Dermatiteatopica 111110052757-phpapp02
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Annalisa Patrizi
Dipartimento di Medicina Clinica Specialistica e SperimentaleSezione di Dermatologia – Direttore Prof. C. Varotti
Università degli Studi di Bologna
Dermatite atopica
La dermatite atopica fa parte del gruppo degli eczemi
ECZEMAPatologia infiammatoria cutanea a decorso:
acuto
subacuto
cronico
Lesione elementare: vescicola spongiotica
Vescicola spongiotica
La vescicola spongiotica si forma
nello spessore dell’epidermide,
misura 1-2 millimetri di diametro,
è a contenuto sieroso o più di rado
siero-ematico, il tetto è teso, sottile
e la cute sottostante presenta eritema
ed edema più o meno marcati.
Vescicole su base eritemato-edematosa
Essudazione: eczema madidans
L’essudato si rapprende in croste
Trasformazione delle croste in squamo-croste
Desquamazione con restitutio ad integrum
Se la noxa persiste l’eczema diviene:
Subacuto (con caratteristiche morfologiche simili a quelle dell’eczema acuto)
Cronico (il quadro clinico si modifica eczema lichenificato )
Eczema
DERMATITE ATOPICA
DERMATITE DA CONTATTO
Dermatite da contatto
Affezione infiammatoria della cute che consegue al contatto con agenti esterni di varia natura, ad evoluzione:
acutasubacuta cronica
Dermatite atopica Eczema costituzionale o Eczema atopico
Dermatite associata all’atopia
Atopia: termine coniato da Coca e Cooke nel 1923 per indicare un gruppo di patologie:
• dermatite atopica
• rinocongiuntivite allergica
• asma
dovute ad un disordine geneticamente determinato in cui vi è predisposizione a formare anticorpi IgE
Dermatite atopica (DA)
DA estrinseca: 70-80% dei casiPresenza di sensibilizzazione IgE mediata
DA intrinseca: 20-30% dei casiAssenza di sensibilizzazione IgE mediata
I pazienti con DA intrinseca presentano un quadro clinico sovrapponibile a quello dei pazienti con DA estrinseca
NUOVE DENOMINAZIONI
The Atopic eczema/dermatitis Syndrome
Allergic AEDS Nonallergic AEDS
IgE-associated AEDS Non-IgE-associated allergic AEDS
Johansson SGO, Hourihane JO’B, Bousquet J et al.A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: 813-824.
ATOPIFORM DERMATITIS
Bos JD. Atopiform dermatitis. British Journal of Dermatology 2002; 147: 426-429.
In questo lavoro il termine atopiform dermatitis è proposto per pazienti che, pur non essendo atopici, presentano una dermatite con le caratteristiche della DA.
Prevalenza della DA(10-20% nell’infanzia, 1-3% nell’età adulta)
La prevalenza della atopia è in aumento.Sia l’asma che la DA in Europa si sono triplicate negli ultimi 30 anni e questo aumento è maggiore nell’Europa del nord rispetto a quella del sud.
Prevalenza della DA
Regno Unito 15-20% (Kay et al JAAD 1994 Leung et al Ann.Allergy Asthma Immunol. 1997)
14% a 2 anni (Harris et al Br.J.Derm. 2001)
Oregon 17.2% (Laughter et al JAAD 2000)
Danimarca 21.3% (Mortz et al Br.J.Derm. 2001)
Australia 30.8% (Foley et al Arch.Derm. 2001)
Messico 16.9% (Palacios Lopes et al Acta Derm. Venereol. 2001)
Svezia 25.1% nei 2 anni (Bohme M et al Acta Derm. Venereol. 2002)
Singapore 18-22% 7-16anni (Tay YK et al Br. J. Derm . 2002)
Prevalenza della DA
In uno studio condotto tra Gennaio e Giugno 2003in Italia su 1369 bambini di 9 anni di età la prevalenza puntiforme della DA fu del 5.8 %, la prevalenza “life time “ fu del 15.2% maggiore nelle femmine rispetto ai maschi
The epidemiology of atopic dermatitis in italian schoolchildren. Allergy 2003
Prevalenza della DA
La prevalenza della DA varia anche in senoad una singola nazione (differenze climatiche? di inquinamento?) e non sempre aumenta consensualmente all’aumento delle allergie respiratorie.
