Dr. Paolo Scarsella

Dr. Paolo Scarsella

Ossicodone + Naloxone: indicazioni

Azienda Sanitaria di Firenze

IAVA Dolore Cronico

Agenzia Italiana del Farmaco

7

Consumo dei farmaci oppiacei in Europa (2004)

2,1%

0,8% 0,9%

1,5%

2,4%

0,4%

2,3%

2,0%

0,5% 0,5%

1,0%

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

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Fonte: elaborazione OsMed su dati IMS

Trattare la stipsi

“… Tutti i lassativi utilizzati negli studi clinici si sono dimostrati inefficaci in una significativa percentuale di pazienti, alcuni di questi hanno richiesto multipli trattamenti di soccorso…”

Miles Cl et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;4

• Lassativi idrofili o di massa (Metilcellulosa, Psyllium)

• Lassativi osmotici (Fosfato di Na, Solfato di Mg, Glicerina, Mannitolo)

• Lassativi emollienti (Tensioattivi anionici)

• Lassativi stimolanti o di contatto (Fenoftaleina, Senna)

• Terapia target (Metilnaltrexone, Alvimopan, Ossicodone/Naloxone RP)

Ossicodone / Naloxone a rilascio controllato

Combinazione a rilascio prolungato (CR) di agenti di provata efficacia

• Ossicodone provvede ad un completo effetto analgesico a livello centrale.

• Naloxone previene il legame di ossicodone ai recettori intestinali µ. Metabolizzato 96–98% dal fegato, nessun effetto sistemico.

Riley et al. Curr Med Res Opin 2008;24:175-92De Schepper et al. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383-94

Trattamento del dolore severo che può essere adeguatamente trattato solo con oppiacei.

Trattamento / prevenzione della Costipazione Indotta da Oppiacei.

Il fegato gioca un ruolo chiave nel metabolismo del naloxone

Naloxone: effetti periferici

Naloxone ha una biodisponibilità ~2% a causa dell’importante metabolismo di primo passaggio epatico

Evidenze dimostrano come il naloxone riduce/previene la stipsi mediante il legame con i recettori degli oppiacei a livello GI

Naloxone: un antagonista puro dei recettori degli oppioidi

Il naloxone previene il legame di ossicodone a livello Gastrointestinale

Naloxone

ossicodone

placebo Ossicodone/Naloxone 20/10 mg

Ossicodone RP 20 mg

Ossicodone/Naloxone RPil transito intestinale è simile al placebo

A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation.

Meissner et al. Eur J Pain 2008

• Obiettivi primari– dimostrare analgesia simile tra Rilascio Controllato (CR) di

Ossicodone/Naloxone combinati vs. Ossicodone CR– studiare l’impatto della combinazione Ossicodone/Naloxone sulla

costipazione indotta da oppioidi (OIC)– studiare il rapporto di dose ottimale tra ossicodone PR e naloxone CR

• Endpoint secondario– valutare la quota di eventi avversi tra i due gruppi di trattamento

Intensità del dolore in relazione alla dose di naloxone


La combinazione naloxone/ossicodone migliora la funzionalità intestinale

Baseline Randomization Maintenance

End ofMaintenance

End ofFollow up

ossicodone & naloxoneossicodone Ossicodone


Funzionalità intestinale – l’assunzione di lassativi diminuiva con naloxone

Ossicodone 40 mg/ placebo(n=17)

ossicodone 80 mg/ placebo(n=16)

ossicodone 40 mg / naloxone 20 mg

(n=49)

Ossicodone 80 mg / naloxone 40 mg

(n=48)

Visita 3 – randomizzazione

4.5(3.12)

4.6(2.79)

4.8(2.88)

5.5(2.50)

Visita 4 – mantenimento

1.8(2.76)

2.3(2.79)

2.1(2.71)

1.6(2.62)

Visita 5 – fine mantenimento

3.9(3.30)

3.9(3.14)

2.0(3.14)

1.6(2.93)


Media del numero di giorni con lassativi

Diminuiva con l’aumento di dose di naloxone

• L’efficacia analgesica è uguale con ossicodone/naloxone rispetto ad ossicodone CR da solo

• La media del punteggio BFI migliora con la somministrazione di ossicodone/naloxone

• Il rapporto ottimale tra i dosaggi di

ossicodone/naloxone è di 2:1

Conclusioni


“..randomizzato, doppio-cieco, controllato verso placebo e gruppo attivo, double-dummy* e a gruppi

paralleli..”

