Lupus Eritematoso Sistemico

Corso di laurea :Medicina e ChirurgiaProfessoressa : Cinzia Di Pietro

Chiara RuggieriFederica SaiaFederica SciatàGaia Vitale

Lupus Eritematoso Sistemico1. Patogenesi e Fiopatologia ed

Eziologia

2. Clinica

3. Diagnosi

4. Decorso e Prognosi

5. Focus su aspetti genetici e

microRNA

6. Lupus neonatale e pediatrico

• Il termine Lupus fu storicamente impiegato per la p rima volta per indicare

una lesione al volto a forma di farfalla che, con u na certa immaginazione,

veniva considerata simile ai contrassegni bianchi p resenti sul muso dei lupi.

• Alla fine del XIX secolo venne registrato che in un a certa percentuale dei

casi tale forma di Lupus cutaneo poteva accompagnar si a un interessamento

viscerale, riconoscendo così per la prima volta Il L upus Eritematoso

Sistemico (LES) così come è inteso oggi.

• Il LES è una malattia infiammatoria sistemica a estr insecazione clinica

polimorfa. È caratterizzato dalla presenza di Autoan ticorpi nei confronti di un

gran numero di componenti tissutali, in particolare costituenti del nucleo

cellulare. L’autoanticorpo più caratteristico è rivol to contro il DNA nativo.

• Il LES colpisce individui di tutte le razze, ha una netta predominanza

femminile (9:1), insorgendo in età assai varia.

Patogenesi /Fisiopatologia /Eziologia

Il LES è una malattia difficile da decifrare e ad Ez iologia sconosciuta

La predisposizione al Lupus Eritematoso Sistemico dipende da fattori di rischio genetici e

ambientali.

LES è una malattia sistemica autoimmune caratterizzata da:

produzione di una vasta gamma di autoanticorpi ;

l'attivazione del complemento ;

la deposizione degli immunocomplessi ;

danni ai tessuti e agli organi.

Studi genetici hanno facilitato l’ identificazione di diverse regioni cromosomiche condivise

tra i pazienti affetti, che contengono geni di suscettibilità implicati nell’attivazione di diverse

vie biochimiche, collegate alla complessa eziopatogenesi del Lupus Eritematoso Sistemico.

Pertanto, l’ interazione genetica può aver portato a percorsi multipli di innesco del LES,

producendo diversi fenotipi patologici.

ClinicaPrincipali manifestazioni cliniche presenti duranteil decorso clinico del LES

Artrite e artralgie

Febbre

Manifestazioni dermatologiche

Linfadenopatia

Anemia

Anoressia, nausea, vomito

Mialgie

Interessamento renale

Pleurite

Leucopenia

Pericardite

Interessamento del SNC

Fenomeno di Raynaud

DiagnosiLe considerazioni diagnostiche differenziali nel Les sono ampie. In genere quando iniziano a

presentarsi alcuni dei sintomi più o meno tipici, e nel caso in cui vi sia familiarità, è necessario

sottoporsi al test con l’immunofluorescenza indiretta al fine di identificare ANA e APL.

Nel LES, come in diverse altre malattie autoimmuni, gli autoanticorpi sono rilevabili nel siero

molti anni prima della comparsa delle manifestazioni cliniche.

È stato ipotizzato che i primi sintomi clinici appaiono quando la concentrazione di autoanticorpi

supera una certa soglia.

Dal Pattenr dell’immunofluorescenza si otterrà una diagnosi abbastanza dettagliata in grado di

distinguere le diverse forme di Lupus dalle altre malattie in cui sono presenti autoanticorpi.

Decorso e PrognosiIl decorso del LES è molto difficlile da prevedere , sebbene il pattern degli ANA fornisca

un buon punto di partenza.

Il decorso tipico è altalenante e probabilmente i fattori cruciali sono il grado di

coinvolgimento renale ed evitare l’insorgenza di infezioni.

Altri fattori che giocano un ruolo determinante nel decorso patologico, includono:

l’età di inizio, il sesso, l’esposizione ai raggi so lari, e le interazioni con alcuni farmaci

che possono causare manifestazioni simil lupiche.

Convenzionali terapie immunosoppressive come l'azatioprina, ciclofosfamide o

metotressato, riducono l'attività della malattia e migliorano le condizioni di salute generale

del paziente. Questi trattamenti hanno effetti collaterali possibili, infatti potrebbero

compromettere la funzionalità epatica, la fertilità e la risposta immunitaria innata e

adattativa.

Inoltre, per ragioni sconosciute un piccolo gruppo di pazienti con LES è refrattario alla

terapia immunosoppressiva.

In questi casi trovare una cura efficace diventa una sfida.

