Dal ruolo dell’infiammazione

al ruolo dell’intestino

nelle patologie neurologiche

Paolo MainardiDINOGMI Università di GenovaKolfarma SrlGut Brain Axiswww.gutbrainaxis.org

“non esiste la medicina alternativa, esiste solo una medicina che

funziona e una che non funziona”

Richard Dawkins, A Devil's Chaplain, United

States, Houghton Mifflin, 2003

Medicina basata sulle evidenze?

Marcia AngellEditor-in-Chief,

New England Journalof Medicine

• Non è più possibile credere alla maggior parte degli studi clinici pubblicati

Angell Marcia (2009) , "Drug Companies & Doctors: A Story of Corruption", New York Review of Books, Vol 56, No 1; 15 January 2009

Emilio PeruccaPresident ILAE

• randomized trials can produce misleading conclusions .

• inappropriate titration rates or suboptimal dosages or dosingschedules often favouring the sponsor's product over the comparator

Perucca E. What can we learn from clinical trials of anticonvulsant drugs in epilepsy? Eur J Pain. 2002;6 Suppl A:35-44.

Ancora oggi 1/3 della popolazione epilettica è farmacoresistente

Occorrono nuove idee, nuovi modelliW. Löscher, I.E. Leppik . Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the discovery and the development of new antiepileptic drugs. EpilepsyResearch 50 (2002) 17–20

Sclerosi Multipla:

Discrepanza tra studi clinici sponsorizzati e quelli osservazionali :Benson K, Arthur HJ. A comparison of observational studies and randomized controlled trials. N Engl J Med 2000;342:1878–86.

- Non riduce l’aspettativa di vitaNicholas R, Multiple sclerosis. Clin Evid (Online). 2012 Feb 10;2012. pii: 1202)

- Elevata mortalità, depressione e suicidi:Hurwitz BJ. Analysis of current multiple sclerosis registries. Neurology. 2011 Jan 4;76(1 Suppl 1):S7-13; Patten SB, Beck CA, WilliamsJV, Barbui C, Metz LM. Major depression in multiple sclerosis: a population-based perspective. Neurology. 2003 Dec 9;61(11):1524-7.Feinstein A. An examination of suicidal intent in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2002 Sep 10;59(5):674-8)

Storia della farmacologia dell’epilessia

� KBr: in quanto produce impotenza. Crisi dovute adeccessiva masturbazione!!!! (Goodman; Gilman (1970). "chapter 10: Hypnotics andSedatives". The Biological Basis of Therapeutics (4th ed.). London: MacMillan. pp. 121–2).

� PB: 1904, sedativo ipnotico, 1912 prescritto ad un epilettico come tranquillante.

� DPH: sintetizzata nel 1908, testata causalmente nel 1938.

� CBZ: 1960 per nevralgia trigemino, 1965 scoperta anticonvulsiva

� VPA: sintetizzato nel 1882, nel 1962 scelto come solvente per solubilizzarenuove molecole

� Levetiracetam : scoperto casualmente in quanto non è risultato efficace nei testdi screening (definito “farmaco del futuro”, quale futuro, quello dove avremocapito qualcosa?)

S E R E N D I P E T Y

- Filippini G, et al. Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review. Lancet. 2003 Feb 15;361(9357):545-52.- Munari LM, Filippini G. Lack of evidence for use of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2004 Nov;3(11):641.

� Interferone e Glatiramer acetato INEFFICACI nella Sclerosi Multipla• Sclerosi Multipla:

� Non valdità del modello sperimentale della MS (in realtà encefalite su baseautoimmune) Chaudhuri A, Behan PO. Multiple sclerosis: looking beyond autoimmunity. J R Soc Med. 2005 Jul;98(7):303-6.

«Tutto cura la EAE, compreso un tampone fosfato, NIENTE cura la SM»Baker D, et al. Critical appraisal of animal models of multiple sclerosis. Mult Scler. 2011 Jun;17(6):647-57

• Epilessia:� L’aspirina controlla le crisi in tipi di epilessia fortemente farmacoresistentiMa L, et al. Aspirin attenuates spontaneous recurrent seizures and inhibits hippocampal neuronal loss, mossy fiber sprouting and aberrant

neurogenesis following pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Res. 2012 Aug 21;1469:103-13.

• Depressione:

� SSRIs efficacy = placebo efficacy (meta-analisi su oltre 3200 pazienti). (Kirsch I, et al.PLoS Med. 2008 Feb;5(2):e45.)

