Corso di Laurea Medicina e Chirurgia

AA 2010/2011 Polo CProf.ssa Di Pietro

Nutrito ChiaraPiccolo Angela Maria

I tumori rappresentano numerose condizioni patologiche caratterizzate dalla comparsa in un tessuto o in un organo di una massa di cellule, progenie di una cellula somatica geneticamente alterata.

ORIGINE MONOCLONAREORIGINE MONOCLONARE: la popolazione cellulare di un tumore deriva da un’unica cellula che ha subito nel proprio genoma una serie graduale di mutazione.

ETEROGENEITA’ TISSUTALE

ETEROGENEITA’ delleMANIFESTAZIONI NEOPLASTICHE

DIFFICOLTA’ DELLA CURA

Indipendenza dei meccanismi di controllo della moltiplicazione cellulare

AUTONOMIA REPLICATIVAderiva:

Perdita dei meccanismi di controllo della proliferazione cellulare

Perdita dei meccanismi di controllo di morte cellulare con conseguente sopravvivenza e incremento numerico delle

cellule mutate.

PROLIFERAZIONE AFINALISTICA RIACQUISIZIONE DELLE TELOMERASI

BENIGNO MALIGNO

Localizzato, ovvero circondato da una

capsula di connettivo fibroso

Espansione e compressione dei

tessuti limitrofi

Delocalizzato per capacità metastatiche delle

cellule

Tessuti limitrofi infiltrati e poi sostituiti

L’acquisizione delle caratteristiche neoplastiche può dipendere da:

SILENZIAMENTOSILENZIAMENTO di geni che regolano positivamente l’apoptosi e meccanismi di riparazione di danni al DNA; silenziamento di geni che regolano negativamente la proliferazione cellulare, ovvero il ciclo cellulare.

ONCOSOPPRESSORIONCOSOPPRESSORI

IPERATTIVAZIONEIPERATTIVAZIONE di geni che regolano positivamente la proliferazione cellulare:

ONCOGENIONCOGENI

► DISTRIBUZIONE PER AREE GEOGRAFICHESono state individuate regioni a maggiore e a

minore incidenza tumorale.

CARCINOMA AL SENO CARCINOMA AL SENO colpisce maggiormente negli USA piuttosto che in Israele perché una gravidanza precoce esercita un effetto protettivo, mentre fattori di rischio sono:

1. La precocità del menarca;2. Il ritardo della menopausa;3. L’obesità.

DISTRIBUZIONE PER ETA’L’incidenza dei tumori aumenta

progressivamente dopo i 30 anni a causa della maggiore possibilità di contatto con agenti cancerogeni.

CARCINOMA MAMMARIOCARCINOMA MAMMARIO: la probabilità d’insorgenza nelle pluripare è tanto minore quanto più precoce è stata la prima gravidanza.

È più frequente tra le suore che tra le coniugate.

UOMO Apparato

respiratorio

Tratto superiore del digerente

Tessuto emopoietico

DONNA Tiroide

Apparato riproduttivo

RISCHIO ONCOGENO RISCHIO ONCOGENO AMBIENTALEAMBIENTALE

Il RADON, che si trova nelle rocce e nel suolo deriva, sotto forma di particelle α ,dal decadimento dell’uranio 238 emettendo radiazioni nell’ambiente soprattutto se in questo il ricambio d’aria è scarso, come nelle cantine.

Anche i raggi UV causano tumori cutanei: Xeroderma pigmentoso.

RISCHIO ALIMENTARERISCHIO ALIMENTARE

Ci sono sospetti e non prove certe sull’azione oncogena di sostanze alimentari.CICASINACICASINA (noci di cicadia) è un protoncogene perché nell’intestino, mediante azione enzimatica, dà origine ad un alcano cancerogeno;NITROSAMMINENITROSAMMINE

Negli obesi il rischio di incorrere ad una qualsiasi neoplasia è notevolmente alto.Nelle donne obese il CARCINOMA MAMMARIO è più frequente poiché le cellule adipose rappresentano, dopo la menopausa, la maggiore fonte di estrogeni.Una notevole assunzione di acido linoleico comporta la formazione di acido arachidonico, diminuendo le capacità di azione del sistema immune.

