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marzo Vol. 9, n° 1

*Clinica Pediatrica, Università diGenova, **Neuroradiologia, IstitutoGiannina Gaslini, Genova

Corrispondenza:Dott. Mohamad Maghnie, ClinicaPediatrica, Istituto Giannina Gaslini, Largo Gaslini 5, 16147 GenovaE-mail: mohamadmaghnie@ospedale-gaslini.ge.it

©2008, Editrice Kurtis

Diagnosi radiologica dei difetti ipofisari in età

pediatrica

Lo studio dell’ipotalamo-ipofisi èfondamentale per la diagnosi

delle patologie endocrine. La riso-nanza magnetica è la modalitàd’elezione per valutare la morfolo-gia ipotalamo-ipofisaria. Con l’av-vento della biologia molecolare edelle tecniche di neuroimmagine èstato dimostrato che le differenzedella morfologia ipofisaria allaRMN sono l’espressione di una

INTRODUZIONE

La risonanza magnetica nucleare(RMN) è la metodica d’immagined’elezione nella valutazione dell’asseipotalamo-ipofisario grazie alla pos-sibilità di acquisire immagini mul-tiplanari e all’elevata risoluzionespaziale e di contrasto.

Le scansioni sagittali Spin-Echo T1dipendenti, in cui è indispensabileutilizzare strati sottili date le piccoledimensioni dell’ipofisi, evidenzianoil contrasto con il liquor e la diffe-renza tra adenoipofisi e neuroipofisi;le immagini coronali permettono dieliminare gli artefatti determinatidalle carotidi e dal seno sfenoidale.

Le sequenze in T2 sono più sensi-bili nel riconoscere lesioni intra eperisellari; sono più frequentementeapplicate nella valutazione dell’ipo-talamo per il più agevole riconosci-

Flavia Napoli*, Natascia Di Iorgi*, Carolina D’Anna*, Andrea Rossi**,Paolo Tortori-Donati**, Mohamad Maghnie*

gamma di patologie dell’adenoipo-fisi con prognosi diversa.

mento dei nuclei e la distinzione trasostanza grigia e sostanza bianca.

Il corretto esame dell’ipofisi nonpuò prescindere dall’iniezione per viaendovenosa di mezzo di contrastoparamagnetico quale il gadolinio.

IPOFISI NORMALE

L’ipofisi nel corso della vita subi-sce molti cambiamenti di forma edimensioni (1). La sua valutazioneprevede la determinazione di altezzae/o volume dell’adenoipofisi, presen-za e sede della neuroipofisi, presenzae spessore del peduncolo.

La massima altezza dell’adenoipo-fisi viene misurata su un piano per-pendicolare al pavimento della sellaturcica, mentre il volume viene cal-colato utilizzando la formula di DiChiro: V=1/2 lunghezza x altezza xlarghezza (sottostima) oppure V= area x larghezza (sovrastima). Èstato dimostrato che l’altezza dellaghiandola correla con il suo volumee pertanto viene usata come para-metro indicatore delle dimensioniipofisarie, sebbene possa sottosti-mare le dimensioni di un’ipofisicon margine superiore concavo esovrastimare quelle di una con mar-gine convesso.

L’altezza dell’adenoipofisi subiscedelle variazioni nel corso dello svi-luppo di un individuo normale.Nelle prime sei settimane di vita ilmargine ipofisario superiore è con-vesso; all’età di due mesi il marginesuperiore si appiattisce e, durante ilprimo anno di vita, l’altezza massi-ma passa da 4,5 a 3 mm per aumen-tare fino a circa 5 mm negli annisuccessivi. Nell’età prepubere non èpossibile definire precisamente ilrange di normalità dell’altezza e delvolume ipofisario, ma si può consi-derare normale un’altezza ipofisariamaggiore di 3 mm. Durante lapubertà si raggiunge la massimaaltezza della ghiandola (fino a 8mm). Gli altri parametri (larghezzae lunghezza), invece, aumentano

FLAVIA NAPOLI ET AL.

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posteriore; la seconda è costituita datessuto vascolare facente parte delsistema portale ipofisario.

