosi sottostante.

I pazienti degli hospice non possono essere ospedalizzati erimangono ricoverati negli hospice.

Agli hospice è richiesto di fornire l’ospedalizzazione per le cure inacuto per i bisogni di cura palliativa collegati con la malattiaterminale. La copertura Medicare rimane in effetti per la cura didegenza ospedaliera per problemi indipendenti dalla malattiaterminale, come i traumi.

I pazienti di hospice non possono partecipare ai progetti di ricercaquando ricoverati negli hospice.

La maggior parte degli hospice consigliano ai pazienti dipartecipare fintantoché il progetto è in accordo con la missionedell’hospice.

Il personale sanitario degli hospice non fornisce cure specializzate.Il personale degli hospice è addestrato ed equipaggiato per fornire

cure palliative complesse, compreso ossigenoterapia domiciliare,aspirazione tracheale, alimentazione e idratazione per via IV.Nell’ambito delle limitazioni finanziarie, gli hospice inoltrelavorano con altre strutture per soddisfare esigenze specialisticheo insolite, quali ventilazione meccanica ad alto livello o la curacomplessa della ferita.

I beneficiari di Medicare possono “esaurire” l’ammissibilità inhospice, per cui è importante non usufruirne troppo presto.

Medicare copre la cura in hospice indefinitamente, fintantoché ilpaziente continua a rispondere ai criteri di iscrizione.

L’hospice non è a disposizione dei pazienti che vivono da soli.Molti hospice si occupano dei pazienti che vivono da soli,

impiegando protocolli speciali per accrescere la loro cura esicurezza.

Tabella 2—Criteri di ammissibilità generale per ibenefici di Hospice Medicare*

1 Il paziente dev’essere ammissibile per la copertura Medicare parteA e deve essere ammesso in un programma di hospice approvatoda Medicare.

2 Il medico di riferimento e il direttore sanitario dell’hospice devonoentrambi certificare che il paziente è terminale e ha un’aspettativadi vita di meno di 6 mesi se la malattia terminale svolge il suonormale corso.

3 Il paziente o un parente deve firmare una dichiarazione conl’approvazione dell’hospice scelto che il beneficio dell’hospicerimpiazzerà la copertura standard Medicare per la malattiaterminale finché l’ammissione all’hospice rimane in atto.

*dall’AFCS.15

Nello stesso momento in cui veniva acquisita espe-rienza con questi criteri generali, molti medici hannopensato che l’avere un’aspettativa di vita di meno di 6mesi favoriva i pazienti che avevano un male incura-bile rispetto a quelli che avevano altre malattie termi-nali. Nel 1995, un comitato di esperti dell’ONCHP èstato convocato per sviluppare criteri empirici ingrado di aiutare i medici ad identificare i pazienticon malattie terminali non maligne da ammettereall’hospice.16 All’incirca nello stesso periodo, l’Uffi-

cio Federale dell’Ispettore Generale incominciò arivedere i conti dei programmi di hospice per frodee abuso nell’ambito dell’Operation Restore Trust.I revisori focalizzarono particolarmente la loro atten-zione sui pazienti accettati nei programmi di hospiceper più di 6 mesi. Per facilitare queste indagini, malgra-do le proteste degli autori delle linee guida, l’AFCScodificò le linee guida ONCHP nel 1997 fra i criteridi revisione con cui giudicare l’appropriatezza dell’am-missione all’hospice. Gli intermediari fiscali dellaMedicare regionale adottarono anche loro le lineeguida per le loro politiche di revisione medica loca-le. I criteri correnti di revisione AFCS per i pazienticon malattie polmonari avanzate sono riassunti inTabella 3.17

L’aderenza alle linee guida malattia-specifiche diMedicare può aiutare a proteggere i programmi dihospice dal rigetto retroattivo delle spese e dalle ac-cuse federali di frode e abuso. Le linee guida non sisono mai mostrate utili ad identificare i pazienti chemuoiono veramente entro i 6 mesi. Al contrario, gliinvestigatori dello Studio per Capire le Prognosi e laPreferenza per i Risultati e i Rischi del Trattamentohanno trovato che tre gruppi di criteri prognostici,basati sulle linee guida ONCHP/AFCS, erano larga-mente inefficaci nell’identificare quali pazienti conmalattia grave, ospedalizzati per BPCO, insufficien-za cardiaca congestizia o patologia epatica all’ultimostadio, veramente morissero durante i primi 6 mesidopo la dimissione dall’ospedale.18 Un altro studio19

ha trovato che solo il 35% dei 104 pazienti con dia-gnosi diversa dal cancro (che sono morti entro 6 me-si dopo il riferimento ad un hospice) soddisfacevanole linee guida AFCS per l’ammissione all’hospice.Sono stati ugualmente deludenti gli altri tentativi diidentificare i predittori di morte fra i 6 e i 12 mesiper i pazienti con insufficienza polmonare cronica odi altri organi.20-22

COPERTURA ASSICURATIVA PER

L’ASSISTENZA IN HOSPICE

I pazienti ammessi agli hospice Medicare rinun-ziano alla copertura convenzionale di tipo “pagamen-to per servizio” per la loro malattia terminale, in fa-vore di una cura sanitaria gestita dall’organizzazionedell’hospice.15,23 Per i pazienti inseriti nell’Organizza-zione di Mantenimento Della Salute Medicare(OMDS) non è richiesta un’autorizzazione peressere ammessi ad un hospice; al contrario, l’OMDScede la copertura assicurativa e la gestione del casoall’hospice riguardo la malattia terminale.

Medicare rimborsa i programmi di hospice pro ca-pite. In cambio di una cura completa, Medicare pagaai programmi dell’hospice una quota fissa giornalie-

14 Studi clinici

Tabella 3—Criteri malattia-specifici per i benefici dihospice Medicare per le malattie polmonari*

I pazienti saranno considerati nella fase terminale di malattiapolmonare (speranza di vita di meno di 6 mesi) se rispondono aiseguenti criteri. I criteri si riferiscono ai pazienti con varie formedi malattia polmonare avanzata che seguono una via comune finalenell’ultimo stadio della malattia (i punti 1, 2 e 3 devono esserepresenti. Una documentazione di 4 o di 5 sarà di supporto).

1 Affezione polmonare cronica severa come documentata sia daA che da BA Dispnea inabilitante a riposo, male o insensibile ai

broncodilatatori, con conseguente diminuita capacitàfunzionale, per esempio, vita di tipo letto-sedia, affaticamento etosse; una documentazione di FEV1, dopo broncodilatatore< 30% del predetto è prova obiettiva di dispnea inabilitante, manon necessariamente dev’essere ottenuta.

B Progressione dell’ultimo stadio della malattia polmonare, comeprovato dall’aumento delle visite al pronto soccorso o delleospedalizzazioni per infezioni polmonari e/o insufficienzarespiratoria o aumento delle visite domiciliari del medico primadella certificazione iniziale. Una documentazione didiminuzione seriata del FEV1 > 40 mL/anno è prova obiettiva diprogressione di malattia, ma non necessariamente dev’essereottenuta.

2 Ipossiemia a riposo in aria ambiente, come provata da PO2 ≤ 55mmHg o saturazione di ossigeno ≤ 88% con ossigenosupplementare determinata sia dai livelli arteriosi di gas delsangue o dai saturimetri (questi valori possono essere ottenutidalle cartelle cliniche recenti) o ipercapnia, come provata daPCO2 ≥ 50 mmHg. Questo valore può essere ottenuto da cartellecliniche recenti (entro 3 mesi).

3 Insufficienza cardiaca destra secondaria alla malattia polmonare(cuore polmonare), per esempio, non secondaria a malattia delcuore di sinistra o valvulopatia.

4 Perdita progressiva involontaria di peso di > 10% del pesocorporeo nel corso dei 6 mesi precedenti.

5 Tachicardia a riposo > 100 battiti/min.La documentazione che certifica la condizione terminale deve

contenere abbastanza informazioni per confermare la condizioneterminale se sottoposta a revisione. Una documentazione cherisponda ai suddetti criteri soddisfa questo requisito. Se il pazientenon risponde ai suddetti criteri, e tuttavia è ritenuto adatto per lacura in hospice, è necessaria una documentazione sufficiente chegiustifichi la condizione terminale, anche se in assenza dei suddetticriteri. La documentazione può includere le comorbidità, ildeclino veloce della condizione fisica o funzionale nonostante untrattamento adeguato, o la gravità dei sintomi che con affidabilitàragionevole è in accordo con una prognosi di vita restante di menodi 6 mesi.

*Da Intermediary Hospice Medical Policy Manual.17

ra, che va da circa $100 a $600 al giorno in base al li-vello di assistenza offerto (Tabella 4). Le necessitàmediche non correlate con la malattia terminale, co-me il trattamento di un infortunio fisico, sono coper-te da Medicare parte A e/o parte B. Il paziente è in-coraggiato a mantenere le relazioni con il proprio me-dico e gli specialisti adatti. Questi sono pagati separa-tamente dalla Medicare parte A o da una MedicareOMDS, in accordo con le normali scadenze di paga-mento. Nell’ambito dei benefici Medicare, gli hospicepagano tutto tranne il 5% del costo dei farmaci pre-scritti per la condizione terminale e il necessario peril trattamento palliativo. Diversi hospice variano ilco-pagamento del 5% se non c’è una copertura assi-curativa disponibile per coprire questo costo. Glihospice pagano il costo completo dell’attrezzaturamedica, l’ossigeno e altro materiale per l’assistenza.Per esempio, se un hospice accetta un paziente cherichiede la ventilazione meccanica a domicilio, ci siaspetta che sia data in affitto l’attrezzatura necessaria.Tuttavia, Medicare o Medicaid continua a pagare perla dialisi a lungo termine se un paziente è ammessoad un hospice per il trattamento di una condizioneterminale diversa dall’insufficienza renale.

In risposta ad una richiesta, Medicare approva l’as-sistenza in hospice per la durata di un “periodo elet-tivo” limitato nel tempo. I beneficiari dell’hospiceMedicare ricevono inizialmente due periodi di 90giorni, seguiti da un numero illimitato di periodi di60 giorni, finché il paziente rimane idoneo per la cu-ra in hospice. Il paziente può revocare il ricovero inhospice in qualunque momento, in tal caso i restantigiorni di quel periodo vengono considerati su baseforfettaria, e la normale copertura Medicare parte Bviene ripristinata. Il soggetto può ottenere nuova-mente la copertura in regime di hospice in qualunquemomento. I pazienti possono cambiare hospice unavolta per ogni periodo senza revocare la loro ammis-sione. Ci si aspetta che i programmi di hospice di-mettano il paziente se la condizione del soggetto sistabilizza o migliora a tal punto che l’aspettativa divita superi i 6 mesi.15

Ogni anno, Medicare stabilisce un limite ai paga-menti totali a ciascun hospice, per paziente, per an-no. Il limite era circa $15000 per paziente per anno

nel 2000. Perciò, un hospice con un censo Medicaredi 10 pazienti nel 2000 avrebbe avuto un rimborsodi non più di $150000 per quell’anno, mentre unocon il censo di 100 può ricevere fino a $1500000 daMedicare in un anno. Per questa ragione, gli hospicepiù grandi sono più adatti degli hospice più piccoliper l’assistenza dei pazienti Medicare che non han-no costose necessità di cura palliativa.

La Veterans Administration (VA) fornisce la degen-za in hospice in unità specializzate. Alcuni reduci diguerra senza assicurazione, che non hanno i requisitiper Medicaid, ricevono servizi di cura a domiciliosimile a quella in hospice, attraverso programmi ba-sati sugli ospedali della VA. Altri ospedali VA siaccordano con hospice privati per fornire la cura adomicilio. In quest’ultimo caso, la VA fornisce i far-maci e l’attrezzatura medica e l’hospice offre i ser-vizi da parte del personale necessario.

Medicaid, assicuratori sanitari privati e OMDS pri-vate rimborsano i programmi di hospice a percen-tuali pattuite, che possono variare considerevolmen-te.14 Le OMDS private generalmente richiedono lapre-approvazione per i servizi di hospice da partedel responsabile del caso. Alcuni assicuratori noncoprono la cura di tregua, la degenza in hospice oaltri servizi Medicare. Altri assicuratori privati han-no imposto un limite per la durata della vita sulla co-pertura di hospice, per esempio di $5000 a persona.Complessivamente, i pagamenti del governo e delleassicurazioni private limitano considerevolmente iservizi che un hospice può fornire. In base al mixdei soggetti che pagano, molte organizzazioni di ho-spice nonprofit, per fornire i servizi supplementariimposti e necessari, devono integrare i pagamenti del-le assicurazioni sanitarie con donazioni e sovvenzioni.


Tabella 4—Percentuali di rimborso Medicare per lacura di Hospice, 2001

Tipo di cura Costo

Regolare a domicilio $102 al giornoContinua a domicilio $25 all’ora o $595 al giornoDi tregua $105 al giornoDegenza $453 al giorno

Tabella 5—Servizi Medicare demandati agli Hospice

PersonaleDirettore sanitarioInfermiere professionali o praticanti abilitateAiuti sanitari domiciliari e servizi di gestione della casaAssistenti socialiPreteVolontariTerapisti occupazionali, fisici e del linguaggioConsulenti per il lutto

Servizi farmaceutici, diagnostici e terapeuticiFarmaci prescrittiLiquidi IV e soluzioni di alimentazioneOssigenoTerapia radiante palliativa e chemioterapiaStudi laboratoristici e procedure diagnostiche

Equipaggiamenti stabili e accessoriAttrezzatura medica, come sedie a rotelle, letti ospedalieri e comodiniForniture mediche e infermieristiche, come bende e cateteriOssigenoVentilatore meccanico e accessori

SERVIZI CLINICI DEGLI HOSPICE

Nell’ambito delle risorse disponibili, gli hospiceforniscono servizi medici, di assistenza, psicologici,sociali e spirituali per le malattie terminali e le con-dizioni correlate come descritto in dettaglio diseguito e in Tabella 5.

Lo staff di assistenza in hospice

I pazienti degli hospice sono curati da un team in-terdisciplinare diretto da medici. Questo comprendeil direttore sanitario dell’hospice, un direttore di cu-ra per i servizi al paziente, un amministratore, uninfermiere professionale o praticante, un assistentesociale, aiutanti sanitari a domicilio, un prete e volon-tari. I consulenti per il lutto vengono coinvolti dopola morte del paziente, ma sono disponibili per i fa-miliari, se necessario, anche prima della morte. Ilteam può anche richiedere consulenze da medici,dietologi specialisti, e terapisti occupazionali, dellinguaggio o fisici in base alle esigenze.

Livelli di assistenza in hospice

Tutti gli hospice certificati Medicare fornisconoquattro livelli di assistenza in base alle esigenze: diroutine, continua, di tregua e degenza. Medicarerimborsa questi livelli di assistenza a differenti per-centuali giornaliere (Tabella 4). Gli hospice devonofornire almeno l’80% della cura in totale a domicilioper i beneficiari Medicare.

Cure di routine: Le cure di routine sono a disposi-zione per la maggior parte dei pazienti nella loro re-sidenza per il tempo in cui sono ammessi in hospice.Un infermiere professionale o praticante effettua re-golari visite a domicilio per sviluppare e realizzareun piano di cura, che è stabilito sulla base delle esigen-ze del paziente, e per fornire l’educazione del pazientee della famiglia. I servizi includono anche aiuti sanitaria domicilio (2 ore al giorno fino a 7 ore alla settimana)e consulenza attraverso regolari visite del personaledell’hospice, compreso l’assistente sociale, il prete ei volontari in base alla richiesta. Il personale dell’ho-spice è continuativamente disponibile per la consul-tazione telefonica e le visite domiciliari urgenti.

Cura domiciliare continua: La cura domiciliarecontinua è fornita ai pazienti che richiedono un trat-tamento intensivo dei sintomi e per coloro i quali l’im-postazione domiciliare rimane appropriata. I pazien-ti sofferenti di tosse che non trova sollievo, dispnea,dolore o delirium o altri sintomi non tollerabili, pos-sono ricevere servizi di assistenza domiciliare sanita-ria per diversi giorni finché la situazione non è tor-nata sotto controllo. Il direttore sanitario dell’ho-spice può anche effettuare visite a domicilio.

Cura di tregua: La cura di tregua è generalmenteofferta all’hospice su contratto da professionisti enon. Lo scopo della cura di tregua è di fornire a colo-ro che prestano assistenza a domicilio un sollievo tem-poraneo per riposarsi o sbrigare gli affari personali.La cura di tregua può essere anche usata per fornireassistenza qualificata e ospitalità quando la casa nonè temporaneamente adeguata per la cura del pazien-te. Il numero di giorni di tregua varia con il tipo diassicurazione che paga per la cura in hospice. L’ho-spice Medicare ammette 5 giorni di tregua ogni 30giorni. L’hospice può usufruire di un co-pagamentodel 5% da parte della famiglia per la stanza e lespese di vitto nella casa di cura, ma raramente lo fa.

Cure di degenza: La cura di degenza è solo rara-mente necessaria per i pazienti che hanno adeguatecure e assistenza a domicilio. Meno dell’1% dei pazien-ti degli hospice muore in ospedale. Tuttavia, se i sin-tomi che causano disturbo non possono essere con-trollati a casa, anche con la cura continua, il pazientepuò essere ospedalizzato nell’ambito dei benefici dihospice Medicare. Il team dell’hospice mette in attoun piano di terapia palliativa, come se fosse a domi-cilio e i membri del team visitano il paziente comefarebbero per un paziente esterno. Il direttore sani-tario dell’hospice è disponibile a fornire consulenzeper il trattamento; tuttavia, il medico di riferimentorimane il medico primario e può ricevere il com-penso per i servizi effettuati in degenza nell’ambitodi Medicare Parte B. Le disposizioni sono date dalpersonale dell’unità e dallo staff di degenza.

Occasionalmente, i pazienti dell’hospice richiedo-no ammissioni in ospedale per ragioni non correlatecon la diagnosi di malattia terminale. Per esempio,un paziente con BPCO avanzata potrebbe cadere erompersi un’anca. La cura di emergenza e la degen-za in acuto per tali problemi sono coperti da Medi-care Parte B e non interrompono la cura in hospice.

Terapie

Gli hospice forniscono tutti i farmaci appropriatiper via orale, transmucosale, transdermica e parente-rale per il trattamento o la palliazione della malattiaterminale o le condizioni correlate. Gli hospice paga-no anche per l’attrezzatura medica, le forniture me-diche e assistenziali e l’ossigeno domiciliare. Sonocoperti i costi per le procedure laboratoristiche e dia-gnostiche correlate alla malattia terminale e il tra-sporto in relazione ai cambiamenti del tipo di assi-stenza del paziente. La terapia radiante e la chemio-terapia sono coperte se appropriate per gli scopi del-la terapia palliativa, per trattare il dolore o l’emottisiper esempio. L’alimentazione e l’idratazione IV o lanutrizione parenterale possono essere fornite dall’ho-

16 Studi clinici

spice se rientrano negli obiettivi stabiliti in accordodal paziente, dalla famiglia e dal team dell’hospice.

Per i pazienti che non possono tollerare i farmaciorali, o per coloro i quali i farmaci transdermici orettali non sono efficaci o non sono voluti, la via disomministrazione può essere iniettiva continua o in-termittente o infusione sottocutanea (per esempio,oppioidi per l’analgesia, la tosse o la dispnea). Infu-sioni di oppioidi per via spinale o combinazioni dianestetici e oppioidi possono inoltre essere monito-rati a domicilio. Per il raro caso in cui il pazientepresenta sintomi che non possono essere controllatiin altro modo, i farmaci sedativi (midazolam, feno-barbital) possono essere somministrati anche per viaparenterale a domicilio. La somministrazione deglianestetici per via IV (per esempio, propofol) è anchepossibile, ma richiede generalmente la cura in degenza.

La rianimazione cardiopolmonare (RCP) è consi-derata ampiamente incompatibile con gli obiettivi diassistenza in hospice. Purtroppo, il Patient Self-determination Act del 1991 degli Stati Uniti obbligale agenzie di cura domiciliare ad offrire la RCP ameno che non sia rifiutata dal paziente o da coluiche sia atto a prendere decisioni in sua vece. Più re-centemente, l’AFCS ha riaffermato questo obbligocome condizione per la copertura Medicare dei ser-vizi di hospice. Quindi, gli operatori professionistidell’hospice sono addestrati alla RCP in modo chepossano tentare la rianimazione di un paziente chela richiede qualora se ne presenti la necessità duranteuna visita a domicilio. Il tasso di successo dell’RCPsui pazienti dell’hospice a domicilio non è noto.

OSTACOLI PER L’ASSISTENZA IN HOSPICE PER I

PAZIENTI CON MALATTIE POLMONARI AVANZATE

Anche se la sua utilizzazione continua ad aumen-tare a passo veloce negli Stati Uniti, l’hospice serveancora meno di un terzo dei pazienti che muoionodopo una malattia cronica.1 L’opinione pubblica cor-rente riguardo l’assistenza in hospice e determinatirequisiti di ammissione dissuadono alcuni pazienti,membri della famiglia e medici nel ricorrere all’assi-stenza in hospice. Le percentuali di rimborso e i li-miti imposti dalla legislazione federale riducono lepossibilità di cura che possono essere fornite a moltipazienti ammessi e precludono altri dalla partecipa-zione. I parecchi ostacoli alla partecipazione all’ho-spice e le limitazioni di cura sono discusse di seguito.

Ostacoli all’invio da parte del medico eaccettazione da parte del paziente

Molti medici sono riluttanti a preparare i pazientiper la morte fintantoché la prognosi rimane incerta,“Non danneggerò il mio paziente e non insidierò la

mia credibilità se discuto prematuramente della mor-te?” L’incertezza della prognosi può essere un osta-colo particolare all’invio all’hospice per i pazienti chehanno malattie polmonari avanzate. Una volta dataun’adeguata ossigenazione, una nutrizione ed un’idra-tazione sufficienti, molti pazienti con affezione pol-monare cronica ostruttiva o interstiziale muoiononon a causa di una inesorabile e prevedibile progres-sione dell’insufficienza respiratoria, ma piuttosto co-me conseguenza di una esacerbazione acuta impre-vista o di una malattia intercorrente, quale la bron-chite o l’infarto del miocardio. Se un paziente con unariserva respiratoria marginale supera una malattiaacuta, la sopravvivenza si può prolungare in manierainattesa. Effettivamente, uno studio2 ha trovato unagrande variabilità della sopravvivenza dopo l’ammis-sione in hospice fra i pazienti con affezione polmona-re cronica rispetto a qualsiasi altra di 19 diagnosi dimalattia terminale, con la sola eccezione dellademenza.

Possibilmente a causa di un’esperienza preceden-te e occasionale di una sopravvivenza che si è prolun-gata in maniera inattesa, i medici tendono a soprav-valutare la durata restante della vita per molti pa-zienti nelle fasi avanzate di malattia terminale nonmaligna.24 I medici esperti non sono immuni da que-sta polarizzazione prognostica positiva. L’accuratezzaprognostica diminuisce quando la relazione medico-paziente è più stretta e duratura, suggerendo chequella familiarità o quell’attaccamento emozionalepuò anche interferire con l’esattezza della prognosiquando è prossima la fine della vita.24

Anche quando i medici riconoscono esattamente lostato terminale, alcuni sono riluttanti a sollevare lapossibilità di cura di hospice ai loro pazienti per timo-re di rivelare che la morte potrebbe essere vicina.25

Questa riluttanza può essere particolarmente fortedopo che un medico abbia offerto speranza per untrattamento in corso o precedente, quale la chemio-terapia o il trapianto di polmone. Ricerche26,27 han-no rivelato ripetutamente che la maggior parte deipazienti con BPCO ed altre malattie croniche pen-sano in anticipo alla loro morte e ben accettano di-scussioni franche e i consigli dei propri medici. Ap-prossimativamente il 90% degli adulti americani e-sprime la preferenza di morire a casa. Tuttavia, pertimore di suscitare una reazione negativa, molti me-dici attendono fino a che il paziente non sollevi l’ar-gomento della morte per discuterne.

Infatti, alcuni pazienti reagiscono con rabbia o allar-me al suggerimento del medico della cura in hospice.Molti americani sono restii ad accettare una prognositerminale. Un report dell’Istituto di Medicina ha no-tato “un pensiero pubblico profondamente radicatodi individualismo e una riluttanza generale america-na ad accettare i limiti – compreso invecchiamento e


morte”.14 Callahan28 condivide questo punto di vista.Ha scritto che gli Americani hanno “una riluttanza alasciare che la natura svolga il suo corso” e questa puòcondurre “alla morte in un bozzolo tecnologico”.

False credenze e timori comuni circa la cura inhospice interferiscono ulteriormente con l’accettazio-ne da parte del paziente. Molta gente ancora vedel’hospice come un posto in cui i pazienti occupanoletti disposti in fila durante le loro ultime ore o gior-ni di vita. Altri temono che il consenso all’hospicedia il segnale alla famiglia e a coloro che li assistonoche si stiano lasciando andare. Alcuni pensano che ildolore e il soffrire siano prove di risoluzione perso-nale: questi pazienti lottano per resistere alla loromalattia ostacolando le offerte di assistenza esternae il controllo farmacologico del sintomo. I medicisentono l’importanza attribuita dai loro pazienti allalotta contro la morte conservando la propria indi-pendenza, e recedono da ulteriori discussioni circala cura in hospice.

Trapianto di polmone

Negli Stati Uniti, approssimativamente il 10% deicandidati al trapianto di polmone muore attendendol’intervento. Un altro 25% muore durante il primoanno dopo il trapianto.29 La maggior parte di questemorti si presenta dopo un deterioramento progressi-vo della funzione respiratoria e può essere anticipatoalmeno da parecchi giorni. Tuttavia, anche se Medi-care e la maggior parte degli assicuratori sanitari pri-vati permettono l’assistenza in hospice per i candi-dati al trapianto di polmone e i riceventi, relativa-mente pochi traggono profitto da questo beneficio.

Per i pazienti in lista di attesa per il trapianto e percoloro che recentemente hanno ricevuto un organotrapiantato, la transizione alla cura in hospice puòessere particolarmente difficile. Alcuni candidati altrapianto fanno voto di “combattere fino al mio ulti-mo respiro”. Altri percepiscono la rimozione dalla li-sta d’attesa attiva, o come una battuta d’arresto prov-visoria, o come una perdita totale di una battagliacombattuta duramente; nell’uno o nell’altro senso,non possono essere ricettivi di cura in hospice. Se laventilazione meccanica è iniziata in un tentativo in-fruttuoso di invertire una discesa verso il basso, l’as-sistenza in hospice a domicilio può non essere possi-bile affatto. L’elevata spesa per certi farmaci immu-nosopressivi per il trapianto impedisce inoltre lacura in hospice per questi pazienti.

Limitazioni nella fornitura di terapie costose

I pazienti degli hospice assicurati da Medicarescelgono i pagamenti fissi pro capite per la cura pal-liativa invece della copertura della Parte A. Alcuniinterventi palliativi ed alcune terapie vitali di mante-

nimento sono proibitivamente costosi per le organiz-zazioni di hospice che dipendono in gran parte dalreddito pro capite. Esempi di interventi palliativi pro-blematici includono la radioterapia per le metastasiossee dolorose e la laser-terapia ripetuta per dispneaconnessa con l’ostruzione tumorale delle vie respira-torie centrali. Le terapie costose di mantenimentoper i pazienti con malattie polmonari avanzate inclu-dono la ventilazione meccanica notturna o continuae certi farmaci immunosopressivi per il trapianto.

L’epoprostanolo IV (prostaciclina) per la cura del-l’ipertensione polmonare è un esempio calzante par-ticolarmente problematico. L’epoprostanolo può pro-lungare sostanzialmente la sopravvivenza di pazientiselezionati con ipertensione polmonare primitiva osecondaria, ad un costo che aumenta tipicamentecol tempo da $400 a $600 al giorno. Finché il trapian-to di polmone non è stato effettuato, l’ipertensionepolmonare può diventare una condizione terminalemalgrado l’epoprostanolo. Tuttavia, pochi hospicepossono permettersi di continuare questa terapia suipagamenti Medicare totali pro capite di circa $100al giorno. La sospensione del farmaco non è spessouna possibilità attuabile dopo un uso prolungato acausa del rischio di instabilità emodinamica severa edella possibilità di morte improvvisa. Quindi, moltipazienti che hanno ipertensione polmonare devonoeffettivamente rinunciare alla cura in hospice quan-do acconsentono al trattamento con l’epoprostanolo.I pazienti che hanno insufficienza cardiaca congesti-zia fanno fronte ad una situazione simile se conside-rano il trattamento continuo con il milrinone IV,un’altro farmaco che può costare $500 al giorno.