Obiettivi dello studio

• Obiettivo primario– valutare l’efficacia analgesica dell’associazione

Ossicodone/Naloxone

• Obiettivo secondario– capire l’impatto di Ossicodone/Naloxone sull’ OIC

Vondrackova et al. J Pain 2008: August 15

Obiettivo primario– Intensità del dolore

• Endpoint Primario – tempo tra eventi di dolore ricorrenti

• un’inaccettabile controllo del dolore era definito come:– “Media Dolore nelle 24 Ore” punti ≥5 (scala NRS 0-10)– “Dolore Right-Now“ punti ≥5 più rescue medication di

ossicodone IR ≥2 volte al giorno

• efficacia sul dolore misurata per definire l’eventuale abbandono della terapia da parte del paziente a causa della mancanza di effetto terapeutico naloxone

Vondrackova et al. J Pain 2008: August 15

OIC misurata come Bowel Function index (BFI) [NAS, 0-100] (BFI > 50 alla V4)

La funzionalità intestinale miglioracon Ossicodone/Naloxone

BFI

Ossicodone/Naloxone(n=29)

ossicodone CR(n=30)

Visita 4 (randomizzazione) 65.7 63.9

Visita 8 42.6 52.6

Differenza V8 - V4 -23.1 -11.3

Vondrackova et al. J Pain 2008: August

Bowel Function index (BFI) [NAS, 0-10] (BFI > 50 alla V4)

CSBM (*) migliora con Ossicodone/Naloxone

CSBM

Targin® (n=29)

ossicodone CR(n=30)

visita 4 (randomizzazione)

1.93 2.40

visita 8 4.20 2.08

differenza V8 - V4 2.27 -0.32

*CSBM: movimenti intestinali completamente spontanei


Conclusioni

• L’efficacia analgesica ottenuta con Ossicodone/Naloxone è simile a quella ottenuta con ossicodone CR

• Ossicodone/Naloxone è ben tollerato e non è associato a diarrea

• Ossicodone/Naloxone migliora la funzionalità intestinale in termini di BFI e CSBM

• Il Naloxone presente in Ossicodone/Naloxone non è associato a sintomi di astinenza da oppioide

BFI, Bowel Function Index; CSBM, Complete Spontaneous Bowel Movement


Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe

noncancer pain.

Simpson et al. Curr. Med. Res. Opin 2008

• Studiare l’efficacia analgesica• Valutare la funzionalità intestinale con Ossicodone/Naloxone

usando il BFI– Facilità nella defecazione

(NAS, 0=facile/nessuna difficoltà; 100=grave/ difficile)– Sensazione di incompleta evacuazione

(NAS, 0=nessuna, 100=molto forte)– Giudizio personale sulla costipazione

(NAS, 0=nessuno, 100=molto grave).

Obiettivi

Efficacia nel sollievo dal dolore

Simpson et all. Curr. Med. Res. Opin 2008

Impatto di Ossicodone/Naloxone sul Bowel Function Index (BFI)

Simpson et all. Curr. Med. Res. Opin 2008

Conclusioni

• Altamente significativo il miglioramento in termini di funzionalità intestinale (p<0.0001) nella 1st sett. di terapia

• I pazienti trattati con Ossicodone/Naloxone mostravano un miglioramento statisticamente significativo in termini di CSBM (p<0.0001)

• Efficacia analgesica simile tra Ossicodone/Naloxone e ossicodone CR

Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain.

Sandner-Kiesling A. et alInt J Clin Paract, 2010

• Estensione in aperto di 2 studi in doppio cieco (Simpson 2008, Vondrackova 2008) dove i pazienti erano stati randomizzati a ricevere ossicodone CR/naloxone CR o ossicodone CR per 12 settimane.

• 379 pazienti sono stati trattati con ossicodone CR/naloxone CR.

• La maggior parte dei pazienti (78%) è stata trattata per 12 mesi.

Ossicodone/Naloxone controllo del dolore mantenuto per 12 mesi


I pazienti che negli studi precedenti avevano ricevuto solo ossicodone CR hanno fatto registrare un significativo miglioramento della funzione

intestinale già dalla prima settimana con Ossicodone/Naloxone .

Ossicodone/Naloxone miglioramento della funzione intestinale a 12 mesi


Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release oxycodone/naloxone: a large observational study

under conditions of daily practice

Schutter U. et al. Current Medical Research & Opinion, 2010

• Studio osservazionale, prospettico, multicentrico condotto su 7836 pazienti con dolore cronico severo oncologico e non oncologico.

• La maggior parte dei pazienti (74,6%) aveva già ricevuto un trattamento con oppioidi.

• Più di 2/3 dei pazienti aveva iniziato il trattamento con ossicodone CR/naloxone CR al dosaggio di 10mg/5mg 2/die (la dose minima giornaliera prescritta era di 10mg/5mg; quella massima di 60mg/30mg).

• L’intensità del dolore più forte provato è passata dopo 4 settimane da 6,8±1,8 punti NRS a 3.9±2.1.

Ossicodone/Naloxone esprime un potente effetto analgesico in pazienti con dolore cronico severo.

Schutter U. et alCurrent Medical Research & Opinion, 2010

Ossicodone/Naloxone: effetto sulla funzione intestinale

• Il BFI medio è passato da 38,2±30,7 alla prima visita a 15,1±18,5 dopo 4 settimane.



Significativa riduzione del BFI in pazienti oppioidi naive e non

(11,8±16,6 e 16,2±19,0 rispettivamente) (p<0.001).

Ossicodone/Naloxone: effetto sulla funzione intestinale

• La frequenza degli effetti collaterali è migliorata considerevolmente durante il trattamento con ossicodone CR/ naloxone CR.

Ossicodone/Naloxone : effetti collaterali


È uno sporco lavoro,ma qualcuno deve pur farlo

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