Disturbi dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione ed iperattività/impulsività: aspetti clinici e neurobiologici

Anna Maria AngelilliAsl 1 Abruzzo

Avezzano-Sulmona-L’AquilaDipartimento Materno Infantile

UOC Neuropsichiatria Infantile TerritorialeDirettore: Dott.ssa Maria Pia Legge

Istituto Superiore di SanitàRoma 03.11.2016

Cluster diagnosticoNel Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali

(DSM V), gli autism spectrum disorders (ASD) e il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) sono classificati all’interno del cluster dei disturbi del neurosviluppo:

Disabilità intellettiva

Disturbi della comunicazione

Disturbi dello spettro autistico

Disturbo da deficit di attenzione/iperattività

Disturbo specifico dell’apprendimento

Disturbi del movimento

Disturbi da tic

Altri disturbi del neurosviluppo

Disturbi del neurosviluppo

Insieme di condizioni tra loro correlate, che condividono dimensioni sintomatologiche, vulnerabilità genetica, possibili substrati e fattori di rischio neurobiologici, secondo

Modello di malattia multifattoriale

Approccio clinico dimensionale

Modello di malattia multifattoriale

Nella categoria ‘disturbi del neurosviluppo’ sono incluse condizioni che condividono un modello di malattia multifattoriale:

Esiste una predisposizione genetica: gli studi sui gemelli monozigoti indicano una significativa ereditabilità (per l’ADHD circa il 76%; per gli ASD è tra 70-90%); effetto pleiotropico dei geni

Occorrono fattori ambientali di varia natura e che possono agire in fase pre e/o postnatale

La relazione gene/i + ambiente: fenotipo comportamentale

Approccio dimensionale I diversi disturbi non sono rigidamente distinti e

separati (entità categoriali discrete) ma disposti lungo un continuum di gravità e qualità: i diversi disturbi del neurosviluppo possono coesistere, avere dimensioni cliniche contigue/aree di sovrapposizione o uno specifico fenotipo o sottofenotipo clinico può transitare in un altro

All’interno di uno specifico disturbo del neurosviluppo si possono avere presentazioni cliniche diverse: sottofenotipi clinici

Il modello dimensionale è quello che meglio si adatta all’età evolutiva

DSM V: modifiche rispetto al DSM-IV

Disturbi dello Spettro Autistico vs Disturbi Generalizzati dello sviluppo (d. Autistico, d. Disintegrativo della fanciullezza, s. di Asperger, d. Pervasivo dello Sviluppo di tipo N.A.S.)

2 domini (e non 3) e 4 criteri diagnostici

A) Compromissione della comunicazione sociale e della reciprocità sociale

B) Comportamenti ed interessi ripetitivi, ristretti e steretipati

Iper o ipo reattività ad input sensoriali o interessi insoliti ad aspetti sensoriali ambientali (caldo, freddo, dolore, gusto, odori, tatto, luci, oggetti)

C) Sintomi devono essere presenti nella prima infanzia

D) Sintomi devono limitare il funzionamento quotidiano

La motivazione di tale scelta:

buona attendibilità e validità della differenziazione tra spettro autistico, sviluppo tipico e altri disturbi di sviluppo

La distinzione tra i sottotipi di DGS è risultata:

• non sufficientemente consistente nel tempo

• variabile nei differenti centri clinici

• associata frequentemente a variabili condizionanti la gravità sintomatologica più che alle caratteristiche clinico-distintive dello spettro

Altri cambiamenti del DSM V rispetto al DSM IV

• ridefinizione dell’età di esordio: esordio precoce,

senza definire una soglia al di sotto dei 3 anni

• la compromissione nel linguaggio: non è più un

criterio diagnostico ma una caratteristica

descrittiva aggiuntiva del disturbo

• la presenza di ipo o iper-reattività sensoriale è

inclusa nel dominio dei comportamenti ristretti e

stereotipati

• Presenza di specificatori: livelli di gravità e il

fenotipo clinico

A) Deficit persistenti della comunicazione sociale ed interazione sociale in molteplici contesti, presenti attualmente o nel passato: 1) deficit nella reciprocità socio-emotiva (distribuiti lungo

un continuum di gravità da un approccio sociale anomalo ad una ridotta condivisione all’incapacità di dare inizio o rispondere ad interazioni sociali)