Molte società di assicurazioni private sono dispostea negoziare il pagamento per le terapie costose pallia-tive o di mantenimento in vita oltre alla cura in ho-spice. Tuttavia, alcuni assicuratori impongono un li-mite nel corso della vita al pagamento per cura inhospice, di $5000 per esempio. Il paziente deve paga-re la cura supplementare dell’hospice dopo che l’as-segnazione limitata è esaurita. Questa misura sco-raggia i pazienti malati terminali dall’iscrizione adun programma di hospice finché la loro condizionenon è molto avanzata.

Limitazioni di cura di hospice a domicilio

L’AFCS specifica che più dell’80% dei giorni dicura forniti dai programmi di hospice ai beneficiaridi Medicaid e di Medicare deve avvenire a domici-lio.15 Mentre gli hospice forniscono ai pazienti aiutisanitari domiciliari di 2 ore al giorno fino a 7 giornila settimana per l’assistenza nella cura personale, lamaggior parte della difficoltà di trasporto, i servizi digestione della casa e la cura personale ricadono sullafamiglia, sugli amici o su assistenti professionali paga-

18 Studi clinici

ti in proprio.30 Il tempo, la spesa e la conoscenza ri-chiesta per occuparsi di un paziente terminale a do-micilio sono spesso notevoli. La maggior parte deglihospice offrono protocolli e servizi specializzati per ipazienti che vivono da soli. Tuttavia, mentre la dipen-denza aumenta, questi servizi divengono eventual-mente insufficienti. Quindi, molti pazienti che han-no un limitato supporto da parte della comunità o del-la famiglia e riserve finanziarie inadeguate richiedonol’ammissione ad una casa di cura ad un certo momen-to nella progressione della loro malattia terminale.

Ostacoli alla cura di hospice per i pazienti instrutture di cura specialistiche

Medicare non paga contemporaneamente per l’as-sistenza in hospice e in una casa di cura specialisticao normale. Un beneficiario di Medicare che risiedein una casa di cura può scegliere l’assistenza in hospi-ce soltanto se paga per la casa di cura o se è ammis-sibile secondo Medicaid.

Gli individui che fanno fronte alle richieste rigorosedi reddito e di beni per Medicaid possono riceverela copertura doppia. Il pagamento per la casa di curadi Medicaid è assegnato all’hospice e in cambio l’ho-spice rimborsa alla casa di cura la stanza, il vitto etutti i costi supplementari collegati con la cura ed iltrattamento della malattia terminale.15,31 In questecircostanze, l’hospice può fornire risorse supplemen-tari significative ai pazienti e alle loro famiglie, com-preso gli infermieri, gli assistenti sociali, i preti e ivolontari addestrati specialmente nei problemi deltermine della vita ed un supplemento di 2 ore al gior-no per la cura personale da parte di un aiutante sani-tario. Quando il personale della casa di cura offre unservizio come se fosse la famiglia sostitutiva del pa-ziente, l’hospice può anche provvedere alle sue ne-cessità emozionali, compreso il dolore anticipatorio,la riconciliazione, la fine ed il lutto.

Purtroppo tuttavia, i programmi di hospice e lecase di cura hanno spesso mandati che sono in con-flitto fra loro per quanto riguarda la cura del pazien-te. Ad es. la fornitura dell’alimentazione e dell’idra-tazione, l’evitare la perdita di peso, il trattamentodelle ulcere da decubito, la necessità per i pazientidi stare fuori dal letto, l’ambulatorio e le indicazioniper il trasporto urgente ad un ospedale. I protocollicorrenti di trattamento ed organizzazione delle casedi cura spesso non danno risalto alle cure palliative,al dolore, alla tosse o alla dispnea.32,33 Per questimotivi, gli hospice che operano con i pazienti dellacasa di cura prestano particolare attenzione alla co-municazione dei cambiamenti degli obiettivi e all’im-portanza del trattamento del sintomo.

LINEE GUIDA PER L’INDIRIZZO DEI PAZIENTI

RESPIRATORI ALLA CURA IN HOSPICE

Quando dovrebbero essere indirizzati alla cura inhospice i pazienti con malattie polmonari avanzate?Le linee guida di riferimento correnti dell’AFCS perl’ammissione alla cura in hospice per le malattie re-spiratorie (tabella 2) possono essere di utilità limi-tata agli pneumologi a cui si pone questa domanda.Non solo le linee guida sono di non provata utilitàprognostica; in parecchi casi, hanno anche contrad-dizioni interne e contrastano con la moderna tera-pia. Per esempio, i pazienti devono avere “dispneainabilitante a riposo… con conseguente capacitàfunzionale diminuita, per esempio,... affaticamento etosse”. Proponiamo tre criteri “di buonsenso” peridentificare i pazienti con malattie polmonari avan-zate che potrebbero essere adatti per l’ammissionealla cura in hospice negli Stati Uniti:

(1) malgrado prove sufficienti di un trattamentoottimale accettabile per il paziente, la malattia polmo-nare cronica è progredita al punto che il pazientepuò morire in un qualunque momento a causa diuna malattia intercorrente ordinaria, quale la bron-chite o la polmonite;

(2) a causa di sintomi che causano disturbo o diuna condizione che limita gravemente il performan-ce status, ci si può aspettare che il paziente possatrarre giovamento dai servizi specializzati offerti daiprogrammi di hospice; e

(3) il paziente accetta che la morte possa esserevicina e non desidera soffrire inutilmente.

Il primo criterio proposto riconosce che predire ladurata della sopravvivenza è particolarmente diffi-cile per i pazienti che hanno una malattia polmonareavanzata perché molti di essi muoiono in manierainattesa dopo un deterioramento acuto. Per i pazien-ti che rispondono a questi criteri ci si può aspettareragionevolmente che sopravvivano meno di 6 mesi,anche se alcuni vivranno più a lungo. Il secondo cri-terio mira ad abbinare le necessità attuali del pazien-te con la speciale perizia e le possibilità dei program-mi di hospice. Il terzo criterio mette a fuoco non“l’accettazione della morte”, ma piuttosto i timoriquasi universali della gente che è malata di una ma-lattia incurabile. Per essere un candidato adatto perl’hospice, un paziente non deve perdere ogni spe-ranza, ma deve essere ricettivo al supporto profes-sionale per il sollievo della sofferenza e i bisognipersonali di base.

Date le incertezze della prognosi e la sensibilitàiniziale di molti individui al solo parlare dell’hospice,come dovrebbero affrontare questo argomento imedici con i loro pazienti? Per guadagnare l’accetta-zione del paziente, il medico che indirizza all’hospicenon dovrebbe essere identificato con l’abbandono


della speranza. Piuttosto, dovrebbe essere detto aipazienti che ora sono ammissibili per una cura e unsupporto supplementare perché la loro malattia èprogredita al punto che potrebbero morire in qualun-que momento. Per esempio, “Noi due speriamo peril meglio, ma dovremmo anche prepararci per il peg-gio. La sua malattia polmonare ha raggiunto un puntotale che potrebbe in qualunque momento morire sesi presenta qualcosa di inatteso. Se è pronto, sono di-sposto a parlare di come la gente con la sua malattiamuore e di quanto sia meglio prepararsi per la morte”.

L’hospice dovrebbe essere presentato come un grup-po di servizi che sono volontariamente a disposizio-ne per chi soddisfa certi ampi criteri. L’ammissionein hospice assicura che la consulenza, le cure infer-mieristiche ed il trattamento per l’alleviamento deisintomi siano continuamente disponibili a breve ter-mine se e quando il bisogno si presenta. Tranne neicasi di determinati regimi assicurativi privati, il pa-ziente non paga nessuna penalità per l’ammissioneprecoce. I pazienti possono revocare in qualunquemomento la cura in hospice se i loro bisogni, obiettivio circostanze cambiano. Una volta che l’argomentodi cura in hospice è stato intavolato, i pazienti che nonsono al momento ricettivi sanno che il loro medico èaperto ad ulteriore discussione sull’argomento.34

CONCLUSIONI

Nel suo discorso agli studenti di medicina matri-cole dell’Università di California, San Francisco nel1996, il Dott. Lloyd Holly Smith ha detto: “Siamotutti stati i pazienti o lo saremo nel corso della nostravita. Che cosa desiderano i pazienti? I pazienti desi-derano essere ascoltati in modo da poter completa-mente esprimere i loro timori. Desiderano essereconsiderati come individui unici di dignità e valore,particolarmente durante il corso di una malattia de-gradante o spaventosa. Certamente desiderano cheil meglio della scienza medica moderna sia applicatoper affrontare i loro problemi, ma in un contestoumano di interazioni personali e di empatia...”. Que-sto è un campo in cui l’hospice eccelle e questo èche quello che deve offrire, non soltanto al morentee alla sua famiglia, ma anche a tutti i coloro che sioccupano di lui.

L’hospice offre un approccio multidisciplinare com-pleto per alleviare i disturbi dei pazienti che soffro-no di una malattia polmonare avanzata e può soste-nere le famiglie sia prima che dopo la morte del pa-ziente. La dispnea e la relativa ansia, due dei distur-bi di cui soffrono questi pazienti, possono essere mi-gliorati spesso tramite la combinazione di terapie far-macologiche e il supporto individuale 24/24h chel’hospice offre. Il consiglio ai pazienti e alle famiglie

nelle proprie case circa gli obiettivi e le soluzioni al-ternative di trattamento può impedire l’intubazionenon desiderata, ad es.

Parecchi ostacoli ad un uso più ampio dei servizidi hospice da parte dei pazienti che hanno malattiepolmonari avanzate possono essere sormontati dallaformazione del paziente e del medico. Oltre che im-parare circa l’hospice, le procedure di indirizzo, i cri-teri di ammissione ed i servizi, i medici dovrebberosviluppare abilità specifiche di comunicazione perdiscutere con i pazienti ed i membri della famigliadell’argomento delicato dell’indirizzo all’hospice.Altri ostacoli all’hospice per i pazienti con affezionepolmonare, specialmente determinate limitazioni dicopertura assicurativa, richiedono una riforma legis-lativa o dei regolamenti. I regolamenti federali perquanto riguarda la RCP dei pazienti di hospice te-nuti a casa sono anch’essi controproducenti e neces-sitanti di revisione. I medici pneumologi e le orga-nizzazioni professionali dovrebbero avere un ruoloattivo nella promozione di queste riforme.

RINGRAZIAMENTO: Gli autori ringraziano William Cromley esua moglie Karen. Egli si è sottoposto per più di 15 mesi comepaziente di hospice a domicilio, il sig. Cromley ha ispirato questoprogetto e contribuito in maniera incommensurabile ai suoi con-tenuti. Dobbiamo anche ringraziare Beverly Paukstis, DirettriceEsecutiva del Wissahickon Hospice di Philadelphia, per il consi-glio e la consulenza.

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34 Hansen-Flaschen J. Advanced lung disease: palliation andterminal care. Clin Chest Med 1997; 18:645–655


’associazione fra reflusso gastroesofageo (GER) epatologia respiratoria è nota da tempo. Nel 1967,

Urschel e Paulson1 riportarono che dei 636 pazientiin attesa di trattamento per GER, il 60% lamentavaanche sintomi respiratori. Da allora molti studi2,3

hanno dimostrato una elevata prevalenza del GERfra i pazienti asmatici. In un recente contributo,4 an-

che soggetti asmatici senza sintomi da reflusso mo-stravano una elevata prevalenza (62%) di alterazionipH-metriche/24 ore. La presenza simultanea di GERe asma fa presumere una relazione causale. L’aspira-zione di materiale gastrico o la broncocostrizione va-go-mediata sono i meccanismi ad oggi ritenuti i piùprobabili (%). La terapia medica6 e quella chirur-

22 Studi clinici

Obiettivo dello studio: stimare la possibile associazione fra sintomi da reflusso gastro-esofageo(GER) dopo essersi coricato, turbe respiratorie durante il sonno, sintomi respiratori e asma.Disegno: 2661 soggetti (età 20-48 anni) provenienti da tre Paesi (Islanda, Belgio, Svezia), 2202dei quali erano stati randomizzati dalla popolazione generale e altri 459 perché asmatici. Misure: era prevista una intervista strutturata, la spirometria, il test con metacolina, la registra-zione del PEF, il prick test, e un questionario sui disturbi del sonno.Risultati: fra i soggetti randomizzati, 101 soggetti (4.6%) riferivano GER, definito sulla basedella comparsa di bruciore retrosternale, o eruttazioni dopo coricati, almeno una volta la setti-mana. I soggetti con GER notturno erano molto spesso in sovrappeso, e avevano turbe delsonno molto più frequentemente dei soggetti senza GER. I soggetti con GER avevano più fre-quentemente wheezing (OR 2.5), mancanza di respiro a riposo (OR 2.8) e notturna (OR 2.9), emostravano un’aumentata variabilità del PEF rispetto a quelli senza GER. Fra quelli con GERla diagnosi di asma era riportata nel 9% dei casi, rispetto al 4% dei soggetti senza GER(p<0.05). Rispetto ai soggetti con solo asma, i soggetti con asma e GER avevano una maggiorprevalenza di tosse notturna, catarro mattutino, disturbi del sonno, e una maggior variabilitàdel PEF.Conclusioni: la comparsa di GER dopo coricati è fortemente associata all’asma, ai sintomi respi-ratori e alla sleep apnea di tipo ostruttivo. L’ostruzione totale o parziale delle vie aeree prossi-mali durante il sonno, seguita da un incremento della pressione intratoracica, potrebbe predi-sporre il paziente al GER notturno e, conseguentemente, alla comparsa dei sintomi.


Parole chiave: asma, epidemiologia, reflusso gastroesofageo, sonno, russamento

Abbreviazioni: BHR=iperreattività bronchiale; BMI=body mass index; CPAP=pressione positiva continua delle vieaeree; ECRHS=European Community Respiratory Health Survey; GER=reflusso gastroesofageo; OSAS=sindromedelle apnee ostruttive del sonno; PEF=picco di flusso espiratorio

*Dal Department of Lung Medicine (dr. T. Gislason, Björnsson eD. Gislason), Vifilsstadir Hospital, Gardabaer, Iceland; Depart-ment of Medical Sciences, Respiratory Medicine, and Allergo-logy (Dr. Janson e Boman), Akademiska Sjukuset, Uppsala, Swe-den; Department of Respiratory Medicine (Dr. Vermeire), Uni-versity of Antwerp, Antwerp, Belgium; Asthma and AllergyResearch Center (Dr. Plaschke), Sahlgrenska Hospital, Göte-borg, Sweden.La parte dello studio riguardante l’Islanda è stata finanziata dal-l’Icelandic Research Council. La parte dello studio relativo alla

Svezia è stata supportata dalla Swedish Heart and Lung Founda-tion, il Swedish Medical Research Council e dalla Swedish Asso-ciation Against Asthma and Allergy. La parte dello studio relativoal Belgio è stata supportata dal Belgian Science Policy Office edal National Fund for Scientific Research.Manoscritto ricevuto il 20 dicembre 2000; revisione accettata il28 giugno 2001.Corrispondenza: Thorannin Gislason, MD, Department of LungMedicine, Vifilsstadir Hospital, 210 Gardabaer, Iceland

(CHEST 2002; 121:158-163)

Sintomi respiratori e reflusso gastroesofageo notturno*Studio su popolazione di giovani adulti in tre Paesi Europei

Thorarinn Gislason, MD; Christer Janson, MD; Paul Vermeire, MD, FCCP;Peter Plaschke, MD; Eythor Björnsson, MD; David Gislason, MD; Gunnar Boman, MD

L

gica7 anti-reflusso sembrano avere effetti modestisulla funzione respiratoria, sebbene migliorino i sin-tomi asmatici.

La maggior parte degli studi in questo campo sisono concentrati su popolazioni selezionate di pazien-ti che si sono riferiti ad ospedali di secondo-terzo li-vello. Esistono pochi studi epidemiologici condottisulla popolazione generale, e poco si conosce sullapossibile associazione fra sintomi respiratori e GERsu popolazione non selezionata. Fra il 1990 ed il1993 uno studio epidemiologico sulla prevalenza del-l’asma e dell’allergia, l’European Community Respi-ratory Health Survey (ECRHS), è stato condotto indiversi centri internazionali.8 In quattro di questi(Reykjavik, Islanda; Uppsala e Goteborg, Svezia; An-versa, Belgio), nella seconda fase dello studio ECRHSè stato anche impiegato un questionario per i di-sturbi del sonno.9-11 Abbiamo già detto che il GERsi associa ad una elevata incidenza di disturbi delsonno, così come a sintomi correlati alla sleep apneaostruttiva.9,10 In accordo con i risultati di altri stu-di,12-14 anche noi abbiamo verificato che la qualitàdel sonno è spesso diminuita in soggetti con asma.11

Lo scopo del presente studio era di stimare la pos-sibile associazione fra i sintomi da GER riportatidopo essersi coricati, le turbe del sonno, i sintomirespiratori e l’asma.

MATERIALI E METODI

Area dello studio e popolazione target

I soggetti dello studio provengono dai seguenti centri: Reykja-vik, capitale dell’Islanda, e dal suo circondario (circa 160.000abitanti); Uppsala, la quarta più grande città della Svezia (circa170.000 abitanti; Goteborg, la seconda più grande città dellaSvezia (l’area comprendeva la parte nord della città sull’isola diHisingen, circa 110.000 abitanti; e Anversa, la seconda piùgrande città del Belgio (l’area comprendeva il centro della città e13 municipalità della zona sud, circa 300.000 abitanti).

Popolazione

Nello studio ERCHS, era stata selezionata una popolazionecasuale di età 20-44 anni, impiegando il registri anagrafici comu-nali (Tabella 1).9-11 In breve, è stato spedito un questionariopostale a 3600 soggetti a Reykjavik, Uppsala, Göteborg ed inol-tre a 8029 soggetti ad Anversa. La risposta al questionario è statarispettivamente del 81%, 87%, 80%, e 75%.

Sulla base della risposta al questionario iniziale, è stato invi-tato a partecipare un campione casuale di soggetti. È stato ancheidentificato un campione di soggetti asintomatici, così come disoggetti che riferivano mancanza di respiro ad insorgenza not-turna, attacchi d’asma, uso regolare di farmaci respiratori. L’en-tità della risposta al questionario è riportata nella Tabella 1.

È stata effettuata un’intervista strutturata ai partecipanti, com-prendente i dati spirometrici e i test allergologici. È stato anchedistribuito un questionario sul sonno a tutti i partecipanti (vedidopo) (Tabella 1). È stato inoltre richiesto il consenso informatoa tutti i partecipanti allo studio, previa accettazione da parte deiComitati Etici locali.

Il questionario di screening e quello per l’intervista strutturataerano basati sul questionario dell’Unione Internazionale controla Tubercolosi e le Malattie Polmonari.15 Durante l’intervista, isoggetti rispondevano a domande relative ai sintomi respiratori,ai farmaci e ai fattori ambientali.

Nell’analisi sono stati impiegati i seguenti sintomi legati allamalattia asmatica: (1) wheezing; (2) risvegli dovuti a senso dichiusura toracica; (3) episodi critici di mancanza di respirodurante il giorno; (4) mancanza di respiro improvvisa doposforzo fisico estremo; (5) risvegli notturni a causa della mancanzadi respiro. Il periodo indagato sulla base della memoria delpaziente era di 12 mesi. L’asma è stata definita come diagnosi diasma posta da un medico e con presenza di almeno uno deisopra citati sintomi ad essa correlati nei 12 mesi precedenti.11

Sono stati anche usati i seguenti sintomi legati alla tosse: (1)essere stato svegliato almeno 1 volta nei 12 mesi precedenti daun attacco di tosse (tosse notturna); (2) tosse mattutina quoti-diana d’inverno; (3) catarro quotidiano al mattino in inverno.

Funzione polmonare e iperreattività bronchiale

Il FEV1 è stato misurato impiegando uno spirometro compu-terizzato a secco (Spiro Medics system 2130; SensorMedics;Anaheim, CA) (Tabella 1), e per ogni soggetto è stato calcolato ilvalore predetto.16


Tabella 1—Selezione della popolazione e partecipanti (campione casuale e sintomatico)*

Popolazione Reykjavik Uppsala Göteborg Anversa

Questionario di screening 3600 3600 3600 8029Risposte 2903 (81) 3147 (87) 2884 (80) 6027 (75)Campione casuale 800 705 772 1665Campione sintomatico 90 216 220 230Partecipanti 570 (71) 623 (88) 682 (88) 1121 (67)

84 (93) 201 (93) 184 (81) 162 (70)Funzione polmonare 535 536 600 304

80 176 162 22PEF 92 421 424

63 131 109Risposte al questionario sul sonno 535 542 426 699

78 182 114 85

*valori dati in n. %.

Il test alla metacolina è stato effettuato usando un dosimetro(Mefar; Brescia, Italy).17 I soggetti con un calo di FEV1 >20% aseguito di una dose cumulativa di metacolina ≤2mg erano consi-derati iperreattivi bronchiali (BHR).

Tutti i soggetti di Uppsala e Göteborg, un campione casualepari al 25% dei soggetti di Reykjavik, e tutti quelli con sintomiindicativi di asma sono stati invitati ad effettuare un monitorag-gio del PEF (la migliore misura di tre) due volte al giorno peruna settimana mediante un flowmeter (Mini-Wright Peak FlowMeter; Clement Clarke; London, K). Il numero di soggetti chehanno eseguito il monitoraggio del PEF due volte al giorno peralmeno 4 dei 7 giorni previsti è stato 155 a Reykjavik, 552 a Upp-sala, 533 a Goteborg (Tabella 1). La variabilità del PEF è statacalcolata dividendo la differenza fra la misura giornaliera più altae quella più bassa, per la media giornaliera del PEF.18

Test allergologici

Il prick test (Phazet; Pharmacia Diagnostics; Uppsala, Sweden)è stato effettuato su 2144 individui. Sono stati considerati atopiciquelli con risposta positiva (ponfo di diametro ≥3 mm) ad alme-no uno dei seguenti allergeni: betulla, coda di topo, D. pteronys-sinus, gatto, cane, Cladosporium herbarum, Alternaria alternata.19

Questionario sul sonno

Dopo l’intervista, tutti i soggetti sono stati invitati a compilareil questionario sulla qualità del sonno durante gli ultimi mesi. Ilquestionario è stato lievemente modificato rispetto a quello pre-cedentemente usato in altri studi in Svezia e Islanda.20,21

Il questionario, dettagliatamente descritto precedentemente,10

comprendeva 14 domande a risposta multipla mediante le quali ilsoggetto era invitato a valutare la presenza dei vari sintomi sullabase della seguente scala a 5 punti: 1, mai; 2, meno di una volta lasettimana; 3, 1-2 notti la settimana; 4, 3-5 notti la settimana; 5, dinotte e di giorno. La domanda sul GER era: “Hai bruciore retro-sternale o eruttazioni dopo coricato?”. Il questionario era statotradotto e la “back-translation” da svedese a olandese è stata ese-guita per renderne possibile l’impiego ad Anversa. Il numero deisoggetti del gruppo casuale e di quello dei sintomatici era compo-sto di 2020 e 459 individui, rispettivamente (Tabella 2). I soggettiche riferivano GER 1-2 notti per settimana (punto 3) o più sonoriportati nello studio come portatori di GER.

Analisi statistica

La relazione fra GER notturno, sintomi respiratori, e disordinidel sonno sono stati stimati nella popolazione casuale. I soggettisintomatici sono stati inclusi nel confronto con gli asmatici, con osenza GER. La variazione della prevalenza dei sintomi ed i sog-getti con e senza GER sono stati studiati mediante test χ2 e t testper dati non appaiati. Quando l’analisi era limitata ai soggetti conasma, è stato invece usato l’Exact test di Fisher. La variabilità delPEF è stata trasformata in scala logaritmica per poter ottenereuna distribuzione normale. La regressione logistica è stataimpiegata per valutare l’effetto del GER notturno sui sintomi esull’asma, aggiustando per possibili fattori di confondimento. Èstato accettato come significativo un valore di p <0.05. Per i cal-coli è stato impiegato un package statistico (Stat View, versione5.0; SAS Institute Inc; Cary, NC).

RISULTATI

Nei soggetti del gruppo casuale, il GER notturnoè stato riportato nel 3.4% a Reykjavik, nel 4.8% a

Uppsala, nel 6,3% a Göteborg e nel 4.3% ad Anver-sa, per un totale di 101 soggetti (4.6%). Età e sessodei soggetti era simile a quelli dei soggetti senzaGER, ma essi erano più spesso in sovrappeso (piùalto BMI), e più spesso con sintomi diurni e notturnilegati a sonno disturbato (Tabella 2). I soggetti conGER dopo essersi coricati riportavano una preva-lenza di tutti i sintomi e dell’asma da 2 a 3 voltesuperiore rispetto a quelli senza GER (Tabella 3).Tutte queste differenze, eccetto per il GER e la tos-se mattutina, rimanevano significative anche dopoaver corretto il calcolo per il centro medico di riferi-mento, il sesso, l’età, il fumo, il BMI, ed i sintomicorrelati al sonno disturbato (Tabella 3). Tredici sog-getti (0.6%) della popolazione casuale erano in tera-pia con teofillina. Anche la correzione per questofattore non faceva variare il risultato.

Nella popolazione generale, i soggetti con GERnotturno mostravano una più ampia variazione me-dia del PEF rispetto a quelli senza GER (5.4 ± 4.2% vs4.2 ± 3.5%, rispettivamente; p<0.05), ma non c’eradifferenza nella prevalenza di atopia (39% vs 30%),BHR (19% vs 13%), o valore predetto di FEV1 (107± 12% vs 107 ± 12%).

Quando sono stati uniti i soggetti sintomatici equelli casuali, si è ottenuto un totale di 276 soggetticon asma. I soggetti con GER notturno e asma ave-vano un BMI significativamente più alto e una mag-gior prevalenza di sintomi legati a turbe del sonno(Tabella 4). Essi avevano anche una più elevata pre-

24 Studi clinici

Tabella 2—Caratteristiche del campione dei soggettisenza e con GER notturno riferito dopo essersi coricati,

una o più volte la settimana*

senza GER con GERCaratteristiche (n=2,096) (n=101)

età (anni) 33 ± 7 34 ± 7BMI, Kg/m2 23.3 ± 3.4 25.1 ± 3.6†maschi % 47 49fumatori % 34 41rinite % 27 40‡turbe legate al sonno %

russamento (≥ 3 notti/sett.) 5 16†apnee riferite (≥ 1 notte/sett) 1 5‡sudorazioni nott. (≥ 3 notti/sett) 3 11†incubi (≥ 1 notte/sett) 4 17†

sintomi diurni %cefalea mattutina (≥ 3 giorni/sett) 2 6 §sonnolenza diurna (≥ 3 giorni/sett) 14 30†addormentamenti involontari

(≥ 1 giorno/sett) 4 8§

*valori dati come media ± ds o %.†p< 0.001.‡sp< 0.01.§p< 0.05.

valenza per tosse notturna e catarro diurno, ed unaumento della variabilità del PEF rispetto ai sogget-ti con solo asma. Fra i due gruppi di soggetti conasma non si sono evidenziate differenze significativenella presenza di atopia, BHR, FEV1 medio (Tabella 5).

