Displasia setto-ottica

La Displasia setto-ottica (o Sindrome di De Morsier) è una sindrome caratterizzata da almeno 2

elementi della triade:

1) ipoplasia del nervo ottico

2) anomalie strutturali cerebrali come disgenesia del setto pellucido e del corpo calloso

disfunzione ipotalamo-ipofisariai

3) disfunzione ipofisaria

Fu descritta originariamente da Reeves nel 1941 ( e identificata come entità successivamente da

DeMorsier) come un’associazione tra agenesia del setto pellucido e anomalie del nervo ottico ii.

Successivamente fu riportata l’associazione con la disfunzione ipofisaria iii. La triade completa è

presente solo nel 30% dei casi; il 62% è complicato da ipopituitarismo e il 60% presenta

un’agenesia del setto pellucidoiv. Lo spettro delle anomalie cerebrali può andare da un isolato difetto

della linea mediana ad anomalie cerebrali multiple. Sebbene le caratteristiche isolate della triade

non soddisfino i criteri diagnostici per la DSO, si discute ancora se esse rappresentino casi più lievi

dello stesso spettro v. In effetti, per la natura eterogenea della condizione e la variabile

associazione con differenti caratteristiche cliniche, alcuni Autorivi hanno suggerito di parlare di

complesso DSO . Diverse anomalie della linea mediana sono state riscontrate in associazione alla

DSO, tra cui bozze frontali, ipertelorismo, depressione del ponte nasale, micro e macrocefalia.

Epidemiologia

La Displasia setto-ottica è una rara anomalia congenita con una prevalenza di circa 6.3 per

100,000vii. L’incidenza stimata è di 1 su 10 000 nati viviviii.Maschi e femmine sono ugualmente

affetti. E’ associata ad un’età materna bassa (in media 22 anni) ixx (anche se questo dato è stato

contestatoxi) ; in alcuni studi si è osservata una preponderanza di prime gravide1. Recenti studi

epidemiologici hanno osservato che i casi di DSO (e anche casi di Ipoplasia del nervo ottico isolata)

sembrano raggrupparsi in aree ad alta densità di popolazione e aree urbane interne con alti tassi di

disoccupazione e gravidanze adolescenzialixii,osservazioni sono a favore dell’ipotesi che correla la

patogenesi del quadro all’abuso di sostanze. Sebbene la condizione sia generalmente sporadica,

sono stati descritti casi familiari.

Eziopatogenesi

L’eziologia della DSO rimane incerta; sono stati ipotizzate, come possibili cause, sia anomalie

genetiche (in continuum con l’oloprosencefalia lobare) che insulti intrauterini; numerose noxae

1

sono state messe in relazione con l’occorrenza sporadica della patologia: infezioni virali, teratogeni

ambientali, danno vascolare o degenerativoxiii xiv. La variabilità dei fenotipi descritti suggerisce,

d’altra parte, una complessa interazione, ancora poco compresa, tra fattori genetici e ambientali. I

casi familiari di DSO sono rari; più frequentemente si tratta di forme a trasmissione autosomica

recessive, ma anche sono stati riportati anche casi a trasmissione autosomica dominantexv xvi xvii.

L’associazione di anomalie dell’encefalo riscontrata nella DSO riflette probabilmente un’anomalia

dello sviluppo encefalico precoce, che si verifica tra la 4° e la 6° settimana di gestazione, un periodo

critico per la morfogenesi della placca neurale anteriore.(Emma webb e Dattiani): infatti tra la 4 e la

6 settimana di gestazione, si ha

1) la differenziazione delle vescicole ottiche telencefaliche e le cellule gangliali retiniche si

differenziano

2) la lamina terminale si ispessisce e dalla sua differenziazione si ha la formazione del corpo

calloso, della commissura anteriore e del fornice. Qualsiasi insulto a questo stadio può

potenzialmente risultare in prima istanza nella mancata formazione delle cellule gangliali con

conseguente ipoplasia dei nervi ottici e del chiasma e, in secondo luogo, nell’assenza di

commessure o delle formazioni settali .

I difetti congeniti della linea mediana includono un’ampia varietà di fenotipi clinici, che vanno da

quelli che sono incompatibili con la vita a severe schisi palato-faciali associate con difetti

neuroanatomici. Le condizioni includono varie forma di oloprosencefalia, DSO e ACC, con la labio

o palatoschisi isolata all’estremo meno severo dello spettro. Essendo l’ipofisi una struttura mediana,

l’associazione tra ipopituitarismo e estensivi difetti cerebrali congeniti della linea mediana è stato

da molto tempo riconosciuto; i fenotipi dello DSO rappresentano l’espressione più comune di

questa associazionexviii xix.

