Il sottoscritto

ai sensi dell’art. 76 comma 4 dell’Accordo Stato-Regioni del 2 febbraio 2017 e

in accordo con il Codice Etico della SIMI

dichiara

per l’evento in oggetto l’esistenza negli ultimi due anni di rapporti di natura

finanziaria e lavorativa con le seguenti imprese commerciali operanti in ambito

sanitario:

- Novo Nordisk

- Astra Zeneca

- Eli Lilly

- MSD

Paolo Sbraccia Il diabete mellito tipo 2: tra “semplicità” patogenetica e complessità clinica UNIVERSITÀ DI ROMA

“TOR VERGATA” Dipartimento di Medicina dei Sistemi

UOC di Medicina Interna

Centro per la Cura dell’Obesità

Policlinico Tor Vergata

FONDAZIONEFONDAZIONE

EZIOLOGIA FISIOPATOLOGIA

E CLINICA

DIABETE TIPO 2

PATOGENESI

Identificare le priorità e pianificare una strategia terapeutica e assistenziale unitaria.

Approccio sistematico alla complessità

Comprensione dei determinanti e

connessioni chiave

Comprensione olistica

Terapia

IT IS THE BCELL

IT IS THE

GLUCOKINASE

IT IS THE GLUT 2

IT IS THE MUSCLE

IT IS THE GLUT 4

IT IS THE LIVER

IT IS THE

INSULIN RECEPTOR

Where is the central defect ?

T2D

1992

EZIOPATOGENESI

Reductionism vs System Science

Pathogenesis of Type 2 Diabetes: the TRIUMVIRATE.

DeFronzo RA. Lilly Lecture: Diabetes 1988

-cell

-cell

hyperglicemia

increased lipolysis

increased glucagon secretion

increased hepatic glucose

production

neurotransmitter dysfunction

decreased incretin effect

impaired insulin

secretion

decreased glucose uptake

increased glucose

reabsorption

The Ominous Octet

DeFronzo RA. Banting Lecture, Diabetes 2009

Muscolo: Ridotta captazione

postprandiale di glucosio

Fegato: Ridotta inibizione produzione

postprandiale di glucosio

FFA

Lipotossicità

Iperglicemia

Iperinsulinemia

Glucotossicità

Difetto di secrezione insulinica

Riduzione secrezione glucosio-indotta

Riduzione secrezione a digiuno

Intolleranza glicidica

Aumento produzione epatica di glucosio

a digiuno

CIRCOLI VIZIOSI FISIOPATOLOGICI

Tessuto adiposo: Ridotta inibizione lipolisi

Diabete tipo 2

Insulino-resistenza

VIE FISOPATOLOGICHE

100

200

300

400

500

0 0 1 2 3 4 5

CLAMP (glucosio in mg·kg-1·EMBS ·min-1)

IVGTT insulina U/ml

Weyer C. et al. JCI 104:787, 1999

VARIAZIONI DI SECREZIONE E SENSIBILITÀ e

PROGRESSIONE VERSO IL DIABETE NEI PIMA

non progressione

NGT

NGT

NGT

DM

IGT

NGT progressione

Why does the -cell fail?

Oversecretion of

insulin to compensate

for insulin resistance?

Pancreas

-cell

dysfunction 1Boden G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14–23.

2Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22.

3Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20–S27.

0

200

400

600

800

1000

1200

1973 1999

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1973 1999

PZ. (A3) CON ESTREMA INSULINO-

RESISTENZA (TIPO A) DA MUTAZIONE

ETEROZIGOTE DELLA -SUBUNITÀ

DEL RECETTORE INSULINICO

Gli

cem

ia

(mg

/dl)

13 aa 39 aa

Insu

lin

em

ia

(U

/ml)

BMI ca. 23

2h

OG

TT

2h

OG

TT

2h

OG

TT

2h

OG

TT

B B B B

13 aa 39 aa

BMI ca. 23

Insulina

AttivitàTK

Musso C, Taylor S, Gorden P et al, Medicine, 83:209-222, 2004

ca. 23 ca. 23

Why does the -cell fail?

Chronic

hyperglycemia

Oversecretion of

insulin to compensate

for insulin resistance1,2

High circulating

free fatty acids

Glucotoxicity2

Pancreas

Lipotoxicity3

-cell

dysfunction 1Boden G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14–23.

2Kaiser N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22.

3Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20–S27.

Free fatty acids

0,4

0,45

0,5

0,55

0,6

Free Fatty Acids (mmol/L)

Effect of time p value = 0.05

Magkos F, et al Cell Metabolism 2016;23:1–11

Intra-abdominal

adipose tissue

0

500

1000

1500

2000

IAAT volume (cm3)Effect of time p value < 0.001

Effect of weight loss on metabolic function and adipose tissue biology

Intrahepatic triglyceride

0

2

4

6

8

10

IHTGEffect of time p value < 0.001

Baseline 5% loss 11% loss 16% loss

(cm3) (%) (mmol/l)

Knowler et al. Lancet 2009;374:1677–86

T2D, type 2 diabetes

DPP - In patients with obesity and prediabetes, weight loss reduces the risk of T2D over 10 years

Metformin = 18% reduction in risk

34% reduction

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

-8

-6

-4

-2

0

2

Weig

ht

change (

kg)

Cum

ula

tive incid

ence T

2D

(%

)

Time (years) Time (years)

Lifestyle changesMetformin

Placebo

Glucosio

Lim et al, Diabetologia, 2011

Reversal of Type 2 Diabetes: Normalisation of Beta Cell Function in association with Decreased Pancreas and Liver Triacylglycerol

The abnormalities underlying type 2 diabetes are

reversible by reducing dietary energy intake

VLCD

1 week

Glucosio

8 week

Restoration of First Phase

Insulin Secretion

Bilancio energetico

cronicamente positivo

Espandibilità del

Tessuto Adiposo sc Conservata

Au

men

to d

i p

eso

Difettosa

Obesità

semplice

Adipociti

Ipertrofici

Grasso Ectopico

Lipotossicità

Infiammazione

Fibrosi

Diabete

EZIOPATOGENESI DIABETE TIPO 2 (esclusi MODY, LADA, forme second. a Pancreatopatie ecc.)

Diabete

Sistema

immune

Tubo

digerente

Apparato

osteoarticolare Cute Gonadi

Cervello

Diabete: danno d’organo sistemico

Occhio

(retina) Rene

Cuore & Vasi Nervi

Prima causa

di cecità

Causa maggiore

di insufficienza

renale & dialisi

Prima causa

di amputazione

non traumatica

Concausa

nel 40-50% di

infarti e ictus

Diabete

Diabete: complicanze gravissime e

disabilitanti

EZIOLOGIA FISIOPATOLOGIA

E CLINICA

DIABETE TIPO 2

PATOGENESI

E R A P I A T

Individualizing therapy

GLUCOSE

Brain

Kidney

GI Tract Endocrine Pancreas

Brain

Fat/Muscle Liver

Digestion Beta Cell

Secretagogues Acarbose GLP-1 Analogues

DPP4 Inhibitors

Pramlintide

Metformin TZDs Incretin Based

Therapy SGLT2

Inhibitors

Entero-Insular Axis

Bromocriptine