copertina 04 RI2007 - Siti Xoomautovelox.xoom.it/ambliopia/ambliopia cnr.pdf · ISTITUTO DI...

MEDICINA PARTE B

Istituti di prevista afferenza

• Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare • Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia • Istituto di Neuroscienze • Istituto di Scienze Neurologiche • Istituto di Tecnologie Biomediche • Istituto per i Trapianti d'Organo e l'Immunocitologia

ISTITUTO DI NEUROBIOLOGIA E MEDICINA MOLECOLARE Direttore: Prof Pietro Calissano Sede principale: Via del Fosso di Fiorano, 64 , Località Prato Smeraldo - 00143 Roma

(RM) Articolazione territoriale: INMM sede di Roma 2 Tor Vergata Sito web dell'Istituto: Dipartimento di prevista afferenza Medicina Missione

Svolgere attività di ricerca centrata sui meccanismi cellulari e molecolari del funzionamento di organi e tessuti con particolare riferimento ai sistemi nervoso, neuromuscolare, immunitario ed alla cancerogenesi. Attività di ricerca (2007) Commesse

• Patologie del S.N. e Fattori di Crescita • Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia • Meccanismi regolativi del Differenziamento e Oncogenesi • Meccanismi Oncogenici dell'Apoptosi quali targets per lo sviluppo di nuove sostanze ad azione

farmacologica. • Patologie infettive, infiammatorie e degenerative • Ormonogenesi e differenziamento tiroideo.Patogenesi delle atassie cerebellari da canalopatie e

poliglutammine espanse • Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche • Sviluppo di metodologie alternative al trapianto di fegato utilizzando cellule staminali non

embrionarie. • Sviluppo, Differenziamento e Trasformazione Cellulare • Funzioni del S.N./Neurotrofine Moduli

• Patologie del S.N. e Fattori di Crescita • Progettazione e realizzazione di modelli animali per lo studio e la terapia di patologie del S.N. • Standardizzazione delle procedure e metodologie di utilizzo dei primati non umani nelle

neuroscienze • Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia • Immunofarmacologia di sostanze naturali e di sintesi nell’ambito della crescita neoplastica in

vivo ed in vitro. • Ricerca Traslazionale • Meccanismi regolativi del Differenziamento e Oncogenesi • Meccanismi oncogenici dell'apoptosi quali targets per lo sviluppo dinuove sostanze ad azione

farmacologica • Patologie infettive, infiammatorie e degenerative • Interazione ospite-patogeno per un nuovo vaccino anti-TB_ • Meccanismi ossidoriduttivi nelle patologie degenerative ed infiammatorie • Ormonogenesi e differenziamento tiroideo.Patogenesi delle atassie cerebellari da canalopatie e

poliglutammine espanse • Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche

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• Protocolli di combinazioni di campi elettrici, magnetici ed elettromagnetici pulsati per il trasferimento di molecole ad attività farmacologica in vitro ed in vivo

• Interazione tra frequenze di risonanza di ciclotrone di ioni e biosistemi • Studio dell'interazione dei campi elettromagnetici con modelli di membrana cellulare • Sviluppo di metodologie alternative al trapianto di fegato utilizzando cellule staminali non

embrionarie. • Sviluppo, Differenziamento e Trasformazione Cellulare • Modelli Biologici dei Sistemi Cognitivi • Funzioni del S.N./Neurotrofine • Regolazione della sintesi di neurotrofine nella depresione: studio sul modello animale di

deprivazione sociale ed ambientale. RSTL

• Neurotrofine e neurogenesi cerebrale nell ansia e nella depressione: uno studio sul modello animale di deprivazione sociale ed ambientale

• Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule del sistema nervoso centrale • Sudio del ruolo dei recettoriadrenergici nell'insorgenza della miocardiopatia dilatativa utilizzando

un modello murino di doppio knockout per irecettori b1 e b2 adrenergici • Interazione tra frequenze di risonanza di ciclotrone di ioni e biosistemi • Studio della regolazione dellespressione del APP da parte dei microrna e implicazioni per la

patologia di Alzheimer Attività Commesse Patologie del S.N. e Fattori di Crescita

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MERCANTI DELIO

Risultati conseguiti Messa a punto protocolli sperimentali riguardanti colture primarie (ippocampo, granuli del cervelletto) o linee clonali (PC12) in relazione alla produzione di betaAmiloide e all'attacco proteolitico di Tau che simulano l'insorgenza del morbo di Alzheimer. Queste indagini hanno contribuito all'avanzamento delle conoscenze scientifiche sui meccanismi molecolari e di trasduzione dei segnali conseguenti all'azione di fattori neurotrofici e neuropeptidi nell'ambito di processi apoptotici. Nel campo delle cellule staminali sono proseguite le sperimentazioni di trapianto cellulare e la messa a punto delle metodiche di preparazione, mantenimento, clonaggio e caratterizzazione delle cellule trasfettate esprimenti fattori neurotrofici. Nell'ambito dello studio delle proteine coinvolte nel silenziamento genico mediato dai microRNA in paradigmi di plasticita' sinaptica, in neuroni ippocampali, sono stai prodotti vettori lentivirali che silenziano alcuni di questi componenti. Il lavoro svolto è stato oggetto di pubblicazioni scientifiche (v. sito ufficiale CNR). Altri lavori sono stati e saranno sottoposti a riviste per la valutazione e l'eventuale pubblicazione. Nell'ambito degli studi svolti a caratterizzare il ruolo dei recettori purinergici nel sistema nervoso in condizioni fisiopatologiche, abbiamo evidenziato: a) l'oligomerizzazione sia omologa che eterologa esistente fra varie classi di recettori metaboptropici P2Y; b) la differenziale espressione proteica nel cervelletto di ratto in funzione dello sviluppo postnatale relativamente alla classe recettoriale P2Y1, presente nella glia di Bergman in eta' neonatale od in fibre noradrenergiche in eta' giovanile; c) il

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ruolo tossico esercitato dalla classe recettoriale ionotropica P2X1 in eventi ischemici a carico dell'ippocampo; d) l'effetto di induzione del trasportatore del glutammato GLT1 svolto dall'ATP extracellulare in colture ex vivo di ippocampo. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Particolarmente sviluppate sono le collaborazioni con università, enti pubblici e istituzioni operanti nel bacino di utenza di Roma. Lo studio delle proteine coinvolte nel silenziamento genico mediato dai microRNA e' svolto in stretta collaborazione con il gruppo del prof. C. Cogoni. Altre collaborazioni coinvolgono laboratori di ricerca nazionali e internazionali operanti nel campo di ricerca biomedico.

Risorse umane e finanziarie

Anno risorse finanziarie

totali allocate di cui risorse

da terzi costi

figurativi valore

effettivo A B C D = A + C

2007 2739 864 141 2880 Valori in migliaia di euro

Dati estratti dal PDGP 2007-2009

personale equivalente tempo pienoricercatori totale

9 16

Riepilogo personale CNR Consuntivo 2007 personale equivalente tempo pieno

ricercatori totale9 16

Ulteriori risorse umane che collaborano alla realizzazione delle attività Associato e incaricato di ricerca

Dottorando e specializzando Borsista Assegnista Professore

visitatore Collaboratore professionale Altro Totale

0 4 1 2 1 3 6 17 Principali risorse strumentali utilizzate In relazione al tipo di ricerche svolte le principali risorse strumentali utilizzate riguardano: - strumentazione idonea sia per l'allestimento che la preparazione di colture cellulari (primarie e linee cellulari clonali). - la microscopia che permette osservazioni su cellule in coltura e indagini molecolari utilizzando essenzialmente sonde fluorescenti. - la biologia molecolare con adeguate apparecchiature per lo studio della espressione genica e degli acidi nucleici in generale. - la biochimica con strumentazioni idonee alla rivelazione di reazioni colorate usate principalmente nei saggi biologici. - Strumentazione ed apparati per separazioni elettroforetiche di proteine e acidi nucleici (gel di poliacrilammide e agarosio). Strumentazione necessaria alle procedure di western blotting. - Strumentazione ed apparati per la crioconservazione di cellule (in azoto liquido) e di campioni biologici (freezers -30, -70,-80 °C). - Strumentazione per studi farmacologici su espianti d'organi.

anno Brevetti Articoli ISI

Articoli non ISI

Articoli in atti di

Convegno Libri Rapporti Risultati

progettuali

Risultati di valorizzazione

applicativa Abstract Attività

editoriali

2007 1 19 0 0 1 0 0 0 11 0

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Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: SERAFINO ANNALUCIA

Risultati conseguiti -Messa a punto di nuovi protocolli preclinici di vaccinazione a DNA antitumorale ed immunomodulazione nel carcinoma del colon e nei linfomi B follicolari(anti-idiotipica) -Studio di fattori molecolari per diagnosi,follow-up,prognosi in oncologia -Studio e valutazione degli effetti immunomodulanti ed antitumorali da parte di sostanze naturali e di sintesi -Analisi preliminari degli eventi molecolari coinvolti nella insorgenza e progressione del ca-colorettale -Dimostrazione dell'efficacia antitumorale dei bioconiugati di nuova progettazione in vitro ed in vivo per il delivery loco-regionale -Studi preliminari sul ruolo dei triazeno-composti nell'immunochemioterapia delle leucemie e messa a punto tecniche di estrazione, arricchimento ed amplificazione di microRNA su melanociti e linee di melanoma -Verifica dell'effetto citotossico e infiammatorio di nanotubi di carbonio -Arruolamento di nuovi soggetti per gli studi multicentrici nazionali di medicina preventiva (prevenzione oncologica e allergopatie respiratorie) -Sviluppo di protocolli di esposizione a campi elettromagnetici per il differenziamento di cellule staminali e studio dei geni in esso coinvolti Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni - Bio-ker s.r.l., Centro Ricerche Polaris, Pula, Cagliari - Fidia Farmaceutici, Abano Terme, Padova - IRCCS Ospedale "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo(FG) - IRCCS (San Gallicano, Istituto Regina Elena, San Raffaele Pisana, Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma) - National Institute of Health (NHI), USA - Università Campus Bio-Medico, Roma - Istituto Superiore di Sanità - Università di Roma "Tor Vergata" - Università degli Studi di Milano - Università degli Studi di Torino - Policlinico Gemelli, Roma - Università di Perugia - Università di Roma "La Sapienza" - Agenzia Italiana del Farmaco - National Cancer Institute, Bethesda - The George Washington University, USA - Science Park, Trieste - Università Roma Tre - Dip. Biologia, Roma: Cattedra Biologia Molecolare - Universita' di Montpellier, Francia - The George Mason University, USA - Università Cattolica del Sacro Cuore


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2007 1 16 2 2 0 0 0 0 12 0

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- Fondazione EBRI - Robert Koch Institute, Berlino - Sigma Tau, Tecnogen - ASSILT




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6 2 1 13 0 2 1 25

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Principali risorse strumentali utilizzate Disponibili in sede: - Laboratorio attrezzato per la biologia molecolare di base - PCR real time - sistema per analisi gel (Versadoc) - Elispot - oscillatore per batteri - apparati per elettroforesi DNA e proteine - sistemi per blottaggio proteine e DNA - centrifughe - stufe, - Camera P2 - n.2 citofluorimetri - n° 8 microscopi rovesciati - microscopio a fluorescenza con sistema microfotografico digitale - microscopio confocale di ultima generazione con predisposizione per laser multifotoni - microscopio elettronico a trasmissione - microscopio elettronico a scansione - autoclavi - n° 10 incubatori per cellule a CO2 - bagnetti termostatati - n° 8 -80°C - n° 6 -20°C - n° 3 fabbricatore di ghiaccio - N° 3 lavastoviglie - n°2 camere fredde - N°1 camera termostatata a 37°C - Camera calda per manipolazione radioattivi - beta- e gamma-counter - cappe chimiche - cappe sterili Accessibili presso altre istituzioni: - accesso a stabulario attrezzato per gli studi in vivo (presso Università Tor Vergata) -Sequenziatore automatico, piattaforma Affimetrix per microarray, Microdissettore laser (presso Isituto Dermopatico dell'Immacolata - Roma) Meccanismi regolativi del Differenziamento e Oncogenesi

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: FELSANI ARMANDO

Risultati conseguiti WP1. E' stato caratterizzato lo status della famiglia dei geni e delle proteine MDM nei tumori tiroidei e ne è stato individuato il potenziale prognostico rispetto ad alcune caratteristiche fisiopatologiche tumorali. WP2. Abbiamo ottenuto risultati preliminari che mettono in evidenza interazioni funzionali tra pRB, la ciclina D3 e la lamina A/C in cellule differenziate; WP3 Analisi della regolazione, dell'espressione e dell'attività di TERT nel differenziamento endoteliale e in cellule di carcinoma della prostata, effetto degli estrogeni e dei NOS;

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WP4. Abbiamo messo a punto un rigoroso protocollo per la cultura e il differenziamento della linea cellulare CaCo-2, modello di epitelio intestinale, caratterizzandone il trascrittoma nel corso del differenziamento; WP5 Abbiamo saggiato l'attività di inibizione di MYC da parte di peptidi modificati nell'estremità C ed N terminale e sostituendo nella sequenza agli aminoacidi L quelli D. Il lavoro svolto ha prodotto pubblicazioni scientifiche, alcune già pubblicate in riviste internazionali (per elenco vedi sito istituto), altre in corso di valutazione per l'eventuale pubblicazione. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le collaborazioni più significative nel 2007 sono state con: - Istituto Regina Elena, Roma (Dr.ssa Sacchi, Dr. Paggi, Dr.ssa Mileo); - Istituto Superiore Sanità, Roma (Dr.ssa Stammati); - Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma (Dr. Gaetano); - Università Cattolica del S. Cuore (Prof. Pontecorvi); - European Brain Research Institute, Roma (Dr. Cattaneo, Dr. D'Onofrio, Dr. Arisi). - Commessa SV.P15.006 (Dr.ssa. Maurizia Caruso) - Partners del progetto Europeo LIINTOP (http://www.liintop.cnr.it)




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progettuali



editoriali

2007 0 6 0 1 0 0 0 0 0 0

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Principali risorse strumentali utilizzate Sono stati utilizzati soprattutto strumenti relativi allo studio dell'espressione genica, in cui la commessa è particolarmente competente. In particolare un'apparecchiatura real-time PCR Applied Biosystem, un bioanalyzer Agilent per il controllo qualitativo degli RNA, e un robot Eppendorf per la preparazione delle reazioni RT-PCR. Inoltre, in collaborazione con l'European Brain Research Institute (EBRI), abbiamo utilizzato la Functional Neurogenomics Facility, struttura congiunta CNR e EBRI (European Brain Research Institute), che si trova nell'edificio dove ha sede l'Istituto e di cui è responsabile il Dr. Felsani. In collaborazione con la Facility abbiamo analizzato l'espressione genica utilizzando DNA microarrays Agilent, che permettono lo studio dell'espressione genica al livello dell'intero genoma umano. Meccanismi Oncogenici dell'Apoptosi quali targets per lo sviluppo di nuove sostanze ad azione farmacologica.

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: CIRILLI MAURIZIO

Risultati conseguiti Dal punto di vista molecolare, sono stati esplorate diverse soluzioni per il design di doppi tags per la purificazione ottimale di complessi macromolecolari proteici in vivo mediante Tandem Affinity Purification. I doppi tag selezionati sono stati testati mediante trasfezione su diverse linee cellulari neuronali e con diverse proteine taggate. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni




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Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Patologie infettive, infiammatorie e degenerative

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: RASI GUIDO

Risultati conseguiti -Risultati riguardanti i protocolli di modualzione dell'antigene sono stati oggetto di accordo di finanziamento con partner industriali (biotech USA,SciClone inc.) -La spin-off annunciata è stata costituita e finanziata da un progetto "297" MUR/CBM, Trieste ed è stato attivato presso il CBM di Trieste un laboratorio pubblico-privato (CNR/Bioallergy international) per realizzare una paittaforma disgnostica nell'ambito della patologia infettiva tropicale. �Messa a punto di protocolli preclinici di terapia genica delle dislipoproteinemie in animali transgenici modello di studio dell'ipercolesterolemia �Dati sulla suscettibilità all'infezione da HPV e polimorfismi genetici di MBL2 �Dati relativi allo studio dei fattori di predisposizione o resistenza genetica alle patologie vascolari e demenze neurodegenerative -Messa a punto di protocolli di terapia genica somatica per secrezione di proteine terapeutiche (ApoE3) in modelli animali di dislipidemie ed aterosclerosi (topi ApoE ko) -Dati relativi allo studio di molecole adiuvanti da usare in vettori plasmidici -Dati relativi allo studio di specifiche proteine di fusione per immunoterapia dei tumori Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Istituto Superiore Sanità; National Institute of Health, USA; IRCCS (San Gallicano, San Raffaele); IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo; Università di Tor Vergata; Universita' Cattolica del Sacro Cuore; Università La Sapienza; Istituto Nazionale per la Ricerca sugli Alimenti e sulla Nutrizione; Royal Institute of Technology, Stockholm, Sweden; Agenzia Italiana del Farmaco; Nactilus AB, Malmoe, Sweden; Indena SpA, Milano. Area Science Park Consorzio per il Centro di Biomedicina Molecolare Trieste POLARIS Consorzio 21 Cagliari


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editoriali

2007 0 15 0 0 0 0 0 0 7 0

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5 5 1 10 0 2 1 24

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Principali risorse strumentali utilizzate Disponibili in sede: - Laboratorio attrezzato per la biologia molecolare di base - PCR real time - sistema per analisi gel (Versadoc) - Elispot - oscillatore per batteri - apparati per elettroforesi DNA e proteine - sistemi per blottaggio proteine e DNA - centrifughe - stufe, - Camera P2 - n.2 citofluorimetri - n° 8 microscopi rovesciati - microscopio a fluorescenza con sistema microfotografico digitale - microscopio confocale di ultima generazione con predisposizione per laser multifotoni - microscopio elettronico a trasmissione - microscopio elettronico a scansione - autoclavi - n° 10 incubatori per cellule a CO2 - bagnetti termostatati - n° 8 -80°C - n° 6 -20°C - n° 3 fabbricatore di ghiaccio - N° 3 lavastoviglie - n°2 camere fredde - N°1 camera termostatata a 37°C - Camera calda per manipolazione radioattivi - beta- e gamma-counter - cappe chimiche - cappe sterili Accessibili presso altre istituzioni: - accesso a stabulario attrezzato per gli studi in vivo (presso Università Tor Vergata) Ormonogenesi e differenziamento tiroideo.Patogenesi delle atassie cerebellari da canalopatie e poliglutammine espanse

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: CIVITAREALE DONATO

Risultati conseguiti 1)Identificazione del promotore e di due nuovi esoni del gene CACNA1A. 2)Identificazione di 10 mutazioni EA2 e FHM in 56 famiglie sottoposte a screening 3)Valutazione del nonsense mediated decay (NMD) in topi eterozigoti per la mutazione Leaner 4)Messa a punto di un nuovo sistema di screening diagnostico del gene CACNA1A su RNA estratto da cellule del sangue 5)Il risultato dello studio funzionale di TTF1 mutato ha evidenziato la perdita dell'attività trascrizionale della proteina e della corretta localizzazione della stessa 6)L'accertamento di identità del martire delle Fosse Ardeatine è ancora strettamente riservato fino alla comunicazione ufficiale. 7)Identificazione dei geni bersaglio di TTF-1 nelle cellule dell'ipotalamo