IPOPITUITARISMO

IDIOPATICOL’ipopituitarismo “idiopatico” rap-

presenta un’entità eterogenea la cuieziologia rimane largamente scono-sciuta. In particolare, grazie allaRMN e agli studi genetici, è stato

progressivamente con l’età fino araggiungere, in età adulta, 12 mmdi larghezza e 8 mm di lunghezza.Non vengono segnalate differenzesostanziali di questi parametri tra idue sessi in età pediatrica (2). Lavalutazione del volume ipofisariomediante tecnica RMN 3D apparepromettente (3).

L’adenoipofisi nei primi due mesidi vita si presenta iperintensa nelleimmagini SE T1 pesate e quindiindistinguibile dalla neuroipofisi, per

divenire poi gradualmente isointensarispetto al parenchima cerebrale.

La neuroipofisi non subisce variazio-ni di dimensioni né di intensità disegnale in età pediatrica; è costituitada un’area di iperintensitá di segnalein T1, posta nella parte posterioredella sella, facilmente distinguibile dallobo anteriore isointenso (Figura 1).

Il peduncolo ipofisario è costituitoda due componenti: la prima rap-presenta la connessione neuronaletra eminenza mediana ed ipofisi

FIGURA 1

Figura 1 (a-e) – a- Sezione sagittale T1-pesata. Immagine di iperintensità della neuroipofisi (testa di freccia), ipofisi anteriore (freccia), peduncoloipofisario (PS), eminenza mediana (ME), chiasma ottico (C), tuber cinereum (TC), e corpi mammilari (MB). I recessi infundibolare e chiasmatico del 3°ventricolo sono evidenti (piccole frecce). b-e- Soggetti con deficit ipofisari combinati/multipli. Sezioni sagittali T1-pesate che mostrano un’ ipopla-sia ipofisaria (piccole frecce bianche) ed ectopia della neuroipofisi (testa di freccia bianca). Il peduncolo ipofisario è evidente (c, d, e) (grossafreccia bianca). Aplasia ipofisaria (d) (doppia freccia bianca); iperplasia ipofisaria (e).

Ipofisi normale Ectopia neuroipofisiLHX4/HESX1/SOX3/idiopatico?

Aplasia ipofisaria/HESX1/GLI2?

a b c

d e

Iperplasia ipofisaria/PRO1/LHX3?

Ipoplasia ipofisariaPOUF1/PROP1/LHX3/HESX1/SOX2/GH-1/GLI2/GHRH-R?

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RMN e difetti ipofisari

possibile definire diverse entità anato-mo-molecolari responsabili di deficitdi ormone della crescita (GH) isolatoo associato a difetti ipofisari multipli.Nei pazienti affetti da deficit di GH“idiopatico” può essere presente unavarietà di quadri di RMN delle strut-ture ipotalamo-ipofisarie quali ipofisinormale, ipoplasica, empty sella (sellavuota), iperplasica, ectopia della neu-roipofisi, agenesia completa o parzialedel peduncolo con o senza malforma-zioni cerebrali associate. La frequenzadei diversi riscontri radiologici dipen-de essenzialmente dall’accuratezzadiagnostica, considerati i limiti dia-gnostici del deficit di GH (deficittransitori, falsi positivi, ecc.) e lamancanza di solidi valori di riferi-mento delle dimensioni normali del-l’ipofisi nella popolazione pediatrica.

I pazienti con deficit isolato “idio-patico” di ormone della crescita pre-sentano nella maggioranza dei casiall’esame RMN della regione ipota-lamo-ipofisaria un’ipofisi di dimen-sioni normali o solo modicamente“diminuite”. Al contrario, nel casodi deficit ormonali multipli di ori-gine “idiopatica” e in una minorepercentuale di deficit isolato, iriscontri RMN sono i seguenti: 1)ipoplasia moderata o severa dell’ade-noipofisi (altezza <2SD), frequente-mente associata ad una sella turcicadi dimensioni ridotte; 2) ectopiadella neuroipofisi a livello dell’emi-nenza mediana oppure lungo laproiezione del peduncolo fino allasua estremità distale (peduncolo ipo-plasico); la conservazione della fun-zionalità neuroipofisaria, in questisoggetti, è dimostrata dalla presenzadi un’area di segnale iperintenso insede ectopica; 3) peduncolo ipofisa-rio assente (agenesia della compo-nente nervosa e vascolare o solo diquella nervosa); 4) malformazionicerebrali quali Arnold-Chiari I,Arnold-Chiari II, agenesia del settopellucido, displasia setto-ottica,displasia del verme, siringomielia,assenza dell’arteria carotidea interna,disgenesia del corpo calloso, cisti