Studi sulla eziopatogenesi
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale rispostaTh2 verso allergeniambientali
Iper-reattività a stimoli infiammatori
Alterazioni della barriera cutanea
Eterogeneità della malattia
Atopia
GENETICA DELLA DA
Gli studi di genetica sono per lo più relativi a pazienti con DA estrinseca
GENETICA DELLA DADati a favore di una predisposizione ereditaria
della DA
• aggregazione familiare dell’atopia con trasmissione preferenziale per via materna
• rischio maggiore se la storia familiare è positiva per DA
• elevata concordanza in gemelli monozigoti
La familiarità è il fattore di rischio più importante per prevedere lo sviluppo di DA
Genetica
Studi sui gemelli
monozigoti 85% di concordanza
eterozigoti 21% di concordanza
Familiarità positiva per atopia: 2/3 dei casi
Trasmissione poligenica
Geni candidati che evidenziano un legame con la dermatite atopica
Regione Geni Fenotipi3q21 CD80, CD86 DA
5q31-q33 IL-3. IL4,IL5,IL9, IL13, GM-CSF, IRF-1, GRC
DA, IgE totali
6p21.3 HLA-D (MHC-II) DA grave
11q13 FCεRI β-catena DA, atopia (totale/specifica IgE)
13q12-14 IgE-dep. HRF, HMGP-1 DA
14q11.2 Mastcelule chinasi DA
16q11.2-12.1 IL4 RECETTORE DA grave, sindr. Iper-IgE
17p12-17q11 RANTES promoterTGFβ-1 low producer
DA
5q SPINK5 Sindrome di Netherton
Regione cromosomica Geni candidati
1q21* Loricrina
3q14 CD80/CD86
3q21* CD80/CD86
13q14 HMG-1 (regolazione delle citochine proinfiammatorie WASF3)
15q14-15 ?
17q21 ILF1 (IL regolatore della trascrizione)
17q25* ILF1 (IL regolatore della trascrizione)
20p* CD25B (regolatore del ciclo cellulare)
* Corrisponde a loci noti per predisposizione alla psoriasi, suggerendo che le regioni contengano gruppi di geni con effetti sull’infiammazione cutanea e sull’immunità
Analisi di associazione genomica della DA
(Cookson WO et al Nat.Genet. 2001)
In questo studio alla DA sono state collegate regioni del genoma che corrispondono strettamente a loci in precedenza collegati alla psoriasi quali 1q21, 17q25, 20p
….la suscettibilità genetica alla DA può essere influenzata non solo da geni legati all’ atopia, ma anche da geni coneffetti sulla infiammazione e immunità dermica
Sul successivo sviluppo di una così diversa espressione di malattia quali fattori non ereditari intervengono?
