CuoreMiocardio specifico Þ autoritmicità e conduzione - nodo seno-atriale - tessuto di conduzione atriale - nodo atrio-ventricolare - fascio di His, fibre Purkinje

Miocardio aspecifico Þ sviluppo di tensione

Legge del “tutto o nulla”:Se un solo miocardiocita viene eccitato, si ha la contrazione di tutto il cuore.

Questo avviene tramite Gap junction [sinapsi elettriche] ossia ponti citoplasmatici a bassa resistenza, tramite i quali si forma un sincizio funzionale.

Conduzione

Nodo seno-atriale Tessuto di conduzione atriale -> PRIMA FUSIONE DEI SISTEMI DI CONDUZIONE Nodo atrio-ventricolare

I ventricoli si contraggono dopo circa 100ms, detto ritardo atrio-ventricolare, utile che permette il riempimento.

Fascio di His -> SECONDA FUSIONE DEL SISTEMA DI CONDUZIONE

Contrazione veloce: Fascio di His -> Branche -> Fibre di Purkinje; contrazione dall’apice verso la baseContrazione lenta: impulso elettrico diffonde più lentamente dall’endocardio verso l’epicardio

Omeostasi ionicaNell’omeostasi ionica di un miocardiocita, partecipano diversi contributi:

Canale ionico K: Diffusione passiva Diffusione passiva di Na [trascurabile] Pompa Na/K: crea corrente in uscita di Na [iperpolarizzante] Omeostasi del Ca [alto in sistole]

o Canali Cav di tipo Lo Pompe Ca / ATPasi, regolate dal complesso Ca/Calmodulina: Ca fuorio Scambiatore Na/Ca [NCX]: dentro 3 Na e fuori 1 Cao Pompe del Ca del reticolo sarcoplasmatico [SERCA]: sequestrano Ca nel reticolo,

rilassamento

Il Na e Ca sono legati in rapporto grazie allo scambiatore[Ca++]i / [Ca++]e = ([Na+]i / [Na+]e)3

Di conseguenza, ogni variazione della [Na+]i è associata ad un notevole incremento di [Ca++]i

Per questo la digitale [che si lega al posto di K e inibisce la pompa Na/K] aumenta la quantità di Na(i) e dunque 3 volte il Ca(i) -> aumento della contrattibilità del cuore

Canale del KLa conduttanza per il K+ mostra rettificazione interna: la resistenza del canale è maggiore per la corrente in uscita [positiva] che per quella in entrata.Pertanto al salire del potenziale si limita la perdita di K dalla cellula.

E’ un canale aperto a riposo, mentre la rettificazione interna al salire del potenziale inibisce la fuoriuscita di K e così facilita la depolarizzazione. Inoltre grazie alla limitazione della corrente in uscita, a seguito dell’entrata di Ca nella cellula, si instaura più facilmente il plateau.

La rettificazione dipende da sostanze cariche che fanno da tappo [es. poliamine e magnesio]

Per tornare alle fase 4 di riposo, il K perso è recuperato dalla pompa Na/K e si ripristinano i gradienti (grazie alla rettificazione interna e alla pompa Na/K si evita di perdere troppo k nel lungo PDA, cioè la condizione di Ke > 8 meq/l -> difficile fase 0, arresto cardiaco)

Potenziale d’azione cardiacoPresenta una forma diversa nei diversi tipi di cellule miocardiche

Fasi del PDA cardiaco:

FASE 0 -> DEPOLARIZZAZIONE RAPIDAApertura canali Nav: depolarizzazione

FASE 1 -> RIPOLARIZZAZIONE INIZIALECanali Nav si inattivano e si aprono canali Kv a breve inattivazione [esce] e Clv [entra]

FASE 2 -> PLATEAU Apertura Cav [entra -> depolarizza] a lenta inattivazione Kv -> ripolarizza Scambiatore Na/Ca: invertito porta dentro 1 Ca e fuori 3 Na

FASE 3 -> RIPOLARIZZAZIONE Inattivazione Cav

Aumento conduttanza K in [Canali K rettificazione interna]

FASE 4 -> RIPOLARIZZAZIONE

INOTROPISMO: la forza di contrazione (inotropismo) dipende dalla quantità di Ca che entra dalla membrana durante il potenziale d’azione e dalla conseguente liberazione da parte del reticolo endoplasmatico.