DISCUSSIONE

Il nostro studio, basato su campioni casuali di gio-vani adulti di tre Paesi europei, mostra che gli indi-vidui con GER dopo coricati hanno una maggior pro-babilità di manifestare sintomi respiratori e asma.Il gruppo di coloro che hanno GER notturno presentaanche una maggior prevalenza di sintomi legati alsonno disturbato, quali russamento, sudorazione not-turna, apnee, sonnolenza diurna. I nostri risultatiportano l’attenzione sull’ostruzione parziale o totaledelle vie aeree prossimali durante il sonno, sia nelcaso della sindrome delle apnee ostruttive (OSAS),22

che nel caso della cosiddetta sindrome della resisten-za delle vie aeree prossimali.23 La conseguenza erala stessa per entrambe i tipi di pazienti: il soggettocerca di far entrare aria nei polmoni, aumentando losforzo inspiratorio.22,23 In teoria, il progressivo incre-mento della pressione negativa intratoracica potreb-be determinare una risalita (per suzione) del conte-nuto gastrico in esofago. Basandosi su questo studioepidemiologico trasversale, possiamo solo discuterese l’acido già presente in esofago terminale possa sca-tenare tosse per meccanismo riflesso esofago-tra-cheale,24 o se il liquido gastrico raggiunge la laringe,dove, in virtù del flusso aereo inspiratorio turbolen-to (russamento), possa trasformarsi in un aerosol cheviene inalato in trachea, causando così un insultodiretto sulle strutture mucose.

Ci sono parecchi aspetti metodologici che vannodiscussi. Il più importante è che la nostra definizio-ne di GER notturno si basa su segni soggettivi: è no-

to che la relazione fra GER riferito e misure oggetti-ve, come la pHmetria 24 ore, è debole.4 Tenendoconto di quanto sono prevalenti i sintomi di GER,24

il nostro criterio piuttosto stretto della presenza disintomi di GER almeno una volta la settimana rap-presenta probabilmente solo la popolazione gene-rale più grave. Un secondo aspetto è quello che inquesto studio l’uso di tre diverse lingue può indurremotivi di errore. Il questionario usato si basa sulquestionario Nordic sul sonno.25 Rispetto a molti al-


Tabella 3—Sintomi respiratori e asma nei soggetti senza e con GER notturno riferito*

Sintomi senza GER notturno con GER notturno(n=2,096) (n=101) OR (95% CI)

Wheezing 24 47† 2.5 (1.6-3.9)Costrizione notturna del torace 11 23† 2.3 (1.4-3.8)Mancanza di respiro a riposo 5 14† 2.8 (1.5-5.3)Mancanza di respiro sotto forzo 15 31† 2.7 (1.7-4.4)Mancanza di respiro notturna 4 13† 2.9 (1.5-5.6)Asma diagnosticata dal medico 4 9‡ 2.2 (1.04-4.7)Tosse notturna 31 59† 3.0 (1.9-4.9)Tosse mattutina 12 20‡ 1.7 (0.96-2.9)Catarro mattutino 13 31† 3.0 (1.9-4.9)

*valori in % se non diversamente indicati, OR=odd ratio; CI=intervallo di confidenza.†p<0.001.‡p<0.05.

Tabella 4—Soggetti asmatici senza e con GER notturnoriferito dopo essersi coricati una o più volte la settimana*

senza GER con GERCaratteristiche (n=250) (n=26)

età, anni 33 ± 7 33 ± 6maschi 45 27BMI Kg/m2 23.6 ± 3.6 26.7 ± 6.9†Fumatori 35 36Rinite 72 62Terapia antiasmatica

ß2 agonisti inalatori 72 73Steroidi inalatori 29 35ß2 agonisti orali 10 12Teofillina 9 19

Sintomi correlati al sonnoRussamento (≥3 notti/sett) 13 27Apnee riferite (≥1 notte/sett) 3 6Sudorazioni notturne (≥3 notti/sett) 6 29‡Incubi (≥1 notte/sett) 5 16§

Sintomi diurniCefalea diurna (≥3 giorni/sett) 3 16§Sonnolenza diurna (≥3 giorni/sett) 23 46§Addormentamenti involontari (≥1 giorno/sett) 6 16

*valori dati come media ± ds o %. Vedi tab. 3 per le abbreviazioninon usate nel testo.

†p< 0.001.‡p< 0.01.§ p<0.05.

tri precedenti, la più rilevante diversità di questo que-stionario è rappresentata dall’introduzione di una scalaa 5 punti per indicare quante notti o giorni alla setti-mana i sintomi compaiono. Ciò è stato fatto al fine difacilitare i confronti quando il questionario è usato inPaesi differenti. Come riportato in precedenti analisisu campioni casuali di soggetti, la diversa prevalenzadei disturbi del sonno osservata nei due centri svedesiera della stessa ampiezza di quella osservata fra centrisvedesi e non.9,10 Quindi, non riteniamo che gli erroridi traduzione rappresentino un problema fondamen-tale in questo studio. Uno studio di validazione sulquestionario dell’intervista prevista dall’ECRHS hainoltre mostrato una buona rispondenza, suggerendoche la soggettività sintomatologica non è condizionatada differenze trans-culturali.

La definizione di asma usata nello studio è basatasulla diagnosi di asma posta dal medico. La definizio-ne è stata ritenuta buona sia in termini epidemiolo-gici che clinici.27 Per escludere i soggetti che hannoavuto asma solo in epoca infantile, abbiamo conside-rato solo soggetti che abbiano riferito sintomi solonei 12 mesi precedenti. Non avendo incluso adultioltre i 44 anni, abbiamo probabilmente evitato moltidei problemi legati alla discriminazione fra asma eCOPD. La teofillina è nota causare GER28 e puòrappresentare un fattore di confusione nel nostrostudio. Comunque, poiché solo 5 dei soggetti dellostudio erano in trattamento teofillinico, la possibilitàdi valutare la forza della relazione fra uso di teofil-lina e GER risulta molto bassa.

Nel presente studio, come in altri precedenti,1-4 lachiara associazione fra GER e asma pone il quesitodi quanti siano i soggetti con entrambe le malattie

da dover gestire. È stato consigliato, a tal proposito,di prevedere un ciclo di 3 mesi di terapia con inibito-ri della pompa protonica ad alte dosi nella gestionedi soggetti adulti con asma e sintomi probanti perpresenza di GER.29 Studi atti a valutare il ruolo del-la terapia antireflusso hanno dimostrato un migliora-mento soggettivo, ma scarsi effetti sulla funzionerespiratoria.6 La forte correlazione fra turbe respira-torie durante il sonno e GER riferito dopo essersicoricati indicano che i soggetti asmatici con GERnotturno e sonnolenza diurna, o altri sintomi legatialle turbe del sonno dovrebbero essere indirizzati astudi del sonno, compresa la pHmetria 24 ore. Neisoggetti asmatici con turbe del sonno un trattamentocon C-PAP andrebbe tenuto presente. Fra gli outco-mes dello studio sulla C-PAP, dovrebbero essere com-presi sia i sintomi respiratori che i disturbi del son-no. Sebbene studi precedenti30,31 non abbiano tenu-to conto del possibile ruolo del GER notturno, esi-stono dati32 sul miglioramento del controllo dell’a-sma dopo terapia con C-PAP e anche sulla ridottapresenza di BHR nei russatori e nei soggetti conOSAS dopo C-PAP per 2-3 mesi. Anche se un sog-getto valutato con pHmetria 24 ore mostra unreflusso correlato al sonno, tale fenomeno garantisceun legame stretto di tipo causale fra i due eventi.

Per concludere, il GER riferito dopo essersi coricatiè fortemente legato con un’elevata prevalenza sia diasma che di sintomi respiratori, così come di sintomidi OSAS. L’occlusione parziale o totale delle vie aereeprossimali durante il sonno, seguita da un regime piùnegativo della pressione intratoracica, potrebbe crearele condizioni per l’insorgenza di GER notturno e, diconseguenza, per l’insorgenza di sintomi respiratori.

RINGRAZIAMENTI: si ringrazia la Sig.ra Elsbeth Scholtes delDepartment of Medicine, dell’Univerità di Uppsala, per l’assi-stenza alla traduzione del questionario sul sonno in lingua olan-dese. Si ringrazia il Prof. Wilfried de Backer per l’aiuto fornitonella conduzione dello studio sul sonno ad Anversa.

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26 Studi clinici

Tabella 5—Sintomi respiratori nei soggetti asmaticisenza o con GER notturno riferito dopo essersi coricati

per una o più volte la settimana*

senza GER con GERSintomi (n=250) (n=26)

Wheezing 88 96Costrizione notturna del torace 55 54Mancanza di respiro a riposo 32 27Mancanza di respiro sotto forzo 61 78Mancanza di respiro notturna 35 46Tosse notturna 49 73†Tosse mattutina 26 42Catarro mattutino 26 58‡Atopia 67 65BHR 69 72FEV1 %pred. 100 ± 15 101 ± 13Variabilità del Pef 6.6 ± 5.8 8.9 ± 6.6†

*valori dati come media ± ds o %. Vedi tab. 3 per le abbreviazioninon usate nel testo.

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22 Berg S, Hybinette JC, Gislason T, et al. Intrathoracic pres-sure variation in obese habitual snorers. J Otorhinolaryngol1995; 24:238–241

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24 Howard PJ, Heading RC. Epidemiology of gastro-esophagealreflux disease. World J Surg 1992; 16:288–293

25 Partinen M, Gislason T. Basic Nordic sleep questionnaire(BNSQ): a quantitated measure of subjective sleep com-plaints. J Sleep Res 1995; 4(suppl):150–155

26 Sunyer J, Basagana X, Burney P, et al. European CommunityRespiratory Health Survey: international assessment of theinternal consistency of respiratory symptoms. Am J RespirCrit Care Med 2000; 162:930–935

27 Torén K, Brissman J, Järvholm B. Asthma and asthma-likesymptoms in adults assessed by questionnaires: a literaturereview. Chest 1993; 104:600–608

28 Ruzkowski CJ, Sanowski RA, Austin J, et al. The effects ofinhaled albuterol and oral theophylline on gastroesophagealreflux in patients with gastroesophageal reflux disease andobstructive lung disease. Arch Intern Med 1992; 152:783–785

29 Harding SM. Gastroesophageal reflux and asthma: insightinto association. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:251–259

30 Chan CS, Woolcock AJ, Sullivan CE. Nocturnal asthma: roleof snoring and obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis1988; 137:1502–1504

31 Guilleminault C, Quera-Salva MA, Powell N, et al. Nocturnalasthma: snoring, small pharynx and nasal CPAP. Eur Respir J1988; 1:902–907

32 Lin CC, Lin CY. Obstructive sleep apnea syndrome andbronchial hyperreactivity. Lung 1995; 173:117–126


ACCP / Capitolo Italiano / Congresso Nazionale20-22 giugno 2002Napoli, Centro CongressiHotel Continental

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28 Studi clinici

L’incremento posturale della componente abassa frequenza della variabilità cardiaca è unfattore di rischio di mortalità nei pazienti conpatologia coronarica*Jun-ichiro Hayano, MD, FCCP; Seiji Mukai, MD; Hidekatsu Fukuta, MD;Seiichiro Sakata, MD; Nobuyuki Ohte, MD; Genjiro Kimura, MD

Obiettivi dello studio: Abbiamo valutato se la funzione autonomica, esaminata attraverso lavariabilità della frequenza cardiaca (HRV) durante un tilt test standardizzato (HUTT), è predit-tiva di rischio di morte nei pazienti con patologia coronarica (CAD) in fase stabile.Protocollo: Studio retrospettivo effettuato presso un ospedale generico universitario di mediagrandezza.Risultati: In un gruppo di 250 pazienti con CAD sottoposti ad angiografia coronarica è statavalutata l’HRV durante HUTT standardizzato (a frequenza respiratoria controllata) effettuatodopo la sospensione di qualsiasi terapia farmacologica. Durante un periodo di follow-up mediodi 99 mesi, si sono verificati 13 casi di morte per causa cardiaca e 12 per cause extra-cardiache.La regressione di Cox, aggiustata per il rischio cardiovascolare, ha evidenziato che l’incre-mento posturale (da posizione supina a ortostatica) della componente a bassa frequenza (LF)prediceva un aumentato rischio di mortalità cardiaca (rischio relativo [per l’aumento di 1-lnms2] pari a 4.36; intervallo di confidenza 95% da 1.64 a 11.6) mentre né la componente a bassafrequenza né le sue modificazioni posturali erano predittive di rischio di morte. Quando ipazienti venivano raggruppati in base all’entità del cambiamento posturale dell’LF (ampia ridu-zione ≤ -0.6 ln[ms2], piccola riduzione e aumento > 0 ln[ms2]), i tassi di mortalità cardiaca a 8anni nei tre gruppi erano 0%, 6% e 12% rispettivamente (p = 0.008 [log rank test]) anche se i tregruppi si presentavano simili per ciò che riguarda le caratteristiche cliniche, la severità della CADe il numero di interventi alle coronarie effettuati durante il periodo di follow-up. Questa diffe-renza tra i gruppi era maggiore quando venivano esclusi i 64 pazienti trattati con ß-bloccantidurante il periodo di follow-up (0%, 7% e 15%, rispettivamente; p = 0.006 [log rank test]).Conclusioni: la risposta posturale dell’HRV predice il rischio di morte nei pazienti con CAD.L’incremento posturale dell’LF, in particolare, è un fattore di rischio indipendente di mortalitàcardiaca. (CHEST Edizione Italiana 2002; 2:28-38)

Parole chiave: sistema nervoso autonomo; patologia coronarica; variabilità della frequenza cardiaca; mortalità;postura; analisi spettrale

Abbreviazioni: CAD=patologia coronarica; CI=intervallo di confidenza; HF=potenza della componente ad alta fre-quenza; HRV=variabilità della frequenza cardiaca; HUTT=head-up tilt test; LF=potenza della componente a bassa fre-quenza; Lfnu=componente a bassa frequenza espressa in unità normalizzate; RR=rischio relativo

*Dal Third Department of Internal Medicine, Nagoya City Uni-versity Medical School, Nagoya, Japan.Manoscritto ricevuto il 26 gennaio, 2001; revisione accettata il17 maggio, 2001.Questo lavoro è stato supportato dal Grant-in-Aid for ScientificResearch (C) del Ministry of Education, Science, Sports andCulture, Tokyo, Japan (n° 11670698; JH), Grant-in-Aid forResearch in Nagoya City University, Nagoya, Japan (1999; JH) e

dal fondo per la ricerca di Pfizer Health Research Foundation,Tokyo, Japan (n° 99A052; JH).Corrispondenza: Jun-ichiro Hayano, MD, Third Department ofInternal Medicine, Nagoya City University Medical School, 1Kawasumi Mizuho-cho Mizuho-ku, Nagoya 467-8601, Japan;e-mail: [email protected]

(CHEST 2001; 120:1942-1952)

ei pazienti con patologia coronarica (CAD) lariduzione della variabilità della frequenza cardia-

ca (HRV) è associata ad una prognosi sfavorevole.1-3

Questa associazione dipende dall’effetto deleterio diun’alterata attività vagale a livello cardiaco e/o della

risultante iperattività simpatica. Tuttavia, tolte pocheeccezioni, la maggior parte degli studi che evidenzia-vano il valore prognostico dell’HRV si basava su datiottenuti attraverso il monitoraggio ambulatoriale dipazienti che praticavano terapia farmacologica. In

N

queste condizioni sperimentali l’analisi dell’HRV perla valutazione della funzione autonomica ha in realtàun valore limitato a causa di molti fattori confonden-ti.4 Questi fattori possono essere suddivisi in due ca-tegorie. Da un lato fattori quali la postura, l’attivitàfisica e mentale, il ciclo sonno-veglia e molti farmacicardiovascolari che possono influenzare direttamen-te la funzione autonomica; dall’altro la respirazionee il blocco autonomico periferico che possono eserci-tare un’influenza indiretta sulla valutazione della fun-zione autonomica, in quanto possono alterare i rap-porti tra attività autonomica e HRV. Anche se ormaitutti riconoscono l’importanza di questi fattori nellavalutazione della funzione autonomica attraversol’HRV, in realtà solo pochi studi5,6 ne hanno tenutoconto e nessuno di questi ha mai dimostrato la rile-vanza prognostica dell’HRV nei pazienti con CAD.

Scopo di questo studio era quello di stabilire sel’HRV, in condizioni sperimentali ben controllate, èpredittiva di rischio di morte a lungo-termine neipazienti con CAD in fase stabile. A questo propositoabbiamo analizzato i dati ottenuti in un periodo ditempo della durata di 8 anni in un gruppo di pazien-ti nei quali abbiamo studiato la funzione autonomicaattraverso l’analisi dell’HRV durante head-up tilt test(HUTT) standardizzato. Il test veniva effettuato men-tre i pazienti erano ricoverati per essere sottoposti adangiografia coronarica, dopo la sospensione di qualsia-si terapia farmacologia e in condizioni standard (oradel giorno, temperatura del laboratorio, assunzionedi cibo e bevande la sera precedente al test). Inoltrel’HRV e le sue modificazioni posturali venivano valu-tate durante respirazione a frequenza controllata.Esistono ormai diverse evidenze sperimentali che lapotenza della componente ad alta frequenza (HF),misurata in queste condizioni standard, rappresentaun indice accurato dell’attività vagale a livello car-diaco.4,7 Inoltre è stato dimostrato che l’incrementoposturale della potenza della componente a bassafrequenza (LF) riflette, almeno in parte, l’attivazio-ne posturale simpatica ß-adrenergica.8-10 I dati diquesto studio, grazie al fatto di essere stati ottenutiin condizioni standard, ci hanno permesso di stabi-lire l’esistenza di un’associazione indipendente tra lafunzione autonomica e la sopravvivenza a lungo ter-mine nei pazienti con CAD in fase stabile.

MATERIALI E METODI

Pazienti

Abbiamo studiato retrospettivamente un gruppo di 250 pazien-ti (181 uomini e 169 donne) tutti ricoverati tra il Novembre 1987e il Febbraio 1991 presso il Nagoya City University Hospital peressere sottoposti a cateterismo cardiaco e ad angiografia corona-rica. Noi avevamo già valutato l’HRV durante HUTT in pazienti

ricoverati, nel corso di precedenti studi atti a stabilire la rela-zione tra la funzione autonomica e l’aterosclerosi coronarica.5,11

Tutti i pazienti erano affetti da CAD documentata con test dasforzo, scintigrafia miocardia con tallio, precedente evidenza an-giografica di stenosi coronarica o con pregresso infarto miocar-dico. Criteri di esclusione erano: (1) patologia valvolare o cardio-patia congenita; (2) scompenso cardiaco in classe NYHA III oIV; (3) infarto miocardico, ictus cerebrale, o interventi chirurgicinei sei mesi precedenti al ricovero; (4) presenza di blocco atrio-ventricolare o di pacemaker; (5) battiti ectopici frequenti o fibril-lazione atriale; (6) diabete mellito insulino-dipendente, COPD,ipertensione non controllata, gravi malattie renali o epatiche,tumori o altre patologie gravi. All’inizio dello studio l’età mediadei pazienti (±SD) era 57±9 anni (range 40-75). In 98 pazienti(39%) era documentabile una storia di infarto del miocardio, manessuno era mai stato sottoposto ad angioplastica coronarica obypass, 52 pazienti (21%) erano affetti da diabete mellito noninsulino dipendente e 136 (54%) erano fumatori. La frazione dieiezione media del ventricolo sinistro era 64±11%. Il protocollodello studio è stato approvato dall’ Institutional Review Boarddel Nagoya City Medical School.

Misurazioni basali e il follow-up

Le caratteristiche dei pazienti all’inizio dello studio (storia cli-nica, stile di vita, concentrazione di lipidi plasmatici e glicemiadopo 14 ore di digiuno) erano tutte disponibili grazie alla cartellaclinica effettuata durante il ricovero. Il numero di pazienti constenosi coronarica (definita come riduzione del lume coronarico≥ 75% in una coronaria principale o in un suo ramo) e i valori difrazione d’eiezione e di pressione telediastolica erano ottenutidai referti del cateterismo cardiaco effettuato durante il ricovero.Per poter effettuare il test autonomico tutti i trattamenti farma-cologici, tranne la nitroglicerina sottolinguale, venivano sospesiuna settimana prima del ricovero. Nessuno dei pazienti avevaricevuto un ß-bloccante a lunga durata d’azione durante il meseprecedente al ricovero. Inoltre, nessun paziente ha manifestatosintomi di sincope o pre-sincope durante l’HUTT.

Dopo la dimissione dall’ospedale tutti i pazienti venivano se-guiti e trattati dai cardiologi del Nagoya City University Hospital odai loro medici di famiglia. Le cartelle cliniche di questi pazien-ti sono state riviste nel 1999 per evidenziare eventuali problemicardiovascolari, eventuali interventi e le terapie praticate. Inoltre,dopo aver ottenuto un consenso scritto, i pazienti e i loro familiarivenivano intervistati telefonicamente sull’eventuale insorgenza diproblemi cardiovascolari o di altri disturbi da un cardiologo chenon era a conoscenza dei risultati dell’HRV del paziente. Non èstato possibile effettuare l’intervista in 7 dei 250 pazienti (2.8%) peri quali il periodo di follow-up si è concluso nella ultima data indi-cata dalla cartella clinica. Il periodo di follow-up medio per questi 7pazienti è stato di 29±9 mesi (range 14-47). L’unico end-point diquesto studio era il decesso del paziente. Le cause di decesso sonostate così classificate: (1) decesso per causa cardiaca (es. morte perinfarto del miocardio, insufficienza cardiaca, aritmia fatale, o mortecardiaca improvvisa definita come morte entro 1 ora dalla comparsadi un nuovo sintomo) e (2) decesso da causa non cardiaca.

Controlli

Per stabilire i valori normali di HRV e la normale rispostaall’HUTT, abbiamo studiato un gruppo di 90 soggetti normali, si-mili ai pazienti per età e sesso (65 uomini e 25 donne, età media58±10; range 45-70 anni). Nel gruppo di controllo sono stateescluse eventuali patologie occulte attraverso la storia clinica, l’e-same obiettivo, gli esami di laboratorio e l’ECG. Inoltre, i sogget-ti più anziani (es. quelli maggiori di 65 anni) sono stati sottoposti


anche a test da sforzo per poter escludere malattie cardiovasco-lari occulte. Nessuno dei soggetti di controllo aveva assunto far-maci nelle 2 settimane precedenti al test ma 32 di essi (35%) era-no fumatori. I controlli sono stati sottoposti ad HUTT secondo lostesso protocollo applicato ai pazienti, anche se non venivanosottoposti ad angiografia coronarica.

HUTT e analisi dell’HRV

Il protocollo per l’HUTT e il metodo di analisi dell’HRV sonostati descritti da studi precedenti.7,11 In breve, ai pazienti venivachiesto di non fumare e di non assumere bevande contenenti caf-feina dopo le ore 20 del giorno precedente al test. L’HUTT veni-va eseguito in una stanza con aria condizionata (temperatura tra23°C e 24°C) tra le 2:30 e le 3:30 e dopo almeno 2 ore dall’assun-zione del pasto. Dopo essere rimasto seduto per 30 minuti il pa-ziente veniva posto sul tavolo da tilt e venivano applicati gli elet-trodi per l’ECG (CM5) e un sensore per il respiro (termistore)che venivano collegati a un poligrafo e a un registratore a modu-lazione di frequenza (modello MR30; Teac; Tokyo, Japan).

Per controllare gli effetti della respirazione sull’HRV, l’HUTTveniva effettuato durante respiro a frequenza controllata. Dopo10 minuti di stabilizzazione i pazienti venivano istruiti a respiraretranquillamente seguendo il ritmo di un metronomo (per 15atti/min: 0.25 Hz) fino alla fine dell’HUTT. I dati venivano primaraccolti con il paziente in posizione supina per 5-10 minuti e poidurante l’head-up tilt nella posizione a 70° per 6-10 minuti dopoche il tavolo era stato sollevato da almeno 15 secondi. Dopo che idati venivano raccolti in ciascuna posizione la pressione arteriosaveniva misurata nel braccio destro con uno sfigmomanometro.L’HRV veniva analizzato off-line su un personal computer. L’ECG

veniva scaricato dal registratore e digitalizzato in dati di 12-bit auna frequenza di campionamento di 1 KHz. Tutti gli intervalli R-R sono stati misurati con un algoritmo di riconoscimento rapidodei picchi dell’onda R e tutti gli errori nell’individuazione delleonde R sono stati corretti manualmente. Serie temporali dell’in-tervallo R-R della durata di 250 sec, contenenti meno di un bat-tito ectopico, venivano selezionate nella fase stazionaria di cia-scun periodo in posizione supina e ortostatica (veniva escluso ilprimo minuto in posizione ortostatica). La densità spettrale delleserie temporali dell’intervallo R-R veniva effettuata tramite latrasformata rapida di Fourier. Gli intervalli R-R erano interpolatiattraverso una funzione “cubic spline”e ricostruiti a 1 Hz e fil-trati con una finestra di Hanning. La densità spettrale veniva cal-colata attraverso una trasformata rapida di Fourier, veniva cor-retta per la perdita di varianza dovuta al processo di campiona-mento e di filtraggio decritto prima e veniva successivamenteintegrata con una frequenza da >0.04 a 0.15Hz, da 0.20 a 0.30Hz e da 0.00 a 0.50 Hz, per ottenere la componente LF, la com-ponente HF, e la potenza totale, rispettivamente. Le potenze del-le componenti venivano espresse come logaritmo del valore as-soluto e la potenza delle LF veniva espressa come unità normaliz-zate (LFnu) che venivano calcolate dividendo la potenza dell’LFper la potenza totale meno la potenza al di sotto di 0.03 Hz.9 Lafrequenza cardiaca veniva calcolata dalla media degli intervalliR-R in ciascuna posizione. La riposta posturale per ciascuna com-ponente dell’HRV veniva calcolata attraverso la differenza otte-nuta tra la misurazione effettuata in posizione supina e quellaeffettuata in posizione ortostatica (valore in posizione ortosta-tica-valore in posizione supina). La figura 1 mostra le serie tem-porali e la densità spettrale dell’intervallo R-R durante HUTT inpazienti considerati rappresentativi.

30 Studi clinici

FIGURA 1. Alcuni esempi di andamento (in alto A e B) e densità spettrale dell’R-R (in basso C, D, E,e F) che ne evidenziano la variabilità durante HUTT a 70° (posizione supina, 5 min; ortostatica, 5min) in due pazienti con CAD. A sinistra: dati di un paziente di 52 anni, il cui angiogramma corona-rico mostrava una stenosi del 90% nel ramo circonflesso della coronaria sinistra, vivo dopo 97 mesidall’esecuzione del test. Lo spettro (in basso C e D) mostra che sia l’HF che l’LF diminuisconodurante il tilting. A destra: dati di un paziente di 49 anni il cui angiogramma coronarico mostrava unastenosi del 75% nel ramo anteriore discendente della coronaria sinistra, deceduto 25 mesi dopo iltest. Lo spettro (in basso E e F) mostra che durante il tilting l’HF diminuisce mentre l’LF aumenta.

Frequenza (Hz)

HF

Posizione supina Posizione ortostatica Posizione supina Posizione ortostatica

C D E FHF

HF

LFLFLF LF

HF

Frequenza (Hz)

Den

sità

sp

ettr

ale

ms2

/Hz

Inte

rval

lo R

-R

Paziente di 52 anni vivodopo 97 mesi

Tempo (min)

Paziente di 49 anni decedutodopo 25 mesi

BA1100

900

700

500

0

0.0 0.1 0.2 0.3 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4

Frequenza (Hz) Frequenza (Hz)

0.0 0.1 0.2 0.3 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tempo (min)

1100

900

700

500

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5E4

0

5E4

Analisi statistica

Per tutta l’analisi statistica dello studio abbiamo usato un unicoprogramma computerizzato (SAS; SAS Institude; Cary, NC). Perparagonare le variabili quantitative e categoriche tra i gruppi. sonostati usati l’analisi della varianza a una via e il test del χ2 con lacorrezione di Yates rispettivamente. Per effettuare i confrontimultipli, al fine di evitare l’errore di tipo I, è stato usato il meto-do di Bonferroni. Un modello di regressione per rischio di Cox èstato utilizzato per valutare la sopravvivenza. Le associazioni tra idati demografici e le variabili cliniche dei pazienti in condizionibasali e il loro rischio di morte venivano valutate attraverso ilmodello univariato di Cox. L’associazione prognostica delle variecomponenti dell’ HRV veniva determinata sia attraverso modelliunivariati sia attraverso modelli multivariati corretti per altrevariabili cliniche. Per la visualizzazione grafica della sopravvi-venza venivano usate le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier.I dati quantitativi sono presentati come media ±SD, e il rischiodi morte come “risk ratio” (RR) con intervallo di confidenza del95% (CI). Per tutta l’analisi statistica è stato considerato signifi-cativo un valore di p<0.05.