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8)Identificazione del promotore genico per l'MSHr 9)Selezione di nuove linee cellulari per lo studio dell'espressione genica tiroide-specifica 10)E' stata avviata la sperimentazione della tetraidrobiopterina in pazienti CADASIL ( progetto FARM659PTX ) Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni - Per lo studio del topo Leaner: Prof.ssa C. Jodice, Dipartimento di Biologia, Università degli Studi "Tor Vergata", Roma - Per gli studi per l'accertamento dell'identità di un martire delle Fosse Ardeatine: Prof G. Novelli, Dip. Medicina, Università degli Studi "Tor Vergata", Roma. - Per lo screening di mutazioni: Dott.ssa C. Mariotti, Istituto Besta, Milano - Per consultorio genetico convenzioni e collaborazioni con: Ospedale S. Andrea, Dipartimento di Scienze Neurologiche dell'Università la Sapienza di Roma, Policlinico di Tor Vergata, Clinica Neurologica dell'Università Cattolica del S. Cuore di Roma, ISTC-CNR - Prof. P.G. Natali, Istituto Regina Elena (Roma) - Dott. S. Miccadei, Istituto Regina Elena (Roma)




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editoriali

2007 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0

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Principali risorse strumentali utilizzate Nome dello strumento GEL - DOC 2000 Utilizzo nel modulo Acquisizione di immagini di gel di elettroforesi, sizing di frammenti di DNA Nome dello strumento GENE - PHOR ELECTROPORESIS UNIT Utilizzo nel modulo Analisi dei pattern elettroforetici di frammenti di DNA denaturati indirizzata alla ricerca di mutazioni genetiche Nome dello strumento LICOR - 4200 SEQUENCING APPARATUS Utilizzo nel modulo Analisi di frammenti per la tipizzazione e caratterizzazione molecolare di soggetti affetti da patologie neurologiche ereditarie Nome dello strumento PCR-REAL TIME Utilizzo nel modulo Analisi quantitativa di DNA e di RNA. Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: GRIMALDI SETTIMIO

Risultati conseguiti Consuntivo commessa ME.P06.012 Grimaldi L'Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare dispone di un sistema dispositivo (brevetto ISPESL-CNR) atto a produrre campi elettromagnetici alla frequenza di risonanza di ioni o aminoacidi di cellule staminali umane, aprendo ottime possibilità di studio per l'impiego di queste frequenze per il differenziamento di cellule eucariotiche staminali totipotenti e pluripotenti umane. Il sistema in grado di produrre i protocolli di esposizione elettromagnetica capaci di indurre il differenziamento cellulare (Lisi et al. 2005) è stato il frutto della collaborazione tra l'INMM-CNR e l'Istituto Superiore Prevenzione e Sicurezza sul Lavoro (ISPESL). Tale sistema espositivo è attualmente in fase di iter brevettuale (brevetto congiunto ISPESL-CNR). Il sistema è stato progettato per essere altamente riproducibile onde garantire uniformità e ripetitibilità di risultati, è atto a produrre protocolli espositivi per indurre differenziamento di cellule umane (staminali e patologiche). Dati preliminari su cellule staminali umane prelevate dal ventricolo sinistro di donatori stottoposti a by-pass arto coronarico hanno evidenziato un effetto positivo di tale trattamento nell'indurre il differenziamento cellulare.Gli effetti dei campi magnetici ELF a 50 Hz su cellule staminali cardiache adulte, derivanti da colture tissutali di espianti cardiaci. Dagli esperimenti effettuati abbiamo osservato che in seguito all'esposizione ad un campo magnetico a 50 Hz e 2 mT il commitment verso il lineage cardiogenico delle cellule staminali cresciute come cardiosfere risulta più evidente. Infatti all'interno delle cardiosfere coltivate in condizioni normali si crea una struttura organizzata, per cui negli strati più interni dell'aggregato tridimensionale le cellule mantengono un fenotipo molto indifferenziato ed una elevata capacità proliferativa, mentre le cellule che gradualmente si trovano negli strati più superficiali della cardiosfera escono dal ciclo cellulare ed esprimono marcatori cardiaci L'esposizione al campo provoca un diverso pattern di distribuzione dell'espressione di TnI e MHC, promuovendo l'espressione di queste due proteine anche da parte delle cellule più interne delle cardiosfere. L'osservazione al microscopio ottico ha evidenziato una scarsa proliferazione delle cellule fibroblastoidi che in condizioni di base proliferano in monostrato attorno alle cardiosfere su poly-D-

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lisina, suggerendo l'istaurarsi di condizioni di crescita più selettive per cellule con capacità clonale, o comunque con un commitment cardiaco. Dall'analisi confocale dei campioni murini su fibronectina è invece emerso che l'esposizione al campo magnetico favorisce una crescita tridimensionale delle cellule, portando alla formazione di cardiosfere anche in condizioni che normalmente favoriscono la crescita in monostrato, promuovendo quindi la formazione di un microtessuto strutturalmente più organizzato. L'analisi dell'attività metabolica cellulare ne indica un aumento in seguito all'esposizione al campo magnetico. Tramite conta delle cellule vitali con Trypan Blue e tramite saggio di incorporazione della BrdU è stato confermato che l'aumento metabolico evidenziato col WST1 sia dovuto alla proliferazione: con questi ultimi esperimenti si è infatti confermato un aumento del numero di cellule vitali ed un aumento della sintesi del DNA nelle colture esposte al campo magnetico rispetto a quelle di controllo. L'effetto risulta evidente soprattutto per le cellule in coltura su fibronectina. In base ai dati preliminari ottenuti si può ipotizzare che il campo magnetico ELF provochi un aumento della proliferazione delle cellule. I risultati conseguiti dalla commessa hanno permesso di relizzare condizioni espositive sperimentali per la ottimizzazione di protocolli di trasferimento di molecole terapeutiche, inoltre gli studi preliminari inerenti il differenziamento indotto dalla esposizione a campi di risonanza di ciclotrone sono pubblicati su riviste internazionali: Grimaldi, Lisi et al. Infrared SNOM observation of low frequency electromangetic field effects on functional groups in eucariotic cells. Applied Physics Letters 90- 033902 2007 Lisi A,.. , Grimaldi S. ELF non ionizing radiation changes the distribution of the inner chemical functional groups in human epithelial cell (HaCaT) culture. Electromagn Biol Med. 2006;25(4):281-9 Lisi A, .. Grimaldi S. Extremely low frequency 7 Hz 100 microT electromagnetic radiation promotes differentiation in the human epithelial cell line HaCaT. Electromagn Biol Med. 2006;25(4):269-80 Lisi .., Grimaldi S. Extremely low frequency electromagnetic field exposure promotes differentiation of pituitary corticotrope-derived AtT20 D16V cells. Bioelectromagnetics. 2006 Dec;27(8):641-5 Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Istituto di Igiene La Sapienza Roma Dipartimento di Medicina Sperimetale e Patologia Università La Sapienza Roma ISPESL- DIPIA Roma ISPESL- Venezia Istituto di Struttura della Materia CNR Biophysics Institute Pushino (RU)


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progettuali



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2007 0 3 0 1 0 0 0 0 1 0

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1 2 1 2 0 0 2 8 Principali risorse strumentali utilizzate Tutti gli studi di cui al punto precedente sono stati resi possibili utilizzando il brevetto ISPESL-CNR (attualmente rinnovato con copertura estesa a paesi europei asiatici e americani) e la conseguente strumentazione situata nella camera amagnetica dell'INMM. Inoltre sono stati utilizzati metodi di analisi dell'immaggine innovativi quali il miscroscopio all'infra-rosso (Infrared Near Field Optical Microscope) e il microscopio a forza atomica oltre che a microscopia in fluorescenza con analisi dell'immagine. Sviluppo di metodologie alternative al trapianto di fegato utilizzando cellule staminali non embrionarie.

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: CARLONI GUIDO

Risultati conseguiti Sono state individuate le condizioni di coltura specifiche: terreni selettivi "serum free" , fattori di crescita epato-specifici (HGF,FGF-4), ormoni, citochine, chemochine, substrati cellulari e matrici organiche, idonee al fine di ottenere in vitro il "commitment" epatocitario di cellule progenitrici epatiche, provenienti da cellule monocitarie di cordone. Cellule CD133+ dopo separazione immunomagnetica ed espansione in vitro erano in grado di dar luogo a colture a lungo temine capaci di differenziare in epatociti funzionali. Ciò è stato dimostrato individuando in esse i profili d'espressione dei markers differenziativi epatocitari e dei dotti biliari "precoci e tardivi", nonché dei markers staminali ed emopoietici ed analizzando loro possibili "targets molecolari" (fattori di trascrizione nucleari e recettori per fattori di crescita), coinvolti nel processo differenziativo. Tali cellule, già dopo una settimana dall'inizio del trattamento, producevano albumina ed alfa-fetoproteina; inoltre in esse erano individuabili trascritti e proteine epato-specifiche e markers staminali proprie dei fegati embrionali (TR-PCR; QQ-PCR; IF). Brevetto CNR n. rif.7452PTTT, ed una review specifica.

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Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni In Italia: -Collaborazione strutturata mediante convenzione con il Centro Ricerche AFAR (Prof. E.Brunetti e Dr. R.Marchese) ed il Servizio di Neonatologia dell'Ospedale San Pietro, Roma (Dr. C. Haas); -Dr.ssa Antonella Lisi e Dr. Mario Ledda INMM-CNR, Roma; -Dr. Massimo Sanchez, ISS, Roma; -Università di Torino, Osp. Le Molinette, Torino. (Prof. A. Ponzetto; Istituto San Raffaele, Vita e Salute, Milano (Prof. M.Clementi); All'Estero: -Istituto Pasteur, Unité d'Expression et Récombinaison Gènètique, INSERM. Francia (Dr. ML. Michel); -Oncogénèse Appliquée, INSERM, Unité 268, Hop.P.Brousse, Villejuif, (Prof. B..Azzarone);




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1 0 0 0 0 0 0 1 Principali risorse strumentali utilizzate Oltre alle attrezzature di laboratorio di biochimica e biologia molecolare, di microscopia elettronica e di un laboratorio per colture cellulari con grado di contenimento P2, normalmente presenti alla nella sede distaccata di TorVergata, del nostro istituto, ci siamo dotati anche di un luminometro e di un separatore per biglie magnetiche (Miltenyi). Inoltre la convenzione stipulata all'inizio del 2006 con l'Ospedale San Pietro, dei Fatebenefratelli ci ha dato accesso alle risorse strumentali e di laboratorio diagnostico-clinico del Centro Ricerche AFAR.


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0

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Sviluppo, Differenziamento e Trasformazione Cellulare

Progetto: Meccanismi molecolari e segnali nel controllo di proliferazione, differenziamento e morte cellulare

Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: TIRONE FELICE

Risultati conseguiti 1) E' stato determinato che la stabilizzazione della ciclina D3 da parte della proteina retinoblastoma ha un ruolo funzionale nel differenziamento terminale dei precursori miogenici (De Santa et al. Mol Cell Biol 27:7248, 2007). 2) Studi sul meccanismo di azione di TLQP-21 (Bartolomucci et al. Growth Hormone & IGF Research 7, 342. 2007) e sul ruolo della telomerasi nell'angiogenesi del glioblastoma Falchetti et al. Int J Cancer Nov 20 [Epub ahead of print]. 3) Identificazione del ruolo e meccanismo molecolare del gene PC3 come tumor-suppressor del medulloblastoma (Farioli-Vecchioli et al. FASEB J 21:2215, 2007) 4) Identificazione delle regioni di EPS8 e p120 responsabili dell'interazione tra loro di queste proteine. Studio della regolazione dell'interazione p120-EPS8 da parte dell'EGF; scoperta di un ruolo di p120 nel regolare il legame di EPS8 all'EGFR. 5) Nuovo meccanismo di controllo di MDM4 da parte di un altro membro della famiglia MDM, p76MDM2 e definizione del ruolo in funzione della rapida attivazione di p53 in alcuni tessuti. (Giglio et al. Submitted) 6) Caratterizzazione del ruolo antiapoptotico di MDM2 nella regolazione di p53. (Rinaldo et al. Mol Cell 25:739, 2007). Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Ist. Regina Elena - Lab. Oncogenesi Molecolare Univ. di Perugia Istituti Ortopedici Rizzoli - Bologna Univ. Cattolica S. Cuore ' Ist. Patologia Medica Enea - Casaccia European Brain Research Institute CNR- Ist. Psicofarmacologia Universita Studi di Chieti




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2007 0 5 0 0 0 0 0 0 1 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate -Real time PCR; -Facility per la stabulazione di topi e apparecchiature per la produzione e utilizzo di animali transgenici e knock out condizionali -Microscopia a fluorescenza e confocale -Imaging system per visualizzazione e quantificazione di acidi nucleici e proteine (Odissey e Geldoc Biorad) -Spettrofluorimetro e luminometro -Strumentazione per la misurazione di traccianti radioattivi (beta e gamma counter) -Autoclavi -Camere sterili per colture cellulari a livello di sicurezza P2 Funzioni del S.N./Neurotrofine

Progetto: Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del comportamento

Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: ALOE LUIGI

Risultati conseguiti I risultati ottenuti più recentemente dal responsabile della commessa e dai suoi collaboratori hanno dimostrato che: a. la molecola NGF è coinvolta nella regolazione della major histocompatibility e nei meccanismi neuroimmuni di natura protettiva nel midollo spinale di modelli animali di sclerosi multipla. b. promuove la cicatrizzazione di ulcere cutanee indotte da traumi chirurgici, malattie autoimmuni, e da decubito. c. l'applicazione di NGF sulla superficie oculare raggiunge il sistema nervoso centrale ed è grado di ridurre o arrestare la degenerazione di cellule recettive alla molecole NGF. d. L' elettro-agopuntura modula la sintesi e rilascio di neurotrofine e tra queste la molecola NGF. e. La molecola NGF e i suoi recettori esercitano un ruolo protettivo su cellule epiteliali e glomerulari del rene. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università "Tor Vergata", Roma; Istituto Superiore di Sanità, Roma; Campus Biomedico, Roma; Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia; Varna Medical School, University of Varna, Bulgaria; Universita' Magna Graecia, Catanzaro;


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2007 0 18 0 0 0 0 0 0 0 0

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Policlinico Annunziata, Cosenza.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Durante il 2007 il gruppo di ricerca afferente alla commessa si è potuto avvalere di gran parte delle risorse strumentali presenti nell'INMM, includendo sia gli strumenti di ultima generazione quali ad esempio la real time PCR, che le apparecchiature per l'analisi biomolecolare di routine. Il settore microscopia ed il suo corollario di analisi d'immagine ha rappresentato un punto di forza per il conseguimento dei risultati sperimentali, in particolare negli studi in cui si sono state messe maggiormente in evidenza le azioni delle neurotrofine sulle cellule staminali e/o precursori nel sistema nervoso. Attività Moduli Patologie del S.N. e Fattori di Crescita

Commessa: Patologie del S.N. e Fattori di Crescita Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MERCANTI DELIO

Risultati conseguiti Messa a punto protocolli sperimentali riguardanti colture primarie (ippocampo, granuli del cervelletto) o linee clonali (PC12) in relazione alla produzione di betaAmiloide e all'attacco proteolitico di Tau che simulano l'insorgenza del morbo di Alzheimer. In particolare studi condotti sulle cellule PC12 ci hanno permesso di verificare l'azione antiaptotica del Nerve Growth Factor (NGF) dimostrando che la rimozione della neurotrofina dal mezzo di coltura induce una massiccia produzione di Beta Amiloide e quindi dei suoi peptidi che, generati per taglio enzimatico, e implicati nell'insorgenza del Morbo di Alzheimer (AD), risultano altamente tossici per le cellule neuronali provocandone la morte per apoptosi. In colture primarie di granuli cerebellari (CGS) abbiamo valutato la capacità della sostanza P (SP) e di altri agonisti per il recettore per le neurochinine NK1 nel proteggere gli interneuroni cerebellari dalla

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morte indotta per deprivazione di siero e di potassio. Nel corso di questi studi abbiamo anche dimostrato essere presenti, in una sotto popolazione neuronale, recettori per SP ad alta affinità. I risultati di questi esperimenti hanno altresì dimostrato che l'attivazione dei recettori NK1 espress in CGCs è in grado di promuovere la sopravvivenza neuronale coinvolgendo le vie di trasduzione dei segnali che comprendono Akt e Erk. Queste indagini hanno contribuito all'avanzamento delle conoscenze scientifiche sui meccanismi molecolari e di trasduzione dei segnali conseguenti all'azione di fattori neurotrofici e neuropeptidi nell'ambito di processi apoptotici. Nel campo delle cellule staminali sono proseguite le sperimentazioni di trapianto cellulare e la messa a punto delle metodiche di preparazione, mantenimento, clonaggio e caratterizzazione delle cellule trasfettate esprimenti fattori neurotrofici. Nell'ambito dello studio delle proteine coinvolte nel silenziamento genico mediato dai microRNA in paradigmi di plasticita' sinaptica, in neuroni ippocampali, sono stati prodotti vettori lentivirali che silenziano alcuni di questi componenti. Nell'ambito degli studi volti a caratterizzare il ruolo dei recettori purinergici nel sistema nervoso in condizioni fisiopatologiche, abbiamo evidenziato: a) l'oligomerizzazione sia omologa che eterologa esistente fra varie classi di recettori metaboptropici P2Y; b) la differenziale espressione proteica nel cervelletto di ratto in funzione dello sviluppo postnatale relativamente alla classe recettoriale P2Y1, presente nella glia di Bergman in eta' neonatale od in fibre noradrenergiche in eta' giovanile; c) il ruolo tossico esercitato dalla classe recettoriale ionotropica P2X1 in eventi ischemici a carico dell'ippocampo; d) l'effetto di induzione del trasportatore del glutammato GLT1 svolto dall'ATP extracellulare in colture ex vivo di ippocampo. Prodotti della ricerca (2007)





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0 4 1 1 1 3 4 14


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2007 1 16 0 0 1 0 0 0 11 0

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Progettazione e realizzazione di modelli animali per lo studio e la terapia di patologie del S.N.