Cause genetiche

Recentemente la DSO è stata messa in relazione con le mutazioni del gene homeobox HESX1 che

agisce come repressore trascrizionale2; HESX1 gioca un ruolo importante nello sviluppo del

prosencefalo, del mesencefalo, della tasca di Rathke e dell’ipofisi. Studi su modelli murini hanno

dimostrato che HESX1, la cui espressione è stata riscontrata nell’endoderma della linea mediana

anteriore nelle fasi iniziali della gastrulazione e diminuisce poi tra le 6° e l’8° settimana, quando le

cellule dell’ipofisi anteriore sono già riconoscibili3, è associato con l’iniziazione del programma

2. Cohen RN, Cohen LE, Botero D, Yu C, Sagar A,Jurkiewicz M, et al. Enhanced repression byHESX1 as a cause of hypopituitarism and septo-optic dysplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4832-9.

3 Brodsky MC, Conte FA, Taylor D, Hoyt CS,Mrak RE. Sudden death in septo-optic dysplasia.Report of 5 cases. Arch Ophthalmol 1997; 115:66-70.

genetico PROP1-dipendente, che è necessario per lo sviluppo ipofisario4.Molte differenti

mutazioni, di cui 5 mutazioni Autosomiche recessive e 8 autosomiche dominanti (OMIM 601802).

sono state individuate fin ora5. Le mutazioni omozigoti sono a penetranza completa, mentre quelle

omozigoti hanno una penetranza variabile e sono in genere associate ad un fenotipo più lievexx.

Comunque, la mutazione HES1 è presente in <1% dei casi di DSO6. Oltre ad essere implicato nelle

rare forme familiari di DSO, il gene potrebbe svolgere un ruolo in alcuni casi delle (più frequenti)

forme sporadichexxi . Altri possibili geni coinvolti nell’eziologia della DSO sono SOX2 e SOX37

4 Tajima T, Hattorri T, Nakajima T, Okuhara K, Sato,K, Abe S, et al. Sporadic heterozygous frameshift mutation of HESX1 causing pituitary and optic nerve hypoplasia and combined pituitary hormone deficiency in a Japanese patient. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 45-505 Brodsky MC, Conte FA, Taylor D, Hoyt CS,Mrak RE. Sudden death in septo-optic dysplasia.Report of 5 cases. Arch Ophthalmol 1997; 115:66-70.

6 Webb, E.,Dattani T.,Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393–397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 20097 Membri della subfamiglia SOXB1,espressi durante tutto lo sviluppo del SNC, sono alcuni dei markers neurali più precoci che sono ritenuti giocare un ruolo nella determinazione neuronale. SOX3 è espresso negli stadi più precoci dello sviluppo, nei progenitori neuronali proliferanti della corda spinale e dell’encefalo.Alti livelli di espressione sono stati osservati nel diencefalo ventrale, inclusi l’infundibolo e l’ipotalamo.Duplicazioni di Xq26-27 sono state identificate in diversi casi di ritardo mentale e ipopituitarismo? .Usando l’aCGH, Solomon et al.? hanno definito una regione critica di 3.9 Mb per la duplicazione compresa tra Xq26.1 and Xq27.3, che contiene 18 trascritti noti tra cui SOX3 . I fenotipi associati ad ipopituitarsimo X-linked sono variabili: tutti i maschi affetti presenteano deficit di GH e vari gradi di ritardo dello sviluppo o ritardo mentale.Alcuni individui hanno riportato varie combinazioni di deficit di altri ormoni come ACTH, TSH o gonadotropine, e un panipopituitarismo è stato documentato in alcuni casi ?. Le portatrici sane mostrano un’inattivazione preferenziale del cromosoma X duplicato. Anche espansioni loss-of-function delle poliamine sono associate ad un fenotipo simile, con predominante ipoplasia infundibularei Polizzi A, Pavone P, Iannetti P, Manfre L, Ruggieri M. Septo-optic dysplasia complex: a heterogeneous malformation

syndrome. Pediatr Neurol 2006; 34:

