ANTIPSICOTICI

Neurolettico/Tranquillante Maggiore/Antipsicotico

• Neurolettico: indica l’associazione con effetti indesiderati neurologici di tipo extrapiramidale (gli effetti collaterali extrapiramidali come fattore prognostico positivo per l’effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti siano associati al superamento della dose terapeutica).

• Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed anti-H) da quelli relativi all’azione antipsicotica (D2) La clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione: esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide).

• Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal tipo di patologia che causa tali sintomi.

Meccanismo d’azione dei farmaci AP (1)

• I farmaci AP non hanno alcun effetto diretto sulle idee, siano esse corrispondenti alla realtà od errate; essi, invece, molto probabilmente, agiscono su quelle esperienze patologiche che alimentano le verbalizzazioni deliranti dei pazienti psicotici.

• A favore di questa ipotesi depongono evidenze sia biologiche che cliniche:

1) Evidenze cliniche: questi farmaci sono tanto più attivi quanto più le verbalizzazioni deliranti sono recenti, poco integrate nella personalità del soggetto, poco strutturate.

2) Evidenze biologiche: questi farmaci sono tanto più potenti in senso antipsicotico quanto più sono attivi nel bloccare i recettori D2 a livello delle strutture limbiche.

VIE DOPAMINERGICHE

• SISTEMA MESO-LIMBICO: dall’area ventro-tegmentale del mesencefalo al sistema limbico (n. accumbens, tubercolo olfattorio e amigdala ): èimportante per sintomi positivi (D2: effetto antipsicotico deliriolitico/allucinolitico);

• SISTEMA MESO-CORTICALE: dall’area ventro-tegmentale alla neocortex, soprattutto a quella prefrontale. E’ importante per la sintomatologia negativa.

• SISTEMA NIGRO-STRIATALE: dalla substantia nigra al caudato-putamen ed è importante per gli effetti collaterali extrapiramidali;

• SISTEMA TUBERO-INFUNDIBOLARE: dal n. arcuato dell’ipotalamo all’eminenza mediana, attraverso i capillari portali dell’adenoipofisi. E’ importante per gli effetti endocrini (iperprolattinemia);

Profilo Recettoriale dei NL

M1H1 1

D2

α1

Fenotiazine

• Molecole a struttura triciclica

• Si possono suddividere a loro volta in 3 sottogruppi in rapporto alla natura della catena laterale legata al nucleo triciclico:

1) Fenotiazine alifatiche

2) Fenotiazine piperidiniche

3) Fenotiazine piperaziniche

1) Fenotiazine alifatiche

Sono caratterizzate da:- discreta azione bloccante i recettori dopaminergici D2 (effetto AP, EPS);- notevole attività antistaminica ed alfa-1 adrenolitica con marcato effetto sedativo e ipotensione posturale;- discreta attività anticolinergica (muscarinica) ed endocrina.

Clorpromazina

2) Fenotiazine piperidiniche

Sono caratterizzate da:- minore attività nel bloccare i recettori D2, discreto effetto AP, scarsi EPS;- maggiore attività nel bloccare i recettori colinergici muscarinici- marcato effetto sedativo ed ipotensivante- modesto effetto endocrino

Tioridazina

3) Fenotiazine piperaziniche

Sono caratterizzate da:

- marcata attività bloccante i recettori D2

- minore attività alfa-1 adrenolitica, antistaminica ed anticolinergica rispetto alle fenotiazine alifatiche e piperidiniche

Flufenazina, Trifluperazina

Butirrofenoni

• Farmaci differenti sul piano strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da:- notevole attività bloccante i recettori D2- marcato effetto AP ed EPS- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica (modesto effetto sedativo edipotensivante)

- modesto effetto anticolinergico, a causa del preponderante effetto procolinergico indiretto a livello della bilancia DA/Ach a livello striatale- modesto effetto endocrino.

