di Gloria Bedini matricola S57268

Professor Alberto Clivio

Anno accademico 2010-2011

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANOFACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE in BIOCHIMICA CLINICA

INFLAMMOSOMA NLRP3: INFLAMMOSOMA NLRP3: IL BUONO, IL BRUTTO & IL BUONO, IL BRUTTO &

IL CATTIVOIL CATTIVO

UNA PICCOLA INTRODUZIONE…UNA PICCOLA INTRODUZIONE…

NEL PATHWAY DI NEL PATHWAY DI SEGNALAZIONE DEL SISTEMA SEGNALAZIONE DEL SISTEMA

IMMUNITARIO INNATOIMMUNITARIO INNATO

il riconoscimento delle molecole è legato a recettori di membrana direttamente codificati dal genoma

PRRsPRRs = TLR, NLRs e RLHs sono vere e proprie sentinelle nei confronti di segnali di pericolo extra/intra-cellulari PAMPs: LPS (TLR4), frammenti peptidoglicano (NOD1); DAMPs (molecole rilasciate da cellule necrotiche)

INLFAMMOSOMA NLRP3: INLFAMMOSOMA NLRP3: STRUTTURASTRUTTURA

complesso di attivazione delle caspasi

CIAS1 gene NALP3, CRYOPYRINA intracellulare INFLAMMOSOMAINFLAMMOSOMA

NALP3 è mantenuto inattivo nel citoplasma e può essere attivato da diversi agenti patogeni (ex RNA batterico, LRR domain) o molecole associate (ATP, NACHT domain)

NALP3 contiene ripetizioni C-term ricche in leu utilizzate come sensori riconoscimento componenti patogene

THE GOOD, …THE GOOD, …

5 proteine adattatrici dell’inflammosoma, rispondendo a stimoli differenti, portano all’attivazione di IL-1: NLRP1, NLRC4, NLRP3, AIM2, RIG-I;

maggiormente caratterizzato:

NLRP3 NLRP3

Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1

attivato da numerosi stimoli, necessita di un efflusso di K+ per la sua piena attivazione. Le ROS di origine mitocondriale sono inoltre ulteriori attivatori di questo recettore. Inibizione data da POPs, serpine, IL-1Ra

mutazioni missenso nel gene CIAS1gene CIAS1 (NACHT (NACHT

domain)domain) portano a forme aberranti di NLRP3 : MWS, NOMID/CINCA;

sostituzioni nucleotidiche o

mutazioni missenso gene MEFVgene MEFV portano ad una forma prematura della proteina PYRIN

regolatrice dell’attivazione di IL-1

(inibitore IL-1/ caspasi): FMF

secrezione abnorme di IL-1(forma matura) in assenza di qualsiasi

stimolo esterno

…

… T

HE B

AD

: mala

ttie

TH

E B

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: mala

ttie

monogenich

e a

uto

-

monogenich

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infi

am

mato

rie …

infi

am

mato

rie …

… … THE UGLY: malattie THE UGLY: malattie legate all’attività di legate all’attività di

NLRP3NLRP3l’inflammosoma NLRP3 emerge sempre più come sensore capace di captare segnali di stress cellulare e metaboliti considerati pericolosi dal

nostro organismo: è implicato nello sviluppo di malattie quali

1. GOTTAGOTTA malattia auto-infiammatoria causata dalla deposizione in vari tessuti di cristalli di monosodio urato (MSU), capaci di attivare direttamente NLRP3. L’acido urico è normalmente prodotto alla fine del pathway di degradazione delle purine; la iper-produzione di tale molecola rappresenta il principale fattore di rischio della gotta.

2. DIABETE DI TIPO IIDIABETE DI TIPO II IL-1 potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella perdita di massa delle celle del pancreas durante il corso del diabete di tipo II; il relativo bilancio fra IL-1 e l’endogeno IL-1Ra potrebbe regolare il processo di infiammazione che accompagna questo tipo di malattia. E’ stato dimostrato che pazienti che ricevono antagonisti di IL-1 aumentano il controllo della glicemia e della massa delle cellule . Inoltre, molti marcatori del diabete sono attivatori di NLRP3 (acidi grassi saturi).

3. OBESITA’ indotta dalla resistenza all’insulinaOBESITA’ indotta dalla resistenza all’insulina NLRP3 inflammosoma è un importante regolatore della differenziazione degli adipocoti e della sensibilità all’insulina.

4. CANCROCANCRO IL-1, come la citochina pro-infiammatoria TNF, è spesso associata alla progressione tumorale. E’ stato dimostrato che linee cellulari tumorali trattate con IL-1 presentano una diminuzione nella crescita e spesso sono soggette al fenomeno di regressione. NRLP3 inflammosoma, ed il successivo innesco delle cellule T da parte di IL-1, rappresentano passaggi critici per l’eradicazione immunologica dei tumori a seguito del trattamento chemioterapico. Alti livelli di IL-1 nel micro-ambiente tumorale spesso correlano con prognosi infausta; questa citochina è secreta sia dalle cellule del sistema immunitario innato che dalle cellule tumorali aumentati livelli di invasione e crescita cellulare sono dettati dunque da questa condizione. Inoltre, anche alcuni oncogeni come Ras inducono l’espressione di IL-1.

SNPs in CIAS1, che portano ad un aumento nell’espressione della proteina NRLP3, sono indice di suscettibilità alla malattia di Crohn; questa struttura potrebbe quindi giocare un ruolo protettivo nelle malattie infiammatorie dell’intestino.

malattia di Alzheimer

malaria

suscettibilità ipertensione

altre patologie