Commessa: Patologie del S.N. e Fattori di Crescita Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MATTEI ELISABETTA

Risultati conseguiti - Ottenuto un finanziamento Telethon (2008-2009) sul progetto di studio di nuove molevole per la terapia genica della distrofia muscolare - Pubblicazione su PLoS ONE Aug, 22- 2007 dei risultati ottenuti dalla caratterizzazione del modello transgenico con espressione muscolo-specifica del fattore trascrizionale sintetico MLC-Vp16-Jazz, che attiva la trascrizione di Utrofina. - Pubblicazione su Mol. Biol. Cell. Apr;18 - 2007 dei risultati della caratterizzazione del modello transgenico che esprime una forma inattiva di Rap1 per studiarne il ruolo nel differenziamento delle cellule germinali maschili. - Pubblicazione su Journal Cell Science, Jun 1-2007 di un lavoro sulla caratterizzazione di NRAGE, una proteina che regola l'apoptosi nelle cellule neuronali. - Inviato per la pubblicazione lo studio sulla caratterizzazione in vitro del recettore chimerico beta2/Gs realizzato per acquisire informazioni sul ruolo dei recettori beta2 adrenergici nella patogenesi dell'insufficienza cardiaca. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Questo modulo collabora con ricercatori INMM (Dr.ssa Moretti, Dr.ssa Canu, Dr.Tirone) su modelli transgenici di malattie del sistema nervoso e ha inoltre numerose collaborazioni esterne con altri Enti e Istituti: - Laboratorio di Neuroplasticità (Prof. Piergiorgio Strata)- Fondazione S. Lucia: sviluppo di modelli transgenici per lo studio di patologie cerebellari. - Dr. Claudio Passananti (IBPM-CNR): sviluppo di modelli transgenici innovativi (fattori trascrizionali sintetici) per la terapia della distrofia muscolare e lo studio della funzione di nuovi geni, realizzazione di costrutti per RNA-interference. - Dr. Tommaso Costa, Dr. Giuseppe Marano(ISS): modelli transgenici per lo studio del ruolo dei recettori adrenergici nell'insufficienza cardiaca. - Dr. Margherita Bignami (ISS): modello murino per la prevenzione di danni ossidativi e neurodegenerazione nella malattia di Huntington.- - Dr. Maurizio Pocchiari (ISS), Dr. Silvia Biocca (Università Roma 2): modello animale per la terapia sperimentale della malattia da prioni. - Dr.Marco Tartaglia (ISS): modello animale per lo studio della sindrome di Noonan. - Dr. Cecilia Tiveron responsabile della Transgenic Facility EBRI




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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 2 2 Standardizzazione delle procedure e metodologie di utilizzo dei primati non umani nelle neuroscienze

Commessa: Patologie del S.N. e Fattori di Crescita Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: PERRETTA GEMMA

Risultati conseguiti - E' stato definito un elenco di agenti infettivi che dovrebbero essere testati regolarmente, all'interno di un programma di monitoraggio sanitario dei primati non umani. Per quanto riguarda i virus, questi sono rappresentati da: il virus della coriomeningite linfocitica (LCM), l'Herpes B, l'Herpesvirus papio, i retrovirus di tipo D/SIV, il virus della malattia di Marburg ed i virus Ebola/Reston. Per quanto riguarda i batteri, quelli da testare sono: il Mycobacterium tuberculosis, la Yersinia spp., la Salmonella spp., la Shigella spp. ed il Campylobacter spp. I risultati di tale studio sono stati presentati ad un workshop organizzato dal German Primate Center (DPZ) a Gottinga. - L'attuazione del (PRT) sugli animali stabulati presso il nostro centro, ed in particolare la specie Callithrix jacchus, ha prodotto risultati iniziali incoraggianti. Infatti, i soggetti rispondono positivamente al training, in quanto si avvicinano al trainer e, nella maggior parte dei casi, toccano il target per ottenere la ricompensa. - Per quanto riguarda l'attività didattica, sono stati stabiliti gli argomenti principali che saranno inclusi in sei corsi di primatologia di prossima realizzazione. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le attività più sopra descritte rientrano in un progetto finanziato all'interno del VI° programma quadro dell'Unione europea. Tale progetto, l'EUPRIM-Net, coinvolge i sei più importanti centri pubblici europei per l'allevamento e l'utilizzo dei primati non umani nella ricerca biomedica. La collaborazione fra questi istituti è estremamente proficua in quanto permettere di condividere esperienze e conoscenze reciproche, nell'ottica di fornire un supporto di elevata qualità alla ricerca e nel rispetto dei più alti standard etici. Inoltre, le attività svolte contribuiscono allo sviluppo e diffusione del principio delle 3R ("Refinement", "Reduction" e "Replacement").


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 1 0 0 0 1 Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia

Commessa: Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: SERAFINO ANNALUCIA

Risultati conseguiti PUBBLICAZIONI -Volpe G,et al,Rinaldi M,et al,Signori E,et al,Fazio VM,Saglio G. Cancer Res.2007;67:5300 -Scintu M,et al,Rinaldi M,Signori E,et al,Fazio VM,Parrella P. Cancer Lett.2007;254:298 -Signori E,Massi E,et al,Rinaldi M,et al,Fazio VM. Genes Chrom.Cancer.2007;46:470 -Marani C,Alvino E,Caporali S,Vigili MG,Mancini G,Rahimi S. Histopathology.2007;50:780 -Caporaso P,et al,Alvino E,et al,Bonmassar E,et al. DNA repair.2007;6:1179 -Girasole M,et al,Andreola F,Serafino A,et al. Biochim Biophys Acta.2007;1768:1268 -Valli MB,Crema A,Lanzilli G,Serafino A,et al. J Med Virol.2007;79:1491 -Garaci E,et al,Sinibaldi Vallebona P,et al,Pierimarchi P,Serafino A,et al,Rasi G. Ann N Y Acad Sci.2007;1112:225 -Rasi G,Serafino A,et al,Andreola F,Zonfrillo M,et al,Pierimarchi P,Sinibaldi Vallebona P,et al. World J Gastroenterol.2007;13:4986 -Barbato C,et al,Serafino A,et al. Brain Res.2007;1175:17 -Cicconi S,et al,Serafino A,et al. JAD.2007. -Rinaldi M,Fioretti D,Iurescia S,Signori E,et al,Fazio VM. Cancer Immunol. Immunother.2007;56:426 N° 8 COMUNICAZIONI A CONGRESSI INTERNAZIONALI E N°2 A CONGRESSI NAZIONALI Prodotti della ricerca (2007)


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2007 0 12 1 1 0 0 0 0 10 0

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Principali collaborazioni - Bio-ker s.r.l., Centro Ricerche Polaris, Pula, Cagliari - Fidia Farmaceutici, Abano Terme, Padova - IRCCS Ospedale "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo(FG) - IRCCS (San Gallicano, Istituto Regina Elena, San Raffaele Pisana, Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma) - National Institute of Health (NHI), USA - Università Campus Bio-Medico, Roma - Istituto Superiore di Sanità - Università di Roma "Tor Vergata" - Università degli Studi di Milano - Università degli Studi di Torino - Policlinico Gemelli, Roma - Università di Perugia - Università di Roma "La Sapienza" - Agenzia Italiana del Farmaco - National Cancer Institute, Bethesda - The George Washington University, USA - Science Park, Trieste - Università Roma Tre - Dip. Biologia, Roma: Cattedra Biologia Molecolare - Universita' di Montpellier, Francia - The George Mason University, USA - Università Cattolica del Sacro Cuore - Fondazione EBRI - Robert Koch Institute, Berlino - Sigma Tau, Tecnogen - ASSILT




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3 2 0 8 0 1 1 15

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Immunofarmacologia di sostanze naturali e di sintesi nell’ambito della crescita neoplastica in vivo ed in vitro.

Commessa: Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: FUGGETTA MARIA PIA

Risultati conseguiti M. P. Fuggetta, G. Lanzilli A., Cottarelli, G. Ravagnan, M. Cartenì, S. De Maria, B. M. MetaforaV. Metafora, S. Metafora Antiapoptotic seminal vesicle protein IV inhibits cell-mediated immunity In press Journal of Reproductive Immunology 2007 Fuggetta M.P., Lanzilli G. Attivazione delle risposte immunitarie mediante vaccini batterici. Europ. Repir. News 15: 69-77, 2007. Morelli F..Fuggetta MP, Tajana G, Stiuso P, Metafora BM, Metafora V, Metafora S. The immunomodulatory protein SV-IV protects serum-deprived cells against apoptosis but not against G0/G1 arrest: possible implications for the survival of implanting embryo. J Cell Physiol. 2007 Sep;212(3):610-25. In accordo con Dipartimento di Medicina (prof. Condorelli) e Dipartimento Progettazione molecolare (Prof. Viticoli) procedura di estensione all'estero (PCT) del brevetto: Andrea Cottarelli, Antonella De Micco, Mariapia Fuggetta, Giulia Lanzilli, Maria Tricarico "Derivati diossaspirochetalici, procedimento di preparazione e usi relativi" Deposito ITALIANO n° RM2006A000257 Rif CNR 1701 Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Cattedra di Farmacologia Università degli Studi "Torvergata" di Roma Istituto Dermopatico dell'Immacolata IRCCS, Roma Istituto Tecnico Agrario S. Michele all'Adige Provincia Autonoma di Trento Istituto Regina Elena Roma. Istituto San Gallicano Roma. Istituto Internazionale Di Genetica e Biofisica " Adriano Buzzati-Traverso" CNR (Napoli ) Dipartimento di Medicina Sperimentale II Università di Napoli




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2007 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0

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3 0 0 0 0 1 0 4 Ricerca Traslazionale

Commessa: Target Molecolari, Modelli preclinici e Immunoterapia Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PIERIMARCHI PASQUALE

Risultati conseguiti PUBBLICAZIONI -Garaci E, Favalli C, Pica F, Sinibaldi Vallebona P, Palamara AT, Matteucci C, Pierimarchi P, Serafino A, Mastino A, Bistoni F, Romani L, Rasi G. THYMOSIN ALPHA 1: FROM BENCH TO BEDSIDE. Ann N Y Acad Sc2007 -G.Rasi, A. Serafino, L. Bellis , MT Lonardo, F.Andreola, M. Zonfrillo,G.Vennarecci, P.Pierimarchi, P.Sinibaldi Vallebona, GM.Ettorre, E.Santoro, C.Puoti Nerve Growth Factor (NGF) involvement in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma . World Journal of Gastroenterology 2007 Oct 7;13(37):4986-95. -Cricenti A, Generosi R, Luce M, Ronci F, Vobornik, D, Margaritondo, G, Sanghera, JS, Aggarwal, D., Tolk, N.H., Piston, D.W., Grimaldi, S., Lisi, A., Rieti, S., Perfetti, P. Infrared scannino near-field optical microscopi observation of low-frequency elettromagnetic field effects on functional groups in eukaryotic cells. Applied Physics Lett. 90:033902 2007 N°3 COMUNICAZIONI CONGRESSI Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni - Istituto Superiore Sanità - IRCCS San Gallicano, Istituto Regina Elena, - Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma - National Institute of Health (NHI), USA - Università Campus Bio-Medico, Roma - Istituto Superiore di Sanità - Università di Roma "Tor Vergata" - Università degli Studi di Milano - Università degli Studi di Torino - Policlinico Gemelli, Roma - Università di Perugia - Università di Roma "La Sapienza" - Agenzia Italiana del Farmaco - National Cancer Institute, Bethesda - The George Washington University, USA - Science Park, Trieste - The George Mason University, USA


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2007 0 3 0 1 0 0 0 0 2 0

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- Università Cattolica del Sacro Cuore - Sigma Tau, - ASSILT




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0 0 1 5 0 0 0 6 Meccanismi regolativi del Differenziamento e Oncogenesi

Commessa: Meccanismi regolativi del Differenziamento e Oncogenesi Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: FELSANI ARMANDO

Risultati conseguiti Prodotti della ricerca (2007)





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2007 0 6 0 1 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Meccanismi oncogenici dell'apoptosi quali targets per lo sviluppo dinuove sostanze ad azione farmacologica

Commessa: Meccanismi Oncogenici dell'Apoptosi quali targets per lo sviluppo di nuove sostanze ad azione farmacologica.

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: CIRILLI MAURIZIO

Risultati conseguiti Dal punto di vista molecolare, sono stati esplorate diverse soluzioni per il design di doppi tags per la purificazione ottimale di complessi macromolecolari proteici in vivo mediante Tandem Affinity Purification. I doppi tag selezionati sono stati testati mediante trasfezione su diverse linee cellulari neuronali e con diverse proteine taggate. Le purificazioni dei complessi ottenuti sono in fase di analisi mediante spettrometria di massa. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dott. Luciano Cellai – Istituto di Cristallografia di Montelibretti (Roma) il quale fornisce le conoscenze di sintesi chimica di oligonucleotidi necessarie in caso di analisi di complessi macromolecolari nucleari che comprendano proteine leganti il DNA. Dott.ssa Olga Ermakova – EMBL Monterotondo (Roma) quale esperta di procedure di Tandem Affinity Purification sia in vivo che su modelli animali. Prof.ssa Lucia Pacifico – Clinica Pediatrica, Universita' "La Sapienza"- Roma




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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Patologie infettive, infiammatorie e degenerative

Commessa: Patologie infettive, infiammatorie e degenerative Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: RASI GUIDO

Risultati conseguiti I risultati riguardo ai protocolli di modulazione dell'antigene sono stati oggetto di accordo di finanziamento con partner industriali (biotech USA, SciClone inc.). La spin-off annunciata è stata costituita e finanziata da un progetto "297" MUR/CBM, Trieste ed è stato attivato presso il CBM di Trieste un laboratorio pubblico-privato (CNR/Bioallergy international) per realizzare una piattaforma disgnostica nell'ambito della patologia infettiva tropicale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Rispetto a quelle annunciatesi è aggiunta la collaborazione con la George Mason University (Manassas, Virginia) per lo studio della peptidomica utilizzando laser capture microdissection, e spettrometria di massa.




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2007 0 11 0 0 0 0 0 0 2 0

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4 2 0 6 0 2 1 15 Interazione ospite-patogeno per un nuovo vaccino anti-TB_

Commessa: Patologie infettive, infiammatorie e degenerative Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: MARIANI FRANCESCA

Risultati conseguiti Profilo di trascrizione di M.tuberculosis ex vivo in macrofagi alveolari ottentui da Lavaggi Bronco Alveolari di pazienti con TB polmonare. Analisi comparata di tale profilo con quello ottenuto in macrofagi umani differenziati da sangue periferico, e selezione di un gruppo di geni modulati da MTB in vivo. Analisi della risposta di linfociti T CD4+, in termini di produzione di IFN-gamma, alla stimolazione con peptidi selezionati sugli antigeni modulati di MTB (esperimenti svolti in Italia ed in Cameroun, aree scelte per la diversa enedemicità della TB). Tipizzazione per Spoligotyping di 20 isolati clinici di M.tuberculosis resistenti ai farmaci, collezionati all'Isituto Nazionale di Igiene di Rabat, Marocco. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Per lo svolgimento del progetto di ricerca sui nuovi antigeni di MTB ci siamo avvalsi delle seguenti collaborazioni: # Prof. Vittorio Colizzi, Dipartimento Biologia, Università Tor Vergata, Roma_ Utilizzo Stanza P2 per colture MTB, Presentazione progetto PRIN 2007. # Prof. Cesare Saltini, Dipartimento di Medicina,Università Tor Vergata, Roma_ Reclutamento pazienti Tb e contatti sani, e saggio ELISpot con peptidi selezionati. # Dott.ssa Giulia Cappelli, Centro Chantal Bijà, Yaoundè, Cameroun_Reclutamento pazienti Tb e contatti sani, e saggio ELISpot con peptidi selezionati. # Dott.ssa Maria Capobianchi e Dott.ssa Roberta Chiappini, Istituto Nazionale Malattie Infettive "L. Spallanzani"_ Utilizzo Stanza BL3 per colture di isolati clinici di M.tuberculosis resistenti ai farmaci. # RE.D.D. srl, spin-off dell'Università di Roma Tor Vergata_ Finanziamento di parte delle attività di ricerca, consulenza per la protezione della proprietà intellettuale e per il trasferimento tecnologico dei risultati. # Prof. Raja El Aouad, Direttore Isituto Nazionale di Igiene, Rabat, Marocco_ Collezionamento di isolati clinici di M.tuberculosis resistenti ai farmaci.




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2007 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

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Dati estratti dal PDGP 2007-2009 personale equivalente tempo pieno


Riepilogo personale CNR Consuntivo 2007


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0 3 0 0 0 0 0 3 Meccanismi ossidoriduttivi nelle patologie degenerative ed infiammatorie

Commessa: Patologie infettive, infiammatorie e degenerative Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PARASASSI TIZIANA

Risultati conseguiti Valgardsdottir R, Chiodi I, Giordano M, Rossi A, Bazzini S, Ghigna C, Riva S, Biamonti G. Transcription of Satellite III non-coding RNAs is a general stress response in human cells. Nucleic Acids Res. Brunelli R, Papi M, Arcovito G, Bompiani A, Castagnola M, Parasassi T, Sampaolese B, Vincenzoni F, De Spirito M. Globular structure of human ovulatory cervical mucus. FASEB J. 2007 Jul 2 Cicconi S, Gentile A, Ciotti MT, Parasassi T, Serafino A, Calissano P. Apoptotic death induces Abeta production and fibril formation to a much larger extent than necrotic-like death in CGNs. J Alzheimer's Dis, in press Krasnowska E, Pittaluga E, Brunelli R, Costa G, De Spirito M, Serafino A, Ursini F, Parasassi T. N-acetyl-L-cysteine fosters inactivation and transfer to endo-lysosomes of c-Src. Free Radic. Biol. & Med., submitted Parasassi T, De Spirito M, Mei G, Brunelli R, Greco G, Lenzi L, Maulucci G, Nicolai E, Papi M, Arcovito G, Tosatto SCE, Ursini F. Low Density Lipoprotein Misfolding and Amyloidogenesis. FASEB J, submitted. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni IRCCS San Raffaele Pisana; Università di Tor Vergata, Dipartimento di Biologia e di Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche; Università Cattolica del Sacro Cuore, Istituto di Fisica;


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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 5 0

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Istituto Nazionale per la Ricerca sugli Alimenti e sulla Nutrizione; Indena SpA, Milano




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1 0 1 4 0 0 0 6 Ormonogenesi e differenziamento tiroideo.Patogenesi delle atassie cerebellari da canalopatie e poliglutammine espanse

Commessa: Ormonogenesi e differenziamento tiroideo.Patogenesi delle atassie cerebellari da canalopatie e poliglutammine espanse

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: CIVITAREALE DONATO

Risultati conseguiti 1)Identificazione del promotore e di due nuovi esoni del gene CACNA1A. 2)Identificazione di 10 mutazioni EA2 e FHM in 56 famiglie sottoposte a screening 3)Valutazione del nonsense mediated decay (NMD) in topi eterozigoti per la mutazione Leaner 4)Messa a punto di un nuovo sistema di screening diagnostico del gene CACNA1A su RNA estratto da cellule del sangue 5)Il risultato dello studio funzionale di TTF1 mutato ha evidenziato la perdita dell'attività trascrizionale della proteina e della corretta localizzazione della stessa 6)Il risultato ottenuto dall'accertamento di identità del martire delle Fosse Ardeatine è ancora strettamente riservato fino alla comunicazione ufficiale. 7)Identificazione dei geni bersaglio di TTF-1 nelle cellule dell'ipotalamo 8)Identificazione del promotore genico per l'MSHr 9)Selezione di nuove linee cellulari per lo studio dell'espressione genica tiroide-specifica 10)E' stata avviata la sperimentazione della tetraidrobiopterina in pazienti CADASIL ( progetto FARM659PTX ) I risultati conseguiti hanno portato ad una pubblicazione scientifica, due submitted e 5 in corso di stesura.