2) deficit dei comportamenti comunicativi non verbali utilizzati per l’interazione sociale (dalla comunicazione verbale e non verbale scarsamente integrata ad anomalie del contatto visivo e del linguaggio del corpo a deficit nella comprensione ed uso dei gesti a mancanza di comunicazione non verbale)3) deficit nello sviluppo, gestione e comprensione delle relazioni (dalla difficoltà ad adattare i comportamenti ai diversi contesti alla difficoltà di condividere il gioco di immaginazione al fare amicizia)

• Dalla totale assenza di consapevolezza degli altri ad approcci sociali atipici che non tengono conto del contesto sociale

• Contatto oculare: può essere presente ma in maniera discontinua e non essere utilizzato per dirigere l’attenzione su oggetti o fonti di interesse

• Iniziativa sociale: da una mancanza di interesse verso l’altro, per cui appaiono prevalentemente isolati a non adeguate capacità relazionali in funzione dell’età e dei contesti; possono esprimere il desiderio di avere un amico, ma sembrano non comprendere i principi della reciprocità e condivisione di interessi

• Da un ritardo nello sviluppo del linguaggio all’assenza totale di linguaggio verbale

• Se il linguaggio verbale è presente mostrano atipie nella prosodia, difficoltà nella modulazione del lessico e dello stile conversazionale, ecolalie, neologismi, inversioni pronominali

• Non adeguata comunicazione extraverbale: l’uso dei gesti, l’integrazione tra linguaggio, postura e mimica

B) pattern di comportamento interessi o attività ristretti, ripetitivi come manifestato da almeno 2 dei seguenti fattori, presenti attualmente o nel passato: 1) uso degli oggetti o dell’eloquio stereotipato o ripetitivo

(stereotipie motorie semplici, mettere in fila, ecolalie, frasi idiosincrasiche)

2) sameness, aderenza a routine o rituali di comportamento verbali o non verbali fissa (da estremo disagio a piccoli cambiamenti a schemi di pensiero rigidi) 3) interessi molto limitati, fissi anomali per intensità e profondità 4) iper o iporeattività in risposta a stimoli sensoriali o interessi insoliti verso aspetti sensoriali dell’ambiente (estrema avversione per suoni determinati o consistenze tattili, annusare o toccare gli oggetti in modo eccessivo o inusuale, essere affascinati da luci o schemi di luci o movimenti)

C) Età di esordio e cioè i sintomi devono essere presenti nel

periodo precoce dello sviluppo, anche se la manifestazione

dei sintomi può non verificarsi fin quando le esigenze sociali

non eccedono le capacità comunicativo-relazionali o fin

quando strategie di compenso risultano efficaci (l’espressione

fenotipica del disturbo si modifica nel tempo e tale

modificabilità è età-dipendente e contesto-dipendente)

D) Criterio della compromissione del funzionamento

adattivo: i sintomi causano compromissione clinicamente

significativa del funzionamento nei vari contesti di vita

E) Criterio di esclusione: i deficit presenti non sono

riconducibili o inscritti o spiegati da una disabilità intellettiva

o ritardo globale dello sviluppo.

Specificatori: livelli di gravità livello 1:‘è necessario un supporto molto significativo’

(la compromissione nei due domini è tale da interferire in modo marcato in tutte le aree del funzionamento)livello 2:‘è necessario supporto significativo’, (la compromissione nei due domini è sufficientemente frequente da essere evidente ad un osservatore casuale ed interferire col funzionamento in diversi contesti)livello 3:‘è necessario un supporto’ (in assenza di supporto i deficit nella comunicazione sociale causano notevoli compromissioni el’inflessibilità del comportamento si esprime come difficoltà ad organizzare e pianificare) con conseguente compromissione dell’indipendenza