1) La cellula vede entrare Ca durante tutto il plateau del potenziale d’azione e pertanto la contrazione sarà più intensa e protratta nelle cellule con potenziale d’azione più lungo. Le cellule ventricolari avranno quindi potenziali d’azione ben più lunghi di quelli atriali perché devono sviluppare maggior forza.

2) È rilevante la quantità di Ca contenuta e liberata dal reticolo. Quest’ultima dipende ancora dalla quantità di Ca che entra attraverso la membrana, sia perché nelle cellule cardiache la liberazione di Ca è attivata dall’elevazione del Ca stesso nel citosol (CICR) sia perché quanto maggiore è la quantità di Ca che entra durante il potenziale d’azione tanto maggiore sarà la quantità di Ca accumulata nel reticolo.

È importante osservare a questo proposito che qualunque procedura che tenda ad aumentare il Ca citosolico tenderà ad avere un effetto inotropo positivo.La regolazione fondamentale dell’inotropismo cardiaco dipende dallo stato di fosforilazione dei canali del Ca. questo viene favorito dalla stimolazione adrenergica che su recettori beta fa aumentare il cAMP e la PKA. Il vago invece riduce il cAMP sia aumenta la conduttanza per il K che fa diminuire il plateau (i ventricoli non hanno recettori muscarinici per l’acetilcolina del vago).

Correnti [111 C]CORRENTI DI SODIO:la corrente di sodio ha le caratteristiche tipiche di ogni tessuto eccitabile. I canali sono voltaggio-dipendenti e si aprono in risposta alla depolarizzazione e rapidamente si inattivano e per riattivarsi la cellula si deve ripolarizzare. Sono presenti nelle cellule veloci, praticamente assenti nei nodi.

La coda di Sodio nella fase di plateau può causare aritmie e sindome del QT lungo.

CORRENTI DI POTASSIO: K esce sempre, poiché EK = -90mV

- Conduttanza voltaggio-dipendente a rapida inattivazione e transiente verso l’esterno in fase 1.

- Una conduttanza voltaggio-dipendente a rettificazione ritardata, attivata lentamente dalla depolarizzazione e partecipa al plateau.

- Una conduttanza a rettificazione interna, normalmente attiva a riposo, chiusa dalla depolarizzazione e si riapre durante la ripolarizzazione, quando la cellula raggiunge i -50/-60 mv. Alla fine della ripolarizzazione la corrente diminuisce, poiché la cellula si riavvicina rapidamente al potenziale di equilibrio per il potassio, sino alla chiusura nella depolarizzazione diastolica.

Le conduttanze per il K possono essere modulata dal parasimpatico.

CORRENTI DI CALCIO: Canali L a inattivazione lenta. Si aprono intorno a -40mV, con una lenta cinetica. La corrente è pertanto detta anche corrente lenta verso l’interno. Man mano che si inattivano, i canali Kv a rettificazione interna tendono a prevalere per la ripolarizzazione. Nel miocardio atriale che deve contrarsi meno a lungo le correnti di calcio sono meno intense che nel ventricolo.

CORRENTI PACEMAKER:(If) è una corrente cationica mista generata da conduttanze voltaggio-dipendenti con una peculiare dipendenza da:

- Potenziale- nucleotidi ciclici

E’ presente nel nodo seno-atriale.Il canale si attiva molto lentamente in risposta all’iperpolarizzazione, cosicché causa la depolarizzazione spontanea precedente ad un successivo potenziale d’azione. L’intensità di questa corrente determina la velocità di depolarizzazione spontanea durante la fase 4 e di conseguenza l’intervallo tra potenziali.

Punto chiave nella regolazione della frequenza cardiaca non è tanto il potenziale di membrana a riposo, ma la modulazione di questa corrente pacemaker tramite il cAMP, che sposta la curva d’attivazione del canale in funzione del voltaggio. Il risultato è che il canale è aperto già a

potenziali meno negativi con una frequenza cardiaca più elevata. Su questo giocano simpatico e parasimpatico.

CORRENTI CLORO: nelle fibre del Purkinje hanno importanza nella fase 1

Una depolarizzazione (dovuta a ischemica) di circa 10 mV produce inattivazione di INA e l’insorgenza di risposte lente (PDA al Ca++), che hanno una piu bassa velocità di conduzioneFisiologicamente troviamo risposte lente nel Nodo seno-atriale e atrio-ventricolare, poiché è debole la corrente del sodio.