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Principali collaborazioni - Per lo studio del topo Leaner: Prof.ssa C. Jodice, Dipartimento di Biologia, Università degli Studi "Tor Vergata", Roma - Per gli studi per l'accertamento dell'identità di un martire delle Fosse Ardeatine: Prof G. Novelli, Dip. Medicina, Università degli Studi "Tor Vergata", Roma. - Per lo screening di mutazioni: Dott.ssa C. Mariotti, Istituto Besta, Milano - Per gli studi di proteomica: Dott. M. Cirilli (commessa ME.P03.011) - Per gli studi con microarray: Dott. A. Felsani, responsabile del Servizio di Genomica Funzionale del nostro Istituto - Per consultorio genetico convenzioni e collaborazioni con: Ospedale S. Andrea, Dipartimento di Scienze Neurologiche dell'Università la Sapienza di Roma, Policlinico di Tor Vergata, Clinica Neurologica dell'Università Cattolica del S. Cuore di Roma, ISTC-CNR - Prof. R. Maggi, Università di Milano, Facoltà di Farmacologia - Prof. P.G. Natali, Istituto Regina Elena (Roma) - Dott. S. Miccadei, Istituto Regina Elena (Roma)




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0 0 0 0 0 0 0 0 Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche

Commessa: Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: GRIMALDI SETTIMIO

Risultati conseguiti Consuntivo Modulo ME.P06.012.001


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La presente proposta di ricerca ha avuto come obiettivo lo studio dell'effetto di campi elettromagnetici a bassa frequenza e alla frequenza di risonanza di ciclotrone di ioni su colture di cellule epiteliali umane al fine di valutare se l'esposizione può l promuovere il processo di differenziamento cellulare. Tale studio vede la collaborazione di due gruppi CNR : l'Istituto di Struttura della Meteria e l'Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare di Roma. 1° Modello sperimentale La ricerca ha riguardato la messa a punto di protocolli sperimentali che permettano la caratterizzazione cellulare e molecolare della proliferazione e/o il differenziamento delle cellule epiteliali n seguito all' esposizione a radiazioni non ionizzanti a bassa frequenza e in condizioni di risonanza di ciclotrone. In particolare su cellule isolate ed esposte sono stati eseguiti studi morfologici mediante tecniche di microscopia e d'immunoistochimica e studiato il livello d'espressione dei marcatori del differenziamento mediante tecniche di RT-PCR, Northern blotting e Western blotting. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni la ricerca è stata in collaborazione con : dr.ssa Patti dell'Istituto di Igiene dell'Università la Sapienza prof. Alessandro Giacomello Dip Med Sper e Patol Università La Sapienza ISPESL-DIPIA Roma Ispesl Venezia Biphysics Insitute Pushino (Ru) Istituto di Struttura della Materia CNR Roma




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Protocolli di combinazioni di campi elettrici, magnetici ed elettromagnetici pulsati per il trasferimento di molecole ad attività farmacologica in vitro ed in vivo

Commessa: Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: SIGNORI EMANUELA

Risultati conseguiti Messa a punto di condizioni di elettroporazione in vitro e in vivo. Messa a punto di condizioni ottimali di colture cellulari primarie e/o tumorali umane e murine. Messa a punto di un modello animale di patologia tumorale (linfoma B follicolare indolente) Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni la ricerca è condotta in collaborazione con: Università Campus Bio-Medico di Roma, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Cattedra di Patologia Generale, Laboratorio di Medicina Molecolare e Biotecnologie Università Roma Tre, Facoltà di Sc Mat Fisiche e Nat, Dipartimento di Biologia, Cattedra di Biologia Molecolare Università Cattolica Sacro Cuore di Roma, Stabilimento Allevamento e utilizzazione animali




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Interazione tra frequenze di risonanza di ciclotrone di ioni e biosistemi

Commessa: Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: LISI ANTONELLA

Risultati conseguiti Consuntivo modulo ME.P06.012.003 Lisi L'Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare dispone di un sistema dispositivo (brevetto ISPESL-CNR) atto a produrre campi elettromagnetici alla frequenza di risonanza di ioni o aminoacidi di cellule staminali umane, aprendo ottime possibilità di studio per l'impiego di queste frequenze per il differenziamento di cellule eucariotiche staminali totipotenti e pluripotenti umane. Il sistema in grado di produrre i protocolli di esposizione elettromagnetica capaci di indurre il differenziamento cellulare (Lisi et al. 2005) è stato il frutto della collaborazione tra l'INMM-CNR e l'Istituto Superiore Prevenzione e Sicurezza sul Lavoro (ISPESL). Tale sistema espositivo è attualmente in fase di iter brevettuale (brevetto congiunto ISPESL-CNR). Il sistema è stato progettato per essere altamente riproducibile onde garantire uniformità e ripetitibilità di risultati, è atto a produrre protocolli espositivi per indurre differenziamento di cellule umane (staminali e patologiche). Dati preliminari su cellule staminali umane prelevate dal ventricolo sinistro di donatori stottoposti a by-pass arto coronarico hanno evidenziato un effetto positivo di tale trattamento nell'indurre il differenziamento cellulare.Gli effetti dei campi magnetici ELF a 50 Hz su cellule staminali cardiache adulte, derivanti da colture tissutali di espianti cardiaci. Dagli esperimenti effettuati abbiamo osservato che in seguito all'esposizione ad un campo magnetico a 50 Hz e 2 mT il commitment verso il lineage cardiogenico delle cellule staminali cresciute come cardiosfere risulta più evidente. Infatti all'interno delle cardiosfere coltivate in condizioni normali si crea una struttura organizzata, per cui negli strati più interni dell'aggregato tridimensionale le cellule mantengono un fenotipo molto indifferenziato ed una elevata capacità proliferativa, mentre le cellule che gradualmente si trovano negli strati più superficiali della cardiosfera escono dal ciclo cellulare ed esprimono marcatori cardiaci L'esposizione al campo provoca un diverso pattern di distribuzione dell'espressione di TnI e MHC, promuovendo l'espressione di queste due proteine anche da parte delle cellule più interne delle cardiosfere. L'osservazione al microscopio ottico ha evidenziato una scarsa proliferazione delle cellule fibroblastoidi che in condizioni di base proliferano in monostrato attorno alle cardiosfere su poly-D-lisina, suggerendo l'istaurarsi di condizioni di crescita più selettive per cellule con capacità clonale, o comunque con un commitment cardiaco. Dall'analisi confocale dei campioni murini su fibronectina è invece emerso che l'esposizione al campo magnetico favorisce una crescita tridimensionale delle cellule, portando alla formazione di cardiosfere anche in condizioni che normalmente favoriscono la crescita in monostrato, promuovendo quindi la formazione di un microtessuto strutturalmente più organizzato. L'analisi dell'attività metabolica cellulare ne indica un aumento in seguito all'esposizione al campo magnetico. Tramite conta delle cellule vitali con Trypan Blue e tramite saggio di incorporazione della BrdU è stato confermato che l'aumento metabolico evidenziato col WST1 sia dovuto alla proliferazione: con questi ultimi esperimenti si è infatti confermato un aumento del numero di cellule vitali ed un aumento della sintesi del DNA nelle colture esposte al campo magnetico rispetto a quelle di controllo. L'effetto risulta evidente soprattutto per le cellule in coltura su fibronectina. In base ai dati preliminari ottenuti si può ipotizzare che il campo magnetico ELF provochi un aumento della proliferazione delle cellule. Prodotti della ricerca (2007)


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Principali collaborazioni Tutti gli studi di cui al punto precedente sono stati resi possibili grazie alla collaborazione con: 1- Dr. Livio Giuliani ISPESL 2- Prof Alessandro Giacomello Università La Sapienza 3- Dr. Cricenti ISM-CNR 4- Dr.ssa Patti Università La Sapienza




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0 0 1 1 0 0 0 2 Studio dell'interazione dei campi elettromagnetici con modelli di membrana cellulare

Commessa: Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule eucariotiche Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: RAMUNDO ORLANDO ALFONSINA

Risultati conseguiti Dall'utilizzo di fondi residui provenienti da finanziamenti europei (Progetto THz-BRIDGE) sono stati ottenuti i seguenti risultati sperimentali: 1) Rilevate alterazioni della permeabilità di liposomi DIA contenenti anidrasi carbonica dopo esposizione a ELF-EMF. 2) Ottenuta la standardizzazione di preparazioni di liposomi giant di dimensioni fino a ca. 90 mm visibili al microscopio ottico invertito. 3) Ottenute le condizioni ottimali per visualizzare i suddetti liposomi mediante l'uso di sonde fluorescenti. 4) Si è dimostrato che gli effetti indotti da irraggiamento a 53.37 GHz sono sulla morfologia e mobilità dei suddetti giant liposomi. Nell'ambito della collaborazione con il Prof. Arnaldo D'Amico del Dipartimento di Ingegneria Biomedica della seconda Università di Tor Vergata è stata svolta la tesi di laurea sulla: Formulazione di biosensori costituiti da liposomi contenenti anidrasi carbonica per la misurazione dell'anidride carbonica CO2 mediante l'uso di microbilance al quarzo

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Sono state prodotte inoltre le seguenti pubblicazioni: 1) A. Ramundo-Orlando, G. Gallerano, P. Stano, A. Doria, E. Giovenale, G. Messina, M. Cappelli, M. D'Arienzo, I. Spassovsky Permeability changes induced by 130 GHz pulsed radiation on cationic liposomes loaded with carbonic anhydrase. Bioelectromagnetics 28(8): 587-598, 2007. 2) A. Ramundo-Orlando, M. Cappelli, G. Longo, M. Girasole, L. Tarricone, A. Benedici Morphological changes induced by 53.37 GHz radiation on giant vesicles. Abstract key: 07110709802 PIERS 2008, Hangzhou 24-28 March, 20 Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Durante questo ultimo anno sono iniziate nuove e profique collaborazioni con quattro gruppi afferenti al 1) Dipartimento di Chimica dell'Università della Calabria (Prof Giuseppe Chidichimo, Dr. Amerigo Beneduci, Dr. Luigi Filippelli), 2) Istituto di Struttura della Materia del CNR, Roma (Dr. Marco Girasole e Dr. Gianni Longo), 3) Dipartimento Ingegneria Biomedica della Seconda Università di Tor Vergata, Roma (Prof. Arnaldo D'Amico), 4) Dipartimento Ingegneria Elettronica della Università Federico II di Napoli (Prof. Rita Massa). Sono inoltre continuate le collaborazioni con il gruppo del Prof. Guglielmo D'Inzeo del Dipartimento di Ingegneria dell'Università di Roma La Sapienza, e con i colleghi dell'ICEmB, nello specifico con il gruppo della Dr.ssa Maria Rosaria Scarfì del IREA-CNR di Napoli.




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Sviluppo di metodologie alternative al trapianto di fegato utilizzando cellule staminali non embrionarie.

Commessa: Sviluppo di metodologie alternative al trapianto di fegato utilizzando cellule staminali non embrionarie.

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: CARLONI GUIDO






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1 0 0 0 0 0 0 1 Sviluppo, Differenziamento e Trasformazione Cellulare

Commessa: Sviluppo, Differenziamento e Trasformazione Cellulare Progetto: Meccanismi molecolari e segnali nel controllo di proliferazione,

differenziamento e morte cellulare Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: TIRONE FELICE


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Risultati conseguiti 1) E' stato determinato che la stabilizzazione della ciclina D3 da parte della proteina retinoblastoma ha un ruolo funzionale nel differenziamento terminale dei precursori miogenici (De Santa et al. Mol Cell Biol 27:7248, 2007). 2) Studi sul meccanismo di azione di TLQP-21 (Bartolomucci et al. Growth Hormone & IGF Research 7, 342. 2007) e sul ruolo della telomerasi nell'angiogenesi del glioblastoma Falchetti et al. Int J Cancer Nov 20 [Epub ahead of print]. 3) Identificazione del ruolo e meccanismo molecolare del gene PC3 come tumor-suppressor del medulloblastoma (Farioli-Vecchioli et al. FASEB J 21:2215, 2007) 4) Identificazione delle regioni di EPS8 e p120 responsabili dell'interazione tra loro di queste proteine. Studio della regolazione dell'interazione p120-EPS8 da parte dell'EGF; scoperta di un ruolo di p120 nel regolare il legame di EPS8 all'EGFR. 5) Nuovo meccanismo di controllo di MDM4 da parte di un altro membro della famiglia MDM, p76MDM2 e definizione del ruolo in funzione della rapida attivazione di p53 in alcuni tessuti. (Giglio et al. Submitted) 6) Caratterizzazione del ruolo antiapoptotico di MDM2 nella regolazione di p53. (Rinaldo et al. Mol Cell 25:739, 2007). Prodotti della ricerca (2007)





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Modelli Biologici dei Sistemi Cognitivi

Commessa: Modelli Biologici dei Sistemi Cognitivi Progetto: Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del

comportamento Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: RIVIELLO MARIA CRISTINA

Risultati conseguiti E' proseguito lo studio sul benessere animale della colonia di primati non umani di Cebus apella ed in particolare sulle condizioni di stabulazione, sulla composizione di gruppi sociali e sui controlli sanitari. Sono proseguiti gli studi sui valori ematologici degli animali della colonia ottenendo un importante archivio di dati sanitari di Cebus apella Sono stati svolti due corsi nazionali di formazione sulla "Scienza degli animali da laboratorio" rivolti ai ricercatori che utilizzano modelli animali nella sperimentazione scientifica. La partecipazione a congressi nazionali ed internazionali ha dato la possibilità di presentare i dati degli studi condotti. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Sono state condotte ricerche in collaborazione con l'Università di Tor Vergata




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Funzioni del S.N./Neurotrofine

Commessa: Funzioni del S.N./Neurotrofine Progetto: Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del

comportamento Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: ALOE LUIGI

Risultati conseguiti I risultati ottenuti più recentemente hanno dimostrato che: a. la molecola NGF è coinvolta nella regolazione della major histocompatibility e nei meccanismi neuroimmuni di natura protettiva nel midollo spinale di modelli animali di sclerosi multipla. b. promuove la cicatrizzazione di ulcere cutanee indotte da traumi chirurgici, malattie autoimmuni, e da decubito. c. l'applicazione di NGF sulla superficie oculare raggiunge il sistema nervoso centrale ed è grado di ridurre o arrestare la degenerazione di cellule recettive alla molecole NGF. d. L' elettro-agopuntura modula la sintesi e rilascio di neurotrofine e tra queste la molecola NGF. e. La molecola NGF e i suoi recettori esercitano un ruolo protettivo su cellule epiteliali e glomerulari del rene. Prodotti della ricerca (2007)





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Regolazione della sintesi di neurotrofine nella depresione: studio sul modello animale di deprivazione sociale ed ambientale.

Commessa: Funzioni del S.N./Neurotrofine Progetto: Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del

comportamento Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: TIRASSA PAOLA

Risultati conseguiti Nell'anno 2007 risultati degli esperimenti hanno prodotto due pubblicazioni su riviste interanazionali: 1) Di Fausto V, Fiore M, Tirassa P, Lambiase A, Aloe L. "Eye drop NGF administration promotes the recovery of chemically injured cholinergic neurons of adult mouse forebrain" .Eur J Neurosci. 2007 Nov;26(9):2473-80. 2)Tirassa P, Costa N. "CCK-8 induces NGF and BDNF synthesis and modulates TrkA and TrkB expression in the rat hippocampus and septum: Effects on kindling development" Neurochem Int. 2007 Jan;50(1):130-8. sono attualmete in corso di preparazione e/o sottomissione due manoscritti relativi agli effeti della stimolazione elettrica del nervo vago Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Gruppo di ricerca della sezione di neuroscienze comportamentali del dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze dell?Istituto Superiore di Sanità Elvar Theodorsson IBK/Neurokemi Universitetssjukhuset Linköping (Svezia)




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0 0 0 0 0 0 0 0 Attività RSTL Neurotrofine e neurogenesi cerebrale nell ansia e nella depressione: uno studio sul modello animale di deprivazione sociale ed ambientale

Responsabile: TIRASSA PAOLA Risultati conseguiti Come riportato nell'ultimo resoconto sull'attività della RSTL (DG.RSTL.059.008) la mancanza di un finaziamento diretto al progetto di ricerca sul ruolo delle neurotrofine nei disturbi dell'umore non ha fino ad oggi reso possibile l'attuazione degli esperimenti sul modello animale indicati nel progetto stesso. Nonostante ciò, durante il corso del 2007 sono stati portati avanti e/o conclusi progetti di studio paralleli allo scopo di validare ulteriormente l'ipotesi che le neurotrofine possano rappresentare degli utili strumenti diagnostici e/o terapeutici nei disturbi psichiatrici e neurologici. In questo contesto si insericono infatti gli esperimenti indirizzati ad identificare: 1) gli effetti della somministrazione di Nerve Growth Factor (NGF) in forma di collirio sul sistema colinergico cerebrale; 2) il coinvolgimento delle neurotrofine nei processi di plasticità neuronale e di riparo del danno cerebrale in modelli animali di lesione cerebrale; 3) i meccanismi mocolari attivati nel cervello della stimolazione del nervo vago in ratti adulti. Questi lavori rappresentano La possibilità di utilizzare la somministrazione di NGF come collirio nel trattamento delle patologie cerebrali è parte di un più ampio studio sulle capacità cicatrizzanti e riparatrici del NGF applicato in forma topica in pazienti con ulcere cutanee ed oculari di deversa origine di cui è riportato lo stato dell'arte in una recente review (1) Uilizzando il modello animale di lesione cerebrale del sistema colinergico con acido ibotenico in roditori adulti si è potuto dimostrare che la somministrazione di NGF come collirio è in grado di produrre effetti sui neuroni prosencefalici stimolando la produzione di aceticolina e riducendo gli effetti neurodegenerativi. Gli effetti molecolari e strutturali riportati in animali trattati con NGF sono associati al recupero funzionale come confernato dall'analisi comportamentale. I risultati di questo studio sono stati recentemente pubblicati (2) Questi risultati sono in linea con quelli ottenuti in un altro lavoro sviluppato in collaborazione con le Università di Catanzaro ed di Roma (3) in cui è stato dimostrato il contributo del NGF nel meccanismo di recupero del danno neuronale e comportamentali attivato dalla somministrazione di i.p. di agonisti dell'aceticholina. La valenza di questi risultati in campo psichiatrico è relativa al potenziale basso impatto emotivo del trattamento di NGF come collirio e alla possibilità che, attraverso le vie retino-talamiche, gli effetti neuroprotettivi e neuromodulatori della neurotrofina possano essere veicolati in diverse aree cerebrali come l'ippocampo e l'ipotalamo che sono fortemente coinvolti nei disturbi dell'umore. Studi in questo ambito sono attaulmte in corso nel nostro laboratorio. In questo stesso ambito si collocano i recenti risultati degli effetti strutturali e molecolari della stimolazione del nervo vago (VNS) che è attualmente considerata una efficace terapia nel trattamento della depressione. Si e infatti osservato che la VNS influenza la plasticità cerebrale nell'ippocampo sia modulando l'attività dei neuroni presistenti che la prtoliferazione di nuove cellule ( Tirassa et al. 2008 submitted ). Questi studi sono attuati in collaborazione con il Karolinska Institute di Stoccolma, Svezia. Nei primi mesi del 2008 si è inoltre dato inizio ad una serie di esperimenti preliminari per validare l'ipotesi che la capacità delle neurotrofine di modulare la risposta adattaiva sia collegata al meccanismo molecolare che è alla base della regolazione dei ritmi biologici ( orologio biologico).