Aloperidolo

Difenilbutilpiperidine

• Simili ai butirrofenoni sul piano strutturale e caratterizzate da:

- scarsa attività come bloccanti i recettori D2

- scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica

- poco attivi come anticolinergici

Pimozide

Tioxanteni

Simili sul piano strutturale alle fenotiazine:

- il tiotixene possiede la catena laterale piperidinica

- il clopentixolo ed il flupentixolohanno la catena laterale piperazinica.

Dibenzoazepine

Composti a struttura triciclica, caratterizzati da:

- discreta attività bloccante D2

- notevole attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica

- discreta anticolinergica (ipotensivante e sedativo come clorpromazina).

Clotiapina

Benzamidi

Differenti dalle precedenti classi di NL, caratterizzate da:- discreta attività nel bloccare solo i recettori D2 a livello extracerebrale (ipofisario) in quanto attraversano con difficoltà la BEE- notevoli effetti endicrini con cospicua iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della libido e ginecomastia- poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici ed anticolinergici.

Sulpiride

Reserpinici

• Alcaloidi della Rauwolfia Serpentina il cui capostipite, la Reserpina, è un antagonista DAergico che agisce sullo storage nelle vescicole sinaptiche delle catecolamine e delle indolalchilamine. Inibendo lo storage della DA, quest’ultima resta esposta nell’assoplasma all’azione delle MAO-B (tDOPAC, u5HT e NA)

• In medicina interna si usa come antiipertensivo (per l’effetto alfa-1 adrenolitico), mentre in psichiatria èstato uno dei primi antipsicotici ed è anche dotato di notevole effetto antimaniacale (previene l’eccitamento euforico e psicomotorio del paziente maniacale). A causa degli effetti collaterali ipotensivanti e di depressione del tono dell’umore non viene più utilizzato come NL.

Classi di Farmaci Principi attivi Specialità

Fenotiazine Alifatiche CLORPROMAZINA

LEVOMEPROMAZINA

Largactil, Prozin

Nozinan

Piperidiniche

PROPERICIAZINA

TIORIDAZINA

Neuleptil

Melleril, Mellerette

Piperaziniche

FLUFENAZINA

PERFENAZINA

TRIFLUOPERAZINA

Anatensol, Moditen

Trilafon

Modalina

Butirrofenoni

ALOPERIDOLO

BROMPERIDOLO

PIPAMPERONE

TRIFLUOPERIDOLO

Haldol, Serenase, Bioperidolo

Impromen

Piperonil

Psicoperidol

Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE Orap

Tioxanteni ZUCLOPENTIXOLO Clopixol

Dibenzo-x-azepine CLOTIAPINA Entumin

Benzamidi sostituite

LEVOSULPIRIDE

SULPIRIDE

SULTOPRIDE

TIAPRIDE

Levopraid, Levobren

Dobren, Equilid

Barnotil

Sereprile

Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL

Antipsicotico Dose equivalente a 1 mg di aloperidolo

Ambito di dosaggio terapeutico giornaliero

CLORPROMAZINA

LEVOMEPROMAZINA

TIORIDAZINA

FLUFENAZINA

PERFENAZINA

TRIFLUOPERAZINA

ALOPERIDOLO

TRIFLUOPERIDOLO

PIMOZIDE

ZUCLOPENTIXOLO

CLOTIAPINA

SULPIRIDE

60 mg

60 mg

50 mg

1 mg

4 mg

3 mg

-

1 mg

1 mg

1 mg

8 mg

100 mg

100-800 mg

120-800 mg

100-800 mg

4-40 mg

12-60 mg

6-50 mg

4-30 mg

4-30 mg

4-30 mg

4-30 mg

16-120 mg

400-1200 mg

FARMACOCINETICA

• Ha consentito solo con difficoltà di trarre indicazioni utili dal punto di vista delle relazioni tra livelli plasmatici e risposta clinica;

• Solo pochi NL sono stati studiati in maniera completa;

• Esistono pochi studi clinici che abbiano utilizzato l’indagine farmacocinetica per ottimizzare la risposta clinica (complessità del loro metabolismo con numerosi metaboliti attivi ed inattivi; metodiche di dosaggio).