RISULTATI

Follow-up

Durante un periodo medio di follow-up di 99±23mesi (range da 14 a 131 mesi), sono deceduti 25 pa-zienti (10%). Tredici pazienti sono deceduti per cau-sa cardiaca (infarto, 9 pazienti; morte cardiaca improv-

visa, 4 pazienti) e 12 per causa non cardiaca (ictusfatale, 6 pazienti; tumori, 3 pazienti; insufficienzarenale, 1 paziente; cirrosi epatica 1 paziente; malattiedel collagene, 1 paziente). La durata media della so-pravvivenza nei 25 pazienti deceduti era 50±28 mesi(range da 2 a 92 mesi).

Caratteristiche basali dei pazienti raggruppati inbase alla sopravvivenza

Quando i pazienti sono stati suddivisi in base allasopravvivenza abbiamo osservato una significativadifferenza tra i gruppi per ciò che riguarda alcunecaratteristiche cliniche in condizioni basali (Tabella 1).Paragonati ai pazienti sopravvissuti al periodo di fol-low-up, i pazienti deceduti per cause cardiacheerano più anziani, avevano un indice di massa corpo-rea più basso, avevano una frazione di eiezione sini-stra più bassa e una maggiore probabilità di stenosicoronariche multiple in condizioni basali, mentre ipazienti deceduti per cause non cardiache erano piùanziani, ma le rimanenti caratteristiche cliniche era-no simili a quelle dei sopravvissuti. La percentualedi pazienti che veniva sottoposta a interventi corona-rici e che effettuava regolarmente terapia con ß-bloc-canti e ACE inibitori durante il follow-up era similenei diversi gruppi.


Tabella 1—Caratteristiche cliniche dei pazienti suddivisi in base alla sopravvivenza*

Morte cardiaca Morte non cardiaca SopravvissutiCaratteristiche (n = 13) (n = 12) (n = 225) p Value

BasaliEtà, anni 68 ± 8† 66 ± 6† 56 ± 10 < 0.001Maschi 11 (85) 9 (75) 161 (72) NSIpertensione 3 (23) 2 (17) 39 (17) NSFumo 5 (38) 5 (42) 126 (56) NSColesterolo LDL, mg/dl 115 ± 23 136 ± 33 116 ± 40 NSColesterolo HDL, mg/dl 41 ± 13 37± 7 43 ± 13 NSDiabete mellito 3 (23) 1 (8) 48 (21) NSIndice di massa corporea 21 ± 2† 23 ± 2 23 ± 3 0.039Pregresso infarto del miocardio 9 (69) 6 (50) 83 (37) NSFrazione di eiezione,% 56 ± 16† 63 ± 11 64 ± 10 0.017LVEDP, mmHg 14 ± 4 12 ± 6 13 ± 5 NSNumero di coronarie stenotiche

0 1 (8) 3 (26) 71 (32)1 5 (38) 4 (33) 109 (48)2 5 (38) 4 (33) 27 (12)3 2 (16) 1 (8) 18 (8)

Terapia durante il follow-upPTCA 0 (0) 1 (8) 25 (11) NSCABG 2 (15) 1 (8) 4 (2) NSß-bloccanti 2 (15) 3 (25) 59 (26) NSACE inibitori 2 (15) 0 (0) 24 (11) NS

*Valori espressi come media ±SD o numero (%), se non diversamente specificato. ACE = enzima che converte l’angiotensina; CABG = interventodi bypass coronarico; PTCA = angioplastica coronarica percutanea transluminale; HDL = lipoproteine ad alta densità; LDL = lipoproteine abassa densità; LVEDP = pressione telediastolica del ventricolo sinistro; NS = non significativo (analisi della varianza a una via o test del χ2).P<0.05 vs i sopravissuti (correzione di Bonferroni).

Anche nelle componenti dell’HRV in condizionibasali abbiamo osservato una differenza significativatra i gruppi (Tabella 2). Rispetto ai pazienti sopravvis-suti i pazienti che morivano per cause non cardiacheavevano valori più bassi di HF sia in posizione supi-na che in ortostatismo, tuttavia per i pazienti dece-duti per cause cardiache non c’era differenza in nes-suna delle componenti dell’HRV. Paragonati ai sog-getti di controllo, i pazienti deceduti per cause car-diache avevano valori di potenza totale più bassi inposizione supina mentre i pazienti che morivano peraltre cause avevano valori di HF più bassi sia in po-sizione supina che in ortostatismo. Le differenze trai gruppi nelle risposte delle componenti dell’HRV du-rante HUTT non hanno raggiunto comunque signi-ficatività statistica. Inoltre non c’era differenza signi-ficativa nella pressione arteriosa o nelle sue variazio-ni durante HUTT.

Analisi della sopravvivenza

L’analisi univariata con regressione di Cox dellecaratteristiche cliniche dei pazienti ha evidenziatoche l’età, il pregresso infarto del miocardico, la ridot-ta frazione di eiezione e il numero di coronarie ste-notiche erano fattori associati ad un aumentato rischio

di morte cardiaca e che solo l’età era invece associataa morte per altre cause (Tabella 3). Anche se nonc’era associazione significativa tra il rischio di morte ela frequenza cardiaca, la pressione arteriosa o i suoicambiamenti posturali durante HUTT, c’era inveceun’associazione univariata tra diverse componentidell’HRV e l’aumentato rischio di morte cardiaca enon cardiaca (Tabella 4). Dopo la correzione per altrifattori di rischio cardiovascolare, quali l’età, il sesso,l’ipertensione, il fumo, i livelli di colesterolo, il diabe-te, l’indice di massa corporea, il pregresso infarto, lafrazione di eiezione e il numero di coronarie stenoti-che, solo l’aumento posturale dell’LF era associatoad aumentato rischio di morte cardiaca. Dopo corre-zione per questi fattori rischio non c’era invece nessu-na associazione significativa tra le componenti del-l’HRV e il rischio di morte da cause non cardiache.

Risposta posturale dell’LF e mortalità

È interessante notare che la risposta posturale del-l’LF e la sua distribuzione (normale, attorno a un va-lore medio leggermente negativo), erano simili nei pa-zienti con CAD e nei controlli (Fig. 2). I pazienti de-ceduti per cause cardiache si trovavano frequentemen-te a sinistra nella curva di distribuzione dei pazientiche mostravano un aumento posturale della LF.

32 Studi clinici

Tabella 2—Componenti dell’HRV e della pressione arteriosa durante HUTT nei pazienti e nei controlli*

Morte cardiaca Morte non cardiaca Sopravvissuti ControlliCaratteristiche (n = 13) (n = 12) (n = 225) (n = 90) p Value

Posizione supinaR-R medio, ms 960 ± 179 841 ± 142 934 ± 146 957 ± 144 NSPotenza totale, ln (ms2) 5.81 ± 1.13† 6.26 ± 0.93 6.43 ± 0.85 6.50 ± 0.81 0.0408HF, ln (ms2) 3.89 ± 1.62 2.99 ± 2.00†‡ 4.43 ± 1.20 4.64 ± 1.16 < 0.001HF, ln (ms2) 3.97 ± 1.04 3.72 ± 1.38 4.48 ± 1.14 4.51 ± 1.08 NSLFnu 53.6 ± 23.1 64.1 ± 21.2 51.3 ± 22.0 47.4 ± 20.5 NSPressione arteriosa sistolica, mm Hg 126 ± 15 121 ± 16 122 ± 15 122 ± 15 NSPressione arteriosa diastolica, mm Hg 73 ± 8 76 ± 11 75 ± 10 75 ± 12 NS

Posizione ortostaticaR-R medio, ms 840 ± 174 730 ± 107 795 ± 132 829 ± 123 NSPotenza totale, ln (ms2) 5.99 ± 1.41 5.86 ± 0.95 6.14 ± 0.86 6.24 ± 0.79 NSHF, ln (ms2) 3.48 ± 1.44 2.28 ± 1.78†‡ 3.55 ± 1.27 3.64 ± 1.23 0.008HF, ln (ms2) 4.35 ± 1.31 3.55 ± 0.99 4.21 ± 1.11 4.38 ± 0.97 NSLFnu 65.4 ± 14.8 75.6 ± 17.1 62.5 ± 22.6 64.1 ± 21.5 NSPressione arteriosa sistolica, mm Hg 117 ± 18 115 ± 23 117 ± 16 117 ± 16 NSPressione arteriosa diastolica, mm Hg 73 ± 11 76 ± 13 76 ± 12 77 ± 12 NS

Cambiamento (tilt-supino)R-R medio, ms -120 ± 100 -111 ± 56 -139 ± 76 -128 ± 74 NSPotenza totale, ln (ms2) 0.18 ± 1.02 -0.40 ± 0.79 -0.29 ± 0.73 -0.26 ± 0.70 NSHF, ln (ms2) -0.42 ± 0.66 -0.72 ± 1.16 -0.89 ± 1.16 -1.01 ± 1.19 NSHF, ln (ms2) 0.38 ± 0.77 -0.14 ± 0.88 -0.27 ± 0.91 -0.13 ± 0.94 NSLFnu 11.8 ± 18.4 11.5 ± 25.4 11.2 ± 24.5 16.7 ± 23.6 NSPressione arteriosa sistolica, mm Hg -7 ± 15 -5 ± 15 -5 ± 12 -4 ± 12 NSPressione arteriosa diastolica, mm Hg 0 ± 7 1 ± 9 1 ± 8 2 ± 8 NS

*Valori espressi come media ± SD o numero (%), se non diversamente specificato. Vedi Tabella 1 per le abbreviazioni.†p<0.05 verso i controlli (correzione di Bonferroni).‡p<0.05 vs i sopravvissuti.

L’associazione prognostica della risposta posturaledell’LF è stata ulterioremente analizzata stratifican-do i pazienti in base ai diversi tipi di risposta. I pa-zienti venivano così suddivisi in tre gruppi di dimen-sioni quasi simili ai valori di -0.6 e 0.0 ln (ms2): am-pia riduzione dell’LF (gruppo D2; n = 82); piccolariduzione dell’LF (gruppo D1; n = 83); aumento del-l’LF (gruppo R n = 85). I tre gruppi di pazienti nondifferivano in alcuna delle caratteristiche cliniche incondizioni basali o nelle terapie farmacologiche ef-fettuate durante il periodo del follow-up ad eccezionedei pazienti che ricevevano regolarmente ß-bloccan-ti che erano più numerosi nel gruppo R (Tabella 5).Le curve di Kaplan-Meier hanno dimostrato una si-gnificativa differenza tra i tre gruppi nella mortalitàcardiaca ma non nella mortalità da causa non cardia-che (Fig. 3). La mortalità cardiaca a 8 anni nei grup-pi D2, D1 ed R era rispettivamente 0%, 6% e 12%(0.008 [log rank test]). Inoltre, quando l’analisi dellasopravvivenza veniva effettuata escludendo i 64 pa-zienti che assumevano regolarmente ß-agonisti du-rante il follow-up, la differenza tra i gruppi nellamortalià da causa cardiaca aumentava. Il tasso dimortalità a 8 anni nei gruppi D2, D1 ed R era 0%,7% e 15%, rispettivamente (0.008 [log rank test]).Tra i 64 pazienti che assumevano ß-bloccanti ildecesso da causa cardiaca si è verificato in 2 pazientidel gruppo R.

DISCUSSIONE

Risultati principali

In questo studio abbiamo dimostrato che nei pazien-ti con CAD la risposta posturale dell’HRV, valutata

in condizioni standard, predice il rischio di mortecardiaca durante follow-up a lungo termine. In par-ticolare abbiamo osservato che nei pazienti con CADun incremento della risposta posturale dell’LF pre-dice un aumentato rischio di morte cardiaca duranteun periodo di follow-up di 8 anni. L’associazione pro-gnostica era significativa dopo correzione per i fat-tori di rischio cardiovascolari e per la severità dellaCAD. Inoltre, quando i pazienti venivano stratificatiin tre gruppi in base alla risposta posturale dell’LF


*LDL= lipoproteine a bassa densità; HDL = lipoproteine ad altadensità; LVEDP = pressione telediastolica del ventricolo sinistro.†p <0.05.‡p <0.05.

Tabella 3—RR delle le variabili cliniche per le diversecause di morte in 250 pazienti sottoposti ad angiografia

coronarica*

Morte cardiaca Morte non cardiaca(n = 13) (n = 12)

Variabili RR (95% CI) RR (95% CI)

Età, anni 1.15 (1.07-1.23)† 1.11 (1.03-1.19)‡Sesso maschile 1.73 (0.38-7.83) 1.13 (0.23-5.42)Ipertensione 1.53 (0.42-5.58) 0.63 (0.08-5.07)Fumo 0.51 (0.17-1.56) 0.68 (0.18-2.53)Colesterolo LDL, 1.00 (0.99-1.01) 1.01 (1.00-0.03)Colesterolo HDL, 0.99 (0.95-1.04) 0.94 (0.87-1.02)Diabete mellito 1.19 (0.33-4.34) 0.37 (0.05-2.88)Indice di massa corporea 0.75 (0.59-1.00) 1.10 (0.87-1.39)Pregresso infarto miocardio 3.55 (1.09-11.5)‡ 1.31 (0.35-4.88)Frazione di eiezione 0.94 (0.90-0.98)‡ 0.99 (0.93-1.05)LVEDP 1.03 (0.92-1.14) 0.91 (0.78-1.06)Numero di 2.84 (1.41-5.70)† 1.54 (0.81-2.91)

coronarie stenotiche

Tabella 4—Valori dell’R-R, con e senza correzione, e loro modificazioni posturali nella varie cause di morte

Morte cardiaca (n = 13) Morte non cardiaca (n = 12)

Variabili R-R univariato (95% CI) R-R corretto (95% CI) R-R univariato (95% CI) R-R corretto (95% CI)

SupinoPotenza totale 0.46 (0.25–0.85)* 0.67 (0.33–1.39) 1.05 (0.49–2.24) 1.57 (0.67–3.69)HF 0.74 (0.49–1.11) 1.01 (0.62–1.64) 0.52 (0.33–0.83)* 0.59 (0.33–1.03)LF 0.67 (0.42–1.07) 0.79 (0.43–1.43) 0.74 (0.42–1.30) 0.86 (0.44–1.68)LFnu 1.04 (0.81–1.34) 0.91 (0.67–1.23) 1.45 (1.01–2.08) 1.43 (0.97–2.11)

TiltPotenza totale 0.82 (0.44–1.55) 1.20 (0.66–2.16) 0.66 (0.30–1.42) 0.71 (0.31–1.64)HF 0.97 (0.63–1.47) 1.29 (0.78–2.12) 0.55 (0.36–0.86)* 0.60 (0.36–1.01)LF 1.04 (0.62–1.74) 1.76 (0.99–3.14) 0.62 (0.36–1.98) 0.72 (0.37–1.42)LFnu 1.06 (0.82–1.36) 1.12 (0.83–1.51) 1.26 (0.89–1.78) 1.27 (0.89–1.79)

Cambiamento (tilt-supino)Potenza totale 2.22 (1.10–4.49)* 1.89 (0.92–3.87) 0.54 (0.22–1.32) 0.40 (0.15–1.09)HF 1.47 (0.87–2.50) 1.41 (0.77–2.59) 1.01 (0.56–1.82) 0.92 (0.50–1.72)LF 2.05 (1.11–3.79)* 4.36 (1.64–11.6)† 0.65 (0.40–1.05) 0.91 (0.53–1.58)LFnu 1.02 (0.81–1.28) 1.18 (0.91–1.52) 0.91 (0.69–1.21) 0.97 (0.72–1.29)

*p <0.05.†p <0.005.

(larga riduzione, piccola riduzione e aumento del-l’LF) questi si presentavano simili in termini dirischio cardiovascolare e severità della CAD in con-dizioni basali, ma il tasso di mortalità cardiaca a 8anni aumentava con l’aumentare della risposta po-sturale dell’LF. Questo studio evidenzia un nuovoaspetto prognostico dell’HRV, che è unico se sipensa al vecchio concetto che il valore prognostico

dell’HRV dipende dalla sua variabilità a lungo ter-mine o dalle componenti che riflettono la funzionevagale a livello cardiaco.4,13

Importanza di questo studio rispetto aglistudi precedenti

Molti studi hanno dimostrato che una ridotta HRV

34 Studi clinici

FIGURA 2. Istogramma che mostra la frequenza relativa dei pazienti con CAD (sopra) e dei controlli(sotto) classificati in base alla risposta posturale dell’LF. Le linee verticali tratteggiate nel pannello supe-riore indicano il punto di cut-off in base al quale le modificazioni dell’LF venivano classificate comeampia riduzione (D2), piccola riduzione (D1) e aumento (R). Le lettere sopra le barre indicano la causadi morte in ciascun gruppo durante il periodo di follow-up. A = infarto miocardico acuto; F = ictus fatale;N = causa non cardiaca; S = morte cardiaca improvvisa.

PAZIENTI

CONTROLLI

D2

F

F FA

AA

A

NA

A

NN

NN

AS

NS

AA

SS

FFF

D1

Cambiamenti ortostatici dell’LF (ln [ms2])

Freq

uenz

a re

lati

va (%

)

R

7

6

5

4

3

2

1

0

-2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Cambiamenti ortostatici dell’LF (ln [ms2])

Freq

uenz

a re

lati

va (%

)

7

8

6

5

4

3

2

1

0-2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

è associata ad una prognosi avversa nei pazienti conpregresso infarto del miocardio1-3 e con scompensocardiaco congestizio.14,15 Poiché è stato7,8 dimostratoche l’HRV è abolita quasi del tutto dalla sommini-strazione di atropina, è stato ipotizzato che la pro-gnosi avversa nei pazienti con HRV ridotta potrebbedipendere da un’alterata attività vagale a livello car-diaco e/o dalla iperattivazione simpatica che nerisulta.1-3,16

Tuttavia le evidenze cliniche sperimentali a suppor-to di questa ipotesi sono scarse. La maggior partedei primi studi17,18 sul valore prognostico dell’HRV,inclusi quelli che analizzavano l’HRV a breve termi-ne, si basava su dati raccolti attraverso il monitorag-gio ambulatoriale dell’ECG e, il più delle volte, inclu-deva pazienti che praticavano terapia farmacologica.È noto che in queste condizioni l’attività nervosa au-tonomica viene influenzata dalla postura, dal ciclosonno-veglia e da altre attività fisiche e mentali. Ilrapporto tra l’attività nervosa autonomica e l’HRVpuò essere influenzato anche da alcuni farmaci e dalpattern respiratorio. Un aumento nella frequenza

respiratoria ed una riduzione del volume correnteriduce l’HF senza che in realtà ci siano cambiamentinel tono vagale cardiaco.4,19 Senza dubbio nei primistudi clinici,1,3,15 in cui il monitoraggio veniva effet-tuato ambulatorialmente le componenti dell’HRVche avevano maggior valore predittivo erano quelleche riflettevano la variabilità globale o a lungo ter-mine, come per esempio la SD nelle 24 ore, l’indicetriangolare2 e le componenti a frequenza ultra-bassao molto-bassa. I meccanismi responsabili di questovalore predittivo non erano chiari. Studi di fisiologiahanno dimostrato che alcune componenti dell’HRVcome l’intervallo R-R e l’HF riflettono in modo piùspecifico la funzione vagale cardiaca, tuttavia questecomponenti avevano solo un valore prognosticolimitato negli studi clinici basati sul monitoraggioambulatoriale. Pertanto questi studi non evidenzia-vano il valore prognostico della disfunzione autono-mica nei pazienti con CAD.

Proprio in questo consiste l’importanza del nostrostudio. Infatti, paragonato agli studi precedenti, essoè innovativo per i seguenti aspetti che riguardano


Tabella 5—Caratteristiche cliniche dei pazienti suddivisi in base alle modificazioni posturali dell’LF

Gruppo D2 Gruppo D1 Gruppo RCaratteristiche (n = 82) (n = 83) (n = 85) p Value

BasaliEtà,anni 56 ± 10 58 ± 9 57 ± 9 NSMaschi 62 (76) 60 (72) 59 (69) NSIpertensione 14 (17) 17 (20) 13 (15) NSFumo 42 (51) 49 (59) 45 (53) NSColesterolo LDL, mg/dl 119 ± 40 121 ± 43 120 ± 43 NSColesterolo HDL, mg/dl 42 ± 13 42 ± 13 42 ± 13 NSDiabete mellito 19 (23) 20 (24) 13 (15) NSIndice di massa corporea 23 ± 3 23 ± 3 23 ± 3 NSPregresso infarto miocardio 30 (37) 37 (45) 31 (37) NSFrazione di eiezione,% 64 ± 10 63 ± 11 65 ± 11 NSLVEDP, mmHg 13 ± 6 13 ± 5 13 ± 5 NSNumero di coronarie stenotiche

0 23 (28) 21 (25) 31 (36)1 41 (50) 40 (48) 37 (44)2 12 (15) 12 (15) 12 (14)3 6 (7) 10 (12) 5 (6)

SupinoR-R medio 939 ± 158 897 ± 151 944 ± 134 NSPressione sistolica, mmHg 123 ± 15 123 ± 15 119 ± 16 NSPressione diastolica, mmHg 76 ± 10 75 ± 10 73 ± 10 NS

TiltR-R medio 778 ± 150 774 ± 121 806 ± 134 NSPressione sistolica, mmHg 118 ± 16 117 ± 15 116 ± 17 NSPressione diastolica, mmHg 76 ± 12 76 ± 11 75 ± 12 NS

Terapia durante il follow-upPTCA 9 (15) 7 (8) 9 (16) NSCABG 2 (3) 3 (5) 2 (3) NSß-bloccanti 12 (15) 19 (23) 33 (39) < 0.001ACE inibitori 9 (11) 7 (8) 10 (12) NS

*Valori espressi come media ± SD o numero (%), se non diversamente specificato. Vedi Tabella 1 per le abbreviazioni.

essenzialmente l’esecuzione dell’HUTT: (1) condizio-ni standard (ambiente e condizioni fisiologiche delpaziente); (2) sospensione dei trattamenti farmaco-logici che potevano influenzare l’attività autonomicae l’HRV; (3) respirazione a frequenza controllata perverificare gli effetti della respiro sull’HRV. Molti stu-di fisiologici dimostrano che l’analisi dell’HRV inqueste condizioni rappresenta un indice affidabiledella funzione autonomica.4,8,13 Pertanto, i dati pro-dotti dal presente studio sono utili ai fini di valutarel’associazione tra la funzione autonomica e la pro-gnosi dei pazienti con CAD.

Valore prognostico della riduzione dell’HF

Questo studio conferma, almeno in parte, il con-cetto che nei pazienti con CAD una ridotta attivitàvagale cardiaca si traduce in un aumentato rischio dimorte. Abbiamo infatti osservato che la riduzionedella componente HF, sia in posizione supina che inortostatismo, è significativamente associata (analisiunivariata) ad un aumentato rischio di morte da cau-sa extra-cardiaca. La componente HF è stata esami-nata con lo stesso metodo e nelle stesse condizionisperimentali di un nostro precedente studio7 in cuiabbiamo dimostrato una buona correlazione tra l’HFe l’attività vagale cardiaca valutata attraverso il bloccofarmacologico. Nel presente studio tuttavia abbiamo

osservato che la riduzione dell’HF non era associatasignificativamente al rischio di morte cardiaca e cheil valore predittivo per la mortalità non cardiaca scom-pariva dopo correzione per i fattori di rischio cardio-vascolari e per la severità della CAD. La disfunzionevagale cardiaca può essere associata a condizioni clini-che che determinano una prognosi sfavorevole, maquesta associazione può dipendere, almeno in parte,dalla presenza di fattori di rischio cardiovascolarecoesistenti e/o dalla severità della patologia.5,20,21

Possibili meccanismi dell’incremento posturaledell’LF

Per ciò che riguarda i meccanismi autonomici re-sponsabili della risposta posturale dell’LF (es. aumen-to dell’LF) dobbiamo prendere in considerazione lecomplesse interazioni tra l’attivazione ß-adrenergicae la riduzione dell’attività vagale cardiaca.

Ci sono evidenze convincenti sull’importanza dellaattivazione simpatica ß-adrenergica nell’aumentoposturale dell’LF.8,9 Alcuni studi hanno dimostratoche l’LF, e in particolar modo la sua potenza norma-lizzata, aumenta quando il paziente viene posto inposizione ortostatica e che questo aumento non siverifica dopo blocco ß-adrenrgico. In questo studioabbiamo dimostrato che quando i pazienti venivanosuddivisi in base alla risposta posturale dell’LF, quel-

36 Studi clinici

FIGURA 3. Curve di Kaplan-Meier per morte cardiaca e non cardiaca nei pazienti stratificati in base allemodificazioni posturali dell’LF. La mortalità a 8 anni per i pazienti nei quali è stata evidenziata unalarga riduzione (D2), piccola riduzione (D1) e aumento (R) dell’LF era 0%, 6% e 12% rispettivamente.

Morte da causa cardiaca

Log rankp = 0.008

1.00

0.95

0.90

0.850 20 40 60 80 100 120

1.00

0.95

0.90

0.850 20 40 60 80 100 120

Follow-up (mesi) Follow-up (mesi)

Log rankp = NS

Gruppo D2

Gruppo D1

Gruppo R

Pro

bab

ilità

di s

op

ravv

iven

za

Morte da causa non cardiaca

li che mostravano un aumento dell’LF (Gruppo R)in condizioni basali erano quelli che, durante il pe-riodo di follow-up, venivano più frequentementetrattati con ß-bloccanti (Tabella 5). Inoltre, la diffe-renza tra i gruppi nella mortalità cardiaca aumen-tava quando venivano esclusi i pazienti che pratica-vano terapia regolare con ß-bloccanti. Sebbene l’in-tervallo R-R medio in condizioni basali non fossepiù corto nel gruppo R rispetto agli altri gruppi, èpossibile che i pazienti con un aumento dell’LF pre-sentassero delle condizioni cliniche per le quali laterapia ß-bloccante era utile e che proprio la terapiaß-bloccante potrebbe aver neutralizzato l’effetto de-leterio dell’aumento dell’LF. Queste speculazionisupportano l’ipotesi che l’aumento dell’LF riflette inrealtà una esagerata attivazione posturale ß-adrener-gica che può essere la causa determinate della pro-gnosi avversa nei pazienti con CAD in fase stabile.

Tuttavia ci sono anche diverse evidenze che sug-geriscono un coinvolgimento dell’attività vagale nellagenesi dell’LF. L’LF infatti diminuisce durante eser-cizio fisico intenso22,23 e in seguito a blocco vagaleprodotto dall’atropina 8 mentre aumenta durante ilsonno notturno.24 L’LF inoltre diminuisce nei pazien-ti con insufficienza cardiaca congestiva di grado se-vero, una condizione caratterizzata da riduzione deltono vagale cardiaco.25-27 Infine la componente LFpuò originare dalle onde di Mayer della pressionearteriosa attraverso il controllo baroriflesso della fre-quenza cardiaca, che è mediato principalmente dal-l’attività vagale.28 In questo studio abbiamo osservatoche il decremento posturale dell’HF era minore neipazienti deceduti per causa cardiaca (differenza nonsignificativa; tabella 2) che mostravano un maggiorincremento dell’LF. Visto che la riduzione vagaleposturale di per sé potrebbe essere un fattore cheriduce l’LF in ortostatismo, l’aumento dell’LF potreb-be in parte riflettere un alterata risposta posturaledell’attività vagale.

È importante notare che altri studi hanno eviden-ziato che l’aumento posturale dell’LF si verifica inmeno della metà dei soggetti.29,30 In questo studioabbiamo osservato che la distribuzione della rispostaposturale dell’LF era simile tra i pazienti con CAD ei controlli. In entrambi i gruppi l’aumento dell’LF èstato osservato in circa un terzo dei pazienti (Figura 2).Una osservazione simile è stata riportata in un pre-cedente studio condotto su soggetti sani.10 Questostudio10 riportava anche che un aumento dell’LF ètipico dei soggetti predisposti a sviluppare sincopevaso-vagale, una condizione nella quale l’iperattiva-zione ß-adrenergica gioca un importante ruolo pato-logico soprattutto nelle fasi più precoci.31 Questidati indicano che l’aumento dell’LF non è una con-seguenza della patologia ma una caratteristica indi-viduale della risposta autonomica posturale.