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L'alterazione di questi meccanismi è attualmente pensata come uno degli elementi chiave della precipitazione della sintomatologi psichiatrica e rappresenta la base teorica delle terapie della luce e del sonno nei disturbi dell'umore. Studi sull'uomo e sui modelli animali di depressione ed ansia sono attualmente in corso nel nostro laboratorio in collaborazione con la Clinica Psichiatrica dell'Università di Roma "La Sapienza" e del gruppo di neuroscienze comportamentali presso l'Istito Superiore di Sanità. Inoltre si è avviata una collaborzione con i dipartimenti di Neurochimica e di Pediatria dell'University-Hospital di Linköping ( Svezia) per il reclutamente di pazienti ed il campionamento di fluidi biologici per l'analisi del neurotrofine. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Nello svolgimento degli studi riportati si sono attuate collaborazioni con molti laboratori in italia ed in Svezia, come riportato nell'elenco seguente: CNR Institute of Neurological Sciences, I-88021 Roccelletta di Borgia, Catanzaro, Italy Department of "Studi di Chimica e Tecnologia delle Sostanze Biologicamente Attive", "Sapienza" University of Rome. Department of Pharmacobiological Sciences, University "Magna Græcia" of Catanzaro, Ophthalmology, University of Rome "Campus Bio-Medico", Rome, Italy Dipartimento di SCIENZE PSICHIATRICHE E MEDICINA PSICOLOGICA, Facoltà di MEDICINA e CHIRURGIA, Università degli Studi di ROMA "La Sapienza" Department of Physiology & Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia Department of Clinical Chemistry, University Hospital Linköping, Sweden




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Principali risorse strumentali utilizzate Nell'attuazione delle ricerche la RSTL si è potuta avvalere di gran parte delle risorse strumentali presenti nell'INMM, includendo sia gli strumenti di ultima generazione quali ad esempio la real time PCR, che le apparecchiature per l'analisi biomolecolare di routine. Il settore microscopia ed il suo corollario di analisi d'immagine ha rappresentato un punto di forza per il conseguimento dei risultati sperimentali, in particolare negli studi in cui si sono state messe maggiormente in evidenza le azioni delle neurotrofine sulle cellule staminali e/o precursori nel sistema nervoso. Studio dell'interazione tra campi elettromagnetici e cellule del sistema nervoso centrale

Responsabile: LISI ANTONELLA Risultati conseguiti Abbiamo iniziato questo tipo di ricerca, allo scopo di utilizzare le radiazioni non ionizzanti come metodo non invasivo e alternativo per il differenziamento di cellule neuronali che presentano un basso grado di differenziamento. Abbiamo dimostrato che i campi elettromagnetici sono in grado di indurre una precoce espressione dei recettori dell'acido glutammico su colture primarie di granuli cerebellari esposti in vitro. Per vedere se i campi magnetici erano in grado di indurre gli stessi effetti anche in vivo su modelli animali, abbiamo esposto ai CEM ratte gravide per tutto il periodo della gravidanza. I granuli cerebellari prelevati da questi ratti neonati di otto giorni sono stati studiati mettendo in evidenza gli stessi effetti riscontrati nelle cellule esposte in vitro. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Questa proposta di ricerca si avvalorerà del contributo tecnico scientifico di personale ISPESL-DIPIA- Roma, ISPESL-Venezia, Università La Sapienza: 1)Dipartiemento di Scienze di Sanità Pubblica G. Sanarelli 2) Dipartiemento di Medicina Sperimentale e Patologia, Istituto di Struttura della Materia CNR Roma, Istituto Neurobiologia e Medicina Molecolare.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Tutti gli studi di cui al punto precedente sono stati resi possibili utilizzando il brevetto ISPESL-CNR (copertura estesa a paesi europei asiatici e americani) e la conseguente strumentazione situata nella camera amagnetica dell'INMM. Sudio del ruolo dei recettoriadrenergici nell'insorgenza della miocardiopatia dilatativa utilizzando un modello murino di doppio knockout per irecettori b1 e b2 adrenergici

Responsabile: MATTEI ELISABETTA Risultati conseguiti Abbiamo realizzato linee cellulari trasfettate transientemente e stabilmente con recettori beta-adrenergici mutati per studiarne le proprietà di segnale, che sono state valutate mediante misurazioni dell'attività di enzimi effettori e dei livelli di secondi messaggeri (cAMP), mentre la capacità di internalizzazione è stata valutata con tecniche di immunofluorescenza e fluorimetria. I risultati di questi studi in vitro, sono stati inviati per la pubblicazione Ia JCB Cell Biology a febbraio 2008. E' stato inoltre realizzato il modello transgenico relativo alla mutazione del recettore beta2-adrenergico, che è attualmente in fase di studio. Inoltre abbiamo lavorato su un modello murino di doppio knockout per i recettori adrenergici (AR) beta1 e beta2 (b1-b2 KO) in cui l'espressione dei due principali beta-AR cardiaci è soppressa per studiare in vivo i meccanismi molecolari attraverso i quali i recettori stessi operano nel mantenimento dell'omeostasi cardiaca in condizioni fisiologiche o in corso di sovraccarico pressorio. I risultati ottenuti nella prima fase progettuale da questa unità RSTL indicano che i recettori b1 e b2 adrenergici svolgono un ruolo critico nel mantenimento dell'omeostasi cardiaca in condizioni di sovraccarico pressorio acuto, e sono stati pubblicati su Journal of Hypertension Mar; 24(3) :563-71, 2006. Un'altro manoscritto dal titolo "Chronic administration of propranolol upregulates Egr1 gene expression in the heart" (M.Patrizio, M.Musumeci, S.Palazzesi, T.Stati, E. Mattei, L.Catalano, G.Marano) è stato accettato per la pubblicazione su Europ J Pharmacology. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Questo progetto è nato nell'ambito di una collaborazione attiva da anni tra il Laboratorio proponente e ricercatori dell'Istituto Superiore di Sanità, (Dipartimento del Farmaco) che ha per suo fine istituzionale la tutela della salute pubblica e quindi ha particolarmente a cuore la ricerca sulle patologie a grande impatto sociale come quelle cardiache. Da diversi anni è attiva la collaborazione tra il laboratorio CNR proponente e il laboratorio del dr.Giuseppe Marano (Dipartimento del Farmaco - ISS) esperto in studi emodinamici su animali da esperimento con particolare riferimento a modelli sperimentali di malattie cardiache. L'attività del suo laboratorio si è focalizzata negli ultimi anni sull'identificazione dei possibili mediatori coinvolti nella patogenesi dell'insufficienza cardiaca. Questa collaborazione si fonda sulla complementarieta' delle competenze necessarie per la gestione e genotipizzazione di ceppi di topi geneticamente modificati, per i trattamenti di microchirurgia, per le analisi biochimiche e istologiche e per le indagini strumentali sul cuore.


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Inoltre il progetto si avvale della collaborazione della dr.ssa Maria Grazia Di Certo ricercatrice INMM con contratto a tempo determinato su fondi della regione Lazio, che lavora da diversi anni nel Laboratorio del ricercatore proponente e ha grandi capacità ed esperienza nel settore della biochimica e della biologia cellulare.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Oltre alla strumentazione di base in dotazione al Laboratorio Transgenici e alla strumentazione comune di cui usufruiscono i ricercatori del Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare del CNR, il proponente ha a disposizione un Laboratorio per la microiniezione dotato di: - microscopio invertito (utilizzo: microiniezione in embrioni) - micromanipolatori (utilizzo: manipolazione di embrioni) - microiniettori (utilizzo: iniezione di DNA in embrioni) - stereomicroscopi a luce diretta e riflessa (utilizzo: isolamento embrioni e impianto in utero). Gli strumenti per la valutazione dei parametri cardiaci in animali da laboratorio e per gli interventi di microchirurgia sul cuore, sono in dotazione al Laboratorio del dr.Giuseppe Marano (Dipartimento del Farmaco - ISS) che collabora con questa unità RSTL. Interazione tra frequenze di risonanza di ciclotrone di ioni e biosistemi

Responsabile: LISI ANTONELLA Risultati conseguiti E' stata portata a termine la fase del progetto che prevedeva la progettazione e la costruzione di un sistema di esposizione in grado di produrre campi elettromagnetici in condizioni estremamente controllate ( Brevetto congiunto ISPESL-CNR). Le risonanze di ciclotrone sono generate in camera amagnetica. Il sistema espositivo per esposizioni croniche è stato realizzato in maniera tale da avere un incubatore diamagnetico a CO2 (5%) per permettere la crescita di colture cellulari. All'interno di tale dispositivo, le cellule possono essere trattate cronicamente (da 72 ore ad una settimana) con i campi risonanti. Abbiamo iniziato lo studio sugli effetti dei campi elettromagnetici in condizione di risonanza di ciclotrone sul differenziamento di cellule staminali mesenchimali, cardiache e muscolari.

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Principali collaborazioni Questa ricerca si avvalorerà del contributo tecnico scientifico di personale ISPESL-DIPIA- Roma, ISPESL-Venezia, Università La Sapienza: 1) Dipartimento di Scienze di Sanità Pubblica G. Sanarelli 2)Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia, Istituto di Struttura della Materia CNR Roma, Istituto Neurobiologia e Medicina Molecolare, Istituto di Fisiologia Clinica – Siena, Istituto Trapianti Organi e Immunologia Bologna.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Studio della regolazione dellespressione del APP da parte dei microrna e implicazioni per la patologia di Alzheimer

Responsabile: RUBERTI FRANCESCA Risultati conseguiti I primi mesi di attivita' sono stati investiti nella produzione dei reagenti necessari per valutare la regolazione post-trascrizionale dell'APP da parte dei microRNA. Inizialmente sono stati utilizzati gli algoritmi Targetscan, Pictar e Miranda per predire i microRNA che hanno siti di legame nella regione non tradotta al 3' (3' UTR) del RNA messaggero del APP e sono stati selezionati alcuni dei microRNA che sono predetti da tutti e tre gli algoritmi. In particolare sono in corso esperimenti per validare in parallelo due microRNA in un saggio luciferasi. Il 3' UTR del APP umano e' stato clonato in un vettore di espressione a valle dell'enzima reporter luciferasi luc2P della promega. Le sequenze nucleotidiche corrispondenti ai due microRNA sono state clonate indipendentemente in un vettore di espressione lentivirale bicistronico contenente il promotore U6 che guida l'espressione del microRNA e un


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promotore CMV a monte del gene reporter GFP che permette di valutare l'espressione del lentivirus. I vettori lentivirali codificanti per ciascun microRNA sono stati trasfettati in cellule HeLa e l'RNA delle cellule e' stato analizzato per l'espressione dei microRNA mediante Northern blotting con sonde opprtune marcate con P32. Sono in corso saggi luciferasi per analizzare l'effetto di ciascun microRNA sull'espressione della luciferasi con a valle il 3'UTR dell'APP. In particolare il plasmide con il gene reporter Luc2P con il 3'UTR del APP e' stato cotrasfettato in transiente in cellule HeLa con il plasmide di controllo pRL-TK che codifica l'enzima renilla luciferasi in presenza oin assenza del vettore contenente il microRNA. Gli stessi esperimenti sono eseguiti utilizzando il vettore che esprime Luc2P senza il 3'UTR del APP. L'attivita della luciferasi e' analizzata 24-48 hr dopo la trasfezione Se la coespressione del 3'UTR del APP e del microRNA risultera' in una minore attivita' della luciferasi avremo una buona indicazione che i microRNA predetti in silico, realmente legano il 3'UTR del APP. La scelta di utilizzare vettori lentivirali e' determinata dalla loro capacita' di trasdurre cellule che non si dividono, questo ci permettera' di poter esprimere efficientemente i microRNA anche in cellule primarie neuronali. Sono stati messi a punto protocolli per la produzione di particelle lentivirali difettive per la replicazione. Le particelle lentivirali sono state prodotte utilizzando il sistema di terza generazione (Dull T. et al.J. Virol. 1998; 72:8463-8471) che prevede la cotrasfezione in cellule HEK293T di quattro plasmidi che si complementano in trans per la produzione di virus il cui genoma non contiene geni virali e che sono difettivi nella replicazione con il vantaggio di una maggiore biosicurezza annullando la possibilita' di produrre virus wilde type.. Il primo plasmide contiene le sequenze codificanti per le proteine necessarie per l'incapsidazione gag e pol, il secondo codifica Rev , il terzo plasmide codifica per la proteina VSVG del pericapside di un virus non correlato e infine il quarto costrutto transfer codificante il microRNA di interesse contiene un 5'LTR chimerico e un 3' LTR difettivo. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Il progetto e' in collaborazione con il Dr Christian Barbato che lavora nel gruppo del prof Carlo Cogoni all'EBRI.




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Principali risorse strumentali utilizzate Piccola strumentazione di laboratorio per biologia cellulare e molecolare. Elenco pubblicazioni dell’Istituto

Brevetti

1 Passananti C. 1., Corbi N. 1, Onori A. 1, Di Certo M.G. 2 - Acido nucleico codificante per una proteina regolatrice specifica della trascrizione dell'utrofina; proteina da esso codificata e sue applicazioni.

2 Cottarelli A.1, De Mico A. Fuggetta M.P.1, Lanzilli G.1, Tricarico M.1 - Derivati diossaspirochetalici, procedimento di preparazione e usi relativi

3 Crema A.a, Haas C.d, Sanchez M.b, Lisi A.a, Ponzetto A.c, Brunetti E.d, Marchese R.d, Carloni G.a - Process for preparing hepatics cells for progenitor cells present in umbilical cord blood

Articoli ISI

1 Cirulli F., Capone F., Bonsignore L.T., Aloe L., Alleva E. - Early behavioural enrichment in the form of handling renders mouse pups unresponsive to anxiolytic drugs and increases NGF levels in the hippocampus. - BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH, Vol. 178, Pagg. 208-215

2 Signori E.1 , Massi E.1*, Matera M.G.2*, Poscente M.3*, Gravina C.2, Falcone G.4, Rosa M.A.5, Rinaldi M.6, Wuyts W.7, Seripa D.2, Dallapiccola B.8, Fazio V.M.1,2 Clinical reference groups§ - A combined analytical approach reveals novel EXT1/2 gene mutations in a large cohort of Italian multiple osteochondromas patients. ^ - GENES CHROMOSOMES & CANCER, Vol. 46/5, Pagg. 470-477

3 Centonze D.a,b, Rossi S.a,b, Mercaldo V.b,c, Napoli I.b,c, Ciotti M.T.d, Chiara V.D.a,b, Musella A.a,b, Prosperetti C.a,b,Calabresi P.b,e, Bernardi G.a,b, Bagni C.b,c - Abnormal Striatal GABA Transmission in the Mouse Model for the Fragile X Syndrome. - BIOLOGICAL PSYCHIATRY, Vol. --, Pagg. -----

4 Chiarella P., Massi E.1, De Robertis M., Signori E.2, Fazio V.M.3 - Adjuvants in vaccines and for immunisation: current trends. - EXPERT OPINION ON BIOLOGICAL THERAPY, Vol. 7/10, Pagg. 1551-1562

5 Bertoni-Freddari C.1, Fattoretti P., Giorgetti B., Grossi Y, Balietti M., Casoli T., Di Stefano G., Perretta G.2 - Alterations of Synaptic Turnover Rate in Aging May Trigger Senile Plaques Formation and Neurodegeneration. - ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, Vol. 1096, Pagg. 128-137

6 Volpe G.1, Cignetti A3, Panuzzo C.1, Kuka M.1, Vitaggio K.3, Brancaccio M.2, Perrone G.6, Rinaldi M.8, Prato G.4, Fava M.1, Geuna M.4, Pautasso M.5, Casnici C.9, Signori E.7,8,10, Tonon G.11, Tarone G.2, Marelli O.9, Fazio V.M.7,10, Saglio G.1 - Alternative BCR/ABL splice variants in Philadelphia chromosome positive leukemias result in novel tumor specific fusion proteins that may represent potential targets for immunotherapy approaches. - CANCER RESEARCH, Vol. 67/11, Pagg. 5300-5307

7 Signori E.1*, Rinaldi M.1*, Fioretti D.1, Iurescia S.1, Seripa D., Perrone G., Norata D., Catapano A., Fazio V.M. - ApoE gene delivery inhibits severe hypercholesterolemia in newborn ApoE-KO mice. - BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, Vol. 361/2, Pagg. 543-548

8 Cicconi S.A1, Gentile A.A1, Ciotti M.T.A1, Parasassi T.A1, Serafino A.A1, Calissano P.A1. - Apoptotic Death Induces Abeta Production and Fibril Formation to a Much Larger Extent than Necrotic-Like Death in CGNs. - JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE , Vol. 12/3, Pagg. 211-220

9 Manni L. , Di Fausto V., Chaldakov G.N., Aloe L. - Brain leptin and nerve growth factor are differently affected by stress in male and female mice: possible neuroendocrine and cardio-metabolic implications. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. , Pagg. -

10 Tirassa P., Costa N. - CCK-8 induces NGF and BDNF synthesis and modulates TrkA and TrkB expression in the rat hippocampus and septum: Effects on kindling development. - NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL, Vol. 50(1), Pagg. 130-138

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11 Bruno T .1, Iezzi S. 1, De Nicola F . 1, Di Padova M. 2, Desantis A. 2, Scarsella M .3, Di Certo M.G.2,4, Leonetti C. 3, Floridi A. 1,2, Passananti C. 5,6, Fanciulli M.1,6 - Che-1 activates XIAP expression in response to DNA damage - CELL DEATH AND DIFFERENTIATION, Vol. 00, Pagg. 1-6

12 Bartolomucci A.1, Rigamonti A.E.2, Bulgarelli I.3, Torsello A.4, Locatelli V.5, Pavone F.6, Levi A.7, Possenti R.8, Muller E.E.9, Moles A.10 - Chronic intracerebroventricular TLQP-21 delivery does not modulate the GH/IGF-1-axis and muscle strength in mice. - GROWTH HORMONE & IGF RESEARCH, Vol. 17/4, Pagg. 342-345

13 Mutti E., Veber D., Stampachiacchere B., Triaca V., Gammella E., Tacchini L., Aloe L., Scalabrino G. - Cobalamin deficiency-induced down-regulation of p75-immunoreactive cell levels in rat central nervous system - BRAIN RESEARCH, Vol. 1157, Pagg. 92-99

14 Chaldakov G.N., Tonchev A.B., Manni L., Hristova M.G., Nikolova V., Fiore M., Vyagova D., Peneva V.N., Aloe L. - Comment on: Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R et al.: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. - DIABETOLOGIA, Vol. 50, Pagg. 431-438

15 D'Ambrosi N.1, Iafrate M.1, Saba E.2, Rosa P.2, Volonté C.1 - Comparative analysis of P2Y(4) and P2Y(6) receptor architecture in native and transfected neuronal systems. - BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES, Vol. 1768, Pagg. 1592-1599

16 Marani C., Alvino E.1, Caporali S.2, Vigili M.G.3, Mancini G.3, Rahimi S. - DNA mismatch repair protein expression and microsatellite instability in primary mucosal melanomas of the head and neck. - HISTOPATHOLOGY, Vol. 50/6, Pagg. 780-788

17 Barbato C.a,b, Ciotti M.T.b, Serafino A.c, Calissano P.a,b, Cogoni C.a,d - Dicer expression and localization in post-mitotic neurons. - BRAIN RESEARCH, Vol. 1175, Pagg. 17-27

18 Mantuano E.a, Veneziano L.a - Early onset progressive ataxia associated with the first CACNA1A mutation identified within the I-II loop. - JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES, Vol. 263, Pagg. 226-226

19 Pozzi D.c, Grimaldi S.a, Ledda M.a, De Carlo F.a, Modesti A.b, Scarpa S.b, Foletti A.d, Lisi A.a - Effect of 50Hz Magnetic Field exposure on Neuroblastoma Morphology. - INTERNATIONAL JOURNAL OF INTEGRATIVE BIOLOGY, Vol. 1, Pagg. 1-12

20 Zinzi P.1, Salmaso D., De Grandis R., Graziani G., Maceroni S., Bentivoglio A., Zappata P., Frontali M.2, Jacopini G. - Effects of an intensive rehabilitation programme on patients with Huntington's disease: a pilot study. - CLINICAL REHABILITATION, Vol. 21/7, Pagg. 603-613

21 Di Fausto V., Fiore M., Aloe L. - Exposure in fetus of methylazoxymethanol in the rat alters brain neurotrophins' levels and brain cells' proliferation. - NEUROTOXICOLOGY AND TERATOLOGY, Vol. 29, Pagg. 273-281