66-71. 3.ii Reeves DL: Congenital absence of the septum pellucidum. Bull Johns Hopkins Hosp 1941; 69: 61–71.iii Hoyt WF, Kaplan SL, Grumbach MM et al: Septo-optic dysplasia and pituitary dwarfism. Lancet 1970; 1: 893–894. iv Morishima A, Aranoff GS: Syndrome of septo-optic-pituitary dysplasia: the clinical spectrum. Brain Dev 1986; 8: 233–239. v Hellstrom A, Aronsson M, Axelson C et al: Children with septo-optic dysplasia – how to improve and sharpen the diagnosis. Horm Res 2000; 53 (Suppl1): 19–25. vi Polizzi A, Pavone P, Iannetti P et al: Septo-optic dysplasia complex: a heterogeneous malformation syndrome. Pediatr Neurol 2006; 34: 66–71vii Hoyt WF, Kaplan SL, Grumbach MM, Glaser JS.Septo-optic dysplasia and pituitary dwarfism.Lancet 1970; 1: 893-4.viii .Patel L, McNally RJ, Harrison E et al: Geographical distribution of optic nerve hypoplasia and septo-optic dysplasia in Northwest England. J Pediatr 2006;ix .Lippe B, Kaplan SA, LaFranchi S: Septo-optic dysplasia and maternal age. Lancet 1979; 2: 92–93x McNay DE, Turton JP, Kelberman D, Woods KS, Brauner R, Papadimitriou A, Keller E, Keller A, Haufs N, Krude H, Shalet SM, Dattani MT: HESX1 Mutations are an uncommon cause of septo-optic dysplasia and hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:691–697xi Acers TE: Optic nerve hypoplasia: septo-optic-pituitary dysplasia syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc 1981;79:425–457.xii Patel L, McNally RJ, Harrison E, Lloyd IC, Clayton PE: Geographical distribution of optic nerve hypoplasia and septo-optic dysplasia in Northwest England. J Pediatr 2006;148:85–88xiii Roessmann U, Velasco ME, Small EJ, Hori A: Neuropathology of ‘septo-optic dysplasia’ (de Morsier syndrome) with immunohistochemical studies of the hypothalamus and pituitary gland. J Neuropathol Exp Neurol 1987;46:597–

sono associate a varianti fenotipiche più rare che includono severi difetti oculari bilaterali e

anomalie dell’infundibolo e del corpo calloso rispettivamente. Quindi, analogamente a quanto

osservato nell’oloprosencefalia, la DSO può avere una base multgenica; mutazioni ancora da

identificare potrebbero giocare un ruolo in alcuni casi.

Cause ambientali

Molti studi hanno riportato un’aumentata prevalenza di abuso di droga e alcol e bassa età materna

nelle coorti della DSO; questo, insieme alla particolare associazione di anomalie neurologiche

riscontrate nei soggetti con DSO, ha portato a ipotizzare che il quadro si verifichi secondariamente

ad una disruption sequence vascolare che coinvolge il tronco prossimale dell’arteria cerebrale

anteriore durante la 7° o 8° settimana di gestazione, quando avviene la formazione dei nervi ottici,

della matrice germinale e del setto pellucidoxxii.

Clinica

E’ stato identificato un ampio spettro di caratteristiche cliniche, di severità variabile, che in gran

parte si sovrappongono ad altre entità nosografiche xxiii.

Le principali caratteristiche cliniche includono:

ipopituitarismo (62–80%); può coinvolgere il deficit di uno o più ormoni. La severità non è

correlata con l’estensione dei difetti strutturali cerebrali; tuttavia è stato suggerito che il

rilievo, con tecniche di Neuroimaging, di anomalie del setto pellucido e dell’asse ipotalamo

ipofisario possano predire la severità della disfunzione endocrinaxxiv. Il deficit di GH è

608xiv Zaias B, Becker D: Septo-optic dysplasia: developmental or acquired abnormality? A case report. Trans Am Neurol Assoc 1978;103:273–277xv Wales JK, Quarrell OW: Evidence for possible mendelian inheritance of septo-optic dysplasia. Acta Paediatr 1996;85:391–392. xviBenner JD, Preslan MW, Gratz E, Joslyn J, Schwartz M, Kelman S: Septo-optic dysplasia in two siblings. Am J Ophthalmol 1990;109:632–63xvii Thomas PQ, Dattani MT, Brickman JM, McNay D, Warne G, Zacharin M, Cameron F, Hurst J, Woods K, Dunger D, Stanhope R, Forrest S, Robinson IC, Beddington RS: Heterozygous HESX1 mutations associated with isolated congenital pituitary hypoplasia and septo-optic dysplasia. Hum Mol Genet 2001;10:39–45xviii Coulter CL, Leech RW, Schaefer GB, Scheithauer BW, Brumback RA: Midline cerebral dysgenesis, dysfunction of the hypothalamic-pituitary axis, and fetal alcohol effects. Arch Neurol 1993;50:771–775xix Fitz CR: Holoprosencephaly and septo-optic dysplasia. Neuroimaging Clin N Am 1994;4:263–281xx Thomas PQ, Dattani MT, Brickman JM et al: Heterozygous HESX1 mutations associated with isolated congenital pituitary hypoplasia and septo-optic dysplasia. Hum Mol Genet 2001; 10: 39–45. xxi Cohen RN, Cohen LE, Botero D et al: Enhanced repression by HESX1 as a cause of hypopituitarism and septooptic dysplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4832–4839xxii Stevens CA, Dobyns WB: Septo-optic dysplasia and amniotic bands: further evidence for a vascular pathogenesis. Am J Med Genet A 2004; 125A: 12–16.