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale rispostaTh2 verso allergeniambientali
Iper-reattività a stimoli infiammatori
Alterazioni della barriera cutanea
Eterogeneità della malattia
Atopia
PATO-FISIOLOGIA DELLA DA
• ancora in gran parte sconosciuta
• teoria allergo-immunologica per la DA estrinseca
• poco studiata l’eziopatogenesi della DA intrinseca
PATO-FISIOLOGIA DELLA DA ESTRINSECA
risposta immune sistemica di tipo Th2
IL4, IL5, IL13 >INF-γ <
Fattori non ereditari favorenti la DA
La DA è più frequente nei pazienti che:
1) nascono in famiglie piccole come unico figlio o come primogenito 2) nascono da madri primipare di età avanzata3) nascono in famiglie di elevata classe sociale, con elevato livello culturale e di educazione materno4) sono post-maturi5) frequentano più tardivamente le comunità infantili
RISCHIO MINORE SE:
• Famiglie più numerose
• Famiglie di classe sociale medio-bassa
• Ingresso precoce nelle comunità infantili
PATO-FISIOLOGIA DELLA DA
IPOTESI IGIENICA
Diminuzione delle infezioni nell’infanzia
Le infezioni favoriscono una risposta immunitaria di tipo Th1
DA ipotesi igienica
Mc Keever TM et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:43-50
Conclusioni:- non viene riscontrata chiara evidenza che nell’infanzia le infezioni personali o l’esposizione ad infezioni nei fratelli minimizzino significativamente l’incidenza di patologie allergiche- l’uso di antibiotici nel primo anno di vita potrebbe essere associato con una diagnosi precoce di patologia allergica- le infezioni non giustificano i dati precedentemente riportati in questo gruppo di pazienti che evidenziavano una stretta correlazione tra l’ordine di nascita e la diagnosi prima dei 2anni di vita di DA, asma, rino-congiuntivite allergica
Sheikh A et al. There is no evidence of an inverse relationship between Th2-mediated atopy and Th1-mediated autoimmune disorders: Lack of support of the hygiene hypothesis. J Allergy Clin Immunol 2003.
I dati di questo lavoro suggeriscono che il paradigma Th1-Th2 possa essere un’eccessiva semplificazione.
Liu AH, Murphy JR. Hygiene hypotesis: fact or fiction?J Allergy Clin Immunol 2003.
DA ipotesi igienica
Sheikh A, Strachan DP.The hygiene theory: fact or fiction?Curr opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004.
Banfield et al. The role of cutaneous dendritic cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Br J Dermatol,2001
• La DA è un complesso disordine in cui, mentre in fase
acuta si osservano a livello cutaneo soprattutto citochine rilasciate dai linfociti Th2 (IL -4, IL-5, IL-10,IL-13),
citochine sia di tipo Th1 (IL-2, IFN-) che di tipo Th2 si osservano nella DA cronica (modello bifasico)
• Le cellule dendritiche cutanee aiutano a determinare il
pattern di citochine prodotto dalle cellule T effettrici
attivate
PATO-FISIOLOGIA DELLA DA
Immunoreazione linfocitaria IgE indottaCitochine Th2 e Th2/Th1 reazione bifasicaFase cronica malattia da autoanticorpi (?)
Linfociti TCellule dendriticheCheratinocitiCellule endotelialiEosinofiliFibroblasti
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale rispostaTh2 verso allergeniambientali
Iper-reattività a stimoli infiammatori
Alterazioni della barriera cutanea
Eterogeneità della malattia
Atopia
ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE DIBARRIERA CUTANEA
Alterazione della matrice lipidica
• DA Diminuzione dei CERAMIDI (C1)Colesterolo modicamente aumentatoRaddoppiato il contenuto in fosfolipidi
• Aumento TWEL xerosi cutanea
• Maggiore penetrazione di allergeni e di sostanze irritanti
• Cheratinociti mediatori chimici proinfiammatori
DERMATITE ATOPICA MALATTIA MULTIFATTORIALE
• Fattori immunologici
alimentariinalantiinfettivi autoallergeni
• Infezioni
• Fattori non immunologici
- Irritanti da contatto
- Alterazioni emozionali
Allergeni
Fattori scatenanti: infezioni
immunità innata
Sistema immunitario
immunità acquisita
Immunità innata
Largamente non specifica
E’ semplice e primitiva
E’ la prima linea di difesa tramite citochine e tramitela fagositosi da parte di neutrofili e macrofagi
Fattori scatenanti: infezioni
Cute corneociti sistema immunitario innato
Peptidi antimicrobici
Beta-defensine Catelicidine
Fattori scatenanti: infezioni
Ong PY et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infectionsin atopic dermatitis. New Engl J Med 2002; 347: 1151-1160.