22 Frizzo M.E.1,2,3, Frizzo J.K.1,2, Amadio S.1,4, Rodrigues J.M.2, Perry M.L.2, Bernardi G.1,4, Volonté C.1,5 - Extracellular adenosine triphosphate induces glutamate transporter-1 expression in hippocampus. - HIPPOCAMPUS, Vol. 17/4, Pagg. 305-315

23 Di Fausto V., Fiore M., Tirassa P, Lambiase A., Aloe L. - Eye drop NGF administration promotes the recovery of chemically injured cholinergic neurons of adult mouse forebrain. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 26(9), Pagg. 2473-2480

24 Scintu M.a 1, Vitale R.a,b,1, Prencipe M.a, Gallo A.P.a, Bonghi L.a, Valori V.M.c, Maiello E.c, Rinaldi M.d, Signori E.d,e, Rabitti C.f, Carella M.g, Dallapiccola B.g, Altomare V.h, Fazio V.M.a,e, Parrella P.a - Genomic instability and increased expression of BUB1B and MAD2L1 genes in ductal breast carcinoma. - CANCER LETTERS, Vol. 254/2, Pagg. 298-307

25 Brunelli R., Papi M., Arcovito G., Bompiani A., Castagnola M., Parasassi T.a, Sampaolese B., Vincenzoni F., De Spirito M. - Globular structure of human ovulatory cervical mucus. - FASEB JOURNAL, Vol. 21/14, Pagg. 3872-3876

26 Narducci M.L.3, Grasselli A.3,6, Biasucci L.M.3, Farsetti A.4,6, Mulè A.1, Liuzzo G.3, La Torre G.5, Niccoli G.3, Mongiardo R.3, Pontecorvi A.2, Crea F.3 - High telomerase activity in neutrophils from unstable coronary plaques. - JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY, Vol. 50/25, Pagg. 2369-2374

27 Chaldakov G.N., Fiore M., Tonchev A.B., Dimitrov D., Pancheva R., Rancic G., Aloe L. - Homo obesus: a metabotrophin-deficient species. Pharmacology and nutrition insight. - CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, Vol. 13, Pagg. 2176-2179

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28 Pacifico L,1,2, Celestre M,3, Anania C,1, Laghi A.3, Chiesa C.1,2 - How do we care for children with fatty liver disease? - ACTA PAEDIATRICA, Vol. 96/9, Pagg. 1374-1375

29 Pagani L., Cenciarelli C., Casalbore P., Budoni M., Sposato V., Aloe L. - Identification and early characterization of genetically modified NGF-producing neural stem cells grafted into the injured adult rat brain - NEUROLOGICAL RESEARCH, Vol. , Pagg. -

30 Mirabeau O.1, Perlas E.1, Severini C.2, Audero E.1, Gascuel O.3, Possenti R.2,4, Birney E.5, Rosenthal N.1, Gross C.1,6 - Identification of novel peptide hormones in the human proteome by hidden Markov model screening. - GENOME RESEARCH, Vol. 17/3, Pagg. 320-327

31 Naylor P.H.a, Quadrini K.a, Garaci E.b, Rasi G.c, Hadden J.W.a - Immunopharmacology of thymosin alpha1 and cytokine synergy. - ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, Vol. 1112, Pagg. 235-244

32 Aivatiadou E., Mattei E.a, Ceriani M., Tilia L., Berruti G. - Impaired fertility and spermiogenetic disorders with loss of cell adhesion in male mice expressing an interfering Rap1 mutant. - MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, Vol. 18/4, Pagg. 1530-1542

33 Cricenti A., Generosi R., Luce M., Ronci F., Vobornik D., Margaritondo G., Sanghera J.S., Aggarwal D., Tolk N.H., Piston DW., Grimaldi S., Lisi A., Rieti S., Perfetti P. - Infrared scanning near-field optical microscopy observation of low-frequency electromagnetic field effects on functional groups in eukaryotic cells. - APPLIED PHYSICS LETTERS, Vol. 90, Pagg. -

34 Farioli-Vecchioli S.1, Tanori M., Micheli L., Mancuso M., Leonardi L., Saran A., Ciotti M.T.2, Ferretti E., Gulino A., Pazzaglia S., Tirone F.3 - Inhibition of medulloblastoma tumorigenesis by the antiproliferative and pro-differentiative gene PC3. - FASEB JOURNAL, Vol. 21/9, Pagg. 2215-2225

35 Parrella P.1, Seripa D.2, Matera M.G.2, Rinaldi M.3, Signori E.3,4, Gravina C.2, Gallo A.P.1, Prencipe M.1, Grandone E.5, Mariani L.6, Cordiali P.7, Di Carlo A.8, Stentella P.9, Pachì A.9, Fazio V.M.1,4. - Lack of association between genetic variants in the mannose-binding lectin 2 (MBL2) gene and HPV infection. - EUROPEAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY, Vol. 22/3, Pagg. 159-162

36 Rinaldo C.1, Prodosmo A,1, Mancini F.1,2, Iacovelli S.1, Sacchi A.1, Moretti F.1,2, Soddu S.1 - MDM2-Regulated Degradation of HIPK2 Prevents p53Ser46 Phosphorylation and DNA Damage-Induced Apoptosis. - MOLECULAR CELL, Vol. 25/5, Pagg. 739-750

37 Pacifico L.1,3,Celestre M.2, Anania C.1, Paolantonio P.2, Chiesa C.3, Laghi A.2 - MRI and ultrasound for hepatic fat quantification: relationships to clinical and metabolic characteristics of pediatric nonalcoholic fatty liver disease - ACTA PAEDIATRICA, Vol. 96/4, Pagg. 542-547

38 Carunchio I.a,b, Pieri M.a,b, Ciotti M.T.b, Albo F.a,b, Zona C.a,b - Modulation of AMPA receptors in cultured cortical neurons induced by the antiepileptic drug levetiracetam. - EPILEPSIA, Vol. 48/4, Pagg. 654-662

39 Valli M.B.1,2, Crema A.1, Lanzilli G.1, Serafino A.1, Bertolini L.1, Ravagnan G.3, Ponzetto A.4, Menzo S.5, Clementi M.6, Carloni G.1 - Molecular and Cellular Determinants of Cell-to-Cell Transmission of HCV In Vitro. - JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY, Vol. 79/10, Pagg. 1491-1499

40 Lambiase A., Coassin M., Sposato V., Micera A., Sacchetti M., Bonini S., Aloe L. - NGF topical application in patients with corneal ulcer does not generate circulating NGF antibodies. - PHARMACOLOGICAL RESEARCH, Vol. 56, Pagg. 65-69

41 Di Certo M.G.a-d, Corbi N.b, Bruno T.c, Iezzi S.c, De Nicola F.c, Desantis A.b, Ciotti M.T.a, Mattei E.a, Floridi A.c-d, Fanciulli M.c, Passananti C.b - NRAGE associates with the anti-apoptotic factor Che-1 and regulates its degradation to induce cell death. - JOURNAL OF CELL SCIENCE, Vol. 120, Pagg. 1852-1858

42 Rasi G.1, Serafino A.1, Bellis L.2, Lonardo M.T.3, Andreola F.1, Zonfrillo M.1, Vennarecci G.3, Pierimarchi P.1, Sinibaldi Vallebona P.4, Ettorre G.M.3, Santoro E.3, Puoti C.5 - Nerve Growth Factor (NGF) involvement in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. - WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, Vol. 13/37, Pagg. 4986-4995

43 Bonofiglio R., Antonucci M.T., Papalia T., Romeo F., Capocasale G., Caroleo M.C., Di Fausto V., Aloe L. - Nerve growth factor (NGF) and NGF-receptor expression in diseased human kidneys. - JOURNAL OF NEPHROLOGY, Vol. 20, Pagg. 186-195

44 Lambiase A., Pagani L., Di Fausto V., Sposato V., Coassin M., Bonini S., Aloe L. - Nerve growth factor eye drop administrated on the ocular surface of rodents affects the nucleus basalis and septum: biochemical and structural evidence. - BRAIN RESEARCH, Vol. , Pagg. 45-51

305

45 Marinova T., Philipov S., Aloe L. - Nerve growth factor immunoreactivity of mast cells in acute involuted human thymus. - INFLAMMATION, Vol. 30, Pagg. 38-43

46 Felsani A. , Mileo A. M. , Maresca V. , Picardo M. Paggi M. G. - New technologies used in the study of human melanoma - INTERNATIONAL REVIEW OF CYTOLOGY-A SURVEY OF CELL BIOLOGY, Vol. 261, Pagg. 247-286

47 Bobba A.1, Atlante A.1, Moro L.1, Calissano P.2, Marra E.1 - Nitric oxide has dual opposite roles during early and late phases of apoptosis in cerebellar granule neurons - APOPTOSIS, Vol. 12/9, Pagg. 1597-1610

48 Bonini S. Rasi G, Brusasco V, Carlsen KH, Crimi E, Popov T, Schultze-Werninghaus G, Gramiccioni C, Bonini M, Passali D, Bachert C, van Cauwenberge PB, Bresciani M, Bonini S, Calonge M, Montan PG, Serapiao Dos Santos M, Belfort R Jr,Lambiase A,Sacchetti M. - Nonspecific provocation of target organs in allergic diseases: EAACI-GA(2)LEN consensus report. - ALLERGY, Vol. 62/6, Pagg. 683-694

49 Caporaso P.a,1, Turriziani M. b,1, Venditti A. c, Marchesi F.d, e, Buccisano F.c, Tirindelli M.C.e, Alvino E. f, Garbin A. a, Tortorelli G.d, Toppo L.d, Bonmassar E. d, f, D’Atri S.a, Amadori S. c - Novel role of triazenes in haematological malignancies: Pilot study of Temozolomide, Lomeguatrib and IL-2 in the chemo-immunotherapy of acute leukaemia. - DNA REPAIR, Vol. 6(8), Pagg. 1179-1186

50 D'Agnano I. 1, 2 , Valentini A. 3, Gatti G. 2, Chersi A. 4, Felsani A. 3 - Oligopeptides impairing the Myc-Max heterodimerization inhibit lung cancer cell proliferation by reducing Myc transcriptional activity - JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, Vol. 210/1, Pagg. 72-80

51 Cavaliere F.a, Amadio S., Dinkel K., Reymann K.G., Volonté C.b - P2 receptor antagonist trinitrophenyl-adenosine-triphosphate protects hippocampus from oxygen and glucose deprivation cell death. - JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, Vol. 323/1, Pagg. 70-77

52 Amadio S.1, Vacca F.1, Martorana A.2, Sancesario G.2, Volonté, C.1,3 - P2Y1 receptor switches to neurons from glia in juvenile versus neonatal rat cerebellar cortex. - BMC DEVELOPMENTAL BIOLOGY, Vol. 7:77, Pagg. ---

53 Martino A.1, Volpe E.2, Auricchio G.3, Izzi V.4, Poccia F.5, Mariani F.6, Colizzi V.7, Baldini P.M.8 - PM. Sphingosine 1-phosphate interferes on the differentiation of human monocytes into competent dendritic cells. - SCANDINAVIAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, Vol. 65/1, Pagg. 84-91

54 Ramundo-Orlando A.1, Gallerano G.P.2, Stano P.3, Doria A.2, Giovenale E.2, Messina G.2, Cappelli M.1, D'Arienzo M.2, Spassovsky I.2. - Permeability Changes Induced by 130 GHz Pulsed Radiation on Cationic Liposomes Loaded With Carbonic Anhydrase - BIOELECTROMAGNETICS, Vol. 00, Pagg. 1-12

55 Masotti A.1, Moretti F.2, Mancini F.3, Russo G.4, Di Lauro N.5, Checchia P.6, Marianecci C.7, Carafa M.8, Santucci E.9, Ortaggi G.10. - Physicochemical and biological study of selected hydrophobic polyethylenimine-based polycationic liposomes and their complexes with DNA. - BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 15/3, Pagg. 1504-1515

56 Bonini M.1,2, Lapucci G.2, Petrelli G.3, Todaro A.3, Pamich T.3, Rasi G.2, Bonini S.2,4 - Predictive value of allergy and pulmonary function tests for the diagnosis of asthma in elite athletes. - ALLERGY, Vol. 62/10, Pagg. 1166-1170

57 Bertoni-Freddari C.1, Fattoretti P., Giorgetti B., Grossi Y., Balietti M., Casoli T., Di Stefano G., Perretta G.2 - Preservation of Mitochondrial Volume Homeostasis at the Early Stages of Age-Related Synaptic Deterioration - ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, Vol. 1096, Pagg. 138-146

58 Girasole M.a, Pompeo G.a, Cricenti A.a, Congiu-Castellano A.b, Andreola F.c, Serafino A.c, Frazer B.H.d, Boumis G.e, Amiconi G.e - Roughness of the plasma membrane as an independent morphological parameter to study RBCs: a quantitative atomic force microscopy investigation. - BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES, Vol. 1768, Pagg. 1268-1276

59 Sposato V., Manni L., Chaldakov G.N., Aloe L. - Streptozotocin-induced diabetes is associated with changes in NGF levels in pancreas and brain. - ARCHIVES ITALIENNES DE BIOLOGIE, Vol. 145, Pagg. 87-97

60 Amadoro G.a,1, Pieri M.b,c,1, Ciotti M.T.a, Carunchio I.b,c, Canu N.a,b, Calissano P.a,b, Zona C.b,c, Severini C.a - Substance P provides neuroprotection in cerebellar granule cells through Akt and MAPK/Erk activation: evidence for the involvement of the delayed rectifier potassium current. - NEUROPHARMACOLOGY, Vol. 52/6, Pagg. 1366-1377

306

61 Bertoni-Freddari C.1, Fattoretti P., Giorgetti B., Grossi Y., Balietti M., Casoli T., Di Stefano G., Perretta G.2 - Synaptic and mitochondrial morphometry provides structural correlates of successful brain aging. - ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, Vol. 1097, Pagg. 51-53

62 Onori A.1, Desantis A.1, Buontempo S.1, Di Certo M.G.2, Fanciulli M.3, Salvatori L.4, Passananti C.5, Corbi N.1 - The artificial 4-zinc-finger protein Bagly binds human utrophin promoter A at the endogenous chromosomal site and activates transcription. - BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY-BIOCHIMIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE, Vol. 85, Pagg. 358-365

63 Centonze D.1,4*, Rossi S.1,4*, Napoli I.2,4, Mercaldo V.2,4, Lacoux C.2,4, Ferrari F.2,5, Ciotti M.T.2,5, De Chiara V.1,4, Prosperetti C.1,4, Maccarrone M.4,6, Fezza F.3,4, Calabresi P.4,7, Bernardi G.1,4, Bagni C.2,4 - The brain cytoplasmic RNA BC1 regulates dopamine D2 receptor-mediated transmission in the striatum. - JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 27/33, Pagg. 8885-8892

64 Morelli F, Peluso G, Petillo O, Giannattasio A, Filosa S, Motta CM, Tammaro S, Zatterale A, Calzone R, Budillon A, Cartenì M, de Maria S, Costanza MR, Nigro A, Petrazzuolo M, Buommino E, Rizzo M, Capasso G, et al., Ravagnan G, Fuggetta MP. et al. - The immunomodulatory protein SV-IV protects serum-deprived cells against apoptosis but not against G0/G1 arrest: possible implications for the survival of implanting embryo. - JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, Vol. 212/3, Pagg. 610-625

65 Seripa D., Matera M.G., Daniele A., Bizzarro A., Rinaldi M.1, Gravina C., Bisceglia L., Corbo R.M., Panza F., Solfrizzi V., Fazio V.M.2, Forno G.D., Masullo C., Dallapiccola B., Pilotto A. - The missing ApoE allele. - ANNALS OF HUMAN GENETICS, Vol. 71(4), Pagg. 496-500

66 Garaci E.a, Favalli C.a, Pica F.a, Sinibaldi Vallebona P.a, Teresa Palamara A.a, Matteucci C.b, Pierimarchi P.b, Serafino A.b, Mastino A.a, Bistoni F., Romani L., Rasi G.b - Thymosin alpha 1: from bench to bedside. - ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, Vol. 1112, Pagg. 225-234

67 Bozza S., Gaziano R., Bonifazi P., Zelante T., Pitzurra L., Montagnoli C., Moretti S., Castronari R., Sinibaldi P.a, Rasi G.b, Garaci E.a, Bistoni F.c, Romani L.c - Thymosin alpha1 activates the TLR9/MyD88/IRF7-dependent murine cytomegalovirus sensing for induction of anti-viral responses in vivo. - INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, Vol. 19/11, Pagg. 1261-1270

68 Romani L.a, Bistoni F.a, Montagnoli C., Gaziano R., Bozza S., Bonifazi P., Zelante T., Moretti S., Rasi G.b, Garaci E,c, Puccetti P. - Thymosin alpha1: an endogenous regulator of inflammation, immunity, and tolerance. - ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES, Vol. 1112, Pagg. 326-338

69 Lambiase A., Coassin M., Costa N., Lauretti P., Micera A., Ghinelli E., Aloe L., Rama P., Bonini S. - Topical treatment with nerve growth factor in an animal model of herpetic keratitis. - GRAEFES ARCHIVE FOR CLINICAL AND EXPERIMENTAL OPHTHALMOLOGY, Vol. 246/1, Pagg. 121-127

70 Andersson M.A. a, Hakulinen P, b, Honkalampi-Hamalainen U. c, Hoornstra D. a, Lhuguenot J.C. d, Maki-Paakkanen J. b, Savolainen M. e, Severin I. d, Stammati A.L. f, Turco L. f, Weber A. c, von Wright A. c, Zucco F. g, Salkinoja-Salonen M. a - Toxicological profile of cereulide, the Bacillus cereus emetic toxin, in functional assays with human, animal and bacterial cells. - TOXICON, Vol. 49, Pagg. 351-367

71 Valgardsdottir R., Chiodi I., Giordano M., Rossi A.1, Bazzini S., Ghigna C., Riva S., Biamonti, G. - Transcription of Satellite III non-coding RNAs is a general stress response in human cells. - NUCLEIC ACIDS RESEARCH, Vol. 36/2, Pagg. 423-434

72 Antonelli A., Lenzi L., Nakagawara A., Osaki T., Chiaretti A., Aloe L. - Tumor suppressor proteins are differentially affected in human ependymoblastoma and medulloblastoma cells exposed to nerve growth factor. - CANCER INVESTIGATION, Vol. 25, Pagg. 94-101

73 Mattei E.1,2, Corbi N.3, Di Certo M.G.4,1, Strimpakos G.1, Severini C.1, Onori A.3, Desantis A.3,4, Libri V.3, Buontempo S.3, Floridi A.4,5, Fanciulli M.2,5, Baban D.6, Davies K.E.6, Passananti C.2,3 - Utrophin up-regulation by an artificial transcription factor in transgenic mice. - PLOS ONE, Vol. 2, Pagg. e774--

74 Cocco C., Brancia C., Pirisi I., D'Amato F., Noli B., Possenti R.a, Ferri G.L.. - VGF metabolic-related gene: distribution of its derived peptides in mammalian pancreatic islets. - JOURNAL OF HISTOCHEMISTRY & CYTOCHEMISTRY, Vol. 55/6, Pagg. 619-628