LESFATTORI GENETICI/AMBIENTALI

• Eziologia polifattoriale: � fattori genetici

� fattori ambientali

� Fattori immunologici

• La presenza di 2 geni sul cromosoma sc, interleukin-1 receptor associated kinase 2 (IRAK2) e methyl 1 Cpg binding protein 2 ( MECP2) aumentano la probabilità di una maggiore prevalenza del LES nelle donne

LESFATTORI GENETICI E IMMUNOLOGICI

• GENI CHE REGOLANO LA RISPOSTA IMMUNITARIA � -deficit del fattore del completamento C1q.

� - geni del MHC, che contiene HLA.

La combinazione delle varianti di DR3 E DQ2 O DI DR2 E DQ6 aumentano il rischio di lupus

• PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI� -anticorpi antinucleo: anti-ds DNA

� -anticorpi anti-P ribosomiali

LES FATTORI AMBIENTALI

• ORMONI SESSUALI

• VIRUS

• LUCE SOLARE

• FARMACI

Focus sui miRNA

Si ritiene che ogni processo cellulare sia regolato dai miRNA e in particolare questi regolano vitali processi immunologici e quindi è evidente il loro ruolo chiave come regolatori dello sviluppo e del funzionamento del sistema immunitario.

I miRNA sono piccoli (circa 22 nucleotidi) RNA non codificanti che hanno il compito di regolare l’espressione genica.

Il primo miRNA, lin-4, è stato identificato in Caenorhabditis elegans, un nematode.

I geni che codificano per essi possono essere localizzati in regioni intrageniche oppure all’interno di geni di II classe (introni o esoni non tradotti).

Vengono trascritti sotto forma di precursori nel nucleo e poi portati ad miRNA maturi nel citoplasma.

Maturazione dei miRNA

miRNA e LES

Ricerche su tre topi affetti da 3 ceppi di LES:

• MRL-Ipr (comparsa della malattia a 3 mesi)

• B6-Ipr (comparsa della malattia a 3 mesi)

• NZB/W (comparsa della malattia a 9 mesi)Ipr sta ad indicare una mutazione del gene

Fas (gene che codifica una delle proteine responsabili dell’apoptosi) che concorre allo sviluppo della glomerulonefrite.

MicroarrayTecnica utilizzata per confrontare i topi affetti dai

tre 3 tipi di LES con i rispettivi topi di controllo.

Real-Time RT-PCRQuesto tipo di analisi viene fatto per verificare i risultati ottenuti con la tecnologia dei

microarray.

Altre manifestazioni del lupus:lupus neonatale e pediatrico

Lupus malattia autoimmune dalle cause ancora sconosciute colpisce in buona parte bambini in età neonatale, pediatrica e adolescenziale.

In generale le caratteristiche nei bambini e negli adolescenti sono simili a quelle dell’adulto. Tuttavia il LES è più attivo nel bambino e quindi più grave, dato che coinvolge un organismo in crescita.

Come si fa la diagnosi?Valgono gli stessi criteri del lupus in età adulta; gli specialisti dell’Associazione Reumatica Americana, hanno stabilito una lista di 11 criteri dei quali almeno 4 indicano la presenza della malattia:

• Eritema a “farfalla”: si presenta come una macchia (rash) rossa che copre gli zigomi, rivestendo i lati del naso.

• Fotosensibilità: una marcata reazione della cute alla luce solare.

• Rash discoide : sono chiazze a forma di moneta con cute che desquama, presenti sulla faccia, il cuoio capelluto, le orecchie, il torace e le braccia. Quando le lesioni guariscono, possono rimanere delle cicatrici. Sono più frequenti nei bambini di colore (d’etnia Afro-Caraibica).

• Ulcere alle mucose : sono piccole lesioni nella bocca e nel naso.

• Artrite : colpisce la maggior parte dei bambini con il LES.Provoca dolore e gonfiore delle mani, polsi, gomiti, ginocchia o in altre articolazioni. Il dolore può spostarsi (dolore migrante) da un’articolazione all’altra.

• Sierositi: infiammazione delle sierose. L’infiammazione di questi delicati tessuti può causare un accumulo del fluido attorno a questi organi. Uno dei sintomi della pleurite è il dolore al petto che si accentua con il respiro.

• Interessamento renale: è presente in quasi tutti i bambini con il LES. Solitamente all’esordio è asintomatico ed è evidenziabile solo con l’analisi delle urine e con esami del sangue specifici per la funzionalità dei reni. I bambini che hanno già un danno renale importante, presentano sangue nelle urine ed edemi ai piedi e alle gambe.

• Sistema nervoso centrale : forti mal di testa, convulsioni, manifestazioni neurologiche come difficoltà nel concentrarsi o nella memoria, suscettibilità ad improvvisi cambiamenti d’umore, depressione e psicosi legati al disturbo nel comportamento.

• Interessamento ematologico : gli auto-anticorpi in questo caso attaccano le cellule del sangue. Vi è un processo di emolisi con conseguente anemia emolitica. Vi è calo dei globuli bianchi leucopenia, che solitamente non è pericolosa nel LES.Abbassamento delle piastrine trombocitopenia; le conseguenze di questo stato sono la tendenza alla formazione di lividi sulla pelle (ecchimosi), di emorragie interne nel tubo digerente, nel tratto urinario, nell’utero e nel cervello.