Specificatore: la presentazione fenotipica

con o senza compromissione intellettiva associata (considerato il profilo intellettivo spesso disomogeneo, le abilità verbali e non verbali dovrebbero essere valutate separatamente)

con o senza compromissione del linguaggio associata (le abilità recettive ed espressive dovrebbero essere considerate separatamente)

associato a condizione medica o genetica nota o ad un fattore ambientale definita da un codice aggiuntivo

associato ad un altro disturbo del neuro sviluppo, mentale o comportamentale definita da un codice aggiuntivo; con catatonia definita da un codice aggiuntivo

Comorbilità: ASD ed altri disturbi del neurosviluppo

Sintomi o Disordini

Frequenza

Disabilità intellettiva 40-80%

Disordine di linguaggio

50-63%

ADHD 20-85%

Tic 2-30%

DCM 9-19%

ADHD: definizione concisa

Livello di inattenzione e/o iperattività/impulsività INAPPROPRIATO rispetto al livello di sviluppo

Deve essere più grave di quello osservato in altri bambini della stessa età

Deve essere più grave di quello osservato in altri bambini dello stesso livello di sviluppo

Deve essere presente in diversi contesti di vita

Si modifica con l’età, ma può essere presente tutta la vita

Deve essere causa di seri problemi nelle attività quotidiane

ADHD secondo il DSM V

CRITERIO A. Inattenzione: Sotto 17 anni: 6 (o più sintomi). Per adolescenti di 17 anni ed adulti: 5 sintomi

Iperattività ed impulsività: Sotto i 17 anni: 6 (o più sintomi). Per adolescenti di 17 anni ed adulti: 5 sintomi

CRITERIO B. Età di insorgenza: prima dei 12 anni (no prima 7 anni)

CRITERIO C. I sintomi devono essere presenti in almeno 2 o più contesti di vita quotidiana

CRITERIO D. I sintomi devono interferire significativamente col funzionamento accademico ed occupazionale e la qualità di vita dell’individuo

ADHD secondo il DSM V

Ulteriori modifiche

La diagnosi di ASD non preclude la diagnosi di ADHD (criterio della comorbidità)

La distinzione in sottotipi è sostituita dalla distinzione in 4 presentazioni cliniche: combinata (6 A+ 6 HI), prevalentemente impulsiva (6HI), prevalentemente disattentiva (6A+2-3HI), solo disattentiva

Occorre specificare la severità della sintomatologia e della compromissione (lieve/media/severa)

ASD ed ADHD

Corretta diagnosi delle presentazioni atipiche o tardive

(ADHD vs ASD lieve)

Ad esempio: non sta mai fermo, non aspetta il proprio turno, interrompe gli altri o è invadente nei loro confronti, linguaggio e la relazione non sono sempre adeguati ai contesti

Caratterizzazione dei pattern attentivi nel ASD (non tutto è spiegabile con la sola diagnosi di spettro)

Ad esempio: in classe dopo un po’ deve uscire, è disattento, è appassionato di geografia, sa tutte le capitali del mondo a memoria, non sa organizzarsi in autonomia nelle piccole routine quotidiane

Individuazione di fenotipi comorbidi

Disturbi dello spettro autistico (ASD) ed disturbo da deficit dell’attenzione ed iperattività /impulsività (ADHD )

Dati epidemiologici: ASD e ADHD

La prevalenza dell’ADHD è del 5% nella popolazione pediatrica, 2.5% negli adulti; la prevalenza dell’ASD è di circa 1.4%.

Nell’ASD, i sintomi ADHD sono riportati tra il 13 e 50% negli studi di comunità, tra il 20 e l’85% negli studi su campioni clinici

Il 30-65% dei bambini con ADHD mostra tratti autistici

Research in Developmental Disabilities 2013; 34:2475-2484J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008; 47: 921-929

Am J Psychiatry 2006; 163: 1239-1244

L’individuazione di tratti autistici nell’ADHD è complicata da due aspetti:

Non adeguate abilità sociali e relazionali sono spesso presenti nell’ADHD e vengono considerate una conseguenza del ‘core’ sintomatologico del disturbo

Nel 1996 Cantwell aveva descritto una difficoltà sociale specifica nell’ADHD: ‘lack of savoir faire’presente in circa il 20% dei soggetti con ADHD

