Dr. Gianpaolo Zerbini Unita Complicanze del Diabete Istituto Scientifico San Raffaele.
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Dr. Gianpaolo ZerbiniUnita’ Complicanze del DiabeteIstituto Scientifico San Raffaele
Storia Naturale
Nefropatia diabetica
Complicanza microvascolare del diabete preceduta dalla comparsa di retinopatia diabetica, evidenziata dalla presenza di albumina nelle urine e caratterizzata da un progressivo deterioramento della funzione renale fino al raggiungimento dell’insufficienza renale cronica
Prevalenza di nefropatia diabetica
30-40% dei diabetici di tipo 1
5-60% dei diabetici di tipo 2 a seconda dell’etnia
10-20% Neri africani
60% Indiani Pima
5-10% Caucasici
Differenze fra nefropatia nel diabete di tipo 1 e di tipo 2
Pressione arteriosa
Stadio della malattia in cui appare la microalbuminuria
-- Fattore predittivo di mortalita’ cardiovascolare-- Fattore predittivo di insufficienza renale
Significato della microalbuminuria
Principali cause di insufficienza renale (1995-1997)
0
10
20
30
40
50P
erce
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azie
nti
Diabete Ipertensione Glomerulo-nefrite
Rene policistico
Altro
19951995
19961996
19971997
USRDS 1997 Annual Report
20 30 40 500 6010
0
25
50
75
100
125
150
175
200
70
Mo
rtal
ita’
rel
ativ
a (%
)
Eta’ (anni)
Con proteinuria
Senza proteinuria
Borch-Johnsen K et al BMJ 294: 1651-1654, 1987
Mortalita’ cardiovascolare in diabetici di tipo 1 paragonati alla popolazione
generale (mortalita’ = 1)
Il glomerulo
Glomerulo normale
Nefropatia diabetica
Progressione della sclerosi, occlusione dei capillari
Ipertensione nel 90-100% dei pazienti
Creatinina sopra i valori di norma
Proteinuria persistente
Ridotti ed in riduzione
15-30 anniV
Insuffcienza renale
Glomeruloscl-erosi nodulare diffusa
Ipertensione nel 60-70% dei pazienti
Lento aumento della creatinina
Proteinuria persistente (>0.5g/24h)
Ridotti ed in riduzione
10-25 anniIV
Nefropatia clinicamente manifesta
Ulteriore espansione mesangiale
Aumento pressione arteriosa
Nella normaMicroalbumi-nuria
Normali-aumentati
5-15 anniIII
Nefropatia incipiente
Ispessimento membrana basale
Nella normaNella normaNella normaNormali-aumentati
2-5 anniII
Latenza clinica
Ipertrofia glomerulare
Volume renale aumentato
Nella normaMicroalbumi-nuria
(reversibile)
AumentatiAlla diagnosi di diabete
I
Iperfunzione
Alterazioni morfologiche
Situazione clinica
Esame del sangue
Esame urineFiltrato glomerulare e flusso plasmatico renale
Progressi-one temporale
Evoluzione della nefropatia
Storia naturale della nefropatia diabetica
Mogensen CE et al. Lancet 346: 1080-1084, 1995
Evoluzione della nefropatia diabetica
Anni di diabete
Alb
um
inu
ria, µ
g/m
in
Iperfunzione
Latenza clinica
Nefropatiaincipiente
Nefropatiaclinicamente
manifesta
Insufficienza renale
6 10 15 20 25
150
100
50
5000
1000
200
20
Fil
tra
to g
lom
eru
lare
, m
l/m
in
Diagnosi
Microalbuminuria
Escrezione urinaria di albumina superiore a 20 µg/min ed inferiore a 200 µg/min in almeno due su tre raccolte urinarie notturne effettuate in un periodo di tre mesi. Questo valore corrisponde approssimativamente a 30-300 µg/24h.
Definizione di anormale escrezione di albumina
Normale
Microalbuminuria
Proteinuria
Raccolta Raccolta del mattinodel mattino
(mg/l)(mg/l)
Raccolta Raccolta NotturnaNotturna(µg/min)(µg/min)
Raccolta Raccolta delle 24 oredelle 24 ore
(mg/24h)(mg/24h)
RapportoRapportoalb/creatininaalb/creatinina
(µg/mg)(µg/mg)
<20
20-200
>200
<30
30-300
>300
<10 <30
30-300
>300
Esame urine
- per proteine
+ per proteine Nefropatia conclamata, quantificare le proteine
Condizioni che possono alterare l’escrezione urinaria di albumina?
