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8/14/2019 diabete.pdf

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Il diabeteIl diabete

Il Diabete Mellito è un disordine cronico del metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine. Circa il 3% della popolazione mondiale (100 mil. di individui) soffre diquesta patologia.

Elementi caratteristici della malattia sono:

Insufficiente o difettosa risposta secretoria dell’insulina

Compromissione del metabolismo dei carboidrati

• Iperglicemia a digiuno (v.n. 100 mg/dL)

• Poliuria (emissione di una maggiore quantità di urina)

• Glicosuria (glicemia > 180 mg/dL)

Le diverse forme di diabete mellito si distinguono in:

Primitivo – che comprende le forme più comuni.

• Diabete mellito di Tipo 1

• Diabete mellito di Tipo 2

Secondario – dipendente da altre patologie che incidono sulla funzione delpancreas endocrino.

Le alterazioni metaboliche indotte dal diabete determinano, nel lungo periodo,complicanze a carico del s. cardiocircolatorio, del SNC, dei reni e degli occhi. Lapatologia risulta quindi notevolmente invalidante e di elevato impatto sociale.



Pancreas EndocrinoPancreas Endocrino

Il pancreas endocrino è costituito dalle isole di Langerhans, agglomerati di cellule

endocrine presenti nel contesto del parenchima ghiandolare.

Cellule A (20%) – producono glucagone

Cellule B (68%) – producono insulina Cellule D (10%) – producono somatostina

Cellule PP (2%) _ producono l’ormone PP (polipeptide pancreatico).

L’insulina (insieme al glucagone) ha un ruolo centrale nell’omeostasi del glucosio: è

uno dei più importanti ormoni anabolici, necessario per

Trasporto transmembrana di glucosio e aminoacidi Sintesi del glicogeno a livello epatico e muscolare

Conversione del glucosio in trigliceridi

Sintesi acidi nucleici e proteine



Anato m ia delle iso le di Langerh ans. Le ce llu le beta, produtt ric i d i in sulina (in d icate

in blu) sono s ituate al centro, in imm ediata vicinanza dei vas i sanguigni e sono

circondate dalle cellule alfa, produttrici di glucagone (indicate in arancione).

A ll ’e ste rn o si tro vano le ce llu le delta (in gia llo; pro ducono som atostatina) e le cellule

PP (in verde; produc ono po lipeptide pancreatico).

Cellule B (68%)Producono

Insulina

Cellule A (20%)

Producono GlucagoneInduce iperglicemia

attività glicogenolitica epatica

Cellule D (10%)

Producono

SomatostatinaInibisce secrezione

Insulina e Glucagone

Cellule PP (2%)

Producono Polipeptide

pancreaticoSvariate azioni a livello

gastointesinale



Regolazione della glicemia

Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio

Variazioni fisiologiche della glicemia

Aumento post-prandiale

Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno Un solo ormone ipoglicemizzante: l’INSULINA

• Secreta dalle cellule -pancreatiche

• Una secrezione basale continua consente l’utilizzo periferico delglucosio

• Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti

• Consentono di evitare o compensare l’ipoglicemia

• Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo..

• Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosiodurante il digiuno



Insulina

Ormone peptidico (pre-proinsulina)

• Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide)

PRO-INSULINAPeptide C

INSULINA



Effetti metabolici dell’insulina

L’insulina è un’ ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE

Metabolismo glicidico:

• favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema

nervoso)• favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in

acidi grassi

• inibisce glicogenolisi

Metabolismo lipidico:

• favorisce sintesi epatica di trigliceridi

• a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi,effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico

Metabolismo proteico:

• favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica

• inibisce il catabolismo proteico



Fegato

Aumenta il

glucosio

ematico

Diminuisce il

glucosio

ematico

Glicolisi

Gluconeogenesi

InsulinaGlucagone

Glicolisi

Gluconeogenesi

Pancreas

CelluleCellule

Glucosio

Glicogeno

Glucosio

Glicogeno

Ormoni pancreatici: insulina e

glucagone



Fisiologia dell’insulina (1)Fisiologia dell’insulina (1)

La normale omeostasi del glucosio è strettamente regolata da tre processiinterconnesi:

Produzione di glucosio nel fegato

Utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici

Secrezione dell’insulina

Lo stimolo più grande alla sintesi e rilascio d’insulina da parte delle cellule B delleisole pancreatiche è costituito dal glucosio (mediato dai recettori GLUT-2, insulinaindipendenti).

La funzione metabolica fondamentale è aumentare il tasso di trasporto del glucosio in determinate cellule del corpo (epatociti, cell. muscolari, adipociti). L’azione èmediata dallo specifico recettore esposto sulla superficie delle cellule bersaglio.