FARMACOCINETICA

• ASSORBIMENTO- Irregolare ed imprevedibile soprattutto se per os- Le preparazioni liquide sembrano avere un assorbimento più completo, quelle depot piùlento- L’assorbimento della clorpromazina dal tratto gastro-intestinale viene modificato in maniera imprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi- La maggiore affinità per i recettori muscarinici intestinali può modificare l’assorbimento della tioridazina

FARMACOCINETICA

BIODISPONIBILITA’ (1)-Effetto di primo passaggio epatico consistente (↓↓↓↓)-↑↑↑↑notevole se somministrati per via parenterale, anche di 4-10 volte per le preparazioni i.m. (evitamento dell’effetto di primo passaggio epatico: LP in 15-30 min.)-Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta soprattutto se somministrata in preparazioni liquide rispetto alle compresse-Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150 L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile-Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%)-Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera placentare): la clorpromazina, l’aloperidolo ed altri NL possono raggiungere nell’encefalo concentrazioni 10 volte superiori a quelle plasmatiche

FARMACOCINETICA

BIODISPONIBILITA’ (2)

-I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila (aloperidolo)-Emivita: compresa tra 10 e 40 ore-Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni-Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto:

LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina esercitano un’adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759 ng/ml provocano effetti collaterali marcati;

LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse a causa della relativa idrofilia;

LP dell’aloperidolo compresi tra 10-15 ng/ml: al di sotto di 4 ng/ml, l’aloperidolo non è in grado di esplicare un’adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute in fase di mantenimento.

FARMACOCINETICA

METABOLISMO

Processi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6): reazioni di N-dealchilazione per l’aloperidolo, formazione di sulfossidi per i tioxanteni, demetilazione per la clorpromazina

Coniugazione con acido glucuronico per rendere i composti maggiormente idrofili e quindi favorirne l’escrezione urinaria e, in parte minore, biliare

Metaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina)

- attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo)

I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi nell’assunzione cronica rispetto a quella iniziale: si è ipotizzato che i composti a bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se è possibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinaleFeto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente rispetto agli adulti.

FARMACOCINETICA

ESCREZIONE

Quasi interamente per via renale (70-80%), che è molto più rapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del trattamento

Eliminazione più lenta per le preparazioni depot:

- Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore

- Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giorni

steady-state: 3-4 mesi

L’eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore)

EFFETTI COLLATERALI

1. CARDIOVASCOLARI:- ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed intistaminico)- tachicardia (riflessa e azione atropino-simile sul cuore)- parametri ecgrafici con appiattimento dell’onda T ed allungamento del QRS (azione atropino-simile).

2.SEDAZIONE:- per effetto alfa-1 ed antistaminico

3.AUMENTO DI PESO- parzialmente legato alla sedazione - da effetto antistaminico e DAergico a livello ipotalamico (polifagia)

4.EFFETTI ENDOCRINI- iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido e ginecomastia)- alterata funzione erettile e dell’eiaculazione nei M (Fenotiazine)

EFFETTI COLLATERALI

5. EFFETTI ANTICOLINERGICI- secchezza delle fauci- disturbi dell’accomodazione visiva- ritardo della minzione- anorgasmia

6. EFFETTI CUTANEI- Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea

7. EFFETTI OCULARI- Retinopatia pigmentosa dosi > a 800 mg di tioridazina

8. ITTERO- Da meccanismo allergico idiosincrasico

9. DISTURBI della CRASI EMATICA- Leucocitosi o leucopenia- Eosinofilia- Agranulocitosi (0.08-0.1%) (Fenotiazine)

EFFETTI COLLATERALI

EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime settimane di terapia):A. SINDROME PARKINSONSIMILE:Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia)Incidenza variabile (5-90%)E’ dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni colinergiciTrattamento: farmaci anticolinergici

EFFETTI COLLATERALI

EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime settimane di terapia):B. CRISI DISTONICHE ACUTE:Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari degli occhi [BLEFAROSPASMO], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE dell’ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione).Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanilePatogenesi: non chiara; probabilmente da condizione ipoDAergica acuta, con effetto compensatorio di aumento del release della DAnei neuroni a monte.Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v.