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996; 35: 978-987

La frequente comorbidità psicopatologica (15-75%, d. dell’umore, 25% d. d’ansia, 30-50% d. della condotta): ADHD con d. dell’umore e d.d’ansia sperimentano maggiori difficoltà sociorelazionali like ASD

La presenza di ‘tratti autistici’ nei bambini che ricevono una prima diagnosi di ADHD è correlata alla severità clinica della presentazione di ADHD

J Child Psychol Psychiatry, 2007; 48: 464-472Pediatrics, 2013; 132: e612-e622

Tratti autistici severi si associano per lo più alla presentazione ‘combinata’ di ADHD

J Autism Dev Disord, 2011; 41: 1178-1191

La loro presenza sembra essere predittiva di più severa iperattività ed impulsività, ma non di più severa disattenzione

Eur Child Adolesc Psychiatry, 2011; 20: 561-570

La presenza di tratti ASD non appare essere associata con il QI

J Autism Dev Disord, 2011; 41: 1178-1191Child Care Health Dev, 2011; 37: 103-110

Sono stati considerati 118 soggetti, giunti a consultazione dal 2010 al 2014, distinti in 4 gruppi: 51 ADHD, 43 ASD, 31 ADHD+ASD, 56 controlli. Sono stati caratterizzati per: profilo intellettivo sintomatologia ADHD (Conners Scale) presenza di tratti autistici (SCQ) funzionamento adattivo comorbidità psicopatologica

Il fenotipo comorbido ADHD + ASD sembra caratterizzarsi per:

difficoltà attentive e comorbidità psicopatologiche simili a quelli presenti nell’ADHD

funzionamento adattivo simili ai ASD

tratti autistici: la maggiore compromissione nel dominio sociale si associa ad un maggiori problemi nella condotta;la maggiore compromissione nel dominio degli interessi ristretti e stereotipati sia associa a maggiore impulsività, iperattività e più generali problemi motori

La presenza di tratti ADHD nello spettro autistico

Diagnosi differenziale

Caratterizzazione di specifici domini di compromissione

Opzioni e strategie d’intervento

ASD e tratti ADHD: diagnosi differenziale

La diagnosi di ADHD è la più comune ‘prima diagnosi’ che ricevono i pazienti con ASD cosiddetto ‘high functioning’ (HF) in età evolutiva

Il 10% dei soggetti ADHD (bambini ed adulti) che afferiscono ai servizi sociosanitari presentano un ASD in associazione

Le manifestazioni epifenomeniche di scarsa attenzione, difficoltà di interazione sociale ed irrequietezza motoria sono comuni all’ADHD e ai bambini con disturbi di spettro autistico cosiddetto lieve.

DSM IV: il disturbo autistico High Functioning, Sindrome di Asperger, disturbi pervasivi dello sviluppo non altrimenti specificati

DSM V: disturbi di spettro autistico senza compromissione intellettiva o/e del linguaggio associata (‘spettro lieve’)

In questa fascia dello spettro il deficit nella reciprocità socio-emozionale può non rendersi evidente fin quando le strategie di compenso permettono di sostenere e gestire gli stimoli

sociali, mascherato da una competenza linguistica formalmente adeguata

In età prescolare (3-6 anni): bambini con un funzionamento globale superiore rispetto all’autismo e persistenza, nel tempo, di atipie soprattutto nella cognizione sociale, possono presentare iperattività, irrequietezza e disregolazione emotiva

I casi di ASD lieve possono avere solo una diagnosi di ADHD (Perry, 1998; Roeyers, 1998)

I bambini con ASD lieve e tratti ADHD sono “meno isolati” e vengono segnalati prima ai servizi (motivo: iperattività e l’impulsività) dei bambini con solo ASD lieve.