aracnoidea, anomalia del tentorium,e risalita del dente dell’epistrofeocon l’impronta basilare (Figura 1).Un riscontro di empty sella è statoriportato nell’11% dei pazienti conendocrinopatia ed in particolare nel9% di pazienti con deficit isolato diGH e nel 35% di quelli con deficitipofisari multipli.

È auspicabile che lo studio detta-gliato del peduncolo ipofisario (stra-ti ultrasottili, 2-3 mm) sia effettuatodopo iniezione di gadolinio (Gd-DTPA). Infatti, l’identificazionedella componente vascolare delpeduncolo ipofisario possiede unsignificato prognostico importantein quanto i pazienti con agenesia delpeduncolo ipofisario presentano unrischio elevato di sviluppare deficitormonali multipli rispetto ai sog-getti nei quali si identifica un resi-duo vascolare del peduncolo (4).L’esame RMN ha permesso infatti dichiarire come la comparsa di ipoti-roidismo e/o ipogonadismo e/o ipo-surrenalismo rappresenti la storianaturale dello sviluppo di difettiipofisari aggiuntivi di origine con-genita e non l’effetto secondario altrattamento con GH come erronea-mente considerato in passato; incorso di terapia con GH, la maggio-re conversione di T4 in T3 rende-rebbe manifesta la condizione diipotiroidismo “subclinico”. Ilriscontro di anomalie strutturali acarico del peduncolo ipofisario rap-presenta un marker di ipopituitari-smo permanente che non richiede,nei soggetti affetti da deficit ipofisa-ri multipli, un rivalutazione dellafunzione ipofisaria in età adolescen-ziale o adulta. Nel 40% di soggettiaffetti da deficit di GH isolato e conriscontro di ectopia della neuroipofi-si al di sotto dell’eminenza medianae lungo il percorso del peduncoloipofisario la diagnosi di deficit per-manente in età giovane adulto ècontroversa (5) in rapporto alla scar-sa conoscenza del comportamentodella risposta di GH ai test dinamicidurante la fase di transizione.

CONDIZIONE ASSOCIATA A DIFETTIGENETICI DELL’ASSE GH-GHRH E DELLOSVILUPPO DELL’IPOFISI

Sono stati identificati quattro tipifamiliari di deficit idiopatico di GH(IGHD), che si differenziano per lamodalità di trasmissione e per lapresenza di altri deficit ormonali: IA[autosomico recessivo (AR), GHassente]; Ib (AR, GH diminuito), II[autosomico dominante (AD), GHdiminuito], III (legato al cromoso-ma X, GH diminuito) (2, 4). Nelladelezione del gene GH-N l’indagineRMN dimostra una normale anato-mia ipofisaria; in 1 caso è statadescritta un’adenoipofisi ipoplasicacon neuroipofisi ectopica (6). Inpazienti con IGHD tipo II dovuto auna mutazione missense P89L sonostati riportati deficit ormonali e ipo-plasia ipofisaria di tipo evolutivo;ciò suggerisce che le proteine conerrori di folding possano avere uneffetto tossico locale responsabile dipatologia ipofisaria acquisita (7).

Nel tipo Ib di IGHD familiare,causato dalla mutazione del recetto-re per GHRH (8), il reperto RMNdimostra un’adenoipofisi di dimen-sione ridotta. Nell’uomo le cellulesomatotrope costituiscono la metàdella massa cellulare dell’ipofisianteriore, pertanto un deficit diazione del GHRH (effetto trofico)potrebbe spiegare il progressivo calodella differenziazione e proliferazio-ne delle cellule somatotrope inpazienti con mutazioni del recettoredel GHRH (GHRH-R). In questipazienti le dimensioni della sella tur-cica sono normali, in contrasto con lepiccole dimensioni della ghiandola;la neuroipofisi è in sede e il pedunco-lo connette regolarmente l’ipotalamoall’ipofisi. Nell’insensibilità al GH(9) l’ipofisi è di dimensioni normali.