Attendere finche’ non siano risolte
Raccolta notturna per microalbuminuria
> 20µg/min?
No
Ripetere dopo un anno
Ripetere la raccolta due volte in tre mesi
Almeno 2 misurazioni su 3 > 20 µg/min?
Microalbuminuria, ripetere raccolta dopo sei mesi
Concentrazione di albumina in aumento ?
Iniziare la terapia
No
Si
SiNo
Si
Si
Ripetere dopo un anno
Ripetere dopo sei mesi
Iniziare la terapia
No
Screening per la microalbuminuria
Esercizio fisico
Ipertensione arteriosa
Diabete di recente insorgenza
Insufficienza cardiaca
Infezione delle vie urinarie
Ematuria
Microalbuminuria, falsi positivi
Fattori di
rischio
Krolewski et al, Am J Med 78:785-794, 1985
Inci
den
za c
um
ula
tiva
, %
Anni dall’insorgenza del diabete
Retinopatia diabetica
0
15
30
45
60
75
0 10 20 30 40
Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica
Krolewski et al, Am J Med 78:785-794, 1985
Inci
den
za c
um
ula
tiva
, %
Anni dall’insorgenza del diabete
Retinopatia proliferante
Proteinuria persistente
0
15
30
45
60
75
0 10 20 30 40
Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica
Fattori predisponenti alla nefropatia diabetica
Iperglicemia
Fattori genetici
Nefropatia Diabetica
Fattori ambientali
Ris
chio
rel
ativ
o
1515
1313
1111
99
77
55
33
11
HbA1c (%)77 88 99 1010 1111 1212
NeuropatiaNeuropatia
NefropatiaNefropatia
RetinopatiaRetinopatia
DCCT Research Group N Engl J Med 329:977-986, 1993
Rischio di progressione delle complicanze del diabete - DCCT
Ris
chio
rel
ativ
o
HbA1c (%)
0
2
4
6
8
10
5.8 6.4 7.2 8.0 8.8 9.6 10.5 11.3 12.1
Krolewski AS et al. N Engl J Med 332: 1251-1255, 1995
Emoglobina glicata e rischio di sviluppare microalbuminuria
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. N Engl J MedN Engl J Med 329: 977- 329: 977-
986, 1993986, 1993
Ohkubo Y et al. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin PractDiabetes Res Clin Pract 28: 103-117, 1995 28: 103-117, 1995
UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet Lancet 352: 837-853, 1998352: 837-853, 1998
L’incidenza delle complicanze si riduce migliorando il controllo
glicemico
HbA1c
RetinopatiaRetinopatia
NefropatiaNefropatia
NeuropatiaNeuropatia
AterosclerosiAterosclerosi
* Statisticamente non significativo
DCCT
9 7%
63%
54%
60%
41%*
Kumamoto
9 7%
69%
70%
–
–
UKPDS
8 7%
17-21%
24-33%
–
16%*
Fattori genetici
90
110
130
150
170
Pre
ssio
ne
arte
rio
sa m
edia
, (m
mH
g)
Genitori dei pazienti con nefropatia
Genitori dei pazienti senza danno renale
Viberti GC et al, Br Med J 295:515-517, 1987
Pressione arteriosa nei genitori di pazienti con e senza nefropatia
Attivita’ del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da
ipertensione arteriosa essenziale
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Normotesi Ipertesi
*
Co
ntr
otr
asp
ort
o N
a-L
i, m
mo
l Li·
litro
eri
tro
citi
·ora
Canessa M et al, N Engl J Med 302:772-776, 1980
0
0.2
0.4
0.6
0.8
Normoalbuminuria Nefrop Diab
*
Co
ntr
otr
asp
ort
o N
a-L
i, m
mo
l Li·
litro
eri
tro
citi
·ora
Mangili R et al, N Engl J Med 318:146-150, 1988
Nefrop Non Diab
Attivita’ del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da
ipertensione arteriosa essenziale
Geni candidati a spiegare l’insorgenza della nefropatia
diabeticaGeni coinvolti nel controllo della pressione arteriosa
Sistema renina-angiotensina
Trasportatori cationici
Resistenza insulinica
Altri
Geni coinvolti nella patogenesi del diabeteRegione HLA
Regione del gene dell’insulina
Geni codificanti i componenti del glomeruloCollagene IV
Eparan Solfato
TGF-ß
Altri
Geni coinvolti nel metabolismo insulino-indipendente del glucosioVia dei polioli
Glicazione non-enzimatica delle proteine
Doria A et al. Diabetes/Metabolism Reviews 11: 287-314, 1995
Fattori che promuovono la progressione
della nefropatia diabetica
Predisposizione genetica (gene dell’ACE?)