Fumo di tabacco: primo posto per il carcinoma al polmone e nella genesi di tumori al cavo orale, laringe, esofago,

vescica, rene.il fattore economico prevale su quello

sanitario Sostanze cancerogene: idrocarburi aromatici policiclici e

nitrosammine

TUMORI EREDITARI

TUMORI A SUBSTRATO EREDITARIO:sindromi caratterizzate dalla presenza di

una o più mutazioni che rendono i portatori particolarmente

suscettibili

La maggiore percentuale di carcinomi mammari è imputabile a mutazioni di geni oncosoppressori BRCA1 (braccio lungo cromosoma 17) e BRCA2 (braccio lungo cromosoma 13)

Questi 2 geni oncosoppressori codificano per proteine nucleari implicate nei meccanismi biochimici di riparazione del DNA.L’équipe di Chen ha approfondito gli studi sul

ruolo di BCRA1BCRA1: quando le cellule stanno copiando il proprio DNA, BRCA1 interagisce con un enzima indispensabile in questa fase, la topoisomerasi. Questa molecola serve ad evitare che, via via che la doppia elica di Dna si srolota per essere copiata dall’apparato di replicazione cellulare, si formino nodi o pericolosi grovigli di Dna.Questo studio dunque per la prima volta assegna a BRCA1 un ruolo di primo piano nel mantenimento dell’integrità del DNA e della stabilità del genoma.

La proteina BRCA1BRCA1: viene fosforilata dal complesso ATM in

seguito ad un danno al DNA; è coinvolta nel passaggio dalla fase G1

alla fase S è coinvolta nella modulazione

dell’espressione di geni GADD45 e 14-3-3-∂, coinvolti nel punto di restrizione fra G2 e M

Queste osservazione fanno propendere per il ruolo di BRCA1 come modulatore fra il danno al DNA e la regolazione del ciclo cellulare.

Uno studio coordinato da scienziati americani di Boston, ha stabilito che nel 30-40% di tutti i tumori della mammella è presente un gene, chiamato IKBKE, che codifica per una proteina chinasi (IKK). Questo gene IKBKE è diverso dai geni per la suscettibilità al tumore mammario BRCA1 e BRCA2, perché le mutazioni a carico di tale gene non sono ereditarie.

Scienziati islandesi hanno pubblicato sulla rivista americana "Public library of science medicine”:

un incremento dei rischi pari quasi al 100% un incremento dei rischi pari quasi al 100% in presenza delle due varianti di 'BARD1' in presenza delle due varianti di 'BARD1'

e 'BRCA2e 'BRCA2.

Gene IKBKE

Altro gene implicato nel carcinoma mammario è HER2/neu.La protein-chinasi HER2/neu è una proteina superficiale di membrana, codificata dal gene HER2/neu, anche noto come gene c-erbB-2, localizzato sul cromosoma 17. L’attivazione tramite ligandi specifici detti neuregoline/heregolinedella proteina HER2/neu comporta un aumento dell’attività della chinasi HER2/neu, che a sua volta da inizio alla trasduzione del segnale, che si traduce nella proliferazione cellulare, nella differenziazione o in entrambe in rapporto alle condizioni sperimentali. Nel carcinoma della mammella , il gene HER2/neu è amplificato nel 25-30% dei casi : questa amplificazione determina un’attivazione costituzionale della funzione chinasica con conseguente aumento del segnale mitogenico e della proliferazione cellulare.

Questo gene è importante per l’introduzione in commercio del farmaco a base di anticorpi monoclonali RHU-MAB. Il farmaco più specificamente usato per la

cura del carcinoma mammario (soprattutto recidivante) è il TRASTUZUMAB

Si lega al recettore di membrana HER delle cellule cancerose, impedendo il

legame con i fattori di crescita

STORICO ESPERIMENTO DI PHREN: Dimostrazione della presenza di

antigeni espressi sulla superficie di cellule neoplastiche che determinano una risposta immunitaria del soggetto.

TERAPIA GENICATERAPIA GENICA: terapia volta a correggere gli errori genetici delle cellule tumorali, introducendo una copia del gene normale a sostituzione del gene mutato.

TERAPIA ANTISENSOTERAPIA ANTISENSO: si propone di inattivare l’RNAm trascritto da un gene oncogene. Si utilizzano nucleotidi antisenso che entrati nella cellula ibridizzano con lo specifico mRNA, inibendone la traduzione ed evitando la produzione delle rispettive proteine oncologiche.