Se la risposta posturale dell’LF è determinata dal-

l’interazione tra un’eccessiva attivazione ß-adrenergi-ca e un’alterata risposta vagale cardiaca, i pazienti chemostrano un aumento dell’LF sono in realtà queipazienti la cui regolazione autonomica della rispostacardiaca posturale dipende maggiormente dall’atti-vazione ß-adrenergica piuttosto che dalla riduzionedell’attività vagale. Queste caratteristiche della fun-zione autonomica possono influenzare negativamen-te la prognosi dei pazienti con CAD in fase stabile.

Limiti dello studio

Poiché questo è uno studio retrospettivo ha tutti ilimiti che derivano dall’applicazione di questa meto-dologia. In particolare, la prognosi della CAD potreb-be dipendere dal tipo di intervento terapeutico pre-scelto in ciascun caso. Abbiamo osservato tuttaviache non c’erano differenze tra i gruppi nella fre-quenza degli interventi coronarici eseguiti durante ilfollow-up (Tabella 3) e la frequenza della terapiacon ß-bloccanti era maggiore nel gruppo R. Perquesto motivo la prognosi avversa nei pazienti conaumento dell’LF non può essere imputata a unascelta terapeutica inappropriata.

Non è chiaro se l’aumento dell’LF è uno dei mec-canismi patologici che contribuiscono a causare lamorte del paziente o se è invece una caratteristicadei pazienti con una prognosi scarsa. Abbiamo osser-vato che l’aumento dell’LF è associato con un aumen-tato rischio di morte cardiaca ma non da causeextra-cardiache. Inoltre i decessi per ictus cerebrale(n = 6) non erano associati ad aumento dell’LF. Poi-ché nel nostro studio causa di morte cardiaca eranoconsiderati l’infarto del miocardio e la morte improv-visa l’aumento dell’LF potrebbe essere associato conla progressione della CAD o con un aumentatasuscettibilità alle aritmie fatali.

Nello studio abbiamo valutato l’HRV e la sua rispo-sta posturale durante respiro a frequenza controllatache potrebbe aver influenzato l’LF e le sue modifi-cazioni posturali.19 Facendo respirare il paziente auna frequenza controllata la valutazione della modu-lazione vagale cardiaca diventa più accurata, graziead una migliore separazione tra l’LF e l’HF nel do-minio del tempo e grazie alla possibilità di controlla-re gli effetti non autonomici della frequenza respira-toria e del volume corrente sull’HF.19,32 Comunquein uno studio precedente19 abbiamo dimostrato chela respirazione a frequenza controllata riduceva l’LFsia in posizione supina che ortostatica del 31% e36% rispettivamente, e che il responso posturalediminuiva in proporzione. Pertanto i risultati di que-sto studio, in particolare la suddivisione dei gruppiin base alla risposta posturale, possono essere appli-cabili solo alle misure di HRV valutate durante re-spiro controllato.

Infine noi non abbiamo effettuato l’elettrocardio-


gramma ambulatoriale nei nostri pazienti. Pertanto,anche se abbiamo osservato che l’aumento dell’LF èassociato ad un aumento significativo del rischio dimorte cardiaca nei pazienti con CAD, non siamo ingrado di valutare se il nostro metodo è migliorerispetto all’analisi a lungo termine dell’HRV effet-tuata tramite elettrocardiografia ambulatoriale.

CONCLUSIONI

Questo studio dimostra che la risposta posturaledell’HRV predice la prognosi nei pazienti con CADin fase stabile. In particolare, l’incremento della rispo-sta posturale dell’LF (aumento dell’LF) è associatacon un aumentato rischio di morte cardiaca duranteil follow-up a lungo termine. L’aumento dell’LF puòriflettere una esagerata attivazione ß-adrenergica e/ouna alterata attività vagale nella regolazione postura-le della frequenza cardiaca. Questo studio aggiungenuove evidenze sperimentali sull’importanza delcoinvolgimento del sistema nervoso autonomo nellapatogenesi della CAD.

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38 Studi clinici


pazienti con rischio imminente di soffocamentocausato da ostruzione delle vie aeree principali

possono essere sottoposti a trattamento con varietecniche endoscopiche. Un tumore endoluminale puòessere trattato mediante disostruzione meccanica,laser, elettrocauterio e, nel caso di compressione ex-traluminale, mediante dilatazione e posizionamentodi stent. La crioterapia, la terapia fotodinamica e labrachiterapia risultano più complesse, ed è più diffici-le ottenere risultati immediati con queste metodiche.1

L’indicazione al posizionamento di stent è costi-tuita dalla presenza di una compressione extralumi-

nale di entità significativa che causa sintomi gravicome stridore e dispnea in pazienti con malacia tra-cheobronchiale. Il posizionamento di stent puòvenire effettuato con strumenti rigidi e flessibili. I progressi nelle tecniche di posizionamento delleprotesi a livello della via aerea hanno fornito ai cli-nici una varietà di dilatatori pneumatici, stent metal-lici espandibili e di silicone.

Studi che hanno precedentemente analizzato pa-zienti sottoposti al posizionamento di stent per unaostruzione delle vie aeree principali hanno descrittouna palliazione efficace e immediata nella maggiorparte dei pazienti trattati.2,3 Questo sembra esserevero anche nei pazienti con malattia in fase termina-le.2 Tuttavia, molte delle istituzioni coinvolte nellabroncoscopia inerventistica sono centri di riferimen-to terziari, e i dati di follow-up possono per questomotivo essere incompleti. Solo uno studio prospetti-co3 ha dimostrato che il posizionamento di stent inpazienti con neoplasie tracheobronchiali non opera-bili ha consentito di ottenere una significativa ridu-zione della dispnea nella maggioranza dei pazienti

Obiettivo dello studio: valutare il beneficio a scopo palliativo del posizionamento di stents in ungruppo di pazienti con ostruzione delle vie aeree principali causato da neoplasia in fase avanzata.Disegno: ospedale universitario, centro di riferimento terziario per la broncoscopia interventistica.Pazienti e metodi: quattordici pazienti con rischio imminente di soffocamento per ostruzione digrado severo delle vie aeree principali, causata da carcinoma dell’esofago (n = 5) e carcinomabroncogeno non a piccole cellule (n = 9) in fase avanzata sono stati riferiti al nostro centro peril posizionamento di stents. Tutti gli stents sono stati posizionati entro 24 ore dal ricovero inospedale. Ai pazienti è stato successivamente domandato se vi fosse stato un miglioramento deisintomi. Dopo che i pazienti erano deceduti, un questionario è stato inviato ai medici di base diciascun paziente.Risultati: tutti i pazienti hanno riferito un beneficio immediato dopo il posizionamento deglistents. La sopravvivenza media dopo il posizionamento degli stents è stata di 11 settimane(intervallo: da 0.5 a 34 settimane). Due pazienti sono deceduti entro una settimana dal posizio-namento di stents all'interno dell’ospedale. Nei restanti 12 pazienti, i medici di base hanno con-siderato il posizionamento dello stent come utile in 7 pazienti, mentre nessun giudizio è statoespresso in 4 casi, e il posizionamento dello stent è stato considerato irrilevante in un paziente.Conclusione: nonostante la malattia in fase terminale e il fatto che in Olanda i pazienti possanorifiutare legalmente ogni trattamento e fare richiesta formale di eutanasia, il possibile benefi-cio a scopo palliativo del posizionamento di stents dovrebbe sempre venire considerato. Tutti ipazienti hanno avuto un beneficio sintomatologico subito dopo il posizionamento degli stents.I medici di base responsabili del trattamento a domicilio in fase terminale lo hanno consideratoefficace nel 58% (7 su 12 pazienti) dei casi. Il posizionamento di stents dovrebbe essere sempreconsiderato nel trattamento dei pazienti con neoplasie in fase terminale con rischio imminentedi soffocamento. (CHEST Edizione Italiana 2002; 2:39-42)

Parole chiave: trattamento palliativo; neoplasia tracheobronchiale; stent tracheobronchiali

Posizionamento di stent tracheobronchiali neltrattamento palliativo di pazienti con ostruzioneneoplastica delle vie aeree principaliAnton Vonk-Noordegraaf, MD, PhD; Pieter E. Postmus, MD, PhD, FCCP; Tom G. Studeja, MD, PhD, FCCP

*Dal Department of Pulmonary Medicine, University HospitalVrije Universiteit, Amsterdam, Olanda, the Netherlands.Manoscritto ricevuto il 25 settembre 2000; revisione accettata il9 luglio, 2001.Corrispondenza: Tom G. Sutedja, MD, PhD, FCCP, UniversityHospital Vrije Universiteit, Department of Pulmonary medicine,PO Box 7057, 1007 MB Amsterdam, The Netherlands; e-mail:[email protected]

(CHEST 2001; 120:1811-1814)

I

sopravvissuti per 3 mesi. Inoltre, anche se alcunistudi2,3 hanno riportato complicanze tardive dopo ilposizionamento di stent, non si conosce molto sullacausa del decesso di questi pazienti. D’altro canto, ilmiglioramento transitorio dalla dispnea può contri-buire ad un prolungamento della sofferenza e pertan-to non portare necessariamente ad una ‘palliazione’che abbia un senso dal punto di vista del paziente. Inmaniera particolare per i pazienti con neoplasia instadio terminale, la definizione di palliazione e diqualità della vita può essere influenzata da fattorisocio-culturali. In Olanda, il medico è obbligato dalpunto di vista formale a informare il paziente sullagravità della malattia e sulle finalità del trattamento(curativo o palliativo), e ogni paziente ha il diritto dirifiutare il trattamento. Nel caso di neoplasie in faseterminale, il paziente può fare richiesta formale dieutanasia e di suicido assistito dal medico; agendosecondo le linee guida previste della legge, il medico(di solito il medico di famiglia) ha autorità formaleper esaudire le loro richieste di porre fine alle soffe-renze. Se eseguito nella maniera appropriata, un ca-so di “eutanasia” può essere considerato “legale” dalgiudice distrettuale e il medico interessato non esse-re giudicato, così come previsto dalla legge.

L’obiettivo di questo studio era quello di valutareil beneficio dal punto di vista palliativo del posiziona-mento di stent in un gruppo di pazienti con rischioimminente di soffocamento da ostruzione delle vieaeree principali causata da neoplasia in fase avanzata.Essendo i pazienti pienamente a conoscenza dellostadio terminale della loro malattia, non si può esse-re sicuri se il posizionamento di uno stent avvenutocon successo possa essere considerato, anche se va-lutato retrospettivamente, unicamente come un eser-cizio tecnico da parte dallo specialista che risulta so-lamente nel prolungamento delle sofferenze dal pun-to di vista del paziente e del medico di base. Questoperché il broncoscopista interventista non è il solo a

giudicare il beneficio associato al posizionamentodello stent, anche in rapporto allo scarso tempo daegli dedicato nel trattamento globale di questi pazien-ti. Nel trattamento delle neoplasie terminali in Olan-da, il medico di base è la figura chiave nel trattamen-to dei pazienti con malattia terminale a domicilio.

MATERIALI E METODII pazienti sono stati selezionati dal 1997 al 1999 a partire da un

gruppo di pazienti con diagnosi di ostruzione di grado severo e sin-tomatica delle vie aeree principali. I criteri di inclusione erano iseguenti: (1) malattia in stadio terminale senza opzioni terapeuti-che; (2) ostruzione delle vie aeree principali dovuta a malattiaextraluminale ostruente per oltre il 50% il lume tracheobronchiale;(3) posizionamento di stent come unica alternativa terapeutica; e(4) soffocamento imminente, con grave dispnea e stridore a riposo.Quattordici pazienti sono stati inclusi. Le caratteristiche deipazienti e le patologie associate sono descritte nella Tabella 1.

Metodi

I documenti disponibili contenenti l’anamnesi, gli esami radio-logici e i referti (o le registrazioni video) delle broncoscopie for-niti dai medici referenti sono stati rivisti immediatamente dopoil ricovero per definire la migliore strategia terapeutica. La bron-coscopia flessibile non è stata di solito eseguita per la presenza distenosi significativa in tutti i pazienti e per l’impossibilità di con-trollare e di trattare in maniera ottimale una situazione di soffo-camento imminente attraverso il broncoscopio flessibile. Se viera tempo, veniva fornita al paziente e alla sua famiglia una spie-gazione sulle possibilità, sui rischi e sui limiti della broncoscopiainterventistica. Il posizionamento di stent è stato eseguito in ane-stesia generale con propofol come agente ipnotico e succinilco-lina come miorilassante. La Jet ventilation è stata utilizzata intutti i pazienti. La broncoscopia rigida è stata eseguita con unbroncoscopio rigido Storz del diametro di 8.5 mm (Karl Storzendoscopia; Tuttlingen, Germania). In tre pazienti, è stato neces-sario l’impiego dell’elettrocauterio per trattare la parte endolu-minale della lesione prima del posizionamento dello stent. L’asselongitudinale della stenosi veniva misurato, e lo stent modificato suquesta sulla base. La tecnica per il posizionamento dello stent erasimile a quella precedentemente descritta.1 Un posizionatore dimateriale plastico veniva montato in posizione prossimale all’e-

40 Studi clinici

Tabella 1—Caratteristiche dei 14 pazienti con neoplasia in fase terminale e ostruzione delle vie aeree principali conrischio imminente di soffocamento*

N° Paziente Sesso Età, anni Diagnosi Sede ostruzione Tipo di stent

1 M 60 Carcinoma esofageo Trachea Tygon2 M 63 NSCLC Trachea Tygon3 M 77 NSCLC Trachea Tygon4 M 72 NSCLC Trachea Tygon5 M 74 NSCLC Trachea Freitag6 M 79 Carcinoma esofageo Trachea Tygon7 M 66 Carcinoma esofageo Trachea Tygon8 F 68 NSCLC Trachea/bronco principale sx Tygon9 F 54 Carcinoma esofageo Trachea Tygon10 F 80 NSCLC Trachea Tygon11 M 55 Carcinoma esofageo Trachea Freitag12 M 50 NSCLC Trachea/bronco principale dx Dumon13 M 68 NSCLC Trachea /bronco principale dx Freitag14 M 60 NSCLC Trachea/bronco principale sx Tygon

*M = Maschio; F = femmina; NSCLC = carcinoma broncogeno non a piccole cellule.


sterno di un secondo broncoscopio rigido, e lo stent modificatoveniva posizionato distalmente al posizionatore a livello dell’e-stremità distale del broncoscopio rigido. Questa tecnica consentedi posizionare lo stent vedendo dall’interno del broncoscopiorigido l’estremità distale a becco di flauto del broncoscopio e ilmargine distale della protesi. Questa tecnica consente inoltre divedere in tempo reale il posizionamento dello stent, senza assi-stenza fluoroscopica o altri sistemi di posizionamento più sofisti-cati. Dopo aver spinto e posizionato l’estremità distale dellostent in corrispondenza dell’estremità distale della stenosi il posi-zionatore viene mantenuto in sede e il broncoscopio rigidoretratto gradualmente. Se necessario, il posizionamento dellostent è stato perfezionato con l’impiego di pinze rigide, anche sequesto è avvenuto raramente. Tre tipi diversi di stent sono statiutilizzati. Le sedi e i tipi di stent sono elencati nella Tabella 1.

Il punteggio relativo ai sintomi è stato valutato immediata-mente dopo il posizionamento dello stent. Se il paziente è statodimesso ed è successivamente deceduto a domicilio, un questio-nario è stato inviato al medico di base. Sono state poste leseguenti domande: (1) tolleranza allo sforzo o sintomi dopo ilposizionamento dello stent; (2) tolleranza allo sforzo nelle ultime2 settimane prima del decesso; (3) complicanze, se presenti,associate al posizionamento dello stent; e (4) giudizio comples-sivo da punto di vista retrospettivo sul beneficio nella palliazioneottenuto grazie al posizionamento dello stent.

RISULTATI

Tutti i 14 pazienti avevano una dispnea di gradosevero e stridore a riposo prima del ricovero in ospe-dale. In tutti i pazienti, il posizionamento dello stentè stato eseguito entro 24 h dall’arrivo in ospedale.Anche se tutti i pazienti hanno riferito un immedia-to miglioramento della dispnea, la tolleranza all’e-sercizio è migliorata solo in 8 pazienti. Un peggiora-mento delle condizioni generali ha impedito che vifosse successivamente un miglioramento significa-tivo della tolleranza all’esercizio nei restanti pazienti.

La sopravvivenza media (± DS) dopo il posiziona-mento dello stent è stata di 11 ± 11 settimane (inter-vallo, da 0.5 a 34 settimane). Due pazienti sono dece-duti in ospedale nella prima settimana dopo il posi-zionamento dello stent. Il primo paziente (paziente5) è deceduto dopo che si era verificata la disloca-zione dello stent a 2 giorni dal posizionamento, edopo che un ulteriore intervento per riposizionare lostent era stato rifiutato dal paziente. Il paziente èdeceduto con un trattamento palliativo massimale incorso (sedazione). Il secondo paziente (paziente 8) èdeceduto 5 giorni dopo l’intervento, dopo che unarichiesta formale di eutanasia era stata accettata no-nostante lo stent fosse correttamente posizionato.Questo paziente ha accusato una stenosi esofagea eha rifiutato un ulteriore intervento di stenting dell’e-sofago così come altri trattamenti. I rimanenti 12pazienti sono stati dimessi dal nostro ospedale. Tuttii medici di base hanno restituito i questionari com-pletati. Undici pazienti sono deceduti a casa, e unpaziente è deceduto in un ospedale di riferimento.Dieci pazienti sono deceduti per la progressione deltumore in assenza di sintomi respiratori o di recidivadell’ostruzione respiratoria. Due pazienti sono dece-

duti per insufficienza respiratoria. In un pazientealla valutazione era evidente una progressione deltumore prossimalmente e distalmente allo stent; ilpaziente ha rifiutato ogni ulteriore trattamento ed èdeceduto poco dopo in ospedale. L’altro paziente è de-ceduto a casa per emorragia massiva. Non sono stateosservate complicanze immediate dopo il posiziona-mento degli stent nei restanti pazienti.

In conclusione, sette medici di base hanno ritenu-to retrospettivamente il posizionamento di stent ef-ficace dal punto di vista palliativo (Tabella 2). Quattromedici di base non hanno espresso alcun giudizio. Lostatus depressivo e di ansia di tre pazienti fi-no al momento del decesso e la sopravvivenza ridot-ta (2 settimane) in un altro paziente dopo il posiziona-mento dello stent sono stati il motivo per cui i rispet-tivi medici di base hanno espresso il giudizio di “ineffi-cacia nella palliazione” relativo al posizionamento dellostent, nonostante l’efficacia della manovra e la ridu-zione della dispnea ottenuta immediatamente dopo ilposizionamento dello stent. Un medico di base ha con-siderato retrospettivamente l’inserzione dello stentcome futile senza dare alcuna motivazione dettagliata.

DISCUSSIONE

Gli argomenti relativi al non-intervento, al suicidioassistito dal medico e all'eutanasia sono più accettatiin Olanda rispetto a quanto avviene in altri paesi. Al-cune obiezioni possono essere presenti riguardo albeneficio reale associato al posizionamento di stentin pazienti con neoplasia in fase terminale in cui l’a-spettativa di vita è relativamente corta, quando altrealternative terapeutiche non sono disponibili o sonostati rifiutate dal paziente o dai suoi parenti.5,6 Alloscopo di dare una riposta al quesito se il posiziona-mento di stent possa o meno consentire di ottenereuna palliazione efficace, con tutti i rischi connessi al

Tabella 2—Follow-up dopo posizionamento di stentsper rischio imminente di soffocamento in pazienti

neoplastici in fase terminale

Variabili N°

Causa di morteRecidiva di ostruzione al di fuori dell’area rivestita dallo stent 1Progressione neoplastica in altra sede, deterioramento

delle condizioni generali 10Emorragia massiva 1Eutanasia dopo posizionamento di stent avvenuto

con successo; deceduto in ospedale 1Dislocazione dello stent; rifiutato ulteriore trattamento;

deceduto in ospedale 1Valutazione del beneficio complessivo da parte del medico

di base (dopo il decesso dei pazienti)Palliazione efficace 7 (50%)Nessun giudizio espresso 4Futile (nonostante il posizionamento avvenuto

con successo) 1

trattamento di pazienti neoplastici in fase terminalee in scadenti condizioni generali, pazienti con rischioimminente di soffocamento sono stati selezionatiper una analisi retrospettiva.

Tutte le protesi sono state posizionate utilizzandoun broncoscopio rigido per consentire una ventilazio-ne ottimale durante la manovra. Molti stent trachea-li correntemente disponibili si sono dimostrati effi-caci nel migliorare in maniera significativa la qualitàdella vita.7-11 Tuttavia, ci sono pochi studi che compa-rano il beneficio in termini di palliazione dei diffe-renti tipi di stent nell’ambito di grandi studi rando-mizzati.12 Perciò, la nostra scelta di tre tipi differentidi stent è stata arbitraria. Quello che era disponibileal momento de posizionamento per raggiungere l’o-biettivo di riaprire immediatamente la stenosi è statoconsiderato sufficientemente adeguato, a patto chepotesse essere posizionato correttamente.

L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare illimite della palliazione in condizioni cliniche border-line nel caso di un trattamento in fase terminale. Pertrattamento palliativo viene definito dall’Organizza-zione Mondiale della Sanità l’insieme di cure pallia-tive utilizzate nella fase terminale della vita, inclusigli aspetti emotivi e psicologici. Perciò il trattamentopalliativo va ben oltre i semplici punteggi relativi al-l’aspetto sintomatologico. Perciò, abbiamo coinvoltoi medici di base per giudicare dal punto di vista re-trospettivo il beneficio complessivo. Il medico di ba-se svolge un ruolo centrale nel trattamento dei pa-zienti in fase terminale e conosce bene il paziente ela sua famiglia, ma non è coinvolto nell’“approcciotecnologico” all’ostruzione delle vie aeree principali.Per questa ragione, noi crediamo che il medico dibase sia la persona più appropriata per discriminaretra il vivere con una qualità di vita accettabile ed ilpossibile prolungamento della sofferenza causatadalla neoplasia in fase avanzata che si associa al posi-zionamento di stent da parte del broncoscopistainterventista nei pazienti domiciliari con malattia infase terminale.

I risultati di questi questionari hanno dimostratoche nonostante l’intervallo di sopravvivenza relativa-mente breve, solo per un paziente il medico di baseha considerato retrospettivamente il posizionamentodi stent privo di utilità. La maggior parte dei pazien-ti (80%) sono deceduti a domicilio. Considerando chetutti i 14 pazienti erano in pericolo diretto di soffo-camento, solo un paziente è deceduto per recidivaneoplasica al di fuori della sede di posizionamentodello stent. Da questi risultati, si potrebbe ipotizzareche il posizionamento di stent possa essere di bene-ficio anche per molti altri pazienti che non sononella fase terminale della loro malattia.

Concludiamo pertanto che persino nei pazienticon una prognosi estremamente limitata allo stadioterminale della loro patologia neoplastica, il posizio-namento di stent per ostruzione delle vie aeree prin-cipali non è solo un esercizio tecnico, ma deve essere

valutato allo scopo di consentire una immediato mi-glioramento sintomatologico della dispnea e una pal-liazione efficace. Nonostante il diritto legale dei pa-zienti di chiedere la cessazione delle cure, il suicidioassistito dal medico, o l’eutanasia, non dovrebbe esse-re dimenticata la potenzialità del posizionamento distent nel migliorare la qualità della vita nell’ambitodel trattamento dei pazienti con neoplasia in faseterminale. Questa potenzialità può essere facilmentedimenticata, in maniera particolare quando si curanopazienti che hanno la possibilità legale di discutereapertamente dei mezzi per porre fine alla vita, inpresenza di pregiudizi che portano a considerare labroncoscopia interventistica come futile e perico-losa, come causa potenziale di morbilità, che forni-sce scarsi benefici e aumenta la sofferenza in indivi-dui con ostruzione maggiore delle loro vie aereeprincipali causata da neoplasia in fase avanzata.

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42 Studi clinici

Obiettivi dello studio: Valutare l’efficacia della ventilazione a pressione negativa (NPV) realiz-zata per mezzo del polmone d’acciaio rispetto alla ventilazione non invasiva a pressione positiva(NIPPV) nel trattamento dei pazienti BPCO con insufficienza respiratoria cronica riacutizzata.Disegno sperimentale: Studio retrospettivo caso-controllo.Contesto: Quattro Unità di Terapia Intensiva (UTI) Intermedia Respiratoria italiane.Pazienti: Su un totale di 393 pazienti BPCO ammessi in UTIR nel 1996, 53 erano trattati con ilpolmone d’acciaio (gruppo NPV). I pazienti trattati con NIPPV (gruppo NIPPV) venivanoaccoppiati in base all’età media (± SD) (70.3 ± 7.1 vs. 70.3 ± 6.9 anni, rispettivamente), al sesso,alle cause dell’insufficienza respiratoria acuta (IRA), al punteggio APACHE II (acute physiologyand chronic health evaluation) (22.4 ±5.3 vs 22.1 ± 4.6, rispettivamente), al pH (7.26 ± 0.05 vs7.27 ± 0.04, rispettivamente), ed alla PaCO2 (88.1 ± 11.5 vs 85.1 ± 13.5 mmHg, rispettivamente)rilevati all’ammissione in UTI. L’efficacia dell’accoppiamento risultava pari al 98.4%.Risultati: In cinque pazienti del gruppo NPV (9.4%) ed in sette del gruppo NIPPV (13.2%) fu neces-sario ricorrere all’intubazione endotracheale (IE). La percentuale di fallimento del trattamento(morte e/o necessità di IE) fu del 20.7% nel gruppo NPV e del 24.5% nel gruppo NIPPV (differenzanon significativa). La durata media della ventilazione meccanica (29.6 ± 28.6 vs 62.3 ± 35.7 ore,rispettivamente) e la durata della degenza ospedaliera (10.4 ± 4.3 vs 15 ±5.2 giorni, rispettiva-mente) nei 35 casi in cui entrambe i membri della coppia sopravvivevano erano significativamenteinferiori nel gruppo NPV rispetto al gruppo NIPPV (p = 0.001 e p = 0.001, rispettivamente).Conclusioni: Questi dati suggeriscono che entrambe le metodiche ventilatorie sono ugualmenteefficaci nell’evitare il ricorso all’IE ed il decesso nei pazienti BPCO con IRA. Studi prospetticisono necessari per la conferma di questi risultati preliminari.


Parole chiave: insufficienza respiratoria acuta; BPCO; ventilazione a pressione negativa; ventilazione non invasiva apressione positiva; UTI intermedia respiratoria

Abbreviazioni: APACHE=acute physiology and chronic health evaluation; IRA=insufficienza respiratoria acuta; IC=inter-vallo di confidenza; IE=intubazione endotracheale; FIO2=frazione di O2 inspirata; OTLT=ossigenoterapia a lungo termine;NIPPV=ventilazione non invasiva a pressione positiva; NPV=ventilazione a pressione negativa; UTIIR=unità di terapiaintensiva intermedia respiratoria; TI/TTOT=rapporto fra tempo inspiratorio e durata totale del ciclo respiratorio

*Dalla Unità di Terapia Intensiva Polmonare (Dr. Corrado, Villel-la e Gorini), Azienda Ospedaliera di Careggi, Firenze, Italia; U-nità di Terapia Intensiva Polmonare (Dr. Confalonieri e DellaPorta), Aziende Ospedaliere di Crema, Crema, Italia; Unità diTerapia Intensiva Polmonare (Dr. Mollica), Aziende Ospedalieredell’Ospedale Forlanini, Roma, Italia; Unità di Terapia IntensivaPolmonare (Dr. Marchese), Ospedale Civico, Palermo, Italia.