Pressione arteriosa
(Iperlipidemia?)
(Apporto proteico?)
Fumo
Controllo metabolico
Albuminuria
Patogenesi
Il glomerulo
Tubulo convoluto prossimale
Spaziocapsulare
Podocita
Pedicello
Endotelio glomerulare
Arteriolaefferente
Arteriola afferente
Apparatojuxtaglomerulare
Strato parietale della capsulaglomerulare (o di Bowman)
Il nefrone
Patogenesi della nefropatia diabetica:due ipotesi
Iperfiltrazioneglomerulare
Aumento di soluti verso il tubulo prossimale
Ipertrofia tubulare
Ipertrofia tubulare
Aumentatoriassorbimento prossimale
Riduzione deisoluti verso lamacula densa
Iperfiltrazioneglomerulare
Aumento del feedbacktubulo-glomerulare
Aumentato riassorbimento prossimale
Terapia
Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno dimostrato in modo incontrovertibile che lo stretto controllo glicemico riduce in modo significativo lo sviluppo di microalbuminuria e nefropatia conclamata in persone affette da diabete di tipo I e II
Controllo glicemico
American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004
Controllo pressorio
• Nei pazienti affetti da diabete di tipo I l’ipertensione arteriosa e’ spesso indice di insorgenza di nefropatia diabetica e diventa solitamente manifesta alla comparsa di microalbuminuria. •Nei pazienti affetti da diabete di tipo II l’ipertensione e’ gia’ presente alla diagnosi di diabete in circa un terzo dei casi.
• Il fine principale della terapia antiipertensiva nei pazienti diabetici con piu’ di 18 anni e’ di ridurre la pressione arteriosa e mantenerla sotto i 130 mmHg (sistolica) e sotto gli 80 mmHg (diastolica).
American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004
Studi recenti in pazienti affetti da diabete di tipo I o di tipo II hanno dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) mediante ACE inibitori o inibitori del recettore dell’angiotensina riduce la concentrazione di albumina urinaria e la velocita’ di progressione della nefropatia diabetica in modo maggiore rispetto a qualunque altro farmaco antiipertensivo a parita’ di riduzione pressoria.
Farmaci antiipertensivi
American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
A C E+
Attivazione di recettori AT
Il Sistema Renina Angiotensina (RAS)
ACE inibitori
Inibitori recettore angiotensina
Renina----
----
Nel paziente affetto da nefropatia diabetica conclamata si consiglia di mantenere un apporto proteico di circa 0.8 g · kg-1 · day-1 (10% delle calorie giornaliere). Quando il filtrato glomerulare inizia pero’ a scendere, una ulteriore riduzione a 0.6 g · kg-1 · day-1 puo’ dimostrarsi utile nel rallentare la ulteriore progressione del danno renale
Apporto proteico
American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004
Normo-albuminuria
Micro-albuminuria
Proteinuria
ESRD
Morte
Controlloglicemico
Inibizione del RAS
Trapianto di rene Trapianto
rene-pancreas
Altri farmaci ?
Abolizionedel fumo ?
La nefropatia diabeticae’ reversibile?
Regressione delle lesioni da nefropatia diabeticadopo trapianto di pancreas
Trapianto 5 anni 10 anni
Fioretto P et al, N Engl J Med 339:69-75, 1998
Regressione della microalbuminuria nel diabete di
tipo 1
Perkins BA et al, N Engl J Med 348:2285-93, 2003
Regressione delle nefropatie croniche mediante multiterapia
Ruggenenti P et al, Lancet 357:1601-08, 2001