Effetto precoce è la traslocazione delle unità di trasporto del glucosio GLUTs(insulina dipendenti) dal golgi alla membrana, che facilita l’ingresso del glucosionella cellula. GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) è il più importantetrasportatore

GLUT-4 (presente nel muscolo e negli adipociti) è il più importante trasportatorea regolazione insulinica

GLUT-2 (presente negli epatociti e nelle cellule B) è insulina indipendente efacilita il riequilibrio dei livelli intra ed extracellulari del glucosio



Fisiologia dell’insulina (2)Fisiologia dell’insulina (2)

CellulaCellula BetaBeta CellulaCellula BersaglioBersaglio



Fisiologia dell’insulinaFisiologia dell’insulina (3)(3)



I markers del metabolismo

glicidico Glicemia

Variazioni fisiologiche (a digiuno 70-110 mg/dl; aumento post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l’eserciziofisico)

Glicosuria

Definizione: presenza di glucosio nelle urine

Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la sogliadi riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl)

Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria(diuresi > 2500 cc/24h circa )

Emoglobina glicata (HbA1c)

Frazione dell’emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata

come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane



I corpi chetonici

Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa alglucosio

il glucagone favorisce la beta-ossidazione degli acidi grassi alivello epatico → produzione di corpi chetonici (aceto-acetato

→ acetone, acido -idrossibutirico) che vengono liberati nellacircolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine(chetonuria)

La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi disituazioni, totalmente diverse

Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza dichetonuria isolata

Carenza insulinica profonda nelle urine presenza diglicosuria abbondante + chetonuria



Definizione del diabete

mellito

Il diabete mellito viene definito dalla presenza di unaiperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzionee/o di azione dell’insulina.

L’iperglicemia cronica induce una serie di complicanzesistemiche che interessano in particolare occhi, reni,sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Association)



Criteri diagnostici (ADA, 1997)

Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno deiseguenti criteri:

In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl

Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasivalore di glicemia > 200 mg/dl

In base al test di carico orale con glucosio 75 gr (= OGTTo “curva glicemica” con misurazione della glicemia ogni 30’per 2 ore)

Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl



Altre definizioni (ADA, 1997)

Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl

OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale <140 mg/dl

Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >

140 mg/dl e < 200 mg/dl

Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno > 100 mg/dl e < 126

mg/dl

100

126

Glicemia

a digiuno

Glicemia

2 ore post-

carico orale

140

200

(mg/dl) (mg/dl)

DM

N

IFG

DM

IGT

NT



Classificazione del diabete

mellito Diabete di tipo 1

una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono

forme “idiopatiche”

il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica

interessa essenzialmente bambini e adolescenti

Diabete di tipo 2

iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione

dell’insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva.

interessa essenzialmente l’adulto e rappresenta la forma didiabete PIU’ FREQUENTE

comune associazione con obesità e altre malattie

metaboliche



Altre forme di diabete mellito

Diabete secondario Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci..

Alcune forme sono reversibili

Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell’azione dell’insulina

Sindrome genetiche complesse con diabete

Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita



Curva da carico del GlucosioCurva da carico del Glucosio

Un aspetto caratteristico del diabetemellito è la ridotta tolleranza al glucosio.

Nel test da carico del glucosio (CGTT75 gr. di glucosio per os)

Nei soggetti normali la glicemia

aumenta di poco ed il rapidorilascio dell’insulina consente ilritorno a valori normali entro un’ora

Nei soggetti diabetici la glicemiasale a livelli molto elevati e tende arimanere elevata per un periodo ditempo prolungato

Tale risultato è espressione di:

Assoluta mancanza di secrezioned’insulina

Alterata risposta dei tessutibersaglio all’ormone

La presenza di entrambe lecondizioni



Patogenesi del diabete di tipoPatogenesi del diabete di tipo 11

E’ espressione di una grave eassoluta mancanza di insulina,dovuta alla riduzione globale dellecellule beta del pancreasendocrino.

Il diabete di tipo 1 insorge ingenere nell’infanzia e divienemanifesto e grave nellapubertà.

I pazienti dipendonodall’insulina per la loro

sopravvivenzaEsistono tre meccanismi, tra lorointerdipendenti, responsabili delladistruzione delle cellule beta:

Suscettibilità genetica

Autoimmunità

Fattori ambientali



Il diabete mellito di tipo 1

Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria

(linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da

progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda

carenza di produzione insulinica

Fattori di rischio

Aplotipo HLA (classe II, in particolare DR3/4)

Familiarità: 5-15 %

Possibile associazione con altre malattie auto-immuni(ipotiroidismo, morbo celiaco…)

Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)



I markers biologici del diabete mellito

di tipo 1

L’auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce laproduzione di anticorpi specifici, che precedonol’insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne

confermano la patogenesi.

Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA)

Anticorpi anti-insulina (IAA)

Altri (anti-GAD anticorpi anti decarbossilasi dell’acido glutammico,anti-proinsulina, …)



Storia naturale del diabete di tipo 1

Devendra D et al. BMJ 328:752,2004



Presentazione clinica del diabete di

tipo 1

Rappresenta < 10 % dei casi di diabete

Una patologia dell’ età evolutiva essenzialmente

bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 %< 20 anni) Tipicamente magri

Con l’aumento dell’obesità infantile, fino a 20-25 % dei nuovi casisono obesi

Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento

Acuto: cheto-acidosi



Fisiopatologia del diabete mellito

di tipo 1

La carenza insulinica determina l’incapacità dellecellule (in particolare adipose e muscolari) di utilizzare ilglucosio, con 2 conseguenze immediate:

1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria polidipsia

2. Utilizzo di fonti alternative di energia• Riserve lipidiche perdità di massa grassa

• Riserve proteiche perdità di massa magra(muscolare)

Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenzainsulinica e iperproduzione di glucagone

dimagrimento



La cheto-acidosi diabetica

Se la situazione precedente continua ad evolvereperché non diagnosticata in tempo si verificano:

1. Disidratazione severa per poliuria

ipotensione, tachicardia, torpore..

2. Produzione massiccia di corpi chetonici

acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazionesecondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la

disidratazione.

La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamentefatale del diabete di tipo 1

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