In età scolare: sono quei bambini descritti come poco inclini a condividere e giocare con i pari, con difficoltà di relazione, tendenza a stare in un mondo tutto loro, disattenti, a volte fuori dalle righe e dagli schemi

In adolescenza: sono quei ragazzi descritti come ‘un po' strani’, che fanno fatica a stare concentrati in classe, che sono molto abili in alcune specifiche discipline, hanno un uso del linguaggio adeguato ma unilaterale, non flessibili, non capaci di cogliere l’umorismo o l’ironia o una battuta

Effetto aloneUn comportamento disattento e/o impulsivo può non far cogliere sottostanti e prevalenti difficoltà sociali relazionali (sintomo ‘core’ dell’ASD):

effetto alone dell’ADHD sull’ASD

L’inattenzione sociale (sintomo ‘core’ dell’ASD): può non far cogliere problematiche attentiveaggiuntive: effetto alone dell’ASD sull’ADHD

ASD ASD ADHD

Problematiche attentive ASD correlate

Le atipicità di processamento sensoriale dell' ASD determinano difficoltà a processare le informazioni e a prestare ascolto

L’inabilità o ipoabilità sociale legata alla difficoltà a fornire risposte sociali rapide e contestuali (decodificare correttamente i segnali sociali altrui e programmare la propria risposta sociale ed agire di conseguenza) determina livelli di ansia notevoli: ansia viene agita, diventa comportamento disfunzionale (inattenzione, impulsività, irrequietezza motoria, oppositorietà, aggressività)

Una concomitante instabilità dell’umore aumenta la possibilità di questi comportamenti (soprattutto in adolescenza)

La difficoltà a limitarsi nel comportamento stereotipato sia agito sia verbale viene connotata come impulsività

Aumenta la probabilità di non riuscire a rispettare le regole ‘sociali’: la regola dell’ascolto, della turnazione, della modulazione del comportamento

La comorbidità ASD+ADHD determina una ulteriore compromissione dell’area interpersonale e sociale (peggioramento del funzionamento adattivo)

Attenzionedominio complesso che include la capacità:

• di attenzione sostenuta• di shiftare l’attenzione da uno stimolo

all’altro• di selezionare il focus di attenzione• di inibire l’attenzione per stimoli

distrattori.

ASD ed ADHD presentano difficoltà attentivequalitativamente differenti

Nell’ASD l’attenzione sostenuta per specifici task o compiti non è alterata, mentre possono essere presenti difficoltà nello swithing attentivo e difficoltà ad inibire l’attenzione per stimoli interni

Nell’ADHD prevale la difficoltà a selezionare il focus attentivo e la distraibilità da stimoli esterni

Atipicità sensoriale e pattern attentivo

Introdurre l’analisi del pattern sensoriale nell’osservazione sistematica dell’individuo, del disturbo e delle relative manifestazioni comportamentali, per darne una lettura chiara ed integrata

Adattamento dell’ambiente (contesti, situazioni, persone) per ridurre le stimolazioni sensoriali che possono esitare in un disadattamento funzionale

Ruolo del pattern sensoriale nei

Comportamenti problema: rabbia, auto/eteroaggressività

Sintomi target: stereotipie, ipercinesia, impulsività

Valutazione delle difficoltà attentive

Multidimensionale

• setting strutturato

• scale di valutazione

• informazioni/interviste da genitori ed insegnanti

• osservazione diretta

• compiti (task) che testano aspetti diversi dell’attenzione (selezione focus, attenzione sostenuta) e diverse modalità attentive (visiva, uditiva)

Research in Developmental Disabilities, 2013; 34: 2475-2484Frontiers in Human Neuroscience, 2014; 1-8

Ridurre l’effetto alone

Elementi clinici ‘sensibili’ per ASD e quindi significativi di una compromissione comunicativo-relazionale primaria:

compromissione nella comunicazione non verbale

presenza di un linguaggio ripetitivo e stereotipato

scarsa iniziativa comunicativa

povertà/assenza del gioco immaginativo

La loro presenza aiuta nella diagnosi differenziale

Ridurre l’effetto alone

Elementi clinici poco significativi e quindi con scarsa specificità e sensibilità per ASD:

compromissione nella reciprocità sociale ed emotiva

difficoltà a sostenere una conversazione

difficoltà nella modulazione del comportamento e gestione dell’impulsività

irrequietezza motoria

La presenza è comune ad entrambi i disturbi

Implicazioni terapeutiche

adottare/ integrare i trattamenti evidence-based per gli autismi lievi

adottare/integrare il modello multimodale dell’ADHD

quando inserire un farmaco

Problema attentivo: ripercussioni rispetto all’opzione per un trattamento farmacologico dell’attenzione

se la disattenzione è dovuta a difficoltà sensoriali (effetti avversi)se invece è presente una reale comorbidità e la difficoltà attentiva è pervasiva e pregiudica significativamente la qualità di vita (mancato miglioramento)