CONDIZIONE ASSOCIATA A DIFETTI DIGENI COINVOLTI NELLO SVILUPPO DELL’IPOFISI

Molti fattori di trascrizione sonocoinvolti nella differenziazione delle

FLAVIA NAPOLI ET AL.

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La mutazione del gene PROP1 siassocia ad un quadro clinico e ad unfenotipo ormonale simili a quelli chesi osservano nella mutazione diPOUF1F1: ipofisi normale, ipoplasi-ca (più comune) o aumentata (iper-plasica) con allargamento della sella eriscontro di massa con componentecistica ed estensione soprasellare esuccessiva involuzione, normalepeduncolo ipofisario e neuroipofisi insede; ridotti valori di GH, TSH, PRLe gonadotropine sia basali sia dopostimolo (11). L’ipogonadismo e l’evo-luzione verso deficit di ACTH costi-tuiscono le principali differenze traPOU1F1 e PROP1. L’ipogonadismopuò variare da secrezione di FSH/LHassente a ritardo costituzionale oassenza di pubertà, a perdita progres-

linee cellulari ipofisarie e nello svi-luppo della ghiandola pituitaria (10).In pazienti con ipopituitarismo sonostate descritte mutazioni di molti diquesti fattori di trascrizione, comePOU1F1, PROP1, HESX1, LHX3,LHX4, GLI2, SOX3 e SOX 2(Figura 1).

POUIF1Nei casi con mutazione del gene

POU1F1 (deficit di GH, di TSH e diPRL, cromosoma 3p11) l’indagineRMN della regione ipotalamo-ipofi-saria mette in evidenza un aspettovariabile dell’ipofisi da normale aipoplasica con normale sede dellaneuroipofisi e normale connessionedel peduncolo ipofisario. L’ipoplasiaipofisaria sembra indipendente dal

tipo di mutazione e risulta più fre-quente nei pazienti valutati in etàadulta; un’analisi del tipo di muta-zione ha dimostrato una correlazionetra la mutazione più comune (sosti-tuzione di arginina con triptofano nelcodone 271) e normali dimensioniipofisarie sotto i 2 anni di vita (2, 4)

PROP1Il topo nano con mutazione del

gene Prop1 (cromosoma 5q) è affettoda deficit di GH, TSH e PRL come iltopo con mutazione di POU1F1. Adoggi sono state identificate più di 15mutazioni recessive in circa 150 sog-getti di 20 diversi paesi. Ciò suggeri-sce che le mutazioni di PROP1 sianola causa genetica più comune di defi-cit ipofisari multipli.

TABELLA 1

Gene Ereditarietà Fenotipo ipofisario Caratteristiche associate

GH-1 AR/AD IGHD (evoluzione?), IA ipoplasica o normale, IP in sede No

GHRHR AR GHD isolato, IA ipoplasica, IP in sede No

POU1F1 (PIT1) AR/AD GH, PRL, variabile deficit di TSH; IA ipoplasica, IP in sede No

PROP1 AR Variabili deficit di GH, PRL, TSH, Gn e cortisolo; IA ipoplasica, Nonormale o grande, IP in sede

HESX1 AR/AD; penetranza variabile Deficit ipofisari combinati/GHD isolato con ipoplasia IA, Variable SOD: anomalie CC, SP; ONHectopia IP, agenesia peduncolo ipofisario*

LHX3 AR Deficit ipofisari combinati con IA grande/ limitazione rotazione colloipoplasica neuroipofisi in sede

LHX4 AD Deficit ipofisari combinati con ipoplasia IA, Anomalie tonsille cerebellari, ectopia neuroipofisi Chiari I

SOX3 X-linked recessiva Deficit ipofisari combinati/GHD isolato con ipoplasia IA, Vari gradi di ritardo mentale, anomalie CC;ectopia IP, agenesia peduncolo ipofisario* bassa statura e disturbi del linguaggio.