� SSRIs don’t reach the brain in enough amount to be able to inhibit serotonin re-uptake. (Pinna G, Costa E, Guidotti A. Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb;9(1):24-30)

� Le placche sono considerate la caratteristica principale, ma:• Non correlano con sintomatologia• Comuni in altre patologie• Anche in soggetti che non avevano mai presentato disturbi neurologici

- George W. Multiple sclerosis. Anatomopathological findings of multiple sclerosis in diseases not clinically diagnosed. Schweiz MedWochenschr. 1961 May 20;91:605-7;- Phadke JG, Best PV. Atypical and clinically silent multiple sclerosis: a report of 12 cases discovered unexpectedly at necropsy. J NeurolNeurosurg Psychiatry. 1983 May;46(5):414-20)

SCLEROSI MULTIPLA

SCLEROSI MULTIPLA SILENTE!!! (Silente è il cervello di qualche ricercatore!)

� Autoimmune???

� Eterogeneità di sintomi, molti non specificiGiesser BS. Diagnosis of multiple sclerosis. Neurol Clin. 2011 May;29(2):381-8

� Alessio Fasano : Zonulina plasmatica come marker permeabilità intestinale; elevata in

tutte le patologie autoimmuni.

� Riporta che il 29% di paz. SM hanno valori doppi di Zonulina .

Dato a conferma dell’aspetto autoimmune, ma in realtà dimostra il contrario:

Il 71% dei paz. SM hanno valori normali di Zonulina

Artrite reumatoide- Il 30% risponde al placebo, ma nei pz con pregresse esperienze positive è dell’83%

Morison RAH et al. Placebo responses in an arthritis trial. Ann. Rheum. Dis (1961), 20, 179

Thrasyvoulos P et al: Is rheumatoid arthritis a disease that starts in intestine? A pilot study comparing an elemental

diet with oral prednisolone. Postgrad Med J 2007; 83: 128-131

- Ha origine nell’intestino?

Parkinson’s disease:

-Transplantion of dopamine neurons . Mcrae C et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:412-420

«The placebo effect was very strong in this study»

de la Fuente-Fernández R et al. . Science . 2001 Aug 10;293(5532):1164-6:

• La dopamina rilasciata correla con il miglioramento anche del gruppo in placebo

• Relazione dose dipendente tra rilascio ed effetto

• Effetto comparabile con quello con levodopa e apomorfina

Terapia del dolore

� Effetto placebo (30%) bloccato dal naloxone Oken BS. Placebo effects: clinical aspects and neurobiology. Brain 2008; 31: 2812-2823

- Sclerosi multipla: riduzione delle lesioni del 20% con placebo

- Epilessia: riduzione delle crisi >50% anche con placebo

Placebo = condizionamento ambientale

«Potenza» del placebo

dimora somministrazione

-Ha crisi di astinenza

Condizionamento ambientale

-Muore di over dose

Wilhelmsen I. Brian- gut axsis as an example of

bio-psyco social model: Gut 2000; (Suppl

IV)47:iv5–iv7

OMEOSTASI

Brain, 2008 Gut, 2000

=

- Melatonina

- BCAAs

- Collagene

- …

CERVELLO

MUSCOLI

ARTICOLAZIONI

_ _ _ _ _ _

Come studiamo i farmaci che saranno poi assunti oralmente?

• Iniezioni in peritoneo o vena

• Colture cellulari

• Fettine di cervello

• Patch clamp

Intestino = Sistema postale (svizzero)

DIETA

Serotonina

Indolo

Scatolo

BRAIN

BLOOD

Disbiosi

UMORE-ANSIA Melatonina:- processi della visione

- Ciclo sonno-veglia

- Protegge da infiammazione

DIETA

Tirosina

Tiramina

Dopamina (Mov.Fini)

Noradrenalina (F. cognitive)

Adrenalina (Forza-Astenia)

BRAIN

BLOOD

Disbiosi

DIETA

Eccesso =cefalea

Difetto: schizofrenia

IstidinaIstamina

IstaminaBRAIN

BLOOD

Disbiosi

DIETA

Serotonina

Indolo

Scatolo

Tirosina

Tiramina

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Istidina Istamina

IstaminaBRAIN

BLOOD

Disbiosi

ANSIA AGILITA’

FURBIZIA

FORZA FISICA

Un eccesso di Istamina = Cefalee

Un eccesso di Tiramina =

• Ipertensione,

• Emicraina,

• Emorragie cerebrali,

• Insufficienza cardiaca

� Il catabolismo della tirosina aumenta la sopravvivenza dei ceppi batterici incondizioni di malnutrimento e/o di acidosi

Arnold E, Fineberg N, Hannah P, Glover V, Pitt B, Sandler M. Is the tyramine test for depressive illness useful in elderly patients? J Affect Disord. 1992 Sep;26(1):1-5

Può essere utile il test della Tiramina per gli stati depressivi negli anziani?