Research in Developmental Disabilities, 2013; 34: 2475-2484Frontiers in Human Neuroscience, 2014; 1-8

Su 348 studi screenati, solo 12 studi sono stati inclusi nella review: 5 trials clinici randomizzati doppio cieco, 7 studi non randomizzati.Tutti condotti sull’uso del metilfenidato a rilascio immediato efficacia sui sintomi ADHD minore tollerabilità del farmaco nell’ASD rispetto all’ADHD, con comparsa soprattutto di riduzione dell’appetito, difficoltà a prendere sonno, irritabilità.

Criticità: disegno degli studieterogenicità delle popolazioni campionarie (diverse per età, tipologia di diagnosi, eventuali ulteriori comorbidità)dosaggi di MPH impiegativalore soglia rispetto al quale differenziare i responders/non responders

Trattamento con atomoxetina

Più tollerabile del metilfenidato nei soggetti con ADHD+ASD. Più frequenti effetti avversi: perdita di peso, astenia, affaticabilità, tachicardia

Current Psychiatry Rep, 2010; 12: 382-388

Arnold et al (2006) hanno condotto un trial clinico: riduzione dell’iperattività ed impulsività, ma non della disattenzione nell’ASD, pochi effetti collaterali.

J Ac Acad Child Adolesc Psychiatry, 2006; 45: 1196-1205

Risultati migliori nell’ASD con QI> 70; no effetto sui sintomi ADHD se la sintomatologia ASD è molto severa

J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006; 16: 599-610

J Atten Disord, 2001; 15: 684-689

Il ruolo dei genitori

L’ intervento sui genitori, per quanto in entrambi i disturbi sia previsto e considerato parte integrante del trattamento, è tuttavia concettualizzato in maniera diversa:

Per l’ADHD: parent training per i genitori, programmi basati su gruppi di genitori e sono volti ad insegnare strategie di gestione del comportamento dei loro figli

Per l’ADS: parent education, tesa a fornire ai genitori gli strumenti per promuovere lo sviluppo di competenze nel proprio figlio

Le poche evidenze su questi aspetti, depongono per l’opportunità di modulare i due approcci nei casi di comorbidità, a seconda delle esigenze genitoriali: se prevalgono preoccupazioni e stress legati agli aspetti comportamentali intra ed extrafamiliari del figlio, un approccio basato sul ‘parent training’ risulta più funzionalese prevalgono sentimenti di non adeguatezza genitoriale o preoccupazioni inerenti specifiche aree di sviluppo da sostenere nel figlio, un approccio basato sulla ‘parent education’ è da preferirsi

Cosa condividono in termini neurobiologici ASD ed ADHD?

È possibile identificare un marcatore neurobiologico disturbo-specifico?

Volumi di sostanza grigia: 44 ADHD vs 19 ASD vs 33 NTDifferenza significativa tra ADHD, autismo e soggetti neurotipici in termini di volumi corticali: i soggetti ADHD mostrano volumi minori di sostanza grigia a livello del cervelletto posteriore destro e del giro temporale mediale e superiore di sinistra sia rispetto agli autistici che ai controllii soggetti ASD mostrano maggiori volumi della stanza grigia del giro temporale mediale e superiore di sinistra rispetto ai controlli

Studio di caso-controllo: 19 ADHD vs 21 controllo. Valutata la correlazione tra frazione di anisotropia e presenza di tratti autistici (misurati con il SCQ)Risultati: significativa correlazione positiva nell’ADHD tra FA e tratti autistici soprattutto a livello del limbo anteriore e posteriore destro della capsula interna, della corona radiata, del peduncolo cerebellare superiore Correlazione

positiva tra FA e punteggi al subdominio deficit sociale

Studi di risonanza funzionale hanno messo aconfronto le performance neurofunzionali dei soggetticon ADHD e ASD in risposta a specifici compiti (task).

