Corso di Farmacologia Farmacologia Lezione Lo sviluppo dei farmaci e la sperimentazione clinica...

Corso diCorso di

““Farmacologia”Farmacologia”Lezione “Lo sviluppo dei farmaci e la

sperimentazione clinica”

Facoltà di Scienze MotorieUniversità degli Studi di Verona

Docenti:Docenti:

Guido Fumagalli e Roberto LeoneGuido Fumagalli e Roberto Leone

Modificazione di composti noti per agire su target selezionati

Computer aided molecular design

Sintesi di estratti di piante

Manipolazione biologica

Screening di grandi quantità di composti chimici e naturali cercando una certa attività

Identificazione di nuovi composti

Lo sviluppo di un farmaco

Scoperta e selezione delle molecole

Studi su animali

Richiesta autorizzazione alla sperimentazione

FASE I(soggetti sani, ~20-80)

FASE II(pazienti, ~100-200)

FASE III(pazienti, ~1000-3000)

Richiesta di commercializzazione

Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA)

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa

“Drug Attrition Rate”

Nuove entità chimiche 8,000-10,000

Farmaci che entrano in sviluppo 12-18

Farmaci che entrano negli studi clinici 6-9

Farmaci che entrano in commercio 1

Quanto tempo dura la sperimentazione?

Test preclinici 4 anni

Test clinici fase I 1 anno

Test clinici fase II 2 anni

Test clinici fase III 3 anni

Rev. delle autorità regolatorie 2 anni

Tempo totale 12 anni

1a FASE

• Caratteristiche farmacodinamiche– Effetto principale– Effetti collaterali– Durata dell’effetto

• Tossicità acuta– Variazioni dei parametri vitali– Determinazione DL50

•Stabilità chimica

2a FASE

Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione

Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post-natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi

Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio

Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni

Definizione di “Clinical Trial”

“Qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge persone,

disegnato per chiarire il trattamento più appropriato per futuri pazienti con una determinata condizione

patologica”

Sperimentazioni cliniche di fase I

OBIETTIVI• Tollerabilità nell’uomo

• Dati di farmacocinetica

• Schema di dosaggio da impiegare nella fase II

SOGGETTI• Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità)

DURATA• 1-2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase II

OBIETTIVI• Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti

• Individuazione del rapporto dose/effetto

SOGGETTI• 100-200 pazienti

DURATA• 1-2 anni

Sperimentazioni cliniche di fase II

La fase II è cruciale nello stabilire se continuare o

meno la sperimentazione. Si tratta di capire se il

risultato è così modesto (π < π0) da non meritare

ulteriori studi o sufficientemente buono (π > π1)

da giustificare il passaggio alla fase III.

La fase II spesso viene articolata in due stadi

(denominati IIa e IIb).

Dropout rate (from the start of clinical development)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

- 30%

PHASE I

- 37%

PHASE I I

- 6%

PHASE I I I

- 7%

FDA review

Sperimentazioni cliniche di fase III

OBIETTIVI• Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione

• Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili

• Definizione finale del rapporto dose/effetto

SOGGETTI• 1000-3000 pazienti, ma anche fino od oltre 5000

DURATA• 3-4 anni

Sperimentazioni cliniche di fase III

Sperimentazioni non controllate

Sperimentazioni controllate non randomizzate• con controlli paralleli

• con controlli storici

Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

BIAS

Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati

I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio

I bias non si possono evitare attraverso l’ampliamento della casistica

Sperimentazioni non controllate

Il farmaco sperimentale viene dato ad una coorte di pazienti, in genere consecutivamente osservati, e si valutano le modificazioni da pre- a post-trattamento

Miglioramenti post-trattamento: possono essere spontanei e non dovuti alla terapia

La variabilità di decorso delle malattie non consente la distinzione tra beneficio terapeutico e miglioramento spontaneo

Le speranze dei pazienti e le aspettative dei medici determinano un bias verso un risultato falso positivo

Bias

• Malattia con decorso esattamente prevedibile

• Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali

• Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio terapeutico

• Assenza di trattamenti alternativi di confronto

• Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia

Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:

Alcuni esempi storici di terapie con effetti

“drammatici” Insulina per il diabete

Trasfusioni di sangue per shock emorragici

Streptomicina per la meningite tubercolare

Neostigmina per la miastenia gravis

Tracheostomia per ostruzione trachea

Suture per ferite

Drenaggio ascessi

Anestesia con etere

Fototerapia per tubercolosi cutanea

Chemioterapia con cisplatino, vinblastina e bleomicina per tumore testicolare

Glasziou P et al. BMJ 2007; 334:349-51

In altre parole……

Il paracadute riduce il rischio di danni quando ci si lancia da un aereo, tuttavia la sua efficacia non è mai stata provata con un trial clinico controllato randomizzato……(Smith GCS, Pell JP. BMJ 2003; 327:1459-62 e Potts M et al. BMJ 2006; 333:701-3)

I PRIMI “STUDI CLINICI CONTROLLATI”

Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali.

Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri.

In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sull’uomo. Nell’antico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non all’altro e li fece accompagnare nello stesso luogo. “quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo”.

Il dilemma della Farmacologia: la verifica dell’efficacia dei farmaci

1948: spartiacque per gli studi clinici(da un editoriale del BMJ, 1998)

Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C).

Costituzione dello “Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee” in Inghilterra

Caratteristiche dello studio:Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale

Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30)Randomizzazione nell’assegnazione ai gruppi

Analisi dei risultati dopo 6 mesi

Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

Fino agli anni 30 Trials non controllati

Anni 30-50 Trials controllati non randomizzati

Anni 50-80 Trials controllati randomizzati

Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine

L’evoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci (Fase III)

Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

L’utilizzo del placebo potrebbe essere preferibile in alcune situazioni ad esempio quando si vogliono chiarire aspetti di safety, ovviamente si deve valutare attentamente l’aspetto etico di privare pazienti del trattamento farmacologico.

Il controllo

Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso

Gruppo A (farmaco X)

Gruppo B (farmaco Y o placebo)

Trattamento

Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti

Gruppo A (farmaco X)

Gruppo B (farmaco Y o placebo)

I fase trattamento II fase trattamento

Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo)

Gli svantaggi sono l’applicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nell’analisi.

Per evitare l’effetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)

Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamentosperimentale

Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale

I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche

Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)

Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche

Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli

Sperimentazioni con controlli storici (HCTs):limiti

Criteri fondamentali per una correttasperimentazione clinica sui farmaci


Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

Randomizzazione (random = a caso)

Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici

I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali)

La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo

Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.)

L’omogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione

La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

E. Van Cutsem et al.

Il paradosso della umpredictability:

La randomizzazione nell’assegnazione del trattamento introduce l’imprevedibilità con lo scopo di evitare l’imprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici

Kunz and Oxman, BMJ, 1998

Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti

L’assegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili




Cecità

La cecità: per vedere bene

Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo

Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra

Triplo cieco: dove anche altre figure coinvolte nello studio (es. radiologi, valutatori, statistici, ecc.) non conoscono quale trattamento hanno ricevuto i pazienti

Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie o con formulazioni diverse tra di loro

In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

La cecità: per vedere bene

Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento

Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione




Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

Criteri di inclusione ed esclusione

I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione.

Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale




Cecità

Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazientiRappresentatività del campione rispetto

alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

Popolazione studiata

Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione

Popolazione Generale

Popolazione studiata

Campione studiato

Criteri di elegibilità

Arruolamento

Dimensione del campione

Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone

La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio

Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie

La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici

INFERENZA STATISTICA

La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio

Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione

La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dell’inferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione

Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e l’estrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio

POPOLAZIONECAMPIONE

Numero illimitato di pazienti

Durata variabile

Pazienti non selezionati

Patologie multiple

Politerapia

Pratica medica quotidiana

MONDO REALE

Numero limitato di pazienti

Durata limitata e stabilita

Pazienti selezionati

Sperimentazioni clinichepremarketing

MONDO IRREALE

Rappresentatività del campione

I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati

Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se l’intervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione

Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio


Il confronto dei risultati ottenuti nel gruppo sperimentale rispetto a quelli del gruppo di controllo

Studi di superiorità

Studi di non inferiorità

Superiorità/Non inferiorità

Esiste un trattamento efficace? NO

SI

Trial di superiorità verso placebo

Trial verso miglior trattamentoTrial di superiorità: il nuovo trattamento più efficace del trattamento di controllo

Trial di non inferiorità: il nuovo trattamento non meno efficace del trattamento di controllo

Il nuovo trattamento dovrebbe avere altri vantaggi: es. più sicuro, meno invasivo, meno costoso, ecc.

Esempi di trial di non inferiorità accettabili

TrialVantaggi del nuovo

trattamento

Angioplastica+ stent carotide vs chirurgia (Lancet 2006;368:1239)

Minore invasività

Amoxicillina 3 gg vs 8 gg nella polmonite comunitaria (BMJ 2006;332:1355)

Minore resistenza, minori costi,

Ibandronato mensile vs giornaliero (Clin Ther 2007;29:1116)

Migliore compliance

Glargine 1/die vs Lispro 3/die (Lancet 2008;371:1073)

Migliore tolleranza, minor fastidio

Figure. Possible Scenarios of Observed Treatment Differences for Adverse Outcomes (Harms) in Noninferiority Trials [Piaggio G et al. JAMA 2006; 295:1152-60]

Un dibattito acceso


Definizione chiara degli obiettivi (end-point) dello studio e delle relative misure di esito

Obiettivo primario

Obiettivi secondari

Il confronto dei risultati ottenuti nel gruppo sperimentale rispetto a quelli del gruppo di controllo

Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali)

Indiretti o surrogati variazioni parametri di laboratorio

Hard di sicura determinazione, per la verifica dei quali l’errore è minimo (mortalità)

Soft possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico)

End points

Trattamento End point surrogato End point clinico

Encainide, Flecainide, Moricizina: post-IMA riduzione anormalità

ECG mortalità

Milrinone: insufficienza cardiaca

migliore tolleranza esercizio

mortalità

Na fluoruro: osteoporosi densità minerale ossea

incidenza fratture

Ibopamide: insufficienza cardiaca

miglioramento battito cardiaco

mortalità

Interferone beta: sclerosi multipla

70% riduzione lesioni cerebrali MRI

nessun effetto sulla disabilita

Esempi di end point surrogati “positivi” con esito clinico

“negativo”

Rothwell PM. Lancet 2005; 365: 82-93

Figure 1. Reasons for failure of surrogate end points.A. The surrogate is not in the causal pathway of the disease process. B. Of several causal pathways of disease, the intervention affects only the pathway mediated through the surrogate. C. The surrogate is not in the pathway of the intervention's effect or is insensitive to its effect. D. The intervention has mechanisms of action independent of the disease process. Dotted lines = mechanisms of action that might exist.

[Fleming TR & al. Ann Intern Med 1996;125:605-13]

Gli end-point surrogati possono essere utilizzati nei trial di fase II per verificare se un nuovo trattamento è biologicamente attivo.

Nei trial di fase III gli end-point surrogati non dovrebbero mai sostituire i veri esiti clinici, tranne in quei rari casi in cui la loro validità è stata già rigorosamente stabilita.

End-point surrogati

Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.

Stratton, I. M et al.BMJ 2000;321:405-412

Esempio di end point surrogato accettabile: l’emoglobina glicata

negli studi sul diabete

Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd.

Stratton, I. M et al.BMJ 2000;321:405-412

Gli end-point compositi includono più eventi morbosi aumentando la potenza statistica del trial. Il loro uso è più frequente nei trial cardiovascolari.

Esempio di end-point composito: morte + infarto del miocardio + rivascolarizzazione del vaso o territorio bersaglio. Attenzione se eventi maggiori vengono mescolati ad eventi minori.

Possono sorgere problemi di interpretazione se gli effetti del trattamento sulla mortalità e sull’end-point composito vanno in senso diverso.

End-point compositi

Copyright restrictions may apply.

Freemantle, N. et al. JAMA 2003;289:2554-2559.

Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in the Management of Acute Coronary Syndromes

(es. abciximab, eptifibatide, tirofiban)

Valutazione degli end-points:

Metodi obiettivi e rigorosi

Cecità

Sempre di più nei trial clinici

relativi a terapie croniche viene

inserito come obiettivo la

qualità della vita

La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute

I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare

Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico

Qualità della vita

La qualità della vita come obiettivo dei trial

Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente

d’influenza)

Studio americano su 824 maschi ipertesi

Infrazioni della Legge

Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno

Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative

Problemi con il capoufficio (o equivalente)

Morte di un amico

Difficoltà sessuali

Licenziamento

Importanti malattie personali

Morte di un familiare

Divorzio

Morte della moglie


Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”

Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati

In questo modo la randomizzazione è l’unico elemento che determina la formazione dei gruppi

Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente

Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati

Molti trials mancano dei dati sugli esiti e l’analisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva)

Analisi dei risultati

Randomised controlled trials identified for assessment

Journal No of trials No (%) reporting intention to treat

BMJ 42 18 (43)

JAMA 35 15 (43)

Lancet 84 45 (54)

N Engl J Med 88 41 (47)

Total 249 119 (48)

Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base all’intention to treat


Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

Analisi dei risultati in base a “intention to treat” o “by treatment”

Eticità della sperimentazione

Consenso informato dei partecipanti

Albert Neisser (1855-1916)

Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel ‘800

1892 Il dottor Neisser inietta a prostitute inconsapevoli 1893del siero di pazienti

1894affetti da sifilide, infettandole

29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consensoAi primi del ‘900 il medico russo Smidovich pubblicaThe confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti

In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

Le tragedie della sperimentazione non etica

La sperimentazione umana neilager nazisti e giapponesi

Josef Mengele fu il dottor-morte, colui che oggi è meglio conosciuto come "l’angelo della morte" o "l'angelo nero di Auschwitz, colui che sterminò migliaia di ebrei, utilizzandoli come cavie umane, in esperimenti indicibili, volti a ricercare il gene per la creazione di quella che, nel delirio nazista, doveva essere la pura razza ariana.

Dr. Joseph Mengele (1911-?)


Lo scandalo del "Tuskegee Syphilis Study“

Per quarant’anni (1932-1972), il servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti ha condotto un esperimento su 399 agricoltori afroamericani malati di sifilide – per lo più analfabeti residenti di Tuskegee, una delle più povere contee dell'Alabama.

Non fu mai detto loro di che malattia stessero soffrendo, furono solamente informati che sarebbero stati curati per “problemi legati al sangue” (“bad blood”). Inoltre, i ricercatori non somministrarono loro alcun trattamento appropriato, al fine di osservare la “naturale evoluzione” della sifilide non trattata; la malattia venne così deliberatamente lasciata degenerare sino all’ultimo stadio. Anche quando fu scoperta la penicillina, nel 1940, questa venne loro negata.

Il servizio sanitario Usa difese il merito scientifico dell’esperimento, ma sui relativi effettivi benefici non fu mai fatta chiarezza. Il governo americano pose fine all’esperimento dopo che la vicenda comparve sulla stampa nel 1972, e successivamenti assicurò agli uomini di Tuskegee il trattamento efficace per curare la sifilide. Il 16 maggio 1997 il presidente Clinton porse scuse formali agli ultimi otto sopravvissuti, definendo il programma “profondamente immorale e razzista” (NdT).


Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su “volontari” (progionieri comuni o militari)

Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito

Una brutta storia

Nella città di Kano, nord del Paese, era scoppiata un'epidemia di meningite. Nel momento peggiore si registravano fino a 120 nuovi casi al giorno. Moltissimi erano bambini. Un'equipe di Medici senza frontiere (Msf) era arrivata per aiutare l'ospedale locale a far fronte alla situazione. Ai bambini veniva dato un antibiotico raccomandato dall'organizzazione mondiale della sanità per questi casi.

Ma, ad un certo punto, un veloce jet privato aveva scaricato a Kano un'equipe superattrezzata.

Erano i medici della Pfizer, grande casa farmaceutica americana, che, saputo quasi per caso dell'epidemia, si erano precipitati con un nuovo prodotto, il Trovan.

I medici della Pfizer sapevano di averlo provato, fino a quel momento, su un solo bambino. Il dottor Juan Walterspiel, esperto di malattie infantili della Pfizer, peraltro, era fortemente contrario agli esperimenti sui bambini a Kano e lo aveva anche scritto in una lettera alla società. Che lo licenziò.

La vicenda a cui si ispira il film è avvenuta nel 1996 in Nigeria.

I medici si installarono nell'ospedale di Kano,indistinguibili - per la gente - da quelli di Msf. Scelsero 200 bambini. Secondo la Pfizer chiesero ad un'infermiera di spiegare, nella lingua locale, che si trattava di una sperimentazione. E, poiché si trattava di persone analfabete - dicono - il consenso venne dato oralmente. Un genitore affermò poi di aver creduto che i medici fossero di Msf e di aver scoperto solo successivamente, controllando la documentazione, che si trattava di un test.

La lettera di approvazione della sperimentazione del comitato etico dell'ospedale sarebbe stata scritta solo un anno dopo i fatti. Dettagli. Per l'esperimento era necessario il gruppo di controllo. A cui veniva dato l'antibiotico classico. Ma, affermano i genitori di trenta bambini che hanno fatto causa alla Pfizer, a questi fu dato un dosaggio più basso. Per dimostrare che il Trovan era più efficace. Ci sono stati undici morti in quell'esperimento. Sei curati col Trovan e cinque del gruppo di controllo.

Ultimo dettaglio: il Trovan fu approvato nel 1997 dalla Food and Drug Administration, massima autorità americana in materia di controllo dei farmaci. Ma il suo uso venne poi fortemente ristretto nel 1999, dopo che una serie di morti per complicanze epatiche furono fatte risalire al Trovan.

In Europa il Trovan non è mai entrato in commercio.

Il business dei trial clinici nei paesi in via di sviluppo

It is estimated that 20-30% of global clinical trial activities are being conducted in developing countries. The reason that the business of clinical trials has grown so rapidly, is that it provides the pharmaceutical industry with the necessary underpinning for obtaining a license to market drugs.

BBC news, 20 gennaio 2007

Significato etico della sperimentazione

• “il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, che in ultima analisi deve basarsi parzialmente sulla sperimentazione su soggetti umani”

• “agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità sugli interessi della scienza e della società”

Dichiarazione di Helsinki sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani-1964

Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica

Validità scientifica e valore scientifico

Bad science = bad ethics

La validità scientifica non comporta inevitabilmente l’eticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo

Good science non sempre = good ethics

ETICITÀ

Non è etico effettuare una sperimentazione mal pianificata o mal eseguita

Non è etico condurre una sperimentazione che non si preveda possa portare dei benefici reali alla collettività (etica collettiva)

Non è etico non assicurare il miglior trattamento a ciascun paziente (etica individuale)

Uno degli aspetti più problematici è quello di assicurare un giusto bilanciamento tra l’etica collettiva e quella individuale

Sperimentazione non “sull’uomo” ma “nell’uomo” e possibilmente

“con l’uomo”

Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Nelle sperimentazioni su bambini il consenso deve essere dato dai genitori, in altri casi è prevista la figura dell’amministratore di sostegno (Legge 9 gennaio 2004 n. 6)

Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi

Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei rischi della ricerca)

Informare sempre sui rischi

Possibili rischi:

• Nuovi farmaci o terapie non sempre sono superiori (o uguali) alle cure già disponibili

• Anche se il nuovo trattamento ha dei benefici non è detto che lavori bene in ogni paziente

• Ovviamente conosciamo molto meno sulla sicurezza di un nuovo farmaco

Come salvaguardarei diritti dei pazienti?

• Consenso informato

• Ruolo dei Comitati Etici

• Data safety and monitoring boards (DSMBs)

CONSENSO INFORMATO

NECESSITA’ DI ANDARE OLTRE UN TACITO ASSENSO.

QUALITA’ DEL CONSENSO,

QUALITA’ DELLA COMUNICAZIONE:

COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE

LIBERTA’ DECISIONALE

CAPACITA’ DECISIONALE

CONSENSO INFORMATO

LIMITI

• ATTO BUROCRATICO

• PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE

• PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA’ DEL PAZIENTE

Il ruolo dei Comitati Etici

Comitati Etici

Gruppo di esperti in vari campi (farmacologia, medicina, legge, bioetica, diritto dei malati, ecc.) nominati dalle Regioni su proposta delle Aziende Ospedaliere o delle Aziende Sanitarie Locali.Esempio di composizione: CE dell’Azienda Ospedaliera di Verona

2 Farmacologi1 Farmacista ospedaliero1 Cardiologo1 Medico Legale1 Oncologo2 Internisti ospedalieri1 Ematologo

1 Medico Medicina Generale1 Pediatra di libera scelta1 Statistico medico1 Giurista esperto in bioetica1 Direttore sanitario1 Caposala1 Rapp. Ass. volontariato

271 CE

La sperimentazione clinica in Italia:dati del settimo rapporto nazionale, 2008

N. Sperimentazioni Cliniche in Italia dal 2000 al 2007

Andamento nel tempo delle sperimentazioni di fase II e III in Italia

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Sperimentazione farmaci: la storia dell’Elephant Man dopo somministrazione dell’anticorpo monoclonale superagonista

Il farmaco sperimentale realizzato dalla società di biotecnologie tedesca TeGenero era denominato TGN1412 ed avrebbe dovuto avere come indicazione il trattamento delle malattie immunologiche ( sclerosi multipla, artrite reumatoide, leucemia ).. Il 15 marzo 2006, due comunicati, uno di TeGenero e l’altro del Northwick Park Hospital a Londra ( dove è avvenuta la sperimentazione ) informavano che i volontari che avevano preso parte alla sperimentazione avevano presentato eventi avversi inaspettati, come ha riportato la società farmaceutica. Negli studi pre-clinici, il farmaco si era dimostrato sicuro.

I Ricercatori avevano arruolato 8 giovani volontari. A 6 di questi giovani era stato somministrato TGN1412, mentre 2 avevano ricevuto placebo. Subito dopo l’iniezione di TGN1412 i volontari avevano manifestato gravi effetti collaterali.In uno dei volontari la testa ed il collo si sono ingrossati fino a raggiungere dimensioni 3 volte il normale. Un volontario, Raste Khan di 23 anni, ha descritto la scena che si era presentata poco dopo la somministrazione di TGN1412.

Le persone a cui era stato somministrato il farmaco sperimentale hanno cominciato a strapparsi le camicie, lamentandosi della febbre, ed hanno iniziato a gridare che la loro testa stava per esplodere…era una scena terrificante.

Ogni volontario aveva ricevuto 2000 sterline per partecipare alla sperimentazione.

I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche

Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti

Evidence Based Medicine

La “forza” dell’evidenza in relazione al tipo di studi effettuati

Livello Tipo di studi

1 Megatrial

2 Meta-analisi

3 Trial Clinici Randomizzati

4 Studi di coorte controllati

5 Studi caso-controllo

6 Serie di casi

7 Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

Rassegne tradizionali

• Mix inestricabile tra studi originali e opinione dell’autore,

perché non sono basate su una ricerca sistematica delle

evidenze disponibili, ma su una selezione

Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia

patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi,

prevenzione e trattamento)

• Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle

evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e

non verificabile

Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti

clinici.

Esposizione al farmaco

STUDI DI COORTE Reazione avversa

Esposizione al farmaco

Reazione avversa

STUDI CASO-CONTROLLO

Studi di coorte e studi caso-controllo

Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)

I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno studio caso-controllo attraverso il valore dell’ Odds Ratio (OR).In entrambi i casi vengono riportati i valori dell’intervallo di confidenza (IC 95%).Il RR e l’OR sono molto simili, differiscono per la formula matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono anche numericamente.

a b

c d

+

-

+ -Tumore polmonare

Fumo

RR= a/(a+b)

c/(c+d)

e dcbaPRR

CI

111196.1)ln(

%95 e dcbaPRR

CI

111196.1)ln(

%95

OR= a/c

b/d

ad

bc=

RR = 1

A

B

Large RR

Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1Studio B, IC contiene 1Studio A, SIGNIFICATIVOStudio B, NON SIGNIFICATIVO

Revisioni sistematiche e meta-analisi

Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi

Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia

Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsiche la metodologia sia applicata correttamente

Meta-analisi

Sequenza di operazioni

Definizione dell’obiettivo

Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial

Ricerca dei trial di interesse

Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità)

Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro

Interpretazione che tenga conto delle eventuale eterogeneità inter-trial

Meta-analisi

Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili

E’ difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento, per end-point, per risultati

Megatrials

• Sempre più frequenti

• Dimensione del campione > 1.000 - > 10.000

• Multicentrici (>100 - > 1.000)

• Criteri di inclusione larghi

• Disegno semplice, registrati solo dati essenziali

• End points non equivocabili (es: mortalità)

• Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze

di efficacia minime fra i trattamenti a confronto.

Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio)

Magnesio nell’infarto miocardicoRazionale: variazione nell’andamento di patologie cardiache in funzione della quantità di magnesio nell’acqua

Studi su animali hanno mostrato l’attività antiaritmica, antiaggregante e coronarodilatatrice del magnesio

Piccoli trials positivi sull’uso del magnesio nell’infarto

Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio)

Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001)

Studio LIMIT-1 su 100 paz. aritmie (1986)

Studio LIMIT-2 su 2300 paz. incidenza di insuff. ventricolare sinistra (1994)

Il Mega-trial ISIS-4 (1995)

58.050 pazienti entro 24 ore dall’infarto

29.000 captopril per 1 mese/placebo

29.000 nitoderivati per un mese/placebo

20.000 magnesio solfato IV 24 h/controllo

Risultati

Il captopril previene 5 morti su 1000, i nitroderivati e il magnesio sono inefficaci

Analizzare i numeri -1-

Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede un’attenta valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il numero dei soggetti studiati, l’importanza e la gravità delle patologie considerate e degli eventi misurati

Alcune definizioni e formule:

Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale

Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo

Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare


Riduzione relativa del rischio (RRR)=CER-EER

CER

Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER

1

ARRNTT per prevenire un evento =

EER=N. eventi nel gruppo sperimentale

N. soggetti nel gruppo sperimentale

CER=N. eventi nel gruppo di controllo

N. soggetti nel gruppo di controllo

Biostatistical considerations in a trial of a coxib vs placebo. Left, Main

findings of the APC trialRight, A 2x2 table is used to arrange

the data for the calculation of statistical tests of treatment effect

E.M. Antman, Circulation 2005; 112: 759-770

HELSINKI HEART STUDY

2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo

a fine studio (5 aa):gemfibrozil: eventi cardiaci 56 (2,73%)

morti 45 (2,19%)

placebo: eventi cardiaci 84 (4,14%)morti 42 (2,07%)

Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali:

riduzione rischio assoluto: 4,14 – 2,73 = 1,41% riduzione rischio relativo: 4,14 – 2,73 x 100 = 34%

4,14 percentuale di pazienti liberi da eventi: 97,3% G

95,9% P numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento: 1/(4,14 – 2,73) x 100 = 71 mortalità totale:

2,19 – 2,07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato

2,07


Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare l’efficacia di un trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del reale nella pratica medica.

Studio B: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,01 (1%); CER=0,02 (2%); RRR= 0,5 (50%)

Studio A: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,1 (10%); CER=0,2 (20%); RRR= 0,5 (50%)

Studio C: 10.000 pazienti per gruppo; EER= 0,001 (0,1%); CER=0,002 (0,2%); RRR= 0,5 (50%)

ARRStudio A: 0,1 (10%); Studio B: 0,01 (1%); Studio C: 0,001 (0,1%)

NNTStudio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti

Il problema dei dati non pubblicati

Publication bias

Problema dei risultati (negativi) non pubblicati

Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I), dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non venne pubblicato per 13 anni.

Negli anni ‘80 questi farmaci causarono fra 20.000 e 70.000 morti premature negli USA

Tonks, BMJ dicembre 1999

Il publication bias si riverbera in modo particolare sulle meta-analisi

SELECTIVE PUBLICATIONSOF 5 SSRI

• 21 STUDIES SHOW DRUG BETTER THAN PLACEBO• 19 PRIMARY PUBLICATIONS

EVIDENCEB(I)ASED

MEDICINE

IN TOTAL 42 STUDIES

• 21 STUDIES SHOW NEGATIVE RESULTS• 6 PRIMARY PUBLICATIONS

Sweedish Drug Regulatory Authority Melander et al., BMJ 2003

La duplicazione dei dati

Le frodi

Eccesso di risultati favorevoli ai farmaci delle industrie sponsor degli studi

Pieters T.BMJ 1998; 317:1231-3


Bekelman, J. E. et al. JAMA 2003;289:454-465.

Relation Between Industry Sponsorship and Study Outcome in Original Research Studies


Ridker, P. M et al. JAMA 2006;295:2270-2274.

Proportion of Trials Significantly Favoring Newer Treatments Over Standard of Care

Possibili fattori alla base dell’eccesso di risultati favorevoli ai farmaci delle

industrie sponsor degli studi

Scelta di farmaci di controllo “deboli”o del placebo

Scelta di end-point surrogati favorevoli

Publication bias

Lexchin J et al. BMJ 2003; 326: 1167-70

L’efficacia dei farmaci è un piatto della bilancia.

L’altro piatto è rappresentato dalle

reazioni avverse

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