GLI2 AD, penetranza variabile Deficit ipofisari combinati Oloprosencefalia, polidattilia, anomalie CC,incisivo centrale unico

S0X2 AR Deficit ipofisari combinati/ Deficit FSF/ Microftalmia, anoftalmia, anomalie cerebrali, LH con ipoplasia ipofisaria micropene, criptorchidismo, bassa statura,

sordità neurosensoriale, anomalie genitali, renali ed esofagee, CC, amartoma ipotalamico.

*Agenesia parziale (componente vascolare) o totale (vascolare e nervosa). SOD, displasia setto-ottica. CC, corpo calloso. SP, setto pellucido. ONH, ipoplasia nervo ottico.

Tabella 1 – Correlazioni genotipo, fenotipo e RMN nelle condizioni genetiche associate a GHD.

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RMN e difetti ipofisari

siva della secrezione di gonadotropi-ne dopo l’avvio della pubertà. Il defi-cit di ACTH, presente in 1/3 circadei pazienti, non è correlato ad unaparticolare mutazione e rimaneinspiegabile in quanto le cellule cor-ticotrope non esprimono PROP1.

La causa dell’iperplasia ipofisariasembra secondaria ad un intrappola-mento di cellule progenitrici durantela fase precoce di formazione dellatasca di Rathke seguito da una apop-tosi di cellule non differenziate (12).L’evoluzione dell’iperplasia ipofisariaè generalmente benigna in quanto èpossibile una risoluzione spontanea

responsabile di un quadro RMN diipoplasia ipofisaria. L’anatomia dellaneuroipofisi e del peduncolo ipofisa-rio è conservata.

HESX1Le malformazioni della regione ipo-

talamo-ipofisaria nei topi knockout perHESX1 sono sovrapponibili a quelledescritte nella displasia setto-otticanell’uomo (riduzione del prosencefa-lo, anoftalmia, microftalmia, anoma-lie del corpo calloso e del setto pellu-cido, ipoplasia ipofisaria e deconnes-sione ipotalamo-ipofisaria). Nei sog-getti con mutazione del gene HESX1

il fenotipo delle anomalie encefaliche,ipotalamo-ipofisarie ed endocrinenon è ancora ben definito. In partico-lare sono state descritte mutazioniHESX1 associate ad agenesia delcorpo calloso, ipoplasia dei nervi otti-ci, ipoplasia ipofisaria ed ectopiadella neuroipofisi (10). Recentementedue nuove mutazioni HESX1 sonostate descritte in 2 soggetti affetti daaplasia ipofisaria, peduncolo ipofisa-rio conservato e neuroipofisi nellasede abituale in assenza di malforma-zioni a carico dei nervi ottici, comeprecedentemente descritto in 1 casocon coloboma (13).

PI assentePI visibile

IA mormale

RMN e deficit di GH

Deficit GH isolato Deficit Ipofisari Multipli

IA piccola IP in sedePI normaleIA normaleIA piccola

IA iperplasicaAplasia IAMutazioni GHRHR

IGHD tipo IIGHD transitorio

GHD falso positivoDelezioni GH-1 *

Mutazioni GHRHR*IGHD tipo II*

GHD transitorioGHD falso positivo

ConsanguineitàMalformazioni SNC

Caratteristiche extracerebrali(Facies, collo, occhi…)

Mutazioni dei geniPOUF1F1, PROP1, HESX1, LHX3,

LHX4, SOX3, GLI2, SOX2 …

Rivalutazionedella secrezione di GH

Evoluzione verso deficit ipofisari combinati/multipli

Follow-up endocrinologico

*condizioni rare; IA, ipofisi anteriore; IP, ipofisi posteriore; PI, peduncolo ipofisario;IGHD, deficit isolato di GH; GH-1, gene GH; GHRHR, gene recettore GHRH;POUF1F1 human homologue of Pit-1.

? ?

IA ectopica

GHD permanente? GHD severo

Follow-up endocrinologico

GHD permanente

FIGURA 2

Figura 2 – Algoritmo della RMN nel deficit di GH.

FLAVIA NAPOLI ET AL.

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fornire importanti informazionianatomo-funzionali di estrema uti-lità nel campo della diagnosi delledisfunzioni ipofisarie (Tabella 1).Le differenze morfologiche apprez-zabili mediante la RMN riflettonomolto spesso diverse eziologie -genetiche o acquisite - e possonoassumere grande importanza per laprognosi, il follow-up e la terapiadelle patologie ipotalamo-ipofisa-rie in età pediatrica (Figura 2).Ulteriori informazioni si potrannoottenere in futuro mediante l’im-piego di nuove tecniche che valuta-no la perfusione e il metabolismodei tessuti.