xxiii Emma A Webb and Mehul T Dattani. Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393–397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 2009

l’anomalia endocrina più comune, seguita da deficit di TSH e ACTHxxv; la secrezione di

gonadotropine invece viene spesso mantenuta. L’insufficienza pituitaria può evolvere nel

tempo con progressiva perdita della funzione endocrina; necessita perciò di un follow up

per tutta la vita del soggetto.

Deficit visivi (significativi nel 23% )

Ritardo di sviluppo, più comune nei bambini con ipoplasia del nervo ottico bilaterale (57%

contro 32%)xxvi

Le più frequenti associazioni neurologichexxvii sono :

Convulsioni, comunemente legate alle anomalie cerebrali sottostanti; un ruolo importante,

comunque, può essere svolto dall’ipoglicemia

Ritardo psicomotorio di vario gradoxxviii.

Paralisi cerebrale

Comportamenti stereotipati ( per esempio manierismi) suggestivi i diagnosi di un disordine

dello spettro autisticoxxix

Disturbi del sonno e aritmicitàxxx.

Dal punto di vista oftalmologico, il 70-80% circa dei pazienti esibisce ipoplasia dei nervi ottico,

nell’88% bilaterale e nel 12% unilaterale; questa sua manifestazione può precedere l’esordio della

disfunzione endocrinaxxxi; in rari casi, l’anomalia oculare può essere più severa, risultando in

macroftalmia o anoftalmia; il soggetto può presentare nistagmo, strabismo e altre anomalie visive.

xxiv Birkebaek NH, Patel L, Wright NB, Grigg JR, Sinha S, Hall CM, Price DA, Lloyd IC, Clayton PE: Endocrine status in patients with optic nerve hypoplasia: relationship to midline central nervous system abnormalities and appearance of the hypothalamic-pituitary axis on magnetic resonance imaging. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5281–5286xxv Emma A Webb and Mehul T Dattani. Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393–397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 2009xxvi Haddad NG, Eugster EA: Hypopituitarism and neurodevelopmental abnormalities in relation to central nervous system structural defects in children with optic nerve hypoplasia. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18: 853–858.xxvii Garcia ML, Ty EB, Taban M et al: Systemic and ocular findings in 100 patients with optic nerve hypoplasia. J Child Neurol 2006; 21: 949–956. xxviii Dattani MT. Novel insights into the aetiology and pathogenesis of hypopituitarism. Horm Res 2004;62(Suppl 3): 1-13.xxix Emma A Webb and Mehul T Dattani. Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393–397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 2009xxx Rivkees SA: Arrhythmicity in a child with septo-optic dysplasia and establishment of sleep-wake cyclicity with melatonin. J Pediatr 2001; 139: 463–465.xxxi Brodsky MC, Glasier CM: Optic nerve hypoplasia. Clinical significance of associated central nervous system abnormalities on magnetic resonance imaging. Arch Ophthalmol 1993;111:66–74. Erratum appears in Arch Ophthalmol 1993;111:491

I segni classici di Ipoplasia del nervo ottico, rilevabili all’esame oftalmologico, includono il segno

del doppio anello, disco ottico ( e area neuro retinica) pallido o piccolo.

Anomalie dello sviluppo puberale (sia pubertà precoce che mancato di sviluppo puberale) sono state

descrittexxxii.

Si possono osservare anche:

Eccessivo appetito

Instabilità della termoregolazione.

