2. Digestione dei TAG nell’intestino Lipasi e colipasi e sali biliari: idrolisi dei TAG nelle posizioni sn-1 e sn-3 . Ruolo principale 3. Il 2-monoacilglicerolo e gli acidi grassi liberi sono assorbiti dall’enterocita

1. Digestione dei triacilgliceroli (TAG) nella bocca, esofago e stomaco Lipasi salivare e gastrica: idrolisi degli acidi grassi a catena corta o media dalla posizione sn-3 dei TAG, poi direttamente assorbiti dalla mucosa gastrica e inviati al fegato. Ruolo minoritario

DIGESTIONE DEI TRIACILGLICEROLI

mon

monoacil glicerolo:acilCoA transferasi

diacilglicerol:acilCoA transferasi

Digestione dei lipidi: 7 fasi

1. Emulsionamento dei triacilgliceroli;

2. Formazione di micelle miste con i sali biliari, fosfolipidi e colesterolo;

3. Idrolisi dei triacilgliceroli ad opera della lipasi pancreatica;

4. Assunzione dei prodotti di idrolisi (2-monogliceridi e acidi grassi) da parte degli enterociti;

5. Risintesi dei trigliceridi da parte degli enterociti

(a partire dal 2-monogliceride);

6. Formazione dei chilomicroni negli enterociti;

7. Esocitosi dei chilomicroni ed immissione nella linfa

(NB gli acidi grassi a catena medio-corta passano attraverso gli enterociti come tali)

UN CHILOMICRONE

o ghiandola mammaria

COLESTEROLO da alimenti di origine animale

CONTENUTO TOTALE DELL’ORGANISMO UMANO 100 g (≈ 5% ematico, 95% cellulare)

PROVENIENZA DALLA DIETA

50 mg/die (vegetariana) - 400 mg/die (mista)

Livelli di assunzione ≤ 300 mg/die (adulti)

BIOSINTESI

700-900 mg/die

COLESTEROLO

abbondanza in alcuni alimenti

(mg /100 g di alimento edibile)

Tuorlo d' uovo (1.350)

(un uovo intero contiene 400 mg di colesterolo per 100 g)

Burro (250)

Frutti di mare (aragosta, gamberi, ostriche, cozze) (150)

Salumi grassi (100)

Formaggi grassi (pecorino, grana, parmigiano) (100)

Carne e pesce magri (70)

(petto di pollo, tonno, pesce spada ecc.)

COLESTEROLO

Funzioni

strutturale

modulatore della fluidità delle membrane (“lipid rafts”)

metabolica

precursore di

•acidi biliari (400 mg/die) (via catabolica,

eliminazione)

•ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni

sessuali)

•vitamina D

Tossicità

•molecola apolare, insolubile in acqua

•precipita, con conseguente danno cellulare

•l’accumulo nelle arterie è irreversibile

ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL COLESTEROLO

•La maggior parte del colesterolo alimentare è libero (circa 85%)

•Quello esterificato ad acidi grassi viene liberato per azione della colesterolo esterasi

secreta dal pancreas e attivata dai sali biliari

•L’enterocita assorbe solo il colesterolo libero; l’efficienza dell’assorbimento è del 50%

•Le modalità del trasporto nell’enterocita sono state chiarite solo nel 2004

Mediatore del trasporto apicale del colesterolo Niemann-Pick C1-like protein 1 (NPC1L1) Pompa per l’efflusso del colesterolo ATP-binding cassette (ABC) isoforme intestinali ABCG5 e ABCG8 ACAT acil~CoA:colesterolo aciltransferasi MPT microsomal triglyceride transfer protein

Modalità proposte per trasporto del colesterolo nell’enterocita

e del suo inserimento nel chilomicrone

Inibitori dell’assorbimento intestinale del colesterolo

Di origine alimentare Fitosteroli

Fibra alimentare

Trattengono il colesterolo intestinale diminuendone l’assorbimento

Farmaci Ezetimibe (inibisce il trasportatore NPC1L1)

Colestiramina (resina a scambio ionico che lega e sequestra gli acidi biliari e

prevendone il riassorbimento)

FITOSTEROLI

presenti solo in alimenti di origine vegetale

Se ne conoscono circa 240

FITOSTEROLI

Quantità introdotta con la dieta

200 mg/die (onnivora) , 400 mg/die (vegetariana)

Vengono scarsamente assorbiti (5% contro il 50% del colesterolo)

e grazie alla loro capacità di competere con il colesterolo nelle

micelle intestinali possono ridurne l’efficienza di assorbimento

D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI

DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore

S.p.A. Copyright © 2007

Fattori coinvolti nell’omeostasi epatica del colesterolo e nella

prevenzione dell’ipercolesterolemia

•Idrossi Metil Glutaril CoA Reduttasi (HMGCoA reduttasi) → Biosintesi

•Recettori per le LDL → Captazione dal circolo

•Regolazione di ACAT (AcilCoA:colesterolo acil transferasi →

immagazzinamento di colesterolo nel fegato

•Sintesi degli acidi biliari → Catabolismo (eliminazione)

Sintesi del colesterolo nel reticolo

endoplasmatico epatico Processo che consuma molta energia

(18 moli di ATP), pertanto è auspicabile una

sua regolazione

(esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato e riconvertito)

Sintesi del mevalonato

HMG-CoA reduttasi •Legata alla membrana del reticolo endoplasmatico mediante l’estremità N-terminale

che contiene un dominio sensibile agli steroidi

•La porzione C-terminale porta il dominio catalitico

RAPPRESENTA IL PUNTO DI CONTROLLO

DELL’INTERO PROCESSO BIOSINTETICO

Diversi livelli di regolazione della HMG CoA reduttasi

1. Modulazione dell’attività catalitica (da prodotto o analoghi)

Inibita da mevalonato

Inibita da farmaci (statine)

2. Fosforilazione/defosforilazione

Fosforilata (AMPK), meno attiva (indotta dal glucagone)

Defosforilata, più attiva (indotta dall’insulina)

Quindi la diminuzione della [ATP] inibisce la sintesi di colesterolo

3. Modulazione del livello di proteina (può variare di circa 200 volte) tramite

Inibizione della sintesi dal colesterolo (tramite fattore di trascrizione SREBP)

Stimolazione della degradazione da parte del colesterolo (proteasoma)

Controindicazioni : miopatie, neuropatie

SREBP (proteina che lega gli elementi regolatori dello sterolo)

Fattore di trascrizione

regola l’espressione del gene di HMG CoA reduttasi e del recettore di LDL

e circa altri 20 geni correlati al metabolismo lipidico

che presentano la sequenza Elemento Regolatore degli Steroidi (SRE)

Il colesterolo induce l’ubiquitinazione e proteolisi della HMG

CoA reduttasi Il colesterolo stimola l’associazione di Insig a HMG CoA reduttasi

dominio catalitico

Molecular Cell, Vol. 19, 829–840, September 16, 2005

La regolazione della sintesi del

colesterolo serve a bilanciare

la sua produzione endogena con l’assunzione

attraverso la dieta

Metaboliti non ancora identificati del colesterolo

D. Voet, J.G. Voet, C.W. Pratt, FONDAMENTI

DI BIOCHIMICA 2/E, Zanichelli Editore

S.p.A. Copyright © 2007

Il colesterolo della dieta induce la riduzione dei livelli di HMG-CoA reduttasi e del recettore delle LDL e aumenta quelli dell’AcilCoA:colesterolo acil transferasi (ACAT)

Epatocita