EFFETTI COLLATERALI

EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI(compaiono entro i primi giorni o le prime settimane di terapia):C. ACATISIA:Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove continuamente le gambe.Incidenza: 25-75%Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali).Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza; usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo)

EFFETTI COLLATERALI

EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni di terapia):

A. DISCINESIA TARDIVA:

Consiste in movimenti involontari prevalentemente a carico del distretto bucco-linguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di succhiamento, di protrusione della lingua, etc.

Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreo-atetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione.

Incidenza: 5-50%

Fattori di rischio: > F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata, uso di NL ad alta potenza.

Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergici

Trattamento: NO anticolinergici SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l’attività antiossidante) Sostituzione del NL con clozapina

SINDROME MALIGNA da NEUROLETTICI

Fattori di rischio:- sesso M

- età giovanile

- dosi elevate di NL ad alta

potenza, rapido incremento

Incidenza di mortalità:- 20-30%

Trattamento:- Sospendere il NL

- Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico

- Agire sulla febbre e sull’ipertensione

- Miorilassanti (dantrolene) ed un agonista DAergico (bromocriptina)

Quadro clinico:

- rigidità muscolare

- ipertermia

- ipotensione/ipertensione

- tachicardia e tachipnea

- sudorazione

- leucocitosi

- aumento CPK sieriche

- Fluttuazioni stato di coscienza

OVERDOSE DA NL

Si manifesta (soprattutto per somministrazione di dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad es 10 gr di Clorpromazina) con:- una grave sindrome extrapiramidale - depressione cardiorespiratoria, - iper/ipotermia, - coma.Raramente letale, purchè si intervenga tempestivamente (con dantrolene o bromocriptina).

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

• Usati negli episodi psicotici acuti e nella prevenzione delle recidive psicotiche.

• Meno attivi sui cosiddetti sintomi negativi di quanto non lo siano nei confronti dei sintomi positivi.

• La latenza d’azione (la “fase finestra” è dovuta all’inibizione DAergica che avviene lentamente) dei NL varia molto da un individuo ad un altro.

L’effetto antipsicotico si osserva già dopo pochi giorni, in altri casi può richiedere sino a 4-6 settimane.

• Nell’episodio psicotico acuto si preferiscono i NL ad alta potenza come l’aloperidolo, quelli a bassa potenza come la clorpromazina si utilizzano quando prevale l’agitazione psicomotoria ed è necessaria una più spiccata azione sedativa (legata al meccanismo anti-H ed alfa-1 adrenolitico).

• I NL hanno una indubbia efficacia nel ridurre la frequenza delle recidive psicotiche, anche se usati in maniera prolungata.

Pazienti considerati rischio

Tipo di pazienti

• Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali

• Cardiopatici

• Epilettici

• Epatopatici

• Anziani

• Donne in gravidanza

Tipo di rischio

• Peggioramento del quadro clinico di base

• Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione a causa del passaggio di K dal compartimento extra a quello intracellulare (specie con tioridazina)

• Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per l’abbassamento della soglia di convulsività (specie con le fenotiazine)

• Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione del farmaco.

• Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori

• Effetto teratogeno nel I trimestre

ASSOCIAZIONI FARMACOLOGICHE

L’associazione con ADT, del tipo fluoxetina, e con la cimetidina, comporta un aumento dei livelli plasmatici dei NL perché questi farmaci competono con i NL per i siti degli enzimi microsomiali (Citocromo P450-2D6) implicati nel metabolismo.L’associazione con i barbiturici o con la carbamazepina riduce i livelli plasmatici di questi farmaci, perché la CBZ ed i barbiturici inducono il metabolismo dei NL.Antiacidi: riducono l’assorbimento dei NL.Anticolinergici: rischio di potenziamento degli effetti anti-Ach, riducono l’assorbimento.Litio: associazione frequente, ma causa di neurotossicità (idiosincrasia?).

PREPARAZIONI RITARDO/LONG-ACTING/DEPOT

NL con garantiscono un’attività costante con somministrazioni settimanali o mensili (pazienti con scarsa compliance > rischio di EPS). A tale situazione si può giungere con due diverse modalità:1) Esterificazione di molecole “short-acting” con acidi grassi a catena lunga (con 9-C: acido enantico; 10-C acido decanoico), in un solvente oleoso (olio di sesamo), somministrando per via i.m. (Tipo I).La liberazione del principio attivo è molto graduale ed avviene per opera delle “ESTERASI” prima muscolari e poi plasmatiche (Reazione di idrolisi).

• 2) Utilizzando molecole a rapido assorbimento, ma di lunga emivita per la loro elevata lipofilicità che si accumulano nel tessuto adiposo, e scompaiono dal tessuto cerebrale più lentamente dei NL convenzionali (Tipo II).

• Difenilbutilpiperidine: • Fluspirilene (i.m. 1 sett.)• Penfluridolo (p.o. 1 sett.)

3) Risperdal a rilascio prolungato è il primo antipsicotico atipico disponibile in formulazione per cessione protratta. Il risperidone è contenuto all'interno di miscrosfere costituite da un polimero che, dopo iniezione intramuscolare, si degrada lentamente determinando un graduale rilascio del principio attivo.

PREPARAZIONI RITARDO/LONG-ACTING/DEPOT

Aloperidolo decanoatoProfarmaco costituito da un estere tra aloperidolo ed acido decanoico, che è un alcol terziario (a differenza di altri NL depot in cui l’estere è formato da un acido grasso ed un alcol primario): tale caratteristica probabilmente spiega la più lenta idrolisi dell’estere e la più lunga emivita rispetto agli altri preparati.Farmacocinetica dell’aloperidolo: confronto tra somministrazione per os ed i.m. in formulazione depot.Assorbimento: rapido sia per os che per i.m.Biodisponibilità:- dopo somministrazione orale è maggiore per la soluzione rispetto alle compresse (circa 60%), con variazioni interindividuali anche notevoli;- dopo somministrazione i.m. in formulazione depot la biodisponibilità, una volta raggiunto lo steady-state, è maggiore perché si determinano livelli plasmatici più elevati e meno variabili tra i vari soggetti poichénon c’è il first-pass effect.

PREPARAZIONI RITARDO/LONG-ACTING/DEPOT

Picco plasmatico: Per una dose orale di circa 10 mg, primo picco tra la terza e la sesta ora ed un secondo picco, dovuto al ricircolo enteroepatico, tra la dodicesima e la ventiquattresima ora.

Aloperidolo decanoato: 3-4 gg

Flufenazina decanoato: 8-10 h

Clopentixolo decanoato: 7 gg

Emivita plasmatica:

- circa 17 h (dalle 12 alle 24 h) per os

- nella formulazione depot, variabile in fase iniziale ed una volta raggiunto lo stedy-state circa 3 settimane.

Steady-state: - Per dosi orali di 15 mg/die in due somministrazioni, viene raggiunto in circa 5 gg;

- dopo il terzo-quarto mese di trattamento; le concentrazioni plasmatiche crescono progressivamente dalla seconda iniezione. Raggiunto lo steady-state plasmatico si riscontra una correlazione migliore tra dose soministrata e livelli plasmatici raggiunti.

PREPARAZIONI RITARDO/LONG-ACTING/DEPOT