Sintomi suggestive di deficienza ormonale come astheniapoliuria, polidipsia, costipazione,

cute secca,perdita di capelli e sudorazionexxxiii

In un caso è stata riportata una perdita progressiva dell’udito di origine neurosensoriale esordita

nelle prime fasi di vita; i potenziali ABR tuttavia sono risultati normalixxxiv.. Altre malformazioni

cerebrali associate possono essere ipoplasia cerebellare, schizencefalia, aplasia del fornice.

Diagnosi

La diagnosi è clinica e può essere effettuata quando sono presenti due o più elementi della triade

classica:

1) ipoplasia del nervo ottico

2) deficit ormonale ipofisario

3) anomalie cerebrali della linea mediana, tra cui ACC o agenesia del setto pellucido

La DSO si può manifestare alla nascita in associazione a multiple anomalie congenite oppure

presentarsi più tardi con un deficit di crescita che compare in un bambino con anomalie visive

anche lievixxxv.. La diagnosi dovrebbe essere sospettata in neonati con :

-ipoglicemia ( per deficit di GH e ACTH )

-ittero e micro fallo ( da deficit di gonadotropine) con o senza testicoli ritenuti

-nistagmo congenito

-difetti cerebrali della linea mediana dovrebbero sollevare il sospetto di DSO, con o senza anomalie

della linea mediana associate come labiopalatoschisi

Immagini RMN in associazione a studi dinamici della funzione ipofisaria possono essere usati per

confermare la diagnosi. I reperti RM variano considerevolmente da paziente a pazientexxxvi; più xxxii Hanna CE, Mandel SH, LaFranchi SH: Puberty in the syndrome of septo-optic dysplasia. Am J Dis Child 1989;143:186–189.xxxiii Emma A Webb and Mehul T Dattani. Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393–397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 2009xxxiv Kuriyama M, Shigematsu Y, Konishi K, Konishi Y, Sudo M, Haruki S, Ito H: Septo-optic dysplasia with infantile spasms. Pediatr Neurol 1988;4:62–65.xxxv Hellstrom A, Aronsson M, Axelson C et al: Children with septo-optic dysplasia – how to improve and sharpen the diagnosis. Horm Res 2000; 53 (Suppl1): 19–25.

frequentemente si ha ipoplasia dell’adenoipofisi e assenza dell’infundibulo e del setto

pellucido,eventuali anomalie del corpo calloso, associate ad ipoplasia ( uni o bilaterale ) dei nervi

ottici8; la neuroipofisi è ectopica. Va sospettata in caso di assenza del cavum septum pellucidum xxxvii

.Tuttavia, l’RMN non è sensibile per lievi gradi di ONH che possono essere riscontrate

clinicamente; la diagnosi di SOD richiede perciò la correlazione dei risultati dell’esame

oftalmologico, delle indagini endocrinologico e neuro radiologichexxxviii.

Prognosi

Nella maggioranza dei casi, la diagnosi precoce migliora l’outcome, in quanto le anomalie

ormonali, se non trattate, compromettono ulteriormente il neurosviluppo del bambino e pongono il

paziente a rischio di ipoglicemia e crisi surrenaliche : sono stati infatti riportati casi di morte

improvvisa in soggetti con SODxxxix.

8 La disgenesia del setto è più facilmente riconoscibile dell’ipoplasia del nervo ottico perché l’artefatto dovuto al chimical shift generato dall’interfaccia dell’grasso orbitale e il nervo ottico oscura il nervo stesso , perciò è impossibile valutare accuratamente le dimensioni del nervo a meno di utilizzare speciali tecniche per correggere il chemical shift. Inoltre, il chiasma ottico è difficile da evidenziare a causa del fatto che le sue dimensioni apparenti all’RM dipendono dallo spessore della sezione , gap, angolo del chiasma rispetto al piano della sezione ; ancora, il nervo ottico intracranico , il chiasma ottico , i tratti ottici possono apparire di normali dimensioni all’RM , nonostante la presenza di un’ipoplasia del nervo ottico clinicamente obiettiva bilexxxvi Mehta A, Hindmarsh PC, Mehta H et al: Congenital hypopituitarism: clinical, molecular and neuroradiological correlates. Clin Endocrinol, e-pub ahead of print, 6 March 2009xxxvii Virginia G Lodge, Gerald C Mason and Michael J Weston . Septo-optic Dysplasia (De Morsier Syndrome): Case Report and Discussionxxxviii Baert L., Encyclopedia of Diagnostic Imaging,Spinger 2007xxxix Emma A Webb and Mehul T Dattani. Septo-optic dysplasia European Journal of Human Genetics (2010) 18, 393–397; doi:10.1038/ejhg.2009.125; published online 22 July 2009