Manoscritto ricevuto il 19 gennaio 2001; revisione accettata il6 agosto 2001.Corrispondenza a: A. Corrado, MD, FCCP, Unità di Terapia In-tensiva Polmonare e Fisiopatologia Toracica, Azienda Ospedalieradi Careggi, CTO, Largo Palagi, 1 I-50136 Firenze, Italia, e-mail:[email protected]

(CHEST 2002; 121:189-195)

studi clinici in critical careVentilazione meccanica con polmoned’acciaio vs ventilazione a maschera neltrattamento dell’insufficienza respiratoriacronica riacutizzata in pazienti BPCO*Studio multicentrico

Antonio Corrado, MD, FCCP; Marco Confalonieri, MD; Santino Marchese, MD;Corrado Mollica, MD; Giuseppe Villella, MD; Massimo Gorini, MD;Rossana Della Porta, MD


44 Studi clinici in critical care

stato dimostrato che nei pazienti BPCO con insuf-ficienza respiratoria acuta (IRA), la ventilazione

non invasiva a pressione positiva (NIPPV) sommini-strata attraverso maschere di tipo facciale o nasale,riduce, se comparata alla terapia standard, il ricorsoall’intubazione endotracheale (IE),1,2 la durata delladegenza ospedaliera,1,2 ed il tasso di mortalitàintraospedaliera.1-3 La selezione dei pazienti rappre-senta un fattore cruciale per il successo dellaNIPPV,1-4 e, nel più ampio studio controllato realizza-to sulla NIPPV nei pazienti con BPCO riacutizzata,lo stato di incoscienza veniva considerato un’indica-zione all’IE. È stato anche riportato, tuttavia, che ipazienti BPCO con acidosi respiratoria severa e co-ma ipercapnico venivano trattati con successo con unatecnica ventilatoria non invasiva che utilizza la pres-sione negativa (NPV).5 Inoltre uno studio caso-con-trollo suggerisce che la NPV presenti la stessa effica-cia della ventilazione meccanica di tipo convenzio-nale nel trattamento dell’IRA in pazienti BPCO e siaassociata ad una minore durata della ventilazione ead una simile durata della degenza ospedaliera secomparata con la ventilazione meccanica convenzio-nale.6 Ciò suggerisce che la NPV possa essere supe-riore in alcuni casi alla NIPPV7 e possa essere consi-derata quale tecnica alternativa in caso di fallimentodella NIPPV.8 Tuttavia, mancano confronti diretti frale due tecniche ventilatorie non invasive nel tratta-mento dei pazienti BPCO con IRA. Nel presentestudio, abbiamo comparato pazienti BPCO con IRAtrattati con NPV e NIPPV in quattro unità di terapiaintensiva intermedia respiratoria (UTIIR). Lo scopodi questo studio retrospettivo caso-controllo era dicapire se esistevano differenze nella prognosi e nellecomplicazioni che potessero essere correlate allediverse metodiche ventilatorie impiegate.

MATERIALI E METODI

Disegno dello studio e selezione dei pazienti

Questo studio di coorte retrospettivo caso-controllo è stato con-dotto su pazienti con BPCO che presentavano un’IRA ed eranostati ammessi nelle UTIIR dell’Ospedale di Careggi a Firenze,Ospedale Forlanini di Roma, Ospedale Maggiore di Crema, edell’Ospedale Civico di Palermo, in un periodo di un anno, dal1 gennaio al 31 dicembre 1996. I pazienti ricoverati nell’Ospe-dale di Careggi e nell’Ospedale Forlanini trattati con NPV eranodesignati come gruppo NPV. Quelli ricoverati nell’Ospedale diCrema e nell’Ospedale di Palermo trattati con NIPPV eranodesignati come gruppo NIPPV. Il livello di assistenza (rapportoinfermieri/paziente) era simile nelle quattro Unità (da 1:3 a 1:4).

Definizioni

Casi (Gruppo NPV): I pazienti venivano ammessi in UTIIR inbase alla presenza dei seguenti criteri di inclusione: presenza diBPCO, presenza di IRA, e necessità di ventilazione meccanica.

La diagnosi di BPCO era stabilita in base alla storia clinica,all’esame obiettivo, ed ai reperti radiografici polmonari. Ulterioriinformazioni venivano ricavate dai valori delle prove di funziona-lità respiratoria quando queste fossero state disponibili e realiz-zate da 1 a 12 mesi prima dell’episodio acuto.

L’IRA era definita come una condizione caratterizzata da al-meno tre dei seguenti criteri: aggravamento acuto della dispnea;segni di insufficienza cardiaca destra (edemi agli arti inferiori);ipossiemia severa (rapporto PaO2/frazione di O2 inspirata [FIO2]< 240); e acidosi respiratoria scompensata (PaCO2 > 70 mm Hg;pH < 7.30).

Il trattamento ventilatorio veniva applicato se, dopo un perio-do variabile fra le due e le tre ore di trattamento farmacologicointensivo ed ossigenoterapia ottimale, non vi erano migliora-menti nei livelli dei gas ematici e nel pH.

I criteri di esclusione erano i seguenti: (1) periodo postopera-torio; (2) malattie polmonari di tipo restrittivo (cifoscoliosi, ma-lattie neuromuscolari, o fibrotorace) come causa di insufficienzarespiratoria cronica; (3) alterazioni neurologiche non correlateall’ipercapnia o all’ipossiemia; (4) infarto miocardico acuto; (5)insufficienza cardiaca sinistra; (6) ARDS; (7) insufficienza renaleacuta a cronica; (8) neoplasie; e (9) embolia polmonare.

Controlli (Gruppo NIPPV): Soggetto di controllo veniva defi-nito un paziente che presentava caratteristiche simili a quelle diun paziente incluso nel gruppo NPV (caso). La variabili usateper l’accoppiamento di ogni singolo paziente del gruppo NPVerano le seguenti: età (± 5 anni); sesso; causa dell’IRA; punteggioAPACHE (acute physiology and chronic health evaluation) II9

calcolato entro le prime 24 ore dall’ammissione in ospedale (± 5punti); pH all’ammissione in ospedale (± 0.03); e PaCO2 all’am-missione in ospedale (± 6 mm Hg nel caso che il valore fosse <70 mm Hg, ed entro i 12 mm Hg se il valore era > 70 mm Hg).Quando più di un potenziale soggetto di controllo poteva essereefficacemente accoppiato ad un caso, veniva selezionato quellocon valori che più risultavano simili a quelli del caso.

La comparabilità dei due gruppi è stata ulteriormente valutatasulla base dei seguenti dati presenti all’ammissione in ospedale:rapporto PaO2/FIO2, punteggio GCS (Glasgow Coma Score),10 elivelli serici di albumina. Sono inoltre stati valutati come ulterioricriteri di comparabilità i valori dei bicarbonati ematici e del pHal momento della dimissione dall’ospedale, la presenza e la gra-vità del cuore polmonare, le comorbidità, la presenza ed il nume-ro di precedenti episodi di IRA, e la necessità di ossigeno terapiaa lungo termine (OTLT) e ventilazione meccanica domiciliare.Le ultime cinque variabili sono un indice stato di salute delpaziente prima dell’ammissione in UTIIR.

Modalità di trattamento e valutazione dell’outcome

A tutti i pazienti veniva somministrato ossigeno in modo daottenere una PaO2 compresa fra i 60 ed i 70 mm Hg, così cometutti ricevevano una terapia farmacologica con farmaci convenzio-nali (ß2-agonisti per via inalatoria, agenti cardiocinetici, ed ami-nofillina, diuretici, steroidi ed antibiotici per via endovenosa).Quando i pazienti ricoverati negli Ospedali Careggi e Forlanini(gruppo NPV) non rispondevano al trattamento medico, veniva-no sottoposti in prima scelta ad un trattamento ventilatorio conNPV somministrata per mezzo di un polmone d’acciaio (modelliCZ800 e C 900; Coppa Srl; Biella, Italia), mentre i pazienti rico-verati negli Ospedali di Crema e Palermo (gruppo NIPPV) veni-vano sottoposti a NIPPV (BiPAP; Respironics; Monroeville, PA;e ventilatori modello 7200 e 335; Puritan Bennett; Pleasanton,CA). In questi pazienti venivano applicate le seguenti modalitàventilatorie: ventilazione controllata pressometrica (36 pazienti) eventilazione in pressione di supporto (17 pazienti). Le maschereutilizzate erano facciali in 36 pazienti e nasali in 17 pazienti. La

È

pressione media (± SD) fornita dal ventilatore durante gli atti inspi-ratori ed espiratori era di 20 ± 4 e 5 ± 2 cm H2O, rispettivamente.

Nel gruppo trattato con NPV, le regolazioni del polmone d’ac-ciaio erano simili a quelle precedentemente descritte. Il ventila-tore era settato in modo da fornire pressioni variabili tra -30 e -40cm H2O (pressione negativa) e tra 10 e 15 cm H2O (pressionepositiva), rispettivamente. Nei pazienti bradipnoici (frequenzarespiratoria spontanea < a 10 atti al minuto) la frequenza era fis-sata a 15 atti al minuto, ed il rapporto fra tempo inspiratorio edurata totale del ciclo respiratorio (TI/TTOT) era regolato sul30%. Negli altri pazienti la frequenza respiratoria ed il rapportoTI/TTOT venivano regolati individualmente in base alla fre-quenza respiratoria spontanea al fine di facilitare l’adattamentodel paziente al ventilatore. L’ossigeno veniva somministratoattraverso sondino naso-faringeo o maschera di Venturi con l’o-biettivo di aumentare il livello di PaO2 ad un valore compreso frai 60 ed i 70 mm Hg. Per prevenire l’ostruzione delle vie aereesuperiori dovuto al collasso della lingua, nei pazienti che mostra-vano deterioramento dello stato di coscienza veniva utilizzatauna cannula orofaringea.

In tutti i pazienti veniva inserito un sondino naso gastrico al fi-ne di minimizzare i rischi di aspirazione o la distensione gastrica.

In entrambe i gruppi di pazienti il trattamento ventilatorio ve-niva proseguito continuativamente per almeno 4–6 ore. In basealla risposta clinica ed alla tolleranza del paziente, tale periodopoteva essere prolungato. Il trattamento ventilatorio veniva quin-di proseguito in maniera intermittente con tre sessioni giorna-liere di durata variabile dalle 2 alle 6 ore. La durata di ciascunasessione veniva determinata in base al miglioramento del valoredei gas ematici e del pH, alla compliance del paziente, ed allivello di autonomia ventilatoria del paziente alla fine della ses-sione stessa. La durata complessiva della ventilazione non inva-siva veniva stabilita dal medico di guardia sulla base di criteri cli-nici ed emogasanalitici.

Durante la NPV e la NIPPV, venivano regolarmente monitoriz-zate in tutti i pazienti l’attività elettrocardiografica, la pressionearteriosa sistemica e la frequenza respiratoria. Durante la sessio-ne di ventilazione venivano inoltre prelevati ad intervalli di tem-po regolari campioni di sangue arterioso per la determinazionedei livelli dei gas ematici. I prelievi venivano effettuati ogni 30minuti durante il primo ciclo di ventilazione, e successivamenteridotti fino ad almeno un prelievo per ogni sessione ventilatoria.

Il trattamento ventilatorio non invasivo veniva giudicato inade-guato quando non vi era un sufficiente controllo delle vie aeree oquando si verificava una delle seguenti condizioni: (1) impossibi-lità di ottenere soddisfacenti livelli ventilatori (volume corrente<5 mL/kg) ed un significativo miglioramento dei gas ematici (di-minuzione della PaCO2 inferiore a 10 mm Hg; PaO2> a 60 mmHg entro 1 ora dall’inizio della ventilazione meccanica) nono-stante la regolazione ottimale dei parametri impostati sul ventila-tore; e (2) un peggioramento delle condizioni neurologiche nono-stante il miglioramento degli scambi ventilatori (entro 12–24 oredall’inizio della ventilazione meccanica). In queste circostanze, ilpaziente veniva sottoposto a IE e ventilazione meccanica con-venzionale. L’intubazione endotracheale non veniva effettuataquando i pazienti od i loro congiunti (nel caso di pazienti conalterazione dello stato di coscienza) rifiutavano tale pratica.

Definizione degli end points dello studio

Al fine di stabilire l’efficacia di entrambe le tecniche ventilato-rie in ciascun paziente, abbiamo definito i seguenti end pointsprimari: (1) decesso durante la degenza in UTIIR; e (2) necessitàdi intraprendere l’intubazione a causa dell’inefficacia delle tecni-che non invasive. Nei pazienti di entrambe i gruppi il fallimentodel trattamento era definito dal decesso e/o dalla necessità di

effettuare l’intubazione. La decisione di effettuare l’intubazioneveniva presa dal medico di guardia sulla base di un peggiora-mento clinico e dei livelli dei gas ematici.

Gli end points secondari erano i seguenti: (1) complicanze(polmonite e pneumotorace) legate alla ventilazione meccanica;(2) durata dell’assistenza ventilatoria; e (3) durata della degenzain UTIIR.

Analisi statistica

La distribuzione normale delle variabili era verificata misuran-do il valore di asimmetria. Un valore di asimmetria >1 indicavauna distribuzione significativamente diversa dalla normale. Levariabili continue venivano comparate utilizzando il test t di Stu-dent per variabili normalmente distribuite ed il test di Wilcoxonsulla somma dei ranghi per variabili non normalmente distribuite.Il test di McNemar con correzione per continuità veniva usatoper comparare i tassi di mortalità e fallimento del trattamentofra i due gruppi.11 I valori di probabilità di mortalità e di falli-mento del trattamento con i relativi intervalli di confidenza (IC)al 95% erano determinati con il test di Mantel-Haenszel.11 Unvalore di p<0.05 era considerato statisticamente significativo. Senon diversamente indicato, tutti i valori sono presentati comemedia ± SD.

RISULTATI

Pazienti inclusi nello studio

Su di un totale di 393 pazienti con BPCO andatiincontro ad IRA ed ammessi in UTIIR dal 1 Gennaioal 31 Dicembre 1996, 53 (per ciascuno dei due grup-pi, NPV e NIPPV) rispettavano i criteri di inclusionee furono quindi studiati. Fra i pazienti analizzati inquesto studio non vi erano casi di più ammissionisuccessive in ospedale. I reparti di provenienza deipazienti all’ammissione in UTIIR erano il dipartimen-to di emergenza (40 pazienti del gruppo NPV, 37 pa-zienti del gruppo NIPPV) e la medicina generale (13 pa-zienti del gruppo NPV, 16 pazienti del gruppo NIPPV).

Efficacia dell’accoppiamento

Nei gruppi realizzati, sono state raggiunte le se-guenti percentuali di accoppiamento: (1) 98.1% deipazienti erano accoppiati per età con una differenzainferiore ai 5 anni; (2) il 100% dei pazienti erano ac-coppiati in base al sesso; (3) il 98.1% dei pazientipresentavano la stessa causa alla base dell’episodiodi IRA; (4) il 98.1% dei pazienti avevano un punteg-gio APACHE che differiva all’interno della coppia dimeno di 5 punti; (5) il 98.1% dei pazienti presentavavalori di pH all’ammissione in ospedale che non dif-ferivano all’interno della coppia di più di 0.03; e (6)il 98.1% dei pazienti avevano valori di PaCO2 com-presi nei criteri precedentemente definiti (Tabella 1).L’efficacia complessiva dell’accoppiamento per levariabili utilizzate raggiungeva il 98.4%.

Per quanto riguarda le variabili utilizzate per l’ac-


coppiamento (Tabella 2), la mediana dell’età era di72 anni per i pazienti del gruppo NPV (range di età,da 58 a 86 anni) e 71 anni per i pazienti del gruppoNIPPV (range di età, da 56 a 88 anni), il valore me-diano del punteggio APACHE II era 21 per i pazien-ti del gruppo NPV (range, da 9 a 34) e 22 per i pa-zienti del gruppo NIPPV (range, da 11 a 33), la cau-sa più frequente alla base dell’IRA era una riacutiz-zazione della BPCO nel 96,2% e nel 94,3% dei casiper i pazienti del gruppo NPV e NIPPV, rispettiva-mente, mentre una polmonite era responsabile del-l’episodio di IRA nel 3,8% dei pazienti del gruppoNPV e nel 5,7% dei pazienti del gruppo NIPPV. Ilvalore mediano del pH all’ammissione in ospedaleera 7.27 nei pazienti del gruppo NPV (range, da 7.12a 7.33) e 7.28 nei pazienti del gruppo NIPPV (ran-ge, da 7.14 a 7.33). Fra i pazienti del gruppo NPV, ilvalore mediano di PaCO2 all’ammissione in ospe-dale era di 88 mm Hg (range, da 68 a 119 mm Hg)comparato con gli 83 mm Hg del gruppo NIPPV(range, da 65 a 114 mm Hg). La distribuzione persesso era la stessa nei due gruppi.

La comparabilità fra i due gruppi è stata inoltrestabilita comparando 11 ulteriori fattori che valuta-vano la severità dell’IRA all’ammissione in ospedaleed il livello di insufficienza respiratoria cronica (Ta-bella 3). La sola variabile continua che non presen-tava una distribuzione normale era il rapportoPaO2/FIO2. Esisteva una significativa differenza fra ipazienti del gruppo NPV e quelli del gruppo NIPPVper quanto riguarda le seguenti variabili: rapportoPaO2/FIO2 all’ammissione in ospedale (p = 0.02);valore di PaCO2 alla dimissione (p = 0.04); percen-tuale di pazienti che necessitavano di OTLT (p = 0.05);e percentuale di pazienti con cuore polmonare cro-nico (p = 0.02).

I dati riguardanti la funzione respiratoria in entram-be i gruppi sono riportati nella Tabella 4. Questi datierano disponibili nel 58.5% dei pazienti (29 pazienti

del gruppo NPV; 33 pazienti del gruppo NIPPV). Ilgrado di ostruzione bronchiale era mediamente piùsevero nei pazienti del gruppo NPV (FEV1, 31±14%del predetto) che in quelli del gruppo NIPPV(FEV1, 41.2±10.5% del predetto) (p = 0.004).


Tabella 1—Risultati dell’accoppiamento dei pazientidel gruppo NPV con i pazienti del gruppo NIPPV

utilizzando sei criteri

Proporzione di pazienti accoppiati

Criteri Gruppo NPV/Gruppo NIPPV %

Età (± 5 anni) 52/53 98.1Sesso 53/53 100Cause scatenanti l’IRA 52/53 98.1Punteggio APACHE II (± 5) 52/53 98.1pH all’ammissione (± 0.03) 52/53 98.1PaCO2 all’ammissione* 52/53 98.1Efficacia dell’accoppiamento 98.4

*± 6 quando il valore era < 70 mm Hg e ± 12 quando il valore era≥ 70 mm Hg.

Tabella 2—Fattori clinici sulla base dei quali è statorealizzato l’accoppiamento*

Fattori Gruppo NPV Gruppo NIPPV

SessoMaschio 39 39Femmina 14 14

Età, anni 70.3 (7.1) 70.3 (6.9)Cause scatenanti l’IRA

Riacutizzazione 51 50Polmonite 2 3

Punteggio APACHE II 22.4 (5.3) 22.1 (4.6)pH all’ammissione (± 0.03) 7.26 (0.05) 7.27 (0.04)PaCO2 all’ammissione, mm Hg 88.1 (11.5) 85.1 (13.5)

*Valori espressi come media (SD), se non altrimenti specificato.

*Valori espressi come media (SD). NS = non significativo.

Tabella 3—Comparazione dei criteri non utilizzati perl’accoppiamento*

Gruppo GruppoVariabili NPV NIPPV p

PaO2/FIO2 all’ammissione, mm Hg† 162 (69) 190 (44) 0.02Punteggio Glasgow all’ammissione 12.7 (2.7) 12.3 (1.9) 0.25Albumina all’ammissione, g/100 mL 3.39 (0.6) 3.48 (0.4) 0.26HCO3 alla dimissione, mMol/L‡ 34.6 (5.2) 33 (5.9) 0.14PaCO2 alla dimissione, mm Hg‡ 59.5 (12) 54.3 (11) 0.04pH alla dimissione‡ 7.38 (0.05) 7.40 (0.05) 0.13OTLT 57 36 0.05VMD 1.9 1.9 0.48Cuore polmonare cronico 60 36 0.02Comorbidità 45 30 0.16Precedenti episodi di IRA 49 58 0.44

*Valori espressi come media (SD) o come percentuale del totale.VMD=ventilazione meccanica domiciliare.†Valore di asimmetria, 1.265 (SE, 0.23).‡I valori si riferiscono ai pazienti sopravvissuti.

Tabella 4—Dati di funzionalità respiratoria relativi aipazienti BPCO prima del ricovero per IRA*

Gruppo GruppoVariabili NPV NIPPV p

Pazienti, N. 29 33FEV1, % del predetto 31 (15) 41 (10) 0.004FVC, % del predetto 68.6 (12.5) 69.5 (13.4) NSFEV1/FVC 41 (11.2) 46.8 (10.6) 0.04

End points primari

Mortalità: Il tasso di mortalità nei pazienti del grup-po NPV era del 15.1% rispetto al 16.9% di quelli delgruppo NIPPV (Tabella 5). Quaranta coppie di pazien-ti presentavano esiti concordanti (sopravvivenza in36 coppie, decesso in 2 coppie), le restanti 13 cop-pie, esiti discordanti. I risultati del test di McNemarnon mostravano differenze significative fra le coppiecon esito discordante (χ2 = 0.0002; differenza nonsignificativa). Il rischio stimato di mortalità era paria 0.857 (IC al 95%, da 0.24 a 2.08).

Degli otto pazienti deceduti (tutti durante il rico-vero) del gruppo NPV, due erano stati intubati ed ildecesso era avvenuto in corso di ventilazione mecca-nica convenzionale (sepsi in un paziente, pneumoto-race nell’altro), uno aveva rifiutato l’IE ed era mortodurante la NPV per emorragia cerebrale, uno, seb-bene svezzato dalla ventilazione meccanica, era dece-duto per infarto miocardico acuto, mentre nei rima-nenti quattro il decesso era avvenuto nel periodo disvezzamento dalla NPV per complicanze quali arrestocardiaco (tre pazienti) ed embolia polmonare mas-siva (un paziente).

Dei nove pazienti deceduti del gruppo NIPPV, treerano stati intubati ed erano morti durante la venti-lazione meccanica convenzionale (insufficienza mul-tipla d’organo in un paziente, infarto miocardico acu-to in un paziente, morte improvvisa nel terzo caso),tre avevano rifiutato l’IE ed erano morti durante laNIPPV (sepsi in due pazienti, arresto cardiaco nelterzo), due, sebbene svezzati dalla ventilazione mec-canica erano morti per arresto cardiaco ed infartomiocardico acuto, mentre nell’ultimo paziente il de-cesso era avvenuto per arresto cardiaco in corso disvezzamento dalla NIPPV.

Fallimento del trattamento: La percentuale di fal-limento del trattamento era del 20.7% nei pazientidel gruppo NPV e del 24.5% quelli del gruppo NIPPV(Tabella 5). Trentuno coppie di pazienti mostravanoesiti concordanti. Non vi erano differenze significa-tive in base al test di McNemar (χ2 = 0.065; differen-za non significativa) tra le quattordici coppie con esi-ti discordanti. Il rischio stimato di fallimento del trat-tamento era pari a 0.75 (IC al 95%, da 0.21 a 2.49).

End points secondari

Complicanze: Cinque pazienti del gruppo NPV(9.4%) riferirono o svilupparono effetti collateraliquali claustrofobia (5.7%), lombalgia (1.8%) e vomi-to (1.8%) dovuti alla NPV.

Due pazienti del gruppo NIPPV (3.8%) sviluppa-rono una polmonite in corso di ventilazione mecca-nica non invasiva. Quattro pazienti del gruppo NIPPV(7.5%) svilupparono lesioni cutanee causate dall’uti-lizzo della NIPPV.

Durata della ventilazione meccanica: Il numerototale di ore di ventilazione meccanica era inferiorenei pazienti del gruppo NPV (mediana 24 ore; range,da 4 a 138 ore) che in quelli del gruppo NIPPV (me-diana 57 ore; range, da 24 a 172 ore). La differenzanelle 36 coppie con esito concordante era significati-va (p < 0.0001).

Durata della degenza ospedaliera: Il valore media-no della durata della degenza in UTIIR per i pazien-ti sopravvissuti del gruppo NPV era di 11 giorni (ran-ge, da 2 a 22 giorni), mentre nel gruppo NIPPV eradi 14 giorni (range, da 8 a 31 giorni). L’analisi stati-stica per le 38 coppie sopravvissute mostrava un dif-ferenza significativa (p < 0.0001).

DISCUSSIONE

I dati del nostro studio non dimostrano differenzesignificative nel tasso di mortalità e nella percentua-le di fallimento del trattamento fra pazienti BPCOcon IRA trattati con NPV o con NIPPV.

Questo studio retrospettivo è il primo che comparaformalmente due diverse tecniche ventilatorie noninvasive per il trattamento di pazienti BPCO che han-no sviluppato un’IRA. Un fattore cruciale per la vali-dità di questo studio è rappresentato dal valido accop-piamento dei pazienti del gruppo NPV con quelli delgruppo NIPPV per variabili importanti rappresen-tanti fattori confondenti, in special modo la severitàdell’IRA. L’accoppiamento dei pazienti del gruppoNPV con quelli del gruppo NIPPV è stato realizzatoutilizzando le seguenti cinque variabili, significativa-mente correlate all’outcome di pazienti BPCO am-messi in UTIIR per un episodio di IRA: età;12,13

causa della riacutizzazione;14,15 pH all’ammissione inUTIIR;16,17 PaCO2 all’ammissione in UTIIR;18,19 epunteggio APACHE II.20 Inoltre, dato che alcuni stu-di hanno riportato che il sesso influenza la sopravvi-venza a lungo termine nei pazienti BPCO,21,22 ci sia-mo assicurati che i pazienti del gruppo NPV e quellidel gruppo NIPPV fossero accoppiati in base al ses-so. L’efficacia globale dell’accoppiamento per questevariabili raggiungeva il 98,4%: Per verificare l’ade-


Tabella 5—Fallimenti del trattamento e decessi neipazienti del gruppo NPV e del gruppo NIPPV*

Gruppo Pazienti Fallimento del Decessi Tasso di IEtrattamento

NPV 53 11 (20.7) 8 (15.1) 5 (9.4)NIPPV 53 13 (24.5) 9 (16.9) 7 (13.2)

*Valori espressi come N. dei pazienti (%).Le differenze fra i due gruppi non erano significative.

guatezza dell’accoppiamento nel caso del grado diseverità della malattia cronica e dell’IRA, abbiamocomparato i pazienti del gruppo NPV e del gruppoNIPPV utilizzando altre 11 variabili potenzialmentefuorvianti. Tra queste variabili, non si osservavanodifferenze significative fra pazienti del gruppo NPVe pazienti del gruppo NIPPV in termini di punteggiodella scala di Glasgow e livelli di albumina all’am-missione in UTIIR, HCO3 e valori di pH alla dimis-sione dall’UTIIR, percentuale di pazienti in ventilo-terapia domiciliare, percentuale di pazienti che ave-vano presentato precedenti episodi di IRA, e percen-tuale di pazienti che presentavano comorbidità. Tut-tavia, tra le variabili fuorvianti, il rapporto PaO2/FIO2all’ammissione in UTIIR era significativamente piùbasso nei pazienti del gruppo NPV rispetto a quellidel gruppo NIPPV, ed il numero di pazienti che ne-cessitavano di OTLT e che presentavano un cuorepolmonare cronico era significativamente più altonel gruppo NPV che nel gruppo NIPPV. Inoltre, ilgrado di ostruzione bronchiale, analizzato in un sot-togruppo di pazienti, era più severo per il gruppoNPV che per il gruppo NIPPV. Poiché è stato ripor-tato23 che in pazienti con BPCO un basso valore diFEV1 rappresenta un fattore prognostico negativoper l’esito dello scompenso acuto, tale rilievo puòessere considerato un fattore aggravante la prognosinei pazienti del gruppo NPV. Inoltre, i dati concer-nenti il rapporto PaO2/FIO2 all’ammissione in ospe-dale ed il numero di pazienti con cuore polmonarecronico che necessitavano di OTLT suggerisconoche lo scompenso acuto e la malattia cronica pos-sano essere più severi nei pazienti del gruppo NPVrispetto a quelli del gruppo NIPPV.

Nel più ampio studio riguardante l’utilizzo dellaNIPPV nei pazienti con BPCO riacutizzata1 venivariportata una percentuale di fallimento nel gruppostudiato del 26%. Questa percentuale è simile a quel-la che abbiamo ottenuto nei pazienti trattati conNIPPV nel presente studio. Il tasso di mortalità eradel 9.3% nello studio di Brochard e collaboratori1 edel 16.9% nel nostro gruppo NIPPV. Sebbene la com-parazione di risultati da studi diversi induca ad er-rori, fatto che deve essere preso in considerazione, èimportante sottolineare che alcune caratteristichecorrelate con l’esito dell’episodio acuto presentatedai pazienti all’ammissione in ospedale, quali l’età, ilpH, ed il rapporto PaO2/FIO2, erano piuttosto similinei due studi.