• Disfunzioni immunologicheAnticorpi anti DNA nativo: questi sono auto-anticorpi che colpiscono il materiale genetico contenuto nelle cellule. Si riscontrano principalmente in pazienti con il LES. Questo tipo di esame va ripetuto più volte nel corso della malattia, perché i livelli di anti-DNA aumentano proporzionalmente con l’attività della malattia, aiutando lo specialista a monitorarne l’andamento.Anticorpi Anti-Sm; questo nome si riferisce al cognome della paziente nel cui sangue, per la prima volta, furono trovati questi anticorpi (si chiamava Smith). Questi autoanticorpi si trovano quasi esclusivamente in pazienti con il LES e spesso aiutano a confermare la diagnosi.Anticorpi antifosfolipidi

•Anticorpi Antinucleo (ANA): sono autoanticorpi diretti contro il nucleo cellulare. Si trovano in quasi tutti i pazienti con il LES: ciò nonostante, un risultato positivo all’ANA da solo non èsufficiente per una diagnosi di LES, dato che si riscontrano in altre malattie (esempio l’artrite idiopatica giovanile ) ed è perfino leggermente positivo nel 5% dei bambini sani.

Lupus NeonataleIl lupus neonatale è una rara malattia autoimmune che colpisce il feto il feto e/o il neonato tramite specifici anticorpi trasmessigli dalla madre in grado di attraversare la placenta.Sono anticorpi anti-Ro e anti-la presenti in circa 1/3 dei pazienti affetti da LES. Talvolta è possibile che madri con questi anticorpi non trasmettano la malattia al figlio e ugualmente figli affettu da LES con madri sane.I sintomi generalmente compaiono dopo qualche giorno o qualche settimana dalla nascita come manifestazione cutanea quale il rash, in particolare dopo un’esposizione al sole e scompaiono verso il 3°-6° mese di vita.

Altro sintomi: citopenia ovvero riduzione di neutofili, piastrine e globuli rossi.Vi sono anche rari casi di blocco atrio-ventricolare congenito, questa condizione generalmente è permanente e viene diagnosticatandurante la 25ª settimana di gravidanza.

Se una mamma ha già avuto un bambino affetto da lupus neonatale, l’incidenza che capiti ancora è del 10-15%

Lupus pediatricoIl LES pediatrico è nel 15% dei casi si manifesta prima dei 16

anni d’età con un rapporto F:M di 4,5-6:1, mentre il 20% dei casi ha un esordio clinico prima dei 10 anni.

L’esordio è caratterizzato da artralgie, rash malare, febbre e malessere, ma può esordire anche con manifestazioni atipiche come una tetraplegia, una parotite, una tosse persistente o dolori addominali

Si differenzia da quello dell’adulto per un coinvolgimento renale più esteso e più frequente, manifestazioni ematologiche e neurologiche più gravi. Le manifestazioni cliniche di coinvolgimento renale sono più frequenti nel LES pediatrico: ipertensione 14% (3,4% nell’adulto), proteinuria 71% (44% nell’adulto), ematuria 69% (contro il 25%nell’adulto), cilindruria 39% (15% nell’adulto), elevazione della creatininemia 25% (7 % nell’adulto). Le manifestazioni neurologiche del Lupus Eritematoso Sistemico Pediatrico (presenti nel 40% dei pazienti)sono: convulsioni, accidenti cerebro-vascolari acuti, neuropatie, mieliti trasverse, psicosi, depressione, sindrome ansioso-depressiva, stati catatonici, deficit di apprendimento e della memoria.

Soprattutto le manifestazioni psicotiche sono correlate con la presenza di anticorpi anti-ribosomi P.

E’ simile a quella dell’adulto. Il farmaco di base meglio conosciuto èil corticosteroide, che deve essere presente in tutti gli schemi terapeutici.Nell’ultimo anno sono stati pubblicati alcuni studi che hanno dimostrato che l’uso dei corticosteroidi provoca nel tempo alterazioni della massa ossea (crescita della massa ossea nei bambini trattati inferiore del 3,5% rispetto ai coetanei sani), osteoporosi, alterazioni della mineralizzazione ossea, aumento dell’attività degli osteoclasti, diminuita attività degli osteoblasti; questi studi hanno anche confermato che la maggiore perdita di massa ossea avviene nei primi sei mesi del trattamento con corticosteroidi e che l’attività fisica e una dieta ricca di calcio possono allentare questo processo.Un altro farmaco entrato nelle linee guida terapeutiche èla Ciclosporina A (CsA, Sandimmun), immunosoppressore specifico dei linfociti T che agisce inibendo il rilascio di IL-2 dai linfociti bloccando la trascrizione a livello del nucleo. Può essere usata per lunghi periodi anche nei bambini inferiori ai 10 anni.

La terapia del LES pediatrico