Risultano essere ASD-specifiche• una sovrattivazione cerebellare in compiti che

richiedono attenzione sostenuta• una sotto-attivazione della corteccia prefrontale

ventromediale nei compiti di ordinamento• una iperattivazione frontale sinistra nei compiti di

inibizione motoria• una prestazione peggiore nei compiti che

coinvolgono la memoria di lavoro

Chantiluke et al., 2013, 2014, 2015

Cosa condividono in termini genetici ASD ed ADHD?Hanno un comune substrato genetico?Come si distribuiscono i tratti nella popolazione generale?

Studi di ricorrenza della sintomatologia (fenotipo) e della comorbidità in membri della stessa famiglia e nei gemelli Studi di genetica molecolare Studi sugli endofenotipi

Studi sulle famiglie2 studi di coorte dall' International Multicenter ADHD Genetic Study (IMAGE): ricorrenza e severità della sintomatologia ASD in famiglie con familiari affetti da ADHD.

Studio di Mulligan et al (2009): severità di sintomatologia autistica (misurata al SCQ) tra 821 ADHD, 1050 fratelli e 149 soggetti di controllo. Risultati: i soggetti ADHD e i loro fratelli maschi (sia con sia senza ADHD) riportano punteggi più alti al SCQ

Lo studio di Nijmeijer et al. (2008): presenza di sintomi ASD al CBCL in 256 coppie di fratelli (di cui almeno 1 affetto da ADHD) e 147 controlli. Risultati: i soggetti con ADHD e i loro fratelli hanno riportato punteggi più alti dei controlli alle misure per l’ASD.

J Abnormal Child Psychol, 2008; 37: 443-453

J Autism Dev Disord, 2009; 39: 197-209

Studio condotto su 121 famiglie partecipanti all’Autism-ADHD Family Genetics Project, in cui almeno 1 figlio (2-20 anni) presentava un disturbo di spettro autistico.Obiettivo: individuare il pattern di ereditabilità di ADHD e ASD all’interno di famiglie, in cui almeno un figlio risultasse affetto da ASD.Modalità: sia genitori che figli sono stati valutati per la presenza di ASD ed ADHD

Risultati la presenza di sintomi iperattivi ed impulsivi nella

madre era associata alla presenza di sintomi iperattivi ed impulsivi e sintomi ASD nelle figlie femmine, non nei figli maschi

la presenza di sintomi iperattivi ed impulsivi o di ADHD nei padri non era predittiva di patologia nei figli

la presenza di ASD nei genitori risultava significativamente associata alla condizione di ASD, ma non di ADHD nei figli, indipendentemente dal sesso

Il rischio di sviluppare un disturbo di spettro autistico è maggiore quando il disturbo/tratti è presente in un genitore, indipendentemente dal genere. I fattori di rischio genetici per l’ADHD sembrano essere in parte legati alla linea parentale, ma solo per i sintomi da iperattività ed impulsività

Il load genico per l’ASD è fattore predisponente per l’ASD nei familiari, indipendentemente dalla linea parentale

Il load genico dell’ADHD è fattore predisponente per l’uno o l’altro disturbo del neurosviluppo in funzione di fattori genetici aggiuntivi e/o fattori ambientali differenti che condizionano la traiettoria evolutiva in senso autistico o verso la presentazione ADHD combinata o impulsiva, non quella disattentiva

Dall’ International Multicenter ADHD Genetics Study(IMAGE), sono state reclutate famiglie ‘simplex’ (1 solo figlio affetto da ASD o ADHD) e famiglie multiplex (più figli affetti da ASD o ADHD): 87 famiglie simplex (56 ASD e 31 ADHD) vs 130 famiglie multiplex (59 ASD e 171 ADHD) vs 203 famiglie controllo.Obiettivo: valutare la presenza di tratti ADHD nelle famiglie ASD simplex e multiplexValutare la presenza di tratti autistici nelle famiglie ADHD simplex e multiplex sia nei soggetti affetti sia nei familiari non affetti