Hang Ch et al, Intestinal mucosa structure after TBI. World J Gastroenterol 2003,9 (12) 2776-2781

Before TBI After TBI

Hung CR, Cheng JT, Shih CS. Gastric mucosal damage induced by arecoline seizure in rats. Life Sci. 2000 May 5; 66 (24): 2337-49.

- 3 giorni DOPO trauma cranico collassa la membrana intestinale

- La quantità di ulcere gastriche dipendono in maniera dose

dipendente dalla quantità di agente epilettogeno iniettato i.c.v.

Riazi K, Honar H, Homayoun H, Demehri S, Bahadori M, Dehpour AR. Intestinal inflammation alters the susceptibility to

pentylenetetrazole-induced seizure in mice. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;19(3):270-7.

Croton Oil

Produrre una infiammazione intestinale

abbassa la soglia convulsiva!!!

Intestinal membrane Intestinal membrane

GUT-BRAIN AXIS

� La scienza, che per secoli ha cercato di scomporre il mondo in parti semplici, ormai

si è convinta che capire le parti è cosa ben diversa dal capire il tutto.

� Un sistema complesso non è una banale giustapposizione di parti semplici.

� È strutturato dalle loro relazioni reciproche, che originano proprietà nuove,

collettive, irriducibili a quelle dei costituenti.

FISICA DEI SISTEMI COMPLESSI

16

Intestino infiammato in:- Epilessia- Demenza- Sclerosi multipla- Alzheimer- Parkinson- …

Lyman M, et al.. Neuroinflammation: The role and consequences. Neurosci Res. 2013 Oct 19. pii: S0168-0102(13)00225-3.

Emamgholipour S, et al. Adipocytokine profile, cytokine levels and foxp3 expression in multiple sclerosis : a possible link to susceptibility and clinical courseof disease. PLoS One. 2013 Oct 3;8(10):e76555

Yarchoan M, et al. Association of plasma C-reactive protein levels with the diagnosis of Alzheimer's disease. J Neurol Sci. 2013 Oct 15;333(1-2):9-12.

Koyama A, et al.. The role of peripheral inflammatory markers in dementia and Alzheimer's disease : a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2013 Apr;68(4):433-40.

Andican G, et al. Plasma oxidative and inflammatory markers in patients with idiopathic Parkinson's disease. Acta Neurol Belg. 2012 Jun;112(2):155-9.

Choudhury MA, et al. Iron status in children with febrile seizure. Mymensingh Med J. 2013 Apr;22(2):275-80.

Tombini M, et al. Inflammation and iron metabolism in adult patients with epilepsy: does a link exist? Epilepsy Res. 2013, in press

Maggiore incidenza di patologie neurologiche nei cel iaci

Lionetti E, et al. The neurology of coeliac disease in childhood: what is the evidence? A systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol. 2010Aug;52(8):700-7

“A systematic survey of the literature indicates that individuals with coeliac disease have anincreased risk of developing (at least some) neurological complications during childhood (e.g.headache, peripheral neuropathy, and white matter disease). ”

Bassi livello di Fe plasmatico nelle donne:

Dieta: 1-2 mg/die

Macrofagi: 20-30 mg/die

Sangue

Epcidina

� IN-OUT= 0.05%

� Livello plasmatico non correla con Fe nei macrofagi

� Epcidina blocca entrambi gli ingressi

� L’infiammazione intestinale aumenta Epcidina

� Bassi livelli di Fe sono marker dell’infiammazione intestinale

� Alte dosi di Fe infiammano l’intestino

I N T E S T I N O

?