È stato ipotizzato che la NPV possa essere supe-riore alla NIPPV nei pazienti con BPCO più severa7

e che possa essere utilizzata come tecnica alternativaquando i pazienti non rispondono alla NIPPV primadi procedere all’IE.8 I nostri dati, che dimostrano si-mili percentuali di fallimento delle due tecniche no-nostante il più alto grado di severità di alcune varia-

bili correlate all’outcome (valore del FEV1 e pre-senza di cuore polmonare cronico),18,23 potrebberoaccordarsi con l’ipotesi sopra esposta anche se laconferma di tale punto richiede la realizzazione diuno studio randomizzato e controllato.

Un altro risultato del presente studio è costituitodal fatto che il numero di ore di ventilazione mecca-nica e la durata della degenza in UTIIR erano signi-ficativamente ridotte nei pazienti trattati con NPVrispetto a quelli trattati con NIPPV. Tuttavia, questidati necessitano di ulteriori valutazioni, dato che ilnostro era uno studio retrospettivo e non erano adot-tati criteri standardizzati per l’interruzione dellaventilazione meccanica e la dimissione.

Non esistono studi pubblicati che comparino il ca-rico di lavoro del personale infermieristico durantela NPV e la ventilazione a maschera. Tuttavia, abbia-mo misurato il tempo impiegato dagli infermieri perl’assistenza ai pazienti BPCO con IRA trattati conpolmone d’acciaio durante il loro secondo giorno diricovero in ospedale (dati non pubblicati). Sono sta-te prese in considerazione le seguenti procedure: (1)trasferimento del paziente dal letto al polmone d’ac-ciaio per tre volte (tempo totale, 105 min, incluso ilposizionamento degli elettrodi e dei sensori del mo-nitor); (2) misurazione del volume corrente e dellaventilazione minuto per mezzo di un ventilografo diWright (tempo totale, 30 min); (3) aspirazione endo-bronchiale di secrezioni (tempo totale, 35 min); (4)prelievo di campioni di gas arterioso (tempo totale,30 min); (5) somministrazione di farmaci (tempo to-tale, 20 min); e (6) altre procedure (tempo totale, 30min). Il tempo complessivamente impiegato dal per-sonale infermieristico per queste procedure era di250 min. Nava et al.24 hanno recentemente riportatoche il carico di lavoro del personale infermieristicodurante la ventilazione a maschera nei pazienti BPCOera di 540 min nelle prime 48 ore e di circa 200 minnel secondo giorno dall’ammissione.

La NPV è attualmente utilizzata con molta minorefrequenza della ventilazione a maschera. Una recenteindagine svolta in Italia25 ha riportato che il polmoned’acciaio era usato nel 12% dei pazienti con insuffi-cienza respiratoria cronica riacutizzata trattati conventilazione meccanica non invasiva. La NIPPV nonè una tecnica esente da problemi, e sono state ripor-tate percentuali di fallimento comprese fra il 7 ed il50%.26 La disponibilità di entrambe le tecnichepotrebbe ampliare il campo di applicazione dellaventilazione meccanica non invasiva.

I presenti risultati devono essere analizzati concautela tenendo in considerazione: il carattere retro-spettivo dello studio; i diversi gruppi coinvolti neltrattamento di questi particolari pazienti, con la pos-sibile implicazione della presenza di differenti livellidi esperienza e di possibili differenze nel trattamen-


to medico utilizzato; la mancanza di un protocolloper predeterminare la frequenza respiratoria ed ilrapporto TI/TTOT durante la ventilazione non inva-siva. Tutti questi fattori possono aver influenzato irisultati. Deve essere puntualizzato, tuttavia, che lostudio era condotto in Unità nelle quali il livello diassistenza era assicurato da personale ben addestra-to con alti livelli di esperienza nella ventilazione noninvasiva ed era condotto durante lo stesso periodo.

In conclusione, i dati di questo studio preliminaresuggeriscono che la NPV sia efficace quanto la NIPPVnel prevenire l’IE durante IRA in pazienti BPCO.Questi risultati necessitano di una conferma attra-verso la realizzazione di uno studio prospettico, ran-domizzato e controllato che compari le due tecnichedi ventilazione non invasiva.

BIBLIOGRAFIA

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24 Nava S, Evangelisti I, Rampulla C, et al. Human and finan-cial costs of noninvasive mechanical ventilation in patients af-fected by COPD and acute respiratory failure. Chest 1997;111:1631–1638

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26 Lightowler JVJ, Elliott MW. Predicting the outcome fromNIV for acute exacerbations of COPD. Thorax 2000;55:815–816


a BPCO è uno dei maggiori problemi sanitarimondiali, e sia la morbidità che la mortalità so-

no in aumento.1 Attualmente non esistono cure perla BPCO, e molta attenzione è stata posta sulla ces-

sazione dall’abitudine al fumo di tabacco come la so-la misura efficace sia nella prevenzione che nella pro-gnosi della BPCO. Visto che questo è vero solo nel20% dei pazienti,2 il trattamento sintomatico con bron-codilatatori costituisce attualmente la terapia più inuso.3-5 Uno dei risultati principali della terapia conbroncodilatatori è quello di ridurre la limitazione alflusso nelle vie aeree e, di conseguenza, aumentarela tolleranza alla dispnea e all’esercizio. L’obiettivodi questa revisione sistematica è di valutare gli effet-ti del trattamento broncodilatatore sulla capacità al-l’esercizio. Basandoci sulla ricerca in MEDLINE del-la letteratura, ci siamo posti le seguenti domande:(1) La terapia broncodilatatrice aumenta la capacitàall’esercizio nei pazienti con BPCO? (2) L’effetto è

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Uno dei maggiori obiettivi della terapia broncodilatatrice nei pazienti con BPCO è di ridurre lalimitazione al flusso nelle vie aeree e, di conseguenza, aumentare la tolleranza alla dispnea eall’esercizio. Il punto focale di questa revisione sistematica è di valutare l’efficacia del trattamen-to con ß-agonisti, anticolinergici, e teofilline sulla dispnea, e sulla capacità all’esercizio sia acarico costante che a carico progressivo. Sono stati selezionati 33 studi, randomizzati, a doppiocieco, caso-controllo, scritti in inglese. Questa revisione evidenzia che circa metà degli studi mo-strano un effetto significativo della terapia broncodilatatrice sulla capacità all’esercizio. Gli agen-ti anticolinergici hanno un significativo effetto benefico nella maggior parte degli studi, special-mente quando valutati con protocolli a carico costante. C’è una tendenza verso un migliore effet-to di alte dosi di anticolinergici confrontati con basse dosi. I ß2-stimolanti a breve durata di azio-ne hanno un effetto favorevole sulla capacità all’esercizio in più dei due terzi degli studi; sor-prendentemente, la situazione è meno chiara per i ß2-stimolanti a lunga durata di azione. Lamaggior parte dei risultati dei lavori pubblicati sulle teofilline e sul loro effetto sull’eserciziosono negativi. Non sono stati fatti sufficienti studi di confronto diretto sulle differenti classi dibroncodilatatori per dare una ragionevole preferenza ad uno piuttosto che ad un altro. L’aggiun-ta di un secondo broncodilatatore non si è dimostrata vantaggiosa per migliorare i risultati deltest da sforzo, ma non è stato studiato in modo esaustivo ed in un numero sufficiente di studi.La maggior parte degli studi mostrano un miglioramento nelle scale della dispnea, anche in as-senza di miglioramenti nella capacità all’esercizio. (CHEST Edizione Italiana 2002; 2:50-61)

Parole chiave: anticolinergici; ß2-stimolanti; broncodilatatori, BPCO, capacità all’esercizio; ß2-stimolanti a lungadurata d’azione

Abbreviazioni: Bsmax=massimo punteggio nella scala di Borg; ICE=cicloergometro incrementale; 6-MWD=distanza per-corsa in 6 minuti di camminata; 12-MWD=distanza percorsa in 12 minuti di camminata; TTE=tempo per l’esaurimento;VCO2max=massima produzione di CO2; VO2max=massimo consumo di ossigeno; Wmax=carico di lavoro massimale

reviewsUna revisione sistematica dell’efficacia deibroncodilatatori sulla capacità all’esercizionei pazienti con BPCO*Jeroen J.W. Liesker, MD; Peter J. Wijkstra, MD, PhD; Nick H.T. Ten Hacken, MD, PhD;Gerard H. Koëter, MD, PhD; Dirkje S. Postma, MD, PhD; Huib A.M. Kernstjens, MD, PhD

*Dal Department of Pulmonary Diseases, University HospitalGroningen, Groningen, the Netherlands.Il Dr. Liesker ha ricevuto il dottorato di ricerca da AstrZenecaBV, Zoetermeer, the Netherlands.Manoscritto ricevuto il 2 novembre, 2000, revisione accettata il23 maggio, 2001.Corrispondenza: Jeroen J.W. Liesker, MD, Deprtment of Pulmo-nary Diseases, University Hospital Groningen, Hanzeplein 1,9713 GZ Groningen, the Netherlands; e-mail: [email protected]

(CHEST 2002; 121:597-608)

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diverso per le tre categorie di broncodilatatori, anti-colinergici, ß2-stimolanti e derivati delle xantine?(3) La combinazione di broncodilatatori ha un effet-to aggiuntivo rispetto alla monoterapia? (4) L’effettodi una specifica classe di broncodilatatori è parago-nabile sia nel test da sforzo a carico costante che inquello a carico progressivo? A questo scopo, perprima cosa descriviamo i test da sforzo più comune-mente usati, divisi in test a carico progressivo ed acarico costante, come pure la nostra strategia nellaricerca della letteratura.

TEST DA SFORZO

Per valutare la capacità all’esercizio si usano diver-si protocolli a seconda dello scopo dello studio. Gliesami possono essere classificati come a carico costan-te ed a carico progressivo, ed entrambi misuranoaspetti diversi della capacità all’esercizio (Tabella 1).Il termine a carico costante è usato per indicare unritmo di lavoro più o meno costante durante il test.Il test da sforzo a carico progressivo valuta la massi-ma capacità all’esercizio in termine di “picco” d’eser-cizio, mentre il test a carico costante esamina la mas-sima capacità che può essere mantenuta per un pe-riodo di tempo più lungo. I test da sforzo incremen-tali sono eseguiti nella maggior parte dei casi su uncicloergometro, ma a volte si usano un treadmill oun test “navetta”. Il test che misura la distanza per-corsa nei 6 minuti di camminata (6-MWD) e nei 12minuti (12-MWD) sono quelli usati più frequentemen-te tra i test a carico costante. Per lo stesso motivo sipuò usare anche il test di tolleranza al cicloergometro.

Test da sforzo a carico progressivo

Cicloergometro e treadmill: Il test da sforzo a cari-co progressivo prevede la possibilità di studiare lerisposte sistemiche integrate a carichi di lavoro gra-dualmente crescenti, sia usando un treadmill che

una bicicletta.6 Entrambi i test usano un protocollodi carichi crescenti fissi in risposta all’esercizio.6-16

Il carico di lavoro si intensifica gradualmente aumen-tando la resistenza sul cicloergometro o la pendenzae/o la velocità sul treadmill. I pazienti sono incorag-giati a continuare l’esercizio fino all’esaurimento.Il test, quindi, è un test da sforzo limitato dai sintomi.I parametri usati più frequentemente sono il caricodi lavoro massimale (Wmax) e il consumo di ossige-no massimale (VO2max), ma sono usati anche il tem-po di esaurimento (TTE), la distanza percorsa, la ven-tilazione massimale, la frequenza cardiaca massi-male, la produzione di CO2 massimale (VCO2max),e il punteggio di Borg massimale (BSmax).

Il Test “navetta”: Nel test “navetta”, il soggetto cam-mina ripetutamente una distanza fissa di 10 metritra due coni.7,17 L’aumento della velocità è regolatada un segnale audio, secondo il quale la distanzaprefissata deve essere ricoperta. Il tempo disponibileper ricoprire ogni successiva distanza di 10 m dimi-nuisce dopo aver completato ogni ciclo di 10 metri.Il parametro finale è la distanza percorsa fino a cheil paziente si ferma a causa della dispnea o di altridisturbi, quando il paziente cammina troppo lenta-mente da coprire la distanza nel tempo prefissato oquando si raggiunge l’85% della frequenza cardiacamassimale.

Test da sforzo a carico costante

Test 6-MWD e 12-MWD: I test 12-MWD e 6-MWDsono condotti al proprio passo e misurano la capacitàallo sforzo a carico costante.18-21 I soggetti sono istrui-ti a camminare fin che gli è possibile nei 12 minuti(12-MWD) e nei 6 minuti (6-MWD).19 McGavin etal19 hanno dimostrato l’utilità del test 12-MWD, e,successivamente, Butland et al18 hanno dimostratoche il 6-MWD produce risultati simili. Guyatt ed isuoi collaboratori22 hanno dimostrato che i risultati,sino ad un certo grado, sono dipendenti dalla motiva-


Tabella 1—Test da Sforzo

Esercizio a carico progressivo Esercizio a carico costante

Variabili ICE Treadmill “Navetta” 6-MWD o 12-MWD Resistenza su bicicletta

Tipo esercizio Cicloergometro Camminata Camminata Camminata CicloergometroDurata esercizio Variabile Variabile Variabile Definita dal Variabile

tempo massimoCarico di lavoro Predefinito, Predefinito, Stessa distanza (10 m) Sconosciuto, è Percentuale di

carichi progressivi carichi progressivi in un periodo di permesso l’esercizio Wmax fissatempo decrescente intermittente

Variabili misurate Wmax, VO2max, Wmax, VO2max, Metri Metri Wmax, VO2max,VCO2max, TTE, TTE, ventilazione TTE, ventilazione ventilazione massimale, massimale,massimale, scala di Borg scala di Borgscala di Borg

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zione e dall’incoraggiamento del paziente. Perciò,sostengono di non incoraggiare i pazienti durante iltest. I pazienti hanno bisogno di tempo per appren-dere la strategia ed il livello ottimale del loro esercizio.Per eliminare l’effetto dell’apprendimento sui risul-tati, si raccomanda di eseguire il test in due sedute.

Test di tolleranza al cicloergometro: Il carico di la-voro è di intensità moderata quando dà luogo a ri-sposte costanti, paragonabili alla maggior parte delleattività quotidiane. Invece carichi di lavoro elevatidurante il test da sforzo a carico costante darebberocome risultato dei valori massimali. I parametri fina-li più frequentemente presi in esame sono il TTE, laVCO2max, il VO2max, la Ventilazione Massimale e ilBSmax.

MATERIALI E METODIÈ stata eseguita una revisione sistematica della letteratura

ricercata con MEDLINE, includendo gli articoli fino al Settem-bre 1999. Sono stati selezionati solo i protocolli scritti in inglese,a doppio cieco, randomizzati e controllati. Inizialmente è statoimpostato un database che includeva tutti gli articoli riguardantile patologie ostruttive del polmone (parole chiave: BPCO, pato-logia polmonare, ostruzione, in più tutti i sottotitoli). Da questodatabase, sono stati esclusi tutti gli articoli riguardanti pazienticon asma (strategia delle parole chiave: database meno [asmameno (asma e BPCO)]). È stato impostato un secondo databaseincludendo tutti gli articoli riguardanti i broncodilatatori (parolechiave: “scompattando” agonisti ß-adrenergici in aggiunta a tuttii sottotitoli, ß2-agonisti, salmeterolo, formoterolo, adrenergico, alunga e a breve durata d’azione, “scompattando” antagonisti-coli-nergici ed in più tutti i sottotitoli, anticolinergici, ipatropiumbromuro, Oxivent, ossitropio, teofilline, aminofilline, a rilascioprolungato, a lento rilascio). È stato creato un terzo database contutti gli articoli che descrivono test da sforzo (parole chiave:esercizio, ergometria, treadmill, camminata, bicicletta). Sonostati selezionati gli articoli presenti i tutti e tre i database. Questiarticoli sono stati verificati per vedere se contenevano dati origi-nali , randomizzati, controllati a doppio cieco sull’effetto dellaterapia broncodilatatrice sulla capacità all’esercizio nei pazienticon BPCO.

RISULTATI

Anticolinergici

Sono stati identificati 17 studi che esaminano gli ef-fetti degli anticolinergici sull’esercizio nei pazienticon BPCO (Tabella 2). Dieci studi hanno utilizzatol’ipatropium, 6 l’oxitropium ed 1 l’atropina. Al mo-mento non sono presenti studi sul tiotropium. Dodi-ci dei 17 studi hanno usato un protocollo a dose sin-gola; 16 di questi studi si sono focalizzati principal-mente sul test da sforzo mostrando un significativoeffetto sul FEV1 (Tabella 2).

Esercizio a carico costante: Abbiamo identificato 7studi23-29 che utilizzano anticolinergici nel test da sfor-

zo a carico costante. Tre dei 4 studi a dose singola dianticolinergico mostravano un incremento significa-tivo della distanza percorsa.23,24,27 In uno25 degli stu-di che utilizzano una dose di mantenimento con ipa-tropium, si è osservato un significativo miglioramen-to nella distanza percorsa dopo una settimana diterapia, ed in un altro studio28 solo in uno dei cinqueperiodi presi in considerazione. O’Donnel et al29

hanno trovato un incremento significativo di 2.8 mi-nuti nella durata dell’esercizio limitato dai sintomidal 50 al 60% del Wmax dopo nebulizzazione di 500µg di ipatropium. Non ci sono state differenze so-stanziali tra gli studi che hanno usato il test del 12-MWD ed il 6-MWD, e neppure tra quelli che han-no utilizzato l’oxitropium e l’ipatropium.

Esercizio a carico progressivo: Tre studi30-32 sucinque30-34 hanno mostrato un significativo effettodell’ipatropium bromuro sul test a carico progressivocon cicloergometro (ICE). Sembrerebbe esserci unmiglior effetto delle alte dosi di ipatropium, rispettoalle basse dosi, sulla capacità allo sforzo.30-32 Unadose singola di oxitropium ha avuto un buon effettosulla tolleranza allo sforzo in 4 dei 5 studi.24,25,35-37

L’effetto del trattamento di mantenimento è statostudiato in 2 casi,32,38 uno studio con ipatropium peruna settimana ed uno con oxitropium per 1 anno;entrambi hanno evidenziato un significativo incre-mento nella capacità all’esercizio.

ß2-Agonisti

Le tabelle 3 e 4 riassumono gli studi che si soffer-mano sugli effetti del trattamento con ß2-agonistisulla capacità all’esercizio nei pazienti con BPCO.Abbiamo trovato 14 studi con ß2-agonisti a brevedurata d’azione e 4 studi con ß2-agonisti a lungadurata d’azione.

Esercizio a carico costante: Il salbutamolo, indipen-dentemente dal metodo di somministrazione, dalladose, o dalla durata della terapia, migliora significa-tivamente i risultati del test da sforzo a carico costan-te in 6 studi su sette.23-26,39-41 La terbutalina, che èstata usata in 3 studi, non ha effetti significativi sullacapacità all’esercizio,42,43 anche quando ne sono statinebulizzati 5 mg al giorno.44 Il metaproterenolo(orciprenalina) è stato testato in due studi.45,46 Lostudio con dose singola ha trovato un miglioramentosignificativo, ma lo studio con dose di mantenimento(1 settimana)46 non ha evidenziato differenze signifi-cative confrontato con il gruppo in placebo. Tre stu-di a doppio-cieco28,47,48 che hanno utilizzato il sal-meterolo, da 50 a 100 µg al giorno, non hanno tro-vato un effetto significativo sulla distanza percorsa(dopo 4, 16 e 12 settimane, rispettivamente), non-

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ostante un significativo incremento del FEV1 neiprimi 2 studi.

Esercizio a carico progressivo: Due studi45,46 nonhanno evidenziato una differenza significativa inVO2max tra un test a carico progressivo eseguito do-po trattamento con metaproterenolo ed uno con pla-cebo. Uno studio49 con terbutalina non ha eviden-ziato differenze in confronto con il gruppo placebonell’ICE test, che è simile alla mancanza di effettonei test a carico costante. Sfortunatamente, non ci

sono studi disponibili che valutano gli effetti del sal-butamolo in un ICE test. Quindi, non è stato possi-bile confrontare i risultati del salbutamolo diretta-mente con i risultati del test a carico costante. Inuno studio,47 il salmeterolo è stato studiato per i suoieffetti sulla capacità allo sforzo in un ICE test. Que-sto gruppo ha usato il concetto delle caratteristichefisiologiche in accordo con Spiro et al50,51 e, comenel test del cammino, non hanno trovato differenzesignificative sia tra il trattamento con dose singolache con dose di mantenimento in confronto con il


Tabella 2—Effetti degli anticolinergici sul test da sforzo*

Primo Autore, FEV1 ∆FEV1, ∆Wmax, ∆Vo2max, ∆Distanza Anno dello studio Medicinale Disegno N° pazienti Età media basale, mL mL W mL/min percorsa, m

Leitch, 197826 Ipatropium, Singola dose, 24 62 828 128† NA NA 12-MWD,40 µg cross-over NS

Tobin, 198434 Ipatropium, Singola dose, 12 58 NM 310† NS NS NA40 µg cross-over

Brown, 198659 Atropina, Singola dose, 18 62 1560 300† NS NS NA0.075 mg/Kg cross-over

Connolly, 198727 Ipatropium Singola dose, 30 61 910 170† NA NA 6-MWD,nebulizzato, cross-over 39†

dose cumulativaHay, 199223 Ossitropio, Singola dose, 32 65 700 170† NA NA 6-MWD,

200 µg cross-over 24†Teramoto, 199336 Ossitropio, Singola dose, 19 72 1280 200† NA NS NA

300 µg cross-overSpence, 199324 Ossitropio, Singola dose, 48 760 NS NA 114† 6-MWD,

200 µg cross-over 21†Ikeda, 199435 Ossitropio, Singola dose, 14 65 850 230† 7† 32† NA

800 µg cross-overBlosser, 199525 Ipatropium, 1 settimana, 15 65 940 110† NA NA 12-MWD,

160 µg cross-over 65†Teramoto, 199537 Ossitropio, Singola dose, 24 70 1290 210† NA 182† NA

300 µg cross-overTeramoto, 199638 Ossitropio, 1 anno, 12, t 70, t 1290, t 150† NA 119† NA

600 µg parallelo 12, p 69, p 1320, pIkeda, 199630 Ipatropium, Singola dose, 20 69 1000 NM† NS NS NA

40 µg o 80 µg cross-overIpatropium, NM† 5† o 4† 43† o 39† NA

160 µg o 240 µgTsukino, 199831 Ipatropium, Singola dose, 21 65 1000 230† NS 40† NA

160 µg cross-overShivaram, 199733 Ipatropium, Singola dose, 17 67 770 NM† NA NS NA

144 µg cross-overO’Donnell, 199829 Ipatropium, 3 settimane, 29 67 1050 173† Tlim†‡ NS NA

500 µg cross-over 2.8nebulizzato

Mahler, 199928 Ipatropium, 12 settimane, 133, t 64 1160 NM† NA NA 6-MWD,40 µg cross-over 143, p NS

Liesker, 199932 Ipatropium, 1 settimana, 34 65 1690 210† 44†§ NA NA80 µg cross-over

*∆ = variazione del valore con il trattamento vs il valore del controllo; NS = non significativo; NA = non valutato; NM = non menzionato;Tlim = durata dell’esercizio limitata dai sintomi.†differenza significativa in favore del trattamento.‡Espresso in minuti.§Espresso in secondi; correlato linearmente all’incremento graduale in watt.t = terapia.p = placebo.

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gruppo placebo. Liesker et al32 hanno verificato glieffetti del trattamento con formoterolo sull’eserciziocon un test ICE. In questo studio,32 sono stati usatitre dosi differenti di formoterolo per una settimana(dosi somministrate, 4,5 µg, 6 µg e 12 µg al giorno).Sono state evidenziate differenze significative nelTTE in tutte le dosi in confronto con il gruppo pla-cebo, con una significativa, ma leggermente nega-tiva, relazione dose-risposta per il formoterolo, che ètuttora inspiegabile.32

Derivati delle Xantine

Abbiamo trovato 3 studi con teofilline in singoladose e 5 con dose di mantenimento.

Esercizio a carico costante: 5 studi hanno utilizza-to un test del cammino per verificare gli effetti delleteofilline sulla capacità all’esercizio nei pazienti conBPCO. Tre di questi studi39,45,52 hanno studiato laterapia di mantenimento usando teofilline da 1 a 4settimane verificandone il livello ematico. Nessunodi questi studi ha trovato un effetto significativosulla capacità all’esercizio mediante un test 12-MWD. Due studi hanno utilizzato il trattamento insingola dose, di cui non è chiara la rilevanza clinica.Leitch et al53 hanno trovato un incremento significa-tivo della distanza percorsa dopo una singola dose di450 mg di aminofillina. Evans54 ha somministratopiù di 800 mg di teofillina in dose singola, tuttavia

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Tabella 3—Effetto dei ß2-agonisti a breve durata d’azione sulla capacità all’esercizio*


Leitch, 197826 Salbutamolo, Singola dose, 24 62 828 130† NA NA 12-MWD,200 µg inalati cross-over 58†

Leitch, 198153 Salbutamolo, Singola dose, 24 62 807 97† NA NA 12-MWD,4 mg, po cross-over 56†

Shah, 198340 Salbutamolo, 7 d, 12 62 590 165† NA NA 6-MWD,200 µg inalati q2h cross-over NM†||

Corris, 198358 Salbutamolo, Singola dose, 8 NM NM 130†** NA NA 12-MWD,200, 400, 800, cross-over 100†¶1600 µg inalati

Tobin, 198434 Fenoterolo, Singola dose, 12 NM NM 140† NS NS NA400 µg inalati cross-over

Dullinger, 198645 Metaproterenolo, 7 d, 10 61 NM 120† NS (tempo) NA 12-MWD,inalato 1300 cross-over NS

mg q3hConnolly, 198727 Salbutamolo, Singola dose, 36 61 910 240† NA NA 6-MWD,

0.125% fino a cross-over 39†10 mL, nebulizzati

Berger, 198846 Metaproterenolo,‡ Singola dose, 10 58 1652 NS NA NS 12-MWD,inalato tid cross-over 100#

Hansen, 199044 Terbutalina, 5 mg 2 sett, 48 66 670 NS NA NA 6-MWD,nebulizzata bid cross-over NS

Mohammed, 199141 Salbutamolo, 6 sett, 58 63 1030 93† NA NA 6-MWD,a lento rilascio parallelo NS

8 mg bid poEvald, 199243 Terbutalina, Singola dose, 18 68 920 NS NA NA 6-MWD,

1 mg inalato cross-over NSJacschke, 199442 Terbutalina, 7 d, 25 68 940 190† NA NA 6-MWD,

500, 1000, cross-over NS1500 µg§ inalato

Blosser, 199525 Salbutamolo, 7 d, 15 65 940 NS NA NA 12-MWD,200 µg inalati qid cross-over 60†

Iversen, 199949 Terbutalina, Singola dose, 26 60 1630 190† NS 75† NA2.5 mg, inalato cross-over

*Vedi Tabella 2 per le spiegazioni delle abbreviazioni.†differenza significativa in favore del trattamento.‡dosaggio non specificato.§significativo effetto dose-risposta; nessun braccio placebo.||direttamente dopo l’inalazione, non 2h dopo l’inalazione nel protocollo di somministrazione della 4 ore.¶un’ora dopo l’inalazione per tutte le dosi > 200 µg; incremento medio per tutte le dosi.#eseguito su treadmill con velocità variabile.**incremento medio approssimato su tutte le dosi.

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non ha evidenziato un significativo miglioramentonella tolleranza all’esercizio.

Esercizio a carico progressivo: Abbiamo identifi-cato 6 studi31,33,39,45,52,55 che hanno preso in conside-razione l’effetto della teofillina attraverso un test dasforzo a carico progressivo (Tabella 5). Uno studiocon dose singola somministrata per via orale, non hamostrato effetti su di un test da sforzo con treadmill.I pazienti sono stati trattati con differenti dosi diteofilline orali in 5 studi rispettivamente per 3 giorni,7 giorni, 7 giorni, 28 giorni ed 1 mese.31,39,45,52,55

Questi studi verificavano il livello sierico; se neces-sario il trattamento veniva adattato per ottenere l’ef-fettivo livello ematico predefinito.