307

75 Klein J., Permana P.A., Owecki M., Chaldakov G.N., Bohm M., Hausman G., Lapiere C.M., Atanassova P., Sowinski J., Fasshauer M., Hausman D.B., Maquoi E., Tonchev A.B., Peneva V.N., Vlachanov K.P., Fiore M., Aloe L., et al. - What are subcutaneous adipocytes really good for? - EXPERIMENTAL DERMATOLOGY, Vol. 16, Pagg. 45-70

76 Moehren U., Papaioannou M., Reeb C.A., Grasselli A., Nanni S., Asim M., Roell D., Prade I., Farsetti A.*, Baniahmad A. - Wild-type but not mutant androgen receptor inhibits expression of the hTERT telomerase subunit: a novel role of AR mutation for prostate cancer development. - FASEB JOURNAL, Vol. --, Pagg. -----

77 De Santa F.1, Albini S.2, Mezzaroma E., Baron L.3, Felsani A.4, Caruso M.5. - pRb-dependent cyclin D3 protein stabilization is required for myogenic differentiation. - MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Vol. 27/20, Pagg. 7248-7265

Articoli non ISI

1 Fuggetta M.P., Lanzilli G. - Attivazione delle risposte immunitarie mediante vaccini batterici - European Respiratory News, Vol. 15, Pagg. 69-77

2 Paparini A., Impagnatiello F., Pistilli A., Rinaldi M.1, Gianfranceschi G., Signori E.2, Stabile A.M,, Fazio V.3, Rende M., Romano Spica V. - Identification of candidate genes and expression profiles, as doping biomarkers. - Annali di Igiene: medicina preventiva e di comunità , Vol. 19(4), Pagg. 303-314

Articoli in atti di Convegno

1 Rinaldi M.1, Fioretti D.1, Iurescia S.1, Signori E.1,Tonon G., Fazio VM.1 - CDR3-targeted DNA vaccines in B-cell lymphoma - ,

2 Ledda M., Patti A.M., Vulcano A., D'Emilia E., Giuliani L., Foletti A.,Grimaldi S., Lisi A. - ELF electromagnetic field exposure (at Calcium cyclotron energy resonance) trigger the expression of differentiation markers in pluripotent human mesenchimal stem cells (hMSC). - 2 th International Conference on Electromagnetic Fields, Health and Environment, Wroclaw - Poland

3 Lisi A., Pozzi D., Messina E., Ledda M., Gaetani R., D’Emilia E., Giuliani L., Bertani F., Chimenti I., Rosola,E., Barile L., Giacomello A., Foletti A., Grimaldi S. - Ion cyclotron energy resonance exposure (ICR) promotes differentiation of the ex vivo expanded human cardiac stem cells. - 2 th International Conference on Electromagnetic Fields, Health and Environment, Wroclaw - Poland

4 Riviello, Maria Cristina (1); Wirz, Annarita (2) - The New European Brain Research Centre in Rome (C.E.R.C.) - International Joint Meeting FELASA-ICLAS,

5 Mezzaroma E. , De Santa F. , Albini S. , De Luca G., Felsani A. , Caruso M. - pRb-dependent Cyclin D3 protein stabilization is required for myogenic differentiation - 9° Convegno FISV, Riva del Garda

Libri

1 Forbes D., Blom H., Kostomitsopoulos N., Moore G., Perretta G.1 - FELASA EUROGUIDE - -----, the Royal Society of Medicine Press Ltd., 2007, ---

2 Pisanelli D. M.a, Battaglia M.b, De Lazzari C.c - ROME: a Reference Ontology in Medicine. - New Trends in Software Methodologies, Tools and Techniques , IOS Press, ---

Principali risorse strumentali dell’Istituto

L'Istituto è suddiviso in due principali sedi di lavoro e complessivamente la strumentazione principale copre a sufficienza le esigenze dei ricercatori. Tra le principali strumentazioni ricordiamo: - Microscopio confocale - Microscopio elettronico a trasmissione - Microscopio elettronico a scansione - Real Time PCR - Bioanalizzatore

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- Ultracentrifughe - Centrifughe da Pavimento - Spettrofotometri - Camera Amagnetica - Criomicrotomi - Microscopi a fluorescenza equipaggiati con telecamera - Microscopi corredati con microiniettori - Sviluppatrici - Stazioni di analisi d'immagine - Liofilizzatore - Beta Counter - Celle fredde (+4°C) - Celle calde (+30/37 °C) - Diverse cappe a flusso laminare verticale (BioHazard) - Diversi incubatori a CO2 x colture cellulari - Autoclavi - Cell sorter - Congelatori (-80°C) Considerazioni generali ed elementi di autovalutazione

Considerazioni generali L'Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare del CNR, che afferisce al Dipartimento di Medicina del CNR, è caratterizzato da un ampia gamma di attività scientifiche e da un impegnativo lavoro di coordinamento dovuto sia alla sua distribuzione territoriale, e soprattutto alla presenza di realtà scientifiche scarsamente omogenee e difficilmente integrabili. Infatti l'Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare (INMM) è il frutto della fusione di due Istituti del CNR che svolgevano ricerche nel campo della neurobiologia e della medicina molecolare in due sedi separate. Dal giugno 2005 l'INMM ha la propria sede in Roma in via del fosso di fiorano presso il CERC (Centro Europeo di ricerche sul Cervello); una sede distaccata è operativa presso l'area di ricerca Roma 2 del CNR – Tor Vergata. Complessivamente il personale dipendente è costituito da 90 unità di cui 7 con contratto a tempo determinato; inoltre all'interno della struttura operano una ventina di unità di personale con contratti a termine oltre a vari dottorandi e tesisti. L'attività di ricerca dell'Istituto è centrata sui meccanismi cellulari e molecolari del funzionamento di organi e tessuti con particolare riferimento al sistema nervoso, neuromuscolare, immunitario ed alla cancerogenesi. Vengono inoltre svolti studi integrati, dal livello genetico-molecolare al livello clinico, sui meccanismi di insorgenza, di prevenzione e sugli interventi terapeutici in patologie umane. Attività di ricerca (2007) Nell'Istituto hanno operato commesse afferenti sia al Dipartimento di Medicina che di Scienze della Vita. Le principali tematiche di ricerca riguardanti lo sviluppo dell'attività scientifica dell'INMM possono essere brevemente riassunte in: - Neurobiologia con studi riguardanti i meccanismi d'azione del Nerve Growth Factor (NGF) e di altri fattori di crescita, i meccanismi molecolari associati alla neurodegenerazione ed altre attività rivolti alla comprensione del ruolo funzionale delle cellule neurali a partire da cellule staminali. - Biologia Cellulare con studi riguardanti il ciclo cellulare, il differenziamento e le vie di trasduzione dei segnali. - Oncologia molecolare con ricerche riguardanti la crescita e la trasformazione neoplastica con gli

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eventi molecolari che l'accompagnano. - Immunologia, genetica, virologia e bioetica. Tra i principali prodotti della Ricerca nel 2007 si evidenziano, oltre a comunicazioni a congressi, abstracts, capitoli di libri, altri articoli: 77 pubblicazioni scientifiche (Articoli ISI) e 3 Brevetti. Tra le principali attività di formazione si ricordano: Tesi di laurea, Corsi universitari, Specializzazioni, Dottorati di ricerca, contratti di collaborazione professionale. Sono stati inoltre attivati, presso la sede del CERC, in via sperimentale dei corsi didattico-sperimentali per la divulgazione scientifica in campo biologico rivolti ai ragazzi che frequentano le scuole medie superiori. Le risorse finanziarie che hanno permesso di svolgere tutte le attività di ricerca sono derivate esclusivamente da fonti esterne sia per il pagamento dei contratti a termine, (riguardanti diversi giovani ricercatori) e sia per l'acquisto dei materiali e della piccola strumentazione necessari per svolgere la parte sperimentale della ricerca. Il CNR ha comunque garantito, oltre alla locazione dei laboratori (CERC) anche il funzionamento dei servizi di base (ad es. stabulario) e l'acquisto di parte della grossa strumentazione. Per quanto riguarda le fonti esterne che hanno finanziato le varie attività di ricerca si ricordano: MIUR, FILAS, IRCCS, AIRC, fondazioni private e Onlus, Regione Lazio, PMI (italiane e straniere) e Comunità Europea con un totale complessivo di circa 1.600.000,00 �. Tra le PMI che hanno erogato finanziamenti figurano ATAXIA, UK – EUROHD – SCICLONE, Merck, USA – FIDIA farmaceutici – Assilt. Da parte del CNR, il finanziamento ordinario è stato pari a circa � 705.000,00 largamente insufficienti sia per la gestione ordinaria che per la promozione di nuove iniziative scientifiche. Elementi di autovalutazione 1 - Produzione di materiali Biologici tra cui ad es. Anticorpi mono e/o policlonali, antisieri, linee cellulari, nuovi tipi di colture primarie, proteine ricombinanti, cellule ingegnerizzate per produrre proteine di interesse biologico (ad es. fattori di crescita), animali transgenici. 2- Protocolli per la produzione e l'utilizzo di proteine e/o sostanze farmacologicamente attive per scopi sperimentali e/o terapeutici. 3 - Pubblicazioni su riviste internazionali valutabili ad es. con I.F. 4 - Produzione di Brevetti. 5 - Organizzazione di Seminari, Workshop, Conferenze sia coinvolgendo ricercatori dell'Istituto e sia quelli di altre strutture di Ricerca (ad es. Istitutzioni operanti nel neo costituito Centro Europeo per la Ricerca sul Cervello-CERC) 5- Finanziamenti (esterni) erogati da Enti pubblici e/o privati oltre la dotazione ordinaria. 6 - Attività di formazione (Tesi, Dottorati, Ospiti italiani e stranieri) 7 - Incarichi in Editorial Boards di Riviste Scientifiche 8 - Incarichi in Organizzazioni e/o Organismi di riconosciuto pretigio Proposta di interventi organizzativi Con la collocazione della parte che svolge ricerche nel campo neurobiologico presso nuova la sede nel polo scientifico del Centro Europeo di Ricerca sul Cervello (CERC)di via del fosso di fiorano (località bel poggio) e considerando la parte rimanente già dislocata presso l'Area di Ricerca del CNR Roma 2-Tor Vergata, il nostro Istituto risulta fisicamente e scientificamente separato in due tronconi. tale duplice dislocazione crea seri problemi di gestione amministrativa e di organizzazione del personale amministrativo, tecnico e scientifico.

310

Si auspica pertanto una divisione delle due entità di ricerca nei modi ritenuti più opportuni e nel rispetto delle normative vigenti.

311

ISTITUTO DI NEUROGENETICA E NEUROFARMACOLOGIA Direttore: Dott. Maria Serafina Ristaldi (f.f.) Sede principale: Cittadella Universitaria di Cagliari - 09042 Monserrato (CA) Articolazione territoriale: Lanusei Sito web dell'Istituto: Dipartimento di prevista afferenza Medicina Missione

L'istituto si occupa dell'identificazione e studio della funzione dei geni implicati nelle malattie monogeniche e nelle malattie complesse L'Istituto nasce come Istituto di Ricerca sulle Talassemie e Anemie Mediterranee. Ancora oggi una delle principali missioni riguardano lo studio della regolazione dei geni globinici e della ematopoiesi, il miglioramento della prevenzione e della cura di questa malattia e lo sviluppo della terapia genica. Attività di ricerca (2007) Commesse

• La Talassemia. La malattia monogenica più diffusa in sardegna: patologia molecolare, clinica e terapia.

• Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda: genetica molecolare, proteomica, correlazione genotipo-fenotipo. Clinica e Terapia.

• Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici legati all'invecchiamento, e di malattie complesse

Moduli

• La Talassemia. La malattia monogenica più diffusa in sardegna: patologia molecolare, clinica e terapia.

• Individuazione dei geni coinvolti nella uscita dal ciclo cellulare delle cellule staminali del midollo osseo e implicati nella loro differenziazione.

• : Studio delle basi molecolari delle sindromi beta talassemiche non causate da difetti del gene beta globinico- Analisi genotipo/fenotipo

• Studi di espressione in modelli animali dei geni beta-globinici • Identificazione e caratterizzazione di fattori di trascrizione del gene gamma globinico, prospettive

di terapia/ Sviluppo di vettori lentivirali per la terapia genica della thalassemia • Unità di produzione e mantenimento di topi modificati geneticamente • Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda: genetica molecolare, proteomica,

correlazione genotipo-fenotipo. Clinica e Terapia. • APECED:studi funzionali sulla proteina AIRE responsabile della poliendocrinopatia autoimmune

tipo I • Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici

complessi legati all'invecchiamento • Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio delle basi genetiche

dell'asma allergico • Studio delle tireopatie autoimmuni nella popolazione sarda

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RSTL

• Ruolo del gene FOXL2 nella fertilità. Attività Commesse La Talassemia. La malattia monogenica più diffusa in sardegna: patologia molecolare, clinica e terapia.

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: RISTALDI MARIA SERAFINA

Risultati conseguiti Nel corso del 2007 abbiamo 1) esteso l'analisi e lo studio dell'espressione del gene beta globinico in portatori di beta thalassemia non classici e dimostrato una diminuzione dell'espressione del gene beta globinico mediante real-time pcr . 2) Abbiamo definito alcune short hairpin che efficientemente degradano l'RNA messaggero dei fattori di trascrizione eritroide specifici bersaglio 3) allestito numerosi vettori lentivirali da impiegare per la traduzione dei geni globinici in linee cellulari eritroidi, in modelli murini di talassemia e in un secondo tempo in cellule staminali ematopoietiche umane.4) condotto studi di espressione in vivo utilizzando modelli transgenici che ci hanno permesso di verificare un possibile ruolo del CACCC distale del gene beta globinico umano nello switching 5) abbiamo verificato in vivo la possibilità di attivare il promoter del gene delta globilico ad un livello potenzialmente terapeutico per la beta talassemia.6) Abbiamo scoperto una nuova funzione del fattore di trascrizione EKLF nella maturazione degli eritrociti ( meccanismo non cell autonomous) .7)proseguito l'analisi del profilo di espressione di cellule staminali mesenchimali umane. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni -Dipartimento di Scienze Pediatriche e Medicina Clinica, Università di Cagliari -Department of Cell Biology and Genetics, Erasmus Univesity, Rotterdam, Olanda -Dipartimento di Citormorfologia, Università di Cagliari -Dipartimento di Neuroscienze, Università di Cagliari -Department of Pediatric Hematology-Oncology, Weill Medical College of Cornell University, New York, USA -Sloan Kettering Institute New York, USA -Universita' di Sassari/Amgen Inc.Thousand Oaks,California-




da terzi costi

figurativi valore






Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 2 1 0 0 0 0 0 6 0

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3 6






0 2 0 2 0 1 0 5 Principali risorse strumentali utilizzate Sequenziatori automatici, taq-man ( real time), amplificatori, fosphimager, cappe a flusso laminare, elettroporatori, incubatori, freezer -20° e -80°, centifughe e ultracentrifughe, microscopi, micromanipolatori e microiniettori Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda: genetica molecolare, proteomica, correlazione genotipo-fenotipo. Clinica e Terapia.

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: CRISPONI LAURA

Risultati conseguiti Per quanto riguarda gli studi funzionali, per la proteina FOXL2, sono state trovate e parzialmente caratterizzate: proteine interagenti e putativi complessi di trascrizione, regioni genomiche bersaglio, sequenze regolatorie, topi transgenici e modificazioni postraduzionali. Per la proteina AIRE invece, è stato identificato un nuovo dominio di transattivazione localizzato nella porzione COOH terminale della proteina ed è stato escluso il coinvolgimento di AIRE nel processo post-traduzionale di sumoilazione. Per quanto riguarda gli studi sulle basi molecolari di varie patologie monogeniche in studio, è stato identificato il gene CRLF1 implicato nella rara sindrome di Crisponi, è stato identificato un gene candidato per l'autismo grazie al mappaggio dei punti di rottura in due pazienti affetti da autismo e ritardo mentale. Sono stati identificati dei geni candidati per una forma di RM non sindromico sia autosomico che X-linked, per la sindrome BWS e per una rara forma di anemia microcitica AR. Lo studio dovrà proseguire con ulteriori analisi al fine di confermarne il coinvolgimento nelle varie patologie. Sono stati identificate regioni in linkage per due forme diverse di paraparesi spastica ereditaria (AR e AD). Sono state identificate 24 nuove mutazioni in pazienti italiani affetti dalla malattia di Wilson. Per quanto riguarda lo studio sul tumore della mammella, in collaborazione con il modulo ME.P07.006.001, abbiamo avviato uno studio caso controllo, genotipizzando 740 pazienti sardi affetti dal carcinoma, attraverso la tecnologia degli SNPs gene chip arrays. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni I vari progetti di ricerca sono condotti con la partecipazione di diversi partners clinici e l'interazione con altri gruppi di ricerca sia in Italia che all'estero. Tra questi: il Prof. David Schlessinger (National Institute on Aging/ National Institute of Health, Baltimore, USA,), Dr. Frank Rutsch University of


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 6 2 0 0 0 0 0 21 0

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Muenster, Germany, Dr. Giuseppe Palmieri Istituto di Chimica Biomolecolare, CNR sezione di Sassari, Dr.ssa Boccone e Dr. Loudianous ASL Cagliari presidio Microcitemico, Prof. Galanello e Prof.ssa Rosatelli, Università degli Studi di Cagliari.Prof. C. Cianchetti,Dipartimento di Neuroscienze, Neuropsichiatria Infantile, Università di Cagliari.




da terzi costi

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2 7






0 0 0 4 0 0 2 6 Principali risorse strumentali utilizzate Per lo svolgimento dell'attività di ricerca il personale del nostro Istituto utilizza la seguente strumentazione a disposizione nei laboratori dell' INN presso la Cittadella Universitaria di Monserrato e la sezione staccata di Lanusei: 13 Amplificatori per la Polymerase Chain Reaction (PCR) 2 Sistemi GeneChip 7G Affimetrix 1 Sequenziatore automatico Applied Biosytem 3130XL Genetic Analyzer 1 Applied Biosystem Taqman 7900HT Fast Real Time PCR system 4 Sistema di crioconservazione in azoto liquido 1 microscopio confocale 2 microscopi fluorescenza 4 Freezer meno 80°C 8 Centrifughe 6 incubatori 4 cappe per colture cellulari ed 1 cappa per PCR 30 PC 4 laptop Sono presenti un'area attrezzata per le colture cellulari ed una per la genotipizzazione su larga scala, uno stabulario per la produzione e mantenimento di linee murine Knock-Out e transgeniche. Da anni il nostro Istituto ha una collaborazione con l'Ospedale Microcitemico di Cagliari, al quale si appoggia per l'utilizzo di strumenti non disponibili presso l'Istituto CNR ma necessari per portare avanti la ricerca, tra cui un separatore cellulare (Cell sorter), due apparecchi DHPLC.