Maggiore incidenza nelle donne di:

• depressione

• patologie autoimmuni

• …

• Patologie gastrointestinali

Voß U, Lewerenz A, Nieber K. Treatment of irritable bowel syndrome: sex and gender specific aspects. Handb Exp Pharmacol. 2012;(214):473-97

Shyti R, et al. Migraine genes and the relation to gender. Headache. 2011 Jun;51(6):880-90.

Qureshi IA, et al. Genetic and epigenetic underpinnings of sex differences in the brain and in neurological and psychiatric disease susceptibility. Prog Brain

Res. 2010;186:77-95.

Członkowska A, et al. Gender differences in neurological disease: role of estrogens and cytokines. Endocrine. 2006 Apr;29(2):243-56.

Tomassini V, Pozzilli C. Sex hormones: a role in the control of multiple sclerosis? Expert Opin Pharmacother. 2006 May;7(7):857-68.

Czlonkowska A, Ciesielska A, Gromadzka G, Kurkowska-Jastrzebska I. Estrogen and cytokines production - the possible cause of gender differences in

neurological diseases. Curr Pharm Des. 2005;11(8):1017-30.

Piccinelli M, Wilkinson G. Gender differences in depression. Critical review. Br J Psychiatry. 2000 Dec;177:486-92.

Leigh R. Guerin, Jelmer R. Prins, and Sarah A. Robertson. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum. Reprod. Update (2009) 15(5): 517-535

• La gravidanza è una sfida immunologica:

Il sistema riproduttivo femminile richiede :

• ci sia una tolleranza per lo sperma e, nel tratto superiore, per l’embrione

• ci sia una capacità protettiva da patogeni trasmessi sessualmente

Il tratto superiore sterile e quello inferiore non sterile mantengono una diversasorveglianza immunologica e possono rispondere diversamente ai patogeni.

Turner ML, Healey GD, Sheldon IM. Immunity and inflammation in the uterus. Reprod Domest Anim. 2012 Aug;47 Suppl 4:402-9

Un feto antigeneticamente distinto e una placenta si sviluppano nell’utero

Differente ruolo della donna nella riproduzione della specie:

N. Carretti, et al. Serum fluctuations of total and free tryptophan levels during the menstrual cycle are related to gonadotrophins and reflect brain serotoninutilization Hum. Reprod. (June 2005) 20 (6): 1548-1553

Triptofano → Serotonina cerebrale =

SINDROME PREMESTRUALE

A salve

Contro se stessi

Buoni

PRODUZIONE LINFOCITARIA

Patologie

autoimmuni

A salve

Contro se stessi

Buoni

PRODUZIONE LINFOCITARIA

97%ELIMINATI per

APOPTOSI

(triptofano)

Nelle patologie autoimmuni il sistema immunitario è impazzito

o manca l’azione di scrematura?

«L’infiammazione cerebrale è la CAUSAPATOGENETICA delle crisi epilettiche.» Vezzani A.

Inflammatory responses in the brain parenchyma have been associated with the

etiopathogenesis of different neurological disorders, including central nervous system (CNS)

infection, brain ischemia, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease

Lima IV, Bastos LF, Limborço-Filho M, Fiebich BL, de Oliveira AC. Role of prostaglandins in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. Mediators Inflamm. 2012;2012:946813

Infiammazione cerebrale e …

• Epilessia

• Ischemia cerebrale• Sclerosi multipla• Alzheimer• Parkinson,• ADHD• …

Donev R and Thome J. Inflammation: good or bad for ADHD. ADHD Atten Def Hyp Disorder. 2010; 2: 257-266

It is becoming increasingly clear that inflammatory responses in the brain … play asignificant role in human behaviour in general and, in particular, in ADHD

Read AL Diagnostic Methods and Pathologic Constants in Idiopathic Epilepsy J.A.M.A: 66:336 (Jan.29) 1916; Constipation and Intestinal Infection inEpileptics, ibid.67:1157 (Oct 14) 1916

1916: Read AL., Origini intestinali delle crisi epilettiche

Max Lurie, Cincinnati

ISONIAZIDE = agisce sulle diammine ossidasi (Istamina)

IPRONIAZIDE = agisce sulle monoammine ossidasi (MAO)

Effetti collaterali: maggiore ideazione suicidi, ritirata nel 1961

1945. Ricerca di nuovi farmaci per la tubercolosi:

Ricerca di nuovi farmaci antistaminici:

TRICICLICI: negli anni ‘60 si pensava che agissero sullanoradrenalina

Michael Lesser, autore di "The Brain Chemistry Plan”, suggerisce di prendere in

considerazione l’istamina nella depressione, soprattutto se gli accertamenti sulla serotonina

si siano rilevati inutili o se ci sono altri sintomi legati a suoi alti livelli.