Ipotesi: un disturbo del neurosviluppo nelle famiglie simplex sia l’esito per lo più di una mutazione sporadica ed ex novo, nelle famiglie multiplex sia l’esito di una vulnerabilità poligenica. Quindi nelle famiglie multiplex ci si può aspettare una maggiore ricorrenza di tratti sotto-soglia di ASD o ADHD nei familiari non affettiRisultati:Tratti ADHD nelle famiglie ASD multiplex sono più presenti dei tratti ASD nelle famiglie ADHD multiplexIl rischio di avere ADHD per un fratello di un soggetto autistico sembra essere maggiore del rischio di avere un ASD per un fratello di un soggetto con ADHD

Studi sui gemelli

La correlazione tra sintomi ASD ed ADHD nei gemelli

correlazione fenotipica (0.52) tra sintomi ASD ed ADHD, in un campione di 6771 gemelli di 8 anni

Ronald et al. (2008)

correlazione fenotipica (0.72) tra sintomi ASD ed ADHD in un campione di 674 gemelli adulti

Reiiersen et al. (2008)

presenza di tratti autistici e tratti disattentivi ed impulsivi in una popolazione di 5879 coppie di gemelli: significativa associazione tra la presenza di difficoltà comunicativo relazionali e tratti ADHD nella dimensione di disattenzione ed iperattività

Eur Child Adolesc Psychiatry, 24: 1129-1138 (2015)

Studi di genetica molecolareGeni candidati: nessuna evidenza per DRD4, dati da confermare sul ruolo di singoli polimorfismi nucleotidici (SNP) a carico dei geni DAT1, DRD3 e MAOA.Mutazioni rare: premutazione del gene FMR1, duplicazioni segmentali nei punti di rottura del cr15q13.2, delezione del 22q11, sindrome XXYY (quadri sindromici)Studi di linkage: loci di suscettibilità per ASD e ADHD individuati su 5p13, 9q33 e 16p13Copy number variation (CNV): 25 SNP legati al

ASD e 16 di interesse per l’ADHD

Studio degli endofenotipi

Definizione: tratti non immediatamente identificabili dal punto di vista fenomenologico, quali sono invece i comportamenti, ma che potrebbero essere considerati più stabili e prossimi al gene di questi ultimi.

Sono tratti sufficientemente ereditabili, con buone possibilità di essere misurati, collegati al disturbo, stabili nel tempo, presenti nei familiari non affetti dal disturbo ed con origini genetiche comuni con il disturbo (un esempio di endofenotipo è la velocita nello shifting dell’attenzione che differenzia bambini con ADHD dalla popolazione con sviluppo tipico)

Up date genetico

Gli studi sulle famiglie con soggetti ADHD indicano che i sintomi ASD ‘ricorrono’ all’interno delle famiglie ADHD (ereditabilità)

Il rischio di avere ADHD per un fratello di un soggetto autistico sembra essere maggiore del rischio di avere un ASD per un fratello di un soggetto con ADHD

Gli studi sui gemelli suggeriscono che il 50-75% della variabilità fenotipica può essere attribuita a fattori genetici aggiuntivi

Lo studio delle varianti comuni suggerisce una predisposizione per ADHD e ASD legata ai polimorfisimisui loci genici delle abilità linguistico-pragmatiche

poco studiati gli endofenotipi

Questioni aperteCorretta individuazione e caratterizzazione

dimensionale:

Fragilità nel neurosviluppo: campanelli d’allarme e presentazioni atipiche

Diagnosi multidimensionale per un trattamento mirato

Se e quali ulteriori comorbidità compaiono (dimensione clinica prioritaria o emergenziale)

Impatto sulla qualità long-life

CONOSCIAMO L’AUTISMO …..

DOBBIAMO DIVENTARE BRAVI A RICONOSCERE GLI AUTISMI!

Grazie a tutti dell’attenzione!