Gli studi con terapia per 3 giorni e per 28 giornihanno trovato un significativo miglioramento dell’e-sercizio in termini sia di Wmax che di VO2 max.31,55

Sia lo studio con trattamento per 1 settimana chequello per un mese non hanno evidenziato nessunmiglioramento significativo nella capacità all’eserci-zio.39,45,52


Tabella 4—Effetto dei ß2-agonisti a lunga durata d’azione sulla capacità all’esercizio*


Grove, 199647 Salmeterolo, 4 sett, parallelo 29 64 1180 110† NA 17 12-MWD,50 µg bid 25

Boyd, 199748 Salmeterolo, 16 sett, parallelo 674 62 1284 NM† NA NA 6-MWD,50 µg bid 21

Salmeterolo, NM†100 µg bid

Mahler, 199928 Salmeterolo, 12 sett, parallelo 206 63 1240 NM† NA NA 6-MWD,50 µg bid NM,NS

Liesker, 199932 Formoterolo, 7 d, cross-over 34 65 1690 190† 44†‡ NA NA6 µg bid

Formoterolo, 240† 34†‡12 µg bid

Formoterolo, 260† 23†‡24 µg bid

*Vedi Tabella 2 per la spiegazione delle abbreviazioni.†differenza significativa in favore del trattamento.‡Espresso in secondi; correlato linearmente all’incremento graduale in watt.

Tabella 5—Effetto delle Teofilline sulla capacità all’esercizio*


Leitch, 198153 Aminofillina, Singola dose; 24 62 807 76† NA NA 12-MWD,450 µg cross-over 51†

Eaton, 198252 Teofillina, bassi ed 1 sett; cross-over 14 NM 740 NM† NA NA 12-MWD,alti dosaggi‡ NS

Evans, 198454 Teofillina, 200, Singola dose; 20 66 800 NS NA NA 6-MWD,400, 600 e 800 µg cross-over NS

Mahler, 198539 Teofillina, da 100 4 sett; cross-over 12 60 1360 NS NA NS 12-MWD,a 600 mg (EBL) NS

Dullinger, 198645 Teofillina, 1 sett; cross-over 10 61 650 NS NS NA 12-MWD,(EBL) NS

Fink, 199455 Teofillina, da 200 1 mese; cross-over 13 68 1500 NS NS NA NAa 300 mg (EBL)

Shivaram, 199733 Aminofillina, Singola dose; 18 67 770 NS NA NS NA400 mg cross-over

Tsukino, 199831 Teofillina, da 600 3 d; cross-over 21 65 1000 210† 7.1† 77† NAa 800 mg (EBL)

*Vedi Tabella 2 per la spiegazione delle abbreviazioni. EBL = effettivo livello ematico .†differenza significativa in favore del trattamento.‡dosaggio non specificato.

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Studi che confrontano due differentibroncodilatatori

Otto studi25,26,31-34,45,53 hanno eseguito un confron-to diretto fra due broncodilatatori di classe diversa,tutti con un numero relativamente piccolo di pazien-ti (range, da 10 a 24 pazienti). Nessuno di questistudi ha mostrato una differenza significativa né nel-l’efficacia broncodilatatrice né nella capacità all’e-sercizio a carico costante tra i due differenti bronco-dilatatori (Tabella 6). In 7 studi, non sono state evi-denziate significative differenze nella tolleranza allosforzo confrontando le teofilline con gli anticoliner-gici,27 le teofilline con i ß2-agonisti45,53 e gli anticoli-nergici con i ß2-agonisti.25,26,31,34 Uno studio conterapia di mantenimento in cui i soggetti erano trat-tati per 7 giorni mostra un incremento di tempodurante un test ICE su cicloergometro usando l’ipa-tropium, 80 µg al giorno, invece che il formoterolo,18 µg al giorno.

Terapia con broncodilatatori in combinazione

Nella pratica quotidiana, molti pazienti con BPCOda moderata a severa utilizzano più di un broncodi-latatore. Il razionale per la terapia combinata deibroncodilatatori è il possibile effetto adiuvante.

Esercizio a carico costante: Uno studio26 mostra unsignificativo vantaggio della terapia con ipatropiumin combinazione con il salbutamolo rispetto al grup-po placebo nel test 12-MWD. Nonostante il miglioreffetto della terapia rispetto al placebo, la terapiacombinante non è risultata migliore rispetto all’ipa-tropioum o al salbutamolo separatamente.26 Dullin-ger et al45 e Leither et al53 hanno studiato la combi-nazione dell’ipatropium più le teofilline usando untest 12-MWD. La combinazione terapeutica non èrisultata migliore della monoterapia, ma è stata mi-gliore del placebo.

Esercizio a carico progressivo: 3 studi hanno testa-to una combinazione di broncodilatatori (fenoterolopiù ipatropium,34 metaproterenolo più teofilline45 eipatropium più teofilline31) vs le rispettive monote-rapie e vs placebo. Due di questi studi non hannoevidenziato differenze nel VO2max tra la terapia dicombinazione e la monoterapia, e neppure tra le mo-noterapie. Tsukino et al31 hanno trovato un incremen-to significativo del Wmax e del FEV1 nei pazienti intrattamento con ipatropium, 160 µg, più salbutamo-lo, 200 µg, in confronto al placebo ed entrambe lemonoterapie. Sebbene, Tobin et al34 abbiano trovatoun miglioramento significativo della terapia di com-binazione (fenoterolo, 400 µg, più ipatropium 40 µg)in confronto alla monoterapia con fenoterolo, abba-stanza stranamente, non hanno evidenziato nessunmiglioramento in confronto al placebo.

Dispnea in relazione all’esercizio

Molti autori (ed i pazienti) hanno affermato unmiglioramento nella scala della dispnea nei pazienticon BPCO anche in assenza di miglioramenti dellalimitazione al flusso aereo o della capacità all’eserci-zio. Quindi, nella capacità all’esercizio, abbiamo con-frontato non solo i miglioramenti obiettivi, ma anchequelli soggettivi legati all’uso di broncodilatatori. Èstato molto difficile aggregare gli indici di dispneanegli studi presi in considerazione in questo articolo.I problemi incontrati sono stati i diversi tipi di testda sforzo (a carico costante ed a carico progressivo);i diversi tipi di indice di dispnea (BS max, analogovisivo, scala della dispnea); i diversi modi di espri-mere i risultati (ad esempio, BS max, punteggio diBorg alla fine dell’esercizio, la pendenza del Borg);e, per ultimo ma non meno importante, le difficoltànell’interpretazione dei risultati. Il problema princi-pale nell’interpretazione della dispnea sorge quandosi osserva un miglioramento significativo nell’eserci-zio senza un miglioramento della dispnea. In questocaso, è molto probabile che il grado di dispnea do-vrebbe essere misurato allo stesso livello di esercizioprima e dopo l’intervento, invece che ad un livellodifferente di fine esercizio. Questo è illustrato, esat-tamente, in almeno uno studio29 che non ha eviden-ziato differenze nel punteggio di Borg ottenuto a fi-ne esercizio, ma valori significativamente inferioridel Borg confrontati con quelli dopo l’interventoquando sono stati misurati al medesimo livello d’e-sercizio. Quindi, noi abbiamo interpretato quest’ul-tima situazione come un miglioramento del grado didispnea. Solo gli studi che hanno valutato sia la ca-pacità all’esercizio che la dispnea in relazione all’e-sercizio sono stati presi in considerazione in questaparte dell’analisi.

Esercizio a carico costante: Tutti e 4 gli studi23-25,29

trovati in letteratura che valutano la dispnea durantel’esercizio con l’assunzione di anticolinergici hanno mo-strato risultati positivi. Quattro dei 5 studi25,28,47,48

con ß2-agonisti hanno evidenziato un miglioramentodegli indici di dispnea. Nell’unico studio in cui l’in-dice di dispnea è stato valutato con l’uso di teofilline,i risultati sono stati negativi.

Esercizio a carico progressivo: Le conclusioni di 2studi31,32 tra quelli con ß2-agonisti32,47 e con teofil-line31,39 che contengono dati sull’esercizio e sulladispnea sono state positive. Con gli anticolinergicitutti e 8 gli studi24,30-32,35-38 che contengono informa-zioni sia per l’esercizio che per la dispnea hanno mo-strato effetti positivi sulla dispnea e/o sull’esercizio.


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DISCUSSIONE

Abbiamo trovato 33 studi a doppio-cieco, rando-mizzati e controllati che valutavano gli effetti deibroncodilatatori sulla capacità all’esercizio fisico neipazienti con BPCO. Sono stati pubblicati solo pochistudi con un confronto diretto fra tipi diversi di bron-codilatatori. I broncodilatatori sono prescritti fre-quentemente ai pazienti con BPCO per migliorarnela tolleranza allo sforzo. Ciononostante, la nostra re-visione sistematica mostra che approssimativamentemetà degli studi con broncodilatatori non mostra unmiglioramento significativo della capacità all’eserci-zio. Perché?

I medici prescrivono un broncodilatatore ai pazien-ti con BPCO nella speranza di migliorarne i sintomi,tra i quali la dispnea durante l’esercizio e la capacitàall’esercizio. Questo comporta l’implicita assunzioneche i pazienti con BPCO sono principalmente limi-tati nel loro esercizio dalla dispnea dovuta ad unariduzione della capacità ventilatoria.56 In aggiunta,implica che questa limitazione può essere (in parte)migliorata dalla terapia con broncodilatatori. Per pri-ma cosa, non è chiaro se i pazienti degli studi presiin considerazione in questa revisione avevano effet-tivamente una limitazione della capacità ventilatoria.Questa situazione si verifica se la richiesta di ventila-zione durante l’esercizio raggiunge approssimativa-mente l’80% della ventilazione massima al minuto(37.5 x FEV1).57 Nessuno degli studi specifica sehanno verificato al basale (prima della broncodilata-zione) se i loro pazienti presentavano una limitazio-ne ventilatoria nel protocollo d’esercizio usato (tipoe tempo dello sforzo) attraverso la misurazione dellamassima ventilazione. Se, per esempio, i pazienti conlieve BPCO non raggiungono la loro limitazione ven-tilatoria in un protocollo a carico costante, non èchiaro se la terapia broncodilatatrice può portare aqualche giovamento. Lo stesso vale se i pazienti sono

limitati da ragioni non prettamente polmonari, comela limitazione cardiovascolare (massima frequenzacardiaca), capacità muscolare (riduzione della forzadegli arti inferiori dovuta all’atrofia o ad alterazionimuscolari nei BPCO), la motivazione,12 o la diminu-zione della capacità di diffusione.

La seconda ragione per cui non si trovano risultatipositivi può essere la selezione della popolazione del-lo studio. Nel caso in cui i pazienti con BPCO sonodavvero limitati dalla loro capacità ventilatoria, equindi dall’ostruzione delle vie aeree, ed in aggiuntamostrano una riduzione dell’ostruzione con i bron-codilatatori, allora in questi pazienti ci si potrebbeaspettare un miglioramento della capacità all’eserci-zio dopo terapia con broncodilatatori. Tuttavia, alcu-ni studi36-39,41,43,45,46,48,49,52,54,58 valutando gli effettidei broncodilatatori sull’esercizio hanno escluso ipazienti che risultavano reversibili per evitare l’in-clusione di asmatici nello studio. Altri studi sullaBPCO non hanno usato come criterio di esclusionequello della reversibilità. Di conseguenza si aumen-ta la possibilità di trovare effetti positivi sui parame-tri misurati sotto sforzo.23-28,30,31,33,35,39,42,44,47,53,55,59

Nella Figura 1, si può notare che esiste una correla-zione positiva tra i livelli medi di reversibilità neivari studi ed i rispettivi miglioramenti medi nel 12-MWD. La maggior parte degli studi presi tuttiinsieme, guardando le Tabelle 2-6, non trovano uneffetto significativo del broncodilatatore sul FEV1.Tuttavia, in generale, se i miglioramenti sono scarsi,ciò comporterà, verosimilmente, scarsi effetti signi-ficativi sulla capacità all’esercizio.

La terza ragione possibile per la mancanza di effet-ti della terapia broncodilatatrice in alcuni studi sul-l’esercizio è la dose di broncodilatatore utilizzata.Allo scopo di ottenere un aumento della tolleranzaallo sforzo nei pazienti con BPCO, è fondamentalesomministrare al paziente la dose corretta di bronco-

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FIGURA 1. Relazione tra il 12-MWD ed il miglioramento del FEV1 con l’utilizzo di broncodilata-tori diversi (pallino nero = ß2-agonisti; pallino bianco = teofilline; croce = anticolinergici; qua-drato bianco = ß2-agonisti + anticolinergici). Sono stati inclusi solo i test in cui si ha un migliora-mento significativo sia nel 12-MWD che nel FEV1 dovuto all’uso di broncodilatatori.

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che hanno utilizzato alte dosi di ipatropium (dosegiornaliera > 80 µg) in genere hanno mostrato signi-ficativi incrementi nella capacità all’esercizio. Nellostudio di Ikeda et al,30 solo le dosi più alte di ipatro-pium hanno dato un incremento significativo nellacapacità all’esercizio. Quindi i dati suggeriscono chesono necessarie alte dosi di ipatropium per miglio-rare la capacità all’esercizio.

La quarta possibilità per cui non si hanno risultatirispetto alla capacità all’esercizio con l’utilizzo deibroncodilatatori potrebbe essere il potenziale effettonegativo dei broncodilatatori, come un aumento delmismatch ventilo/perfusorio,60 o la diminuzione del-la funzione dei muscoli periferici, ad esempio, dovu-ta ai ß2-agonisti.61,62

Il quinto punto della relazione è che i test possonoessere sensibili ad un effetto apprendimento. Questoeffetto apprendimento è stato descritto per il testdel cammino, ma per quanto ne sappiamo, non èstato studiato se questo è anche il caso di altri testda sforzo. Sono necessarie due sedute di prova pereliminare l’effetto apprendimento nel test del cam-mino.18,19 Tuttavia, alcuni di questi studi27,40 hannodimenticato di inserire 2 sedute di pratica nei loroprotocolli. In studi non controllati, il miglioramentonella capacità all’esercizio, come conseguenza del-l’apprendimento, può essere interpretato come uneffetto del broncodilatatore (effetto falso-positivo).Al contrario, in studi randomizzati e controllati, que-sto fenomeno normalmente aumenta la variabilitàdei risultati, in tal modo aumentando la possibilità dirisultati falsi-negativi.

L’ultima ragione per cui non si hanno risultati coni broncodilatatori negli studi con test da sforzo suipazienti con BPCO presi in considerazione da que-sta revisione è che il numero dei soggetti inclusinella maggior parte di questi studi è piuttosto pic-colo (da 10 a 60 soggetti). Quindi, la mancanza dipotenza potrebbe spiegare, semplicemente, la man-canza di effetto. D’altro canto, nessuno mostra effettideleteri dei broncodilatatori sulla capacità all’eserci-zio nei pazienti con BPCO.

Le conclusioni in protocolli randomizzati e control-lati sono basati sulla significatività statistica, anche seuna significatività statistica non sempre riflette unasignificatività clinica. Per il test 6-MWD, Redelmeiere collaboratori63 hanno dimostrato che i soggetti do-vevano aumentare la distanza percorsa di 54 m perpoter apprezzare questo miglioramento come un ef-

fetto benefico. Per il test 12-MWD non si conosce ilminimo incremento clinicamente rilevante. Nessunodegli studi23,24,27,40,42-44,48,54,58 che ha utilizzato il test6-MWD con risultati statisticamente significativi haottenuto lo stesso limite clinicamente significativo diRedelmeier e collaboratori.63 Quindi la rilevanza de-gli effetti evidenziati dai pazienti rimane dibattuta.Per quel che ne sappiamo, il minimo livello clinica-mente significativo per altri test da sforzo non è statodescritto in nessuno studio.

Il BSmax è stato utilizzato in 11 studi ICE.24,25,30-

32,35-38,43,47 Soltanto in 2 di questi studi24,36 è stata tro-vata una differenza significativa nel BSmax al termi-ne dell’esercizio. Questi risultati non ci stupiscono.Poiché il test da sforzo massimale è limitato dalladispnea, ci si aspetterebbe che il BSmax individualenon cambi anche se l’esercizio migliora dopo l’inter-vento. Perciò, consigliamo di non usare il punteggioBSmax nei test da sforzo incrementali, ma altri para-metri o altre dimensioni del punteggio di Borg, adesempio, la pendenza del Borg (∆Borg/∆VO2max).Questo parametro indica l’aumento della dispneaquando il paziente aumenta il suo consumo di ossi-geno durante l’esercizio. Quattro studi29,31,36-38 su 5,usando questo parametro, hanno trovato un migliora-mento significativo nella pendenza del Borg, mentrenon hanno trovato differenze nel BSmax.31,36-38 Que-sto significa che i pazienti hanno avvertito meno di-spnea allo stesso livello di consumo di ossigeno conil trattamento in esame rispetto che con il placebo.

Un aspetto interessante è se gli effetti variano perle differenti classi di broncodilatatori. Otto stu-di25,26,31-34,45,53 hanno valutato 2 broncodilatatori diclasse differente in un confronto testa a testa. Moltidi questi studi non hanno trovato differenze fra levarie classi di broncodilatatori. Tuttavia, le Tabelle2-6 mostrano che si sono ottenuti risultati positivi inpiù casi con anticolinergici e con ß2-agonisti rispettoall’uso delle teofilline.

Non è possibile dire se una specifica categoria dibroncodilatatori è simile in entrambi i tipi di test dasforzo, a carico costante ed a carico progressivo, dalmomento che solo 6 studi32,39,45-47,52 hanno utilizzatoentrambi i test. Cinque di questi studi hanno eviden-ziato risultati concordanti, ie, i risultati di entrambi itest non erano significativi, o erano significativi inentrambi.24,29,45,47,52 Sebbene sia stato frequentemen-te suggerito che il test da sforzo a carico costante hapiù pertinenza per le attività quotidiane per i pazien-ti con BPCO, non è possibile dedurre, dagli studipresi in esame in questa revisione, preferenze empi-riche per un certo tipo di protocollo.

In conclusione, questa revisione mostra che gli ef-fetti dei broncodilatatori sulla capacità all’eserciziofisico, in genere, sono scarsi. Gli agenti anticoliner-gici hanno effetti significativamente positivi nella


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maggior parte degli studi, specialmente quando valu-tati con protocolli che utilizzavano carichi di lavorocostante. Vi è una tendenza verso un miglior effettodelle alte dosi di anticolinergici in confronto alle bas-se dosi. I ß2-agonisti a breve durata d’azione hannoun effetto favorevole sulla capacità all’esercizio in piùdei due terzi degli studi, ma sorprendentemente, lasituazione è meno chiara per quanto riguarda iß2-agonisti a lunga durata d’azione. La maggior partedei risultati pubblicati sulle teofilline ed il loro ef-fetto sulla capacità all’esercizio sono negativi. Il con-fronto diretto fra classi differenti di broncodilatatorinon è stato fatto in un numero sufficiente di studiper esprimere una preferenza in modo razionale.L’aggiunta di un secondo broncodilatatore non hamostrato un miglioramento nei risultati dei test dasforzo, ma questo fattore non è stato studiato in modocompleto ed in un numero insufficiente di studi im-portanti. La maggior parte degli studi ha evidenziatoun miglioramento della dispnea anche in assenza diun miglioramento della tolleranza all’esercizio.

Fino a poco tempo fa, solo due studi su larga scalasi erano prefissati di studiare gli effetti dei broncodi-latatori (salmeterolo47 ed ipatropium47,48) sulla capa-cità all’esercizio fisico nei pazienti con BPCO. Glistudi con un numero piccolo di soggetti hanno tro-vato effetti variabili sull’effetto dei broncodilatatori.In aggiunta, nessuno studio su larga scala ha usato ilprotocollo di resistenza su cicloergometro propostoda O’Donnel et al,29 che, a tutt’oggi, sembra essereil test più sensibile. Per una migliore conoscenza de-gli effetti dei broncodilatatori sulla capacità all’eser-cizio nei pazienti con BPCO, potrebbe essere di inte-resse clinico e fisiopatologico eseguire studi su largascala ricercando, per prima cosa, il TTE sulla resisten-za alla bicicletta e, secondariamente, in aggiunta, iparametri funzionali delle piccole vie aeree. Anchela relazione fra i dati sulla capacità all’esercizio ed idati riguardanti le attività della vita quotidiana misu-rate, ad esempio, con un sistema che registra l’atti-vità del corpo 24 ore al giorno, potrebbe essere unulteriore ed utile variabile da ricercare.

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n uomo di 68 anni si presenta al pronto soc-corso lamentando dispnea ingravescente. Il pa-

ziente è stato affetto da infarto miocardico acuto cir-ca sette anni prima, con diagnosi di grave cardiopa-tia ischemica diagnosticata a quel tempo. È stato for-tissimo fumatore per lungo tempo, ma ha smesso di-versi anni fa. Inoltre, riferisce di aver sofferto di ripe-tuti episodi di polmonite, alcuni dei quali necessita-rono di ricorso ad intubazione ed ospedalizzazioneprolungata. In una di queste occasioni, fu anche ese-guita una tracheostomia. Tre anni prima, il pazienteè stato sottoposto a test di funzionalità respiratoriache mise in evidenza una moderata riduzione dellacapacità funzionale residua, con una lieve riduzionedel VEMS. La capacità di diffusione al monossido di

carbonio era anch’essa lievemente ridotta. Tale qua-dro funzionale fu interpretato come un deficit venti-latorio restrittivo, sebbene il paziente avesse unachiara diagnosi clinica di BPCO. Infine, nell’anam-nesi patologica remota di questo paziente è presen-te, circa venti anni prima, un episodio di tubercolosipolmonare.

Il paziente riferisce frequenti episodi di dispneagrave associata a tosse produttiva. Due anni or sono,egli praticò una radiografia del torace che mise inevidenza una polmonite a carico del lobo inferioredestro, e la dilatazione della trachea. Fu anche prati-cata una TC del torace che mostrò una marcata dila-tazione della trachea e dei bronchi principali, unodei quali conteneva un livello idro-aereo. Il pazientefu quindi trattato con antibiotici, e venne dimessodall’ospedale in condizioni cliniche migliorate. Il pa-ziente quindi ritorna al pronto soccorso lamentandosintomi analoghi. Viene eseguita una radiografia deltorace (Figure 1 e 2), che mostra dilatazione dellevie bronchiali prossimali, in assenza di segni riferi-bili a polmonite. Alcuni giorni dopo il paziente ese-gue una TC del torace, che ancora una volta mostrauna marcata dilatazione della trachea e delle viebronchiali principali (Figure 3 e 4). Il paziente vienequindi trattato con antibiotici, che determinano unmiglioramento delle condizioni cliniche.

Qual è la vostra diagnosi ?

62 La radiografia del mese

Un uomo di 68 anni con frequenti infezioni*Steven M. Sorenson, MD; Emelya Moradzadeh, MD; Rajnikant Bakhda, MD

*Dal Department of Radiology (Dr. Sorenson), UCLA School ofMedicine; West Los Angeles Veterans Administrations MedicalCenter (Dr. Moradzadeh e Bakhda), Los Angeles, CA.Il lavoro è stato condotto al West Los Angeles Veterans Admini-stration Medical Center.Manoscritto ricevuto il 10 novembre, 2000; revisione accettata il4 gennaio, 2001.Corrispondenza: Steven M. Sorenson, MD, UCLA School ofMedicine, Department of Radiology, 10833 Le Conte Ave, LosAngeles, CA 90095; e-mail: [email protected]

(CHEST 2002; 121:644-646)

U

la radiografia del mese


FIGURA 4. Particolare della TC del torace a livello della biforca-zione tracheale che mette in evidenza una marcata dilatazione dientrambi i bronchi principali.

FIGURA 1. Radiografia del torace in proiezione antero-posteriore.

FIGURA 2. Radiografia del torace in proiezione laterale.

FIGURA 3. Particolare della TC del torace a livello della trachea.

Diagnosi: Sindrome di Mounier-Kuhn o tracheo-broncomegalia

La tracheobroncomegalia, o Sindrome di Mou-nier-Kuhn, venne descritta per la prima volta nel1932.1 Nella letteratura mondiale sono descrittimeno di 100 casi. Probabilmente l’incidenza dellamalattia è maggiore, dal momento che i sintomi cli-nici sono comuni a quelli della bronchite cronica edelle bronchiectasie. Infatti, come nel nostro caso,molti pazienti sono considerati come affetti da bron-copatia cronica ostruttiva.

La malattia consiste nella dilatazione abnorme del-la trachea e dei bronchi principali. La maggioranzadei pazienti riferisce infezioni respiratorie recidivan-ti, di solito caratterizzate da marcata ipersecrezione.Di conseguenza, i segni radiografici sono per lo piùquelli secondari a infezione cronica dell’apparato re-spiratorio. L’esame broncoscopico in questi pazientigeneralmente mostra la dilatazione delle vie aereeprossimali, con edema della mucosa, che viene ingenere considerato come il fattore causale dell’infiam-mazione e dell’infezione. La marcata infiammazionea carico del sistema mucociliare tracheobronchiale èresponsabile di una alterata clearance delle secrezio-ni. Ciò contribuisce al circolo vizioso di infezioni edinfiammazione cronica, a loro volta responsabili del-le bronchiectasie, delle polmoniti ricorrenti, e dellosviluppo di enfisema.

Dal punto di vista anatomopatologico, a livello tra-cheobronchiale si evidenzia la perdita della cartilagi-ne e dello stato muscolare, con conseguente dilatazio-ne del lume aereo. A causa della perdita del suppor-to fornito dalla parete tracheale, possono svilupparsidiverticoli, più frequentemente lungo la parete po-steriore.2 Il fattore causale, comunque, non è noto.Alcuni Autori hanno ipotizzato che si possa trattaredi una malattia congenita (una displasia), a volte asso-ciata con la sindrome di Ehlers-Danlos negli adulti econ la cutis laxa nei bambini.3 La sindrome di Mou-nier-Kuhn è stata anche associata alla presenza diuna doppia carena tracheale, alla triforcazione tra-cheale, e ad un deficit congenito di sviluppo caratte-rizzato da un accorciamento del bronco lobare supe-riore destro. È interessante notare che, dopo o laquarta o la quinta generazione bronchiale, si osservaun ritorno al normale calibro delle vie aeree.4 AltriAutori hanno suggerito un’origine acquisita della

sindrome, avendo notato che circa il 50% dei pazien-ti non mostrano alcun sintomo fino alla terza decadedi vita.5 Ciò potrebbe essere in associazione con ilfumo di sigaretta, sebbene un rapporto di causa-effetto non è stato ancora dimostrato. Una raravariante della sindrome presenta un carattere eredi-tario autosomico recessivo. La maggioranza deipazienti è di sesso maschile.

Generalmente la radiografia del torace nelle pro-iezioni standard non mette in evidenza la sindrome,così come osservato con la TC. Nel nostro paziente,solo la radiografia eseguita in proiezione lateralemostrava il vero grado di dilatazione tracheale. Studianatomici basati sulla radiografia e sulla broncogra-fia hanno stabilito che il limite superiore per il dia-metro normale della trachea è di 3 cm, mentrequello per il bronco principale di destra e di sinistraè di 2,4 ed 2,3 cm rispettivamente.6 Nel caso delnostro paziente, il diametro del bronco principaledestro era di 4 cm, mentre quello del bron-co principale sinistro era di 3 cm. La trachea, infine,misurava circa 4 cm nel suo diametro massimo.

Il trattamento di questi pazienti è difficoltoso.Infatti, la natura estesa della sindrome impedisce untrattamento chirurgico estensivo. Tuttavia, la pre-senza di una sindrome ipersecretiva con frequentisovrapposizioni batteriche, rappresenta indicazioneal trattamento antibiotico con associata fisioterapiatoracica e drenaggio posturale. La broncoscopia puòessere necessaria per l’aspirazione delle secrezioni.Solo in casi particolarmente complicati, può esserenecessario il ricorso alla tracheostomia.

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64 La radiografia del mese

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