Canali per il Ca++ Sono di due tipi T e L. T: soglia minore, inattivazione più veloce (nodo del seno)L: soglia maggiore, inattivazione più lenta (nodo atrio-ventricolare)

Sia i Ca++ antagonisti (farmaci anti-ipertensivi), che il recettore b-noradrenergico agiscono sui canali L.

1,4 diidropiridine (nifedipina), fenilalchilamine (verapamil) e benzotiazepine (diltiazem) si legano a siti specifici (N,V,D).

Canali K a rettificazione ritardata La rettificatrice ritardata ha cinetica molto lenta ed è quindi ancora attivata nel periodo successivo al PDA. Questo porta ad un accorciamento della durata del PDA [rimangono aperti canali K dal Pda precedente], quando la frequenza cardiaca aumenta

Periodo refrattarioPeriodo refrattario assoluto : 0.25-0.30 sec, Ina è inattivata. Periodo refrattario relativo : 0.05 sec, IK è ancora attiva

Dovuto all’inattivazione dei canali del sodio.Poiché il periodo refrattario dura quanto il PDA e quanto la contrazione muscolare, il cuore non può andare in contrazione tetanica.

Ca e contrazione muscolare [138 C]Il potenziale d’azione genera un incremento di [Ca++]i che permette l’apertura dei canali rianodinici.

La tensione sviluppata è proporzionale a [Ca++]i

Il Ca++ che genera il transiente proviene dal reticolo sarcoplasmatico (RS)

Nel miocardio i tubuli T sono più larghi e contengono più Ca++ che nel muscolo scheletrico

Nel miocardio il Ca++ entra attraverso il tubulo T grazie ai canali L del Ca a lenta inattivazione e si lega alla calmodulina.

L’entrata di Ca stimola l’apertura del piede rianodinico [il complesso Ca-Calmodulina aumenta la probabilità di trovare aperto il canale]

La fuoriuscita di Ca dal RS provoca la contrazione delle fibre cardiache.

SERCAAlla chiusura dei canali L del Ca ossia nella ripolarizzazione, i recettori della rianodina si chiudono. SERCA inizia a lavorare incessantemente per ridurre i livelli citoplasmatici di Ca.

La pompa Serca è attivata dalla fosforilazione del fosfolambano, tramite 2 kinasi:

- Kinasi regolata dal complesso Ca/calmodulina- Kinasi regolata da cAMP [simpatico]

Il calcio è sequestrato nel RS consumando ATP.

[Ca++]e influenza pertanto lo sviluppo di tensione.

NCXScambiatore Na/Ca: espelle Ca nel liquido extracellulare. Partecipa a diminuire la [Ca] intracellulare nella fase di rilasciamento.

ContrazioneIl legame del Ca++ con la troponina sposta il filamento di Tropomiosina e libera un sito sulla molecola di actina su cui la testa di miosina si può attaccare.

Per il rilascio della testa di miosina, serve l’idrolisi di ATP.

Sviluppo tensione

La tensione sviluppata è in parte attiva e in parte passiva.

Tensione passivaElementi elastici tipo la titina e il collagene rendono più difficile la distensione passiva del muscolo.

Tensione attivaE’ dovuta al meccanismo di contrazione ed è modulata da vari fattori.

LUNGHEZZA DEL SARCOMEROdetermina:

- Il numero di ponti trasversi che si flettono

- La sensibilità al Ca++ della troponina

Infatti se la fibra è più lunga, aumenta la sensibilità della troponina al Ca.

Fosforilazione della miosinaLa miosina del miocardio può essere fosforilata da:

una chinasi Ca++- calmodulina dipendente

una chinasi c-AMP dipendente

La miosina fosforilata ha una più elevata attività ATPasica

Fosforilazione della troponinaLa troponina diminuisce la sua sensibilità al Ca++ se è fosforilata (chinasi c-AMP dipendente) -> più rilasciamento se [Ca++]intradiminuisce (cioè in diastole)

Inotropismo di frequenzaTACHICARDIA -> INOTROPISMO DI FREQUENZA

Il fenomeno è dovuto al fatto che la [Ca++]i aumenta, durante gli stimoli ad alta frequenza [sommazione dei contributi di ogni PdA al canale Cav che ha tempi di inattivazione più lunghi]

Ma nonostante tale sommazione parziale, non si arriva mai a contrazione tetanica.