LHX3/LHX4La mutazione di LHX3 (deficit di

GH, TSH, PRL e FSH/LH, cromo-soma 9q) è stata riportata in 2 fami-glie, in associazione con ipoplasia oiperplasia ipofisaria, collo tozzo conlimitazione alla rotazione senza evi-denza di malformazioni vertebrali odei tessuti molli (anomalie dello svi-luppo dei motoneuroni?) (14).

In questi soggetti sono state osser-vate sia ipoplasia che aumento delledimensioni dell’adenoipofisi. In uncaso con iperplasia a 19 anni di età,la RMN effettuata a 9 anni di vitamostrava un’ipofisi normale, il chesuggerisce una patologia potenzial-mente evolutiva. Il peduncolo ipofi-sario è normale e l’iperintensità dellaneuroipofisi è presente nella sedefisiologica. Recentemente sono statiidentificati altri 4 casi analoghi inuno studio su 235 pazienti con defi-cit ipofisari multipli (15).

Per quanto riguarda la rara muta-zione di LHX4 (GH, TSH, ACTH)l’ipoplasia ipofisaria è associata conectopia della neuroipofisi, manifesta-zioni extraipofisarie che comprendo-no malformazione della sella turcica,persistenza del canale craniofaringeoe malformazione di Chiari I (16).

GLI2Il gene GLI2 (locus 2q14) è un fat-

tore di trascrizione che svolge unruolo importante nell’embriogenesicerebrale, mediando la funzionedella proteina SHH. Mutazioni diGLI2 sono state descritte in famigliecon difetti ipofisari multipli/panipo-pituitarismo associati ad anomaliedella segmentazione del prosencefaloventrale (oloprosencefalia, sindromioloprosencefalia-like) e ipoplasia(aplasia?) ipofisaria (17).

SOX3Mutazioni di SOX3, un gene

costituito da un singolo esone loca-lizzato su Xq26.3, che interviene neiprocessi di differenziazione neurona-le, sono state inizialmente osservatein pazienti maschi con ritardo men-

tale e deficit ipofisari associati asevera ipoplasia dell’adenoipofisi,assenza dell’infundibolo, anomaliedel corpo calloso ed ectopia dellaneuroipofisi. Più recentemente talimutazioni sono state osservate inpazienti maschi con deficit ipofisarimultipli senza ritardo mentale (18),e in femmine con bassa statura edisturbi del linguaggio.

Sia il deficit sia l’aumentata tra-scrizione di SOX3 causano ipopitui-tarismo associato ad anomalie delpeduncolo e del corpo calloso. Ciòinduce a supporre che SOX3 siacoinvolto nello sviluppo di strutturedella linea mediana del prosencefalo.È probabile che alterazioni dell’e-spressione di SOX3 siano alla basedi deficit di GH sporadici oltre chedelle forme familiari.

SOX 2 Il gene SOX 2 (3q26.3-q27),

espresso nel SNC e nei placodidurante lo sviluppo è anch’essocoinvolto nei processi di differen-ziazione neuronale. Nel modelloanimale le mutazioni di SOX 2sono associate ad alterazioni dell’u-dito e dell’equilibrio collegate adanomalie adenoipofisarie (deficit diLH, GH, TSH).

Nell’uomo, sono state recente-mente riportate mutazioni di SOX2in pazienti con microftalmia, anof-talmia, anomalie cerebrali, micrope-ne, criptorchidismo, bassa statura,anomalie genitali nel maschio, rena-li ed esofagee. In associazione, èstata descritta anche ipoplasia ade-noipofisaria, ipogonadismo ipogona-dotropo, difetti del corpo calloso edelle strutture temporali mediali,amartoma ipotalamico e sordità neu-rosensoriale (19).

CONCLUSIONI

Negli ultimi decenni l’esameRMN della regione sellare e para-sellare, in condizioni basali e dopomezzo di contrasto ha permesso di

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RMN e difetti ipofisari

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