Fattori scatenanti:infezioni batteriche
S. aureus si lega tramite adesine alla matrice extracellulare dell’epidermide (fibrinogeno fibronectina).
S. aureus: elevata colonizzazione cutanea in circa il 90% dei pazienti con DA, che ben correla con la flogosi
Tossine (SEA,altre) superantigeni reazione immunitaria di tipo IgE
maggior richiamo di linfociti T con meccanismo non antigene mediato
FATTORI SCATENANTI INFEZIONI MICOTICHE
Malassezia
IgE e risposta
cellulo-mediataspecifiche
DA del volto e del collo
Atopy patch testpositivo
Allergeni
alimentari
inalanti
Gli allergeni alimentari hanno un ruolo preminente nei primi 2 anni di vita
Fattori scatenanti: allergeni
Dermatite atopica: ruolo degli alimenti
• DA estrinseca ed intrinseca• Valore dei test disponibili • Quali e quanti alimenti considerare?• Fino a quale età?• Esiste correlazione col quadro clinico?
S. Seidenari- prevalenza: 6-8% in generale
64% su casistica selezionata
136 bambini con DA sottoposti a challenge orale in aperto ripetuto mostrano risposte positive nel 28% dei casi all’uovo, nel 16% al latte, nel 9% all’arachide. La maggior parte delle risposte al challenge era di tipo eczematoso con comparsa dopo 12-24 ore dall’inizio del test.
Allergia alimentare nell’infanzia
Challenge positivo (in aperto) ottenuto in 12 soggetti, pari al 9%; skin prick test positivo in 16 (12%) e atopy patch test positivo in 25 (19%).
Allergia alimentare nell’infanzia
Combined skin prick and patch testing enhances identification of peanut-allergic patients with atopic dermatitis.S. Seidenari, F Giusti, L Bertoni, L Mantovani.Allergy 2003; 58: 495-499.
Natural course of cow’s milk allergy in childhood atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS)Oranje, Wolkerstorfer, Waard-van der Spek. Ann Allergy Asthma Immunol 2002
• Allergia alimentare: ruolo in almeno il 20% dei casi di AEDS sotto i 4 anni di età.
• Latte vaccino: reazioni IgE mediate (allergiche) e non IgE mediate (da intolleranza).
• I pazienti con allergia al latte mostrano risoluzione nel 90% dei casi dai 4 anni di età; nei pazienti con intolleranza ciò avviene spesso entro il primo anno di vita.
• Reazioni nei confronti di altri alimenti si sviluppano in circa il 45% dei pazienti.
Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood.Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002
• Prognosi complessiva della CMPA/I buona con remissione completa a 1 anno nel 56%, a 2 anni nel 77%, a 3 nell’87% ed a 15 anni nel 97% dei casi.
• I bambini che nella prima infanzia hanno CMPI mostrano una prognosi migliore di quelli con CMPA, che sviluppano altre allergie alimentari, asma e rinocongiuntivite.
Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood.Host, Halken, Jacobsen et al. Ped Allergy Immunol 2002
La sensibilizzazione ad inalanti e/o alimenti fu bassa nei pazienti asintomatici ed assai più elevata negli atopici:
3% a 1,5 anni 8%
10% a 5 anni 39%
12% a 10 anni 30%
Dermatite atopica: ruolo degli alimenti
DA ESTRINSECA ED INTRINSECA
Nei confronti delle proteine del latte vaccino, sia l’intolleranza che l’allergia, diagnosticate nei primi mesi di vita, mostrano una buona prognosi, con rapida regressione, tuttavia nei pazienti allergici compare sensibilizzazione sia ad altri alimenti, che ad inalanti.
GENI FATTORI AMBIENTALI
Anormale rispostaTh2 verso allergeniambientali
Iper-reattività a stimoli infiammatori
Alterazioni della barriera cutanea
Eterogeneità della malattia
Atopia
Fattori aggravanti la DA
Irritanti• Sudore• Detergenti
• Prurito e grattamento *• Esercizio fisico• Indumenti • Stress• Cibi• Polvere, sabbia, terriccio, piante, etc
* Leung DYM, Bieber T. Atopic dermatitis. Lancet 2003.