• Zimelidine, primo SSRIs, ritirato dopo pochi mesi per effetti collaterali (suicidio)

• Indalpina, blockbuster, stessa sorte

• Fluvoxamina nel 1984, …

La storia degli SSRIs:

Dal 2004 Alert della FDA su maggiore rischio di suicidi

TRP

MAO

5-HT 5-HT

5-HT

SINTESI

VESCICOLAZIONE

RILASCIO

RICAPTAZIONE

SSRIs

RESERPINA

I N C O N G R U E N Z A

la risposta infiammatoria = ISTAMINA

• Contenuta nei mastociti presenti nel connettivo adiacente ai vasi sanguigni (anchenei basofili e piastrine) Mastociti da mastzellen, "cellula infarcita"

� Associati con le allergie

� Svolgono funzione di controllo: flusso sanguigno, coagulazione, contrazione muscolare, peristalsi, secrezione di acidi, elettroliti e muco

� Proteggono da microbi come batteri, virus o parassiti.

� Operano all’interfaccia tra risposta immunologica innata e adattiva

� Sono coinvolti nel controllo delle funzioni della barriera intestinale, sito cruciale per lo sviluppo di infezioni e patologie immuno mediate

� I mastociti sono alterati da stress sia acuto che cronico

� Nella mucosa gastrointestinale ci sono connessioni tra mastociti e fibre nervoseenteriche, aumentano con l’infiammazione

� L’associazione cellula nervosa enterica e mastocita rappresenta il mezzo fisiologicoper la comunicazione bidirezionale tra il SNC e il tratto intestinale, attraverso ilquale lo stress può influire le funzioni gastrointestinali.

Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowelsyndrome. Gastroenterology. 2004;126:693–702.

Andreasen AS, Krabbe KS, Krogh-Madsen R, Taudorf S, Pedersen BK, Møller K. Human Endotoxemia as a model of systemicinflammation. Curr Med Chem. 2008;15(17):1697-705.

Cascata infiammatoria

S i a p r o - c h e a n t i - i n f i a m m a t o r i e

M o d u l a n o d a AP R a C P R

APR: Acute Phase ReactionCPR. Chronic Phase Reaction

Stig Bengmark, Acute and ‘‘chronic’’ phase reaction - a mother of disease.

Clinical Nutrition (2004) 23, 1256–1266

• Le pro-infiammatorie DISTRUGGONO (necrosi)• Le anti-infiammatorie bloccano le pro- e ricostruiscono

Organi sessuali

InfertilitàOvaio Policistico

Co-morbidità

Cervello

Epilessia

Depressione

CefaleeParkinson

Alzheimer

Sclerosi Multipla

SLA

Disfunzione

erettile

Astenia

Disturbi del sonno

Autismo

- IL-6 inibisce neurogenesi nell’ippocampoMonje M, Toda H, Palmer T (2003) Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science 302:1760–1765

Lagace D, Noonan M, Eisch A (2007) Hippocampal neurogenesis: a matter of survival. Am J Psychiatry 164:205

- La neurogenesi nell’ippocampo nelle patologie psichiatriche, incluso ADHD

Zubarev OE, Klimenko VM. [Elevation of proinflammatory cytokines level at early age as the risk factor of neurological and mental

pathology development]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2011 Oct;97(10):1048-59.

- Elevate Il-1, IL-6 come fattore di rischio patologie mentali e neurologiche.

The role of the cytokines in pathogenesis of schizophrenia, a syndrome of attention deficiency,

autism and a Parkinsonism is discussed.

Wei H, Alberts I, Li X. Brain IL-6 and autism. Neuroscience. 2013 Nov 12;252:320-5.

- IL-6: meccanismo patogenetico autismo.

IL-6 elevation in the brain is involved in the mediation of autism-like behaviors through impairments of

neuroanatomical structures and neuronal plasticity

Goines PE, Ashwood P. Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): possible role of the environment. Neurotoxicol Teratol.

2013 Mar-Apr;36:67-81.

- Citochine partecipano allo sviluppo neuronale al funzionamento cerebrale.

Una inappropriata attività può produrre diversi sintomi neurologici

Danno di struttura come quello provocato nell’intestino da trauma cranico

L’INFIAMMAZIONE DANNEGGIA I TESSUTI

Alfa-lattoalbumina: prebiotico intestinale

- 40% delle proteine del ns colostro

- responsabile attivazione processi assorbitivi difensivi

intestinali

- modula lo sviluppo cerebrale del neonato

ALAC is the best intestinal prebiotic for human

30

- Occorrono somministrazioni ripetute

- Protegge da entrambe le crisi indotte

da Pilocarpina. Entrata nei programmi di

screening nuovi farmaci dell’NIH (USA)

- Somministrazioni ORALI aumentano

la sintesi di serotonina cerebrale

- Confermata l’azione serotoninergica

nell’uomo

- Dopo 3 settimane di trattamento i

topi audiogenici continuano ad essere

protetti da crisi per almeno un mese

NON SPEGNE LE CRISI,

MA AUMENTA LA SOGLIA

CONVULSIVA

Stafstrom CE, Rho JM. The ketogenic diet as a treatment paradigm for diverse neurological disorders. Front

Pharmacol. 2012 Apr 9;3:59

- Ketogenic Diet

- Curcumin

- Alpha-lactalbumin

- Valproic acid?

- Tricyclics?

- …

Mandal MN, et al. Curcumin protects retinal cells from light-and oxidant stress-induced cell death. Free

Radic Biol Med. 2009 Mar 1;46(5):672-9.

Calabrese V, et al. Vitagenes, dietary antioxidants and neuroprotection in neurodegenerative diseases. Front

Biosci (Landmark Ed). 2009 Jan 1;14:376-97.

Mansouri Z, et al. Curcumin has neuroprotection effect on homocysteine rat model of Parkinson. J Mol

Neurosci. 2012 Jun;47(2):234-42. 4: Kumar P, Pillay V, Choonara YE, Modi G, Naidoo D, du Toit LC. In silico

theoretical molecular modeling for Alzheimer's disease: the nicotine-curcumin paradigm in neuroprotection

and neurotherapy. Int J Mol Sci. 2011 Jan 19;12(1):694-724.

Lin MS, Lee YH, Chiu WT, Hung KS. Curcumin provides neuroprotection after spinal cord injury. J Surg Res.

2011 Apr;166(2):280-9.

Ahmad M. Protective effects of curcumin against lithium-pilocarpine induced status epilepticus, cognitive

dysfunction and oxidative stress in young rats. Saudi J Biol Sci. 2013 Apr;20(2):155-62.

Esatbeyoglu T, et al. Curcumin--from molecule to biological function. Angew Chem Int Ed Engl. 2012 May

29;51(22):5308-32.

InfertilitàOvaio Policistico

Co-morbidità

Cervello

Epilessia

Depressione

CefaleeParkinson

Alzheimer

Sclerosi Multipla

SLA

Disfunzione

erettile

Astenia

Disturbi del sonno

Organi sessuali

Autismo

Nella distrofia muscolare: L’acido eicosapentanoico (EPA) più efficacie del

Deflazacort

Carvalho SC et al.EPA protects against muscle damage in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy by promoting a shift from the M1 to M2macrophage phenotype. J Neuroimmunol. 2013 Nov 15;264(1-2):41-7.

Azione su citochine: EPA aumenta IL-10 diminuisce IF N-ϒ

Rusu D et al. A bovine whey protein extract can enhance innate immunity by priming normal human blood neutrophils. J Nutr. 2009 Feb;139(2):386-93.

Alfa-lattoalbumina aumenta IL-1Ra che blocca IL-1

Ci ammaliamo non quando siamo colpiti da una malatt ia,

ma quando perdiamo la capacità di riparare i danni

che subiamo continuamente

w w w . g u t b r a i n a x i s . o r g

Cen t ro d i Nu t r a ceu t i c a App l i c a t a

G R A Z I E P E R L’AT T E N Z I O N E

Finalmente dopo 5 anni, questa é stata la prima estate più

tranquilla! Senza correre al pronto soccorso con il nostro bambino

privo di conoscenza. Poter trascorrere una vacanza serena con la

propria famiglia e vedere il proprio figlio che finalmente sta

tornando alla "vita", ritengo sia il dono più speciale che un genitore

possa ricevere!

La migliore «terapia» è riattivare i potenti proces si endogeni di

A U T O R I P A R A Z I O N E