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Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici legati all'invecchiamento, e di malattie complesse

Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: UDA MANUELA

Risultati conseguiti Progetto ProgeNIA: 5100 volontari sono stati sottoposti ad una seconda serie di visite mediche in cui abbiamo rilevato misurazioni per i tratti in studio. Abbiamo concluso un mappaggio fine su 2500 individualizzando gene chips 10K caratterizzando 100 loci che mostravano associazione con altrettanti tratti nel precedente GWAS. Abbiamo inoltre avviato studi caso controllo per varie patologie. Lo studio pilota ha previsto la genotipizzazione con i gene chips 500K di 750 casi e 450 controlli per il carcinoma della mammella. L'analisi statistica dei dati è in corso. Tiroiditi autoimmuni: Abbiamo caratterizzato il fenotipo di individui con diagnosi pregressa di AITD disponibili nello studio ProgeNIA. Sempre all'interno di ProgeNIA, abbiamo condotto uno GWAS che ha identificato degli SNPs che influenzerebbero i livelli ematici di TSH. La replica dei dati in una coorte indipendente di pazienti affetti da AITD è in corso. Asma: Studi di linkage/associazione ci hanno permesso di identificare il gene IRAK-M quale implicato nella suscettibilità dell'asma allergico persistente ad insorgenza precoce. Attualmente sono in corso studi funzionali per valutare il suo ruolo nella patogenesi dell'asma. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Progetto ProgeNIA: Il principale collaboratore del Progetto ProgeNIA è il National Institute on Aging, NIA del National Institute of Health, NIH (Istituto Superiore di Sanità ) degli Stati Uniti. Per gli studi caso controllo collaboriamo con il Dr. Giuseppe Palmieri dell'Istituto di Chimica Biomolecolare CNR Sassari, il Prof. Stefano Mariotti dell'Università degli Studi di Cagliari, il Prof. Francesco Cucca dell'Università degli Studi di Sassari. Nell'ambito dello studio sull'asma collaboriamo inoltre con il Prof. Pier Franco Pignatti dell'Università degli Studi di Verona, e Con il Prof. Juha Kere del Karolinska Institute di Stoccolma.




da terzi costi

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ricercatori totale


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 3 1 0 0 0 0 0 11 0

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0 3 0 18 0 6 7 35 Principali risorse strumentali utilizzate Per lo svolgimento dell'attività di ricerca il personale del nostro istituto utilizza la seguente strumentazione a disposizione nei laboratori dell'INN presso la Cittadella Universitaria di Monserrato e la sezione staccata di Lanusei: Apparecchiature 13 Amplificatori per la Polymerase Chain Reaction (PCR) 2 Sistemi GeneChip 7G Affimetrix 1 Sequenziatore automatico Applied Biosytem 3130XL Genetic Analyzer 1 Applied Biosystem Taqman 7900HT Fast Real Time PCR system 1 Microscopio confocale 2 Microscopi a fluorescenza 4 Sistema di crioconservazione in azoto liquido 4 Freezer meno 80°C 8 Centrifughe 6 incubatori 4 cappe per colture cellulari ed 1 cappa per PCR Personal Computer: 30 PC 4 laptop Attività Moduli La Talassemia. La malattia monogenica più diffusa in sardegna: patologia molecolare, clinica e terapia.

Commessa: La Talassemia. La malattia monogenica più diffusa in sardegna: patologia molecolare, clinica e terapia.


Risultati conseguiti Nel corso del 2007 abbiamo 1) esteso l'analisi e lo studio dell'espressione del gene beta globinico in portatori di beta thalassemia non classici e dimostrato una diminuzione dell'espressione del gene beta globinico mediante real-time pcr . 2) Abbiamo definito alcune short hairpin che efficientemente degradano l'RNA messaggero dei fattori di trascrizione eritroide specifici bersaglio 3) allestito numerosi vettori lentivirali da impiegare per la traduzione dei geni globinici in linee cellulari eritroidi, in modelli murini di talassemia e in un secondo tempo in cellule staminali ematopoietiche umane.4) condotto studi di espressione in vivo utilizzando modelli transgenici che ci hanno permesso di verificare un possibile ruolo del CACCC distale del gene beta globinico umano nello switching 5) abbiamo verificato in vivo la possibilità di attivare il promoter del gene delta globilico ad un livello potenzialmente terapeutico per la beta talassemia.6) Abbiamo scoperto una nuova funzione del fattore di trascrizione EKLF nella maturazione degli eritrociti ( meccanismo non cell autonomous) .7)proseguito l'analisi del profilo di espressione di cellule staminali mesenchimali umane.

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Principali collaborazioni Dipartimento di scienze Biomediche e Biotecnologie, Università di Cagliari -Department of Cell Biology and Genetics, Erasmus Univesity, Rotterdam, Olanda -Dipartimento di Citormorfologia, Università di Cagliari -Dipartimento di Neuroscienze, Università di Cagliari -Department of Pediatric Hematology-Oncology, Weill Medical College of Cornell University, New York, USA -Sloan Kettering Institute New York, USA




da terzi costi

figurativi valore





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0 0 0 0 0 0 0 0 Individuazione dei geni coinvolti nella uscita dal ciclo cellulare delle cellule staminali del midollo osseo e implicati nella loro differenziazione.



Risultati conseguiti Dal confronto tra i profili di espressione delle due library risulta un silenziamento dei geni riguardanti l'espressione di tessuti connettivi, muscolari, ossei e pigmentazione. Infatti i geni implicati nella differenziazione verso questi tessuti mentre mostrano una espressione importante nelle cellule indifferenziate, nelle transdifferenziate hanno una espressione notevolmente ridotta se non assente in alcuni casi.


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 1 1 0 0 0 0 0 3 0

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Alcuni geni differenzialmente espressi nella Library 2 sono legati allo sviluppo del sistema nervoso e sono particolarmente espressi in quel tessuto. La loro espressione, seppur minima nella cellula indifferenziata, fa supporre una predisposizione della staminale mesechimale verso la linea neuronale. Il confronto tra i geni risultati interessanti con la tecnica SAGE e quelli target per i microRNA trovati significativi nel profiling ha messo in evidenza alcune corrispondenze che confermano l'espressione differenziale tra i due tipi di dati e mettono in evidenza l'importanza dei geni evidenziati nel meccanismo di mantenimento della staminalità e nella transdifferenziazione. Un maggiore approfondimento dei percorsi fisiologici nei quali sono implicati i geni risultati differenzialmente espressi ha permesso di evidenziare il fatto che nella differenziazione è compresa la attivazione e repressione di geni che, per quanto non direttamente protagonisti del cambiamento tissutale, supportano con la loro azione i cabiamenti molecolari e funzionali che intervengono e rendono più stabile il cambiamento da un tipo cellulare staminale a quello differenziato. Con lo scopo di evidenziare i risultati sui vari geni trovati interessanti in modo preciso, ma uniforme alla comunità scientifica, abbiamo utilizzato banche dati e sistemi di catalogazione dei geni riguardo alla loro funzione riconosciuti ed usati al livello mondiale: Geneontology, Unigene, Genecard. In questo modo è stato possibile raggruppare i geni per funzione e mettere in evidenza le peculiarità di ognuno, i percorsi in cui si trovano inseriti e le interazioni tra essi nelle due library Sage prodotte. Con lo stesso metodo sono stati studiati i gene target dei microRNA risultati interessanti nel nostro profiling sulle due library. Anche questi sono stati caratterizzati mediante le banche dati riguardo alla loro funzione e alle interazioni possibili nel meccanismo molecolare della transdifferenziazione. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dipartimento di Citomorfologia, Università degli studi di Cagliari Ospedale Microcitemico e Dipartimento di Biomedicina e biotecnologie dell'università di Cagliari.




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: Studio delle basi molecolari delle sindromi beta talassemiche non causate da difetti del gene beta globinico- Analisi genotipo/fenotipo


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: FAA' VALERIA

Risultati conseguiti L'analisi sistematica di gran parte della popolazione talassemica ha consentito l'identificazione del difetto molecolare nella quasi totalità dei casi. In un piccolo gruppo di soggetti, tuttavia l'analisi delle sequenze geniche e regolatrici risulta normale e addirittura per una parte di essi alcune evidenze suggeriscono che il difetto risieda in un cromosoma diverso dal cromosoma 11, sede del cluster globinico. Abbiamo selezionato 28 soggetti, appartenenti a 11 famiglie italiane, con fenotipo beta talassemico eterozigote. In alcuni pazienti la combinazione di una mutazione talassemica nota con il determinante sconosciuto causa un fenotipo major o intermedio. Gli studi di espressione dei geni beta globinici eseguito nei pazienti ha mostrato una ridotta produzione del mRNA del 50-80%. L'identificazione di fattori di trascrizione o modulatori globinici potrebbe essere attuata attraverso: 1. analisi di linkage sull'intero genoma per l'identificazione di loci ad alto Lod Score per gli stessi fenotipi beta-talassemici 2. analisi per associazione di alcuni geni candidati con fenotipi beta-talassemici disgiunti dal cluster globinico 3. analisi dello stato della cromatina del DNA nei precursori eritroidi dei soggetti in studio 4. identificazione di nuovi fattori di trascrizione specifici per il gene beta-globinico. Il principale punto critico nello svolgimento del progetto consiste nell'estensione del numero delle famiglie con talassemia non classica. Inoltre per l'allestimento delle colture eritroidi, i pazienti già studiati, dovranno essere ricontattati. Questi problemi hanno causato un rallentamento nello svolgimento del progetto. La definizione dei meccanismi molecolari responsabili delle sindromi beta talassemiche atipiche avrà un impatto notevole a livello diagnostico sia attraverso l'identificazione delle coppie a rischio, che attraverso la consulenza genetica e la diagnosi prenatale. A tal proposito stiamo avviando uno studio basato sullo sviluppo di nuove tecnologie diagnostiche per la prevenzione della talassemia. In Sardegna la frequenza dei portatori di beta talassemia è di circa 12% e una coppia composta da due portatori ha il rischio di generare un figlio affetto del 25%. La nascita di un bambino affetto ha un impatto sulla famiglia devastante sia dal punto di vista emotivo che da quello economico organizzativo. Per queste ragioni lo sviluppo di nuovi modelli di prevenzione e diagnosi è di fondamentale importanza per la gestione generale di questa patologia. Le attuali tecniche di diagnosi prenatale molecolare della talassemia richiedono il prelievo di cellule fetali attraverso villocentesi o amniocentesi. Entrambe le tecniche sono associate ad un rischio di aborto pari all'1-2% e sono praticabili solo dopo la 11^ settimana di gravidanza. Da diversi anni numerosi gruppi di ricerca, incluso il nostro, stanno cercando di sviluppare nuove metodologie diagnostiche che consentano sia di ridurre il rischio di complicanza che di anticipare l'epoca di prelievo. La scoperta nel sangue venoso materno di cellule fetali circolanti, in particolare globuli rossi nucleati (NRBC), già dalla 5^ settimana di gravidanza ha orientato la ricerca verso lo sviluppo di metodi per la loro selezione ed estrazione dal sangue materno. Il progetto consiste nella ricerca di cellule fetali nel circolo venoso materno e loro riconoscimento mediante anticorpi contro antigeni embrionari. Nel corso dell'anno sono state selezionate 30 donne, tra la 7a e 8a settimana di gravidanza, pervenute presso il Servizio di Screening e Consulenza Genetica dell'Ospedale Microcitemico, per sottoporsi a diagnosi prenatale di beta talassemia. Alle donne è stato spiegato lo scopo del progetto e coloro che intendevano partecipare hanno firmato un consenso informato.

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I metodi di arricchimento e selezione utilizzati hanno però dato dei risultati parziali in quanto non riescono ad eliminare del tutto la presenza di DNA materno, che, specialmente nelle malattie autosomiche recessive, come la talassemia, inficia o limita la accuratezza della diagnosi. I risultati ottenuti hanno infatti evidenziato l'origine fetale in alcune cellule selezionate. Ulteriori prove devono essere eseguite per ottimizzare il sistema di selezione cellulare allo scopo di incrementare la percentuale di cellule fetali da analizzare. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Per quanto riguarda lo studio di beta talassemia non dovuta a difetti del gene beta globinico, il reclutamento dei pazienti avviene con la collaborazione dei principali centri nazionali che si occupano di screening e prevenzione di beta talassemia. Con questi centri abbiamo collaborato in passato per la definizione dello spettro mutazionale della talassemia in Italia e collaboriamo attualmente per la diagnosi molecolare della talassemia in coppie a rischio. Lo sviluppo di nuove tecnologie di diagnosi prenatale non invasiva si svolge in stretta collaborazione con il Servizio di Screening e Consulenza Genetica e il Laboratorio di Genetica Molecolare dell'Ospedale Microcitemico. Attualmente, presso il Servizio di Screening, si presentano volontariamente per eseguire il test gratuito della microcitemia circa 7000 individui all'anno e presso il laboratorio di Genetica Molecolare vengono eseguiti annualmente circa 350 test genetici su portatori di talassemia e circa 200 diagnosi prenatali. La collaborazione con i suddetti servizi ci permette quindi di usufruire di un bacino d'utenza abbastanza ampio per poter sviluppare un protocollo di prevenzione della talassemia basato sulla diagnosi prenatale non invasiva, sfruttando anche il fatto che i risultati ottenuti attraverso lo studio delle cellule fetali potranno essere confrontati con quelli ottenuti attraverso lo studio del DNA fetale ottenuto dai villi coriali.




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Studi di espressione in modelli animali dei geni beta-globinici



Risultati conseguiti Progetto 1: ruolo dei CACCC box nello switching emolgobinico.Lo swtching appare anticipato rispetto al controllo per la mutazione del CACCC distale e ritardato o coincidente per la mutazione del CACCC prossimale. I risultati preliminari indicano in oltreuna gravità maggiore della mutazionenel del CACCC distale periodo fetale precoce (12.5). Per quanto riguarda la mutazione del CACCC prossimale l' effetto sull' outuput di catene globiniche si aggrava in una fase più tardiva (14.5). L'analisi dei livelli di espressione e l' elaborazione dei dati è ancora in atto. Progetto 2: attivazione del gene delta globinico in vivo. Nel periodo fetale, periodo nel quale nel modello murino vengono attivati i geni beta globinici adulti, l'attivazione del promoter del gene delta globinico raggiunge livelli di attivazione medi dell'80% rispetto al wt Nel corso del 2007 abbiamo creato altre 2 linee transgeniche che sono in corso di studio .I livelli di attivazione ottenuti sarebbero sufficienti a compensare la mancanza di catene beta nelle talassemia. Progetto 3: tutte le tecniche di indagine sia diretta che indiretta ci hanno confermato la bassa espressione della DNAseII nel KO rispetto al wt. Progetto 4:Al di fuori delle ricerche strettamente inerenti lo studio dei geni globinici e le talassemie negli ultimi anni è stata iniziata una collaborazione con il dipartimento di neurofarmacologia dell'Università di Cagliari per la creazione di un modello murino Knock Out inducibile e revrsibile per il recettore CB1. Il modello è ora oggetto di studio biochimico e comportamentale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni -Dipartimento di scienze Biomediche e Biotecnologie, Università di Cagliari -Department of Cell Biology and Genetics, Erasmus Univesity, Rotterdam, Olanda - Department of Pediatric Hematology-Oncology, Weill Medical College of Cornell University, New York, USA. -Ospedale Regionale per le Microcitemie, Cagliari -AMGEN, USA




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0 0 0 0 0 0 0 0 Identificazione e caratterizzazione di fattori di trascrizione del gene gamma globinico, prospettive di terapia/ Sviluppo di vettori lentivirali per la terapia genica della thalassemia


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: MARINI MARIA GIUSEPPINA

Risultati conseguiti Nel progetto volto alla caratterizzazione di fattori di trascrizione globinici, abbiamo definito alcune short hairpin che efficientemente degradano l'RNA messaggero dei fattori di trascrizione bersaglio. Risultati preliminari suggeriscono che cellule MEL in cui questi fattori sono meno espressi subiscono un'alterazione del processo di differenziazione. I pool di cellule MEL in cui l'interferenza è specifica per il fattore EKLF perdono la capacità di differenziare il fenotipo eritroide. Ciò si manifesta visivamente con l'incapacità a produrre un pellet rosso anche dopo 2 settimane di induzione. Questo processo appare diverso da quello precedentemente descritto nei topi knock out dove l'effetto era prevalentemente a carico della beta-globina. Altri fattori KLF sembrano invece differenziare meglio come se avessero un effetto fisiologico d'inibizione del processo differenziativo. Di un fattore KLF abbiamo provato la sua associazione col promotore gamma anche in vivo con la tecnica della immunoprecipitazione della cromatina. Nel progetto di terapia genica della b-talassemia, abbiamo assemblato una dozzina di vettori lentivirali per la terapia genica della b-talassemia. In tutti i costrutti il gene b-globinico è regolato dal proprio promotore e da sequenze della regione di controllo del locus globinico (LCR). I costrutti differiscono tra loro per il numero e la lunghezza dei siti della LCR ipersensibili alla DNase. Alcuni contengono i siti HS2. 3 e 4, altri includono anche l'HS1. Il promotore b-globinico in alcuni costrutti è lungo 350 bp, in altri circa 600 bp. Il gene globinico è modificato nel secondo introne che contiene una delezione di circa 400 bp o una più corta di 300 bp. In alcuni costrutti abbiamo modificato la parte 3' del gene accorciando la 3'UTR in modo da includere solo 60 nt oltre il segnale di poliadenilazione. Nella regione 3' abbiamo anche preparato alcuni costrutti privi dell'enhancer contenuto nel frammento PstI di quella regione. Infine abbiamo voluto valutare l'effetto del promotore del retrovirus endogeno ERV9 sull'espressione globinica, includendolo 5' all'HS4 in alcuni costrutti. Dall'analisi dell'espressione in pool di cellule MEL trasdotte e selezionate con Metotrexate abbiamo stabilito che una delle nostre cassette esprime una quantità di RNA beta-globinico superiore alla cassetta di riferimento la cui efficacia è sperimentalmente provata in modelli murini di talassemia. Abbiamo poi ottenuto evidenze che il promotore più corto funziona meglio di quello lungo, che l'enhancer PstI non è necessario, che l'HS1 migliora l'espressione e che la delezione intronica di 300 bp consente un'espressione significativamente superiore a quella dei costrutti con la delezione intronica RsaI di 400bp. Non siamo stati in grado al momento di definire ill ruolo di ERV9 nell'espressione perché la sua presenza ha causato un notevole decremento del titolo e l'assenza di pool analizzabili dopo selezione con metotrexate.

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Principali collaborazioni Abbiamo avviato una collaborazione con il laboratorio del professor Sadelain del Memorial Sloan Kettering Cancer Center a New York per confrontare i costrutti allestiti a Cagliari con quelli sviluppati e in corso di sviluppo a New York. La collaborazione si è concretizzata con il trasferimento di un ricercatore del nostro gruppo a New York e con lo scambio di vettori, campioni e tecnologie che continuerà anche nei prossimi anni quando ci si attende che la richiesta del prof. Sadelain di avvio di una sperimentazione umana su pazienti beta-talassemici, già approvata dal RAC, sia approvata anche dalla FDA.




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0 0 0 1 0 0 0 1 Unità di produzione e mantenimento di topi modificati geneticamente


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PORCU SUSANNA

Risultati conseguiti Nell'ambito del progetto di attivazione del gene delta globinico umano in vivo abbiamo prodotto fino ad ora 5 linee transgeniche indipendenti contenenti le sequenze consensus per l'elemento regolatore CACCC a cui si lega il fattore di trascrizione eritroide EKLF, 1 linea in cui gli elementi CACCC prossimale e distale sono entrambi presenti nel contesto del promoter delta globinico. Abbiamo inoltre prodotto 2 linee transgeniche di controllo contenente il promoter del gene delta globinico wt. Abbiamo analizzato l'espressione del gene per l'enzima DNAse II nella linea di topi eterozigoti per il KO EKLF. Abbiamo condotto studi di espressione sulle linee transgeniche con mutazioni beta talassemiche del sito CACCC (beta-87;beta-101). Su tutte le linee studiate sono state effettuate


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dissezioni degli organi ematopoietici a diversi stadi di sviluppo embrionale (time points) ed analizzati i livelli di espressione dei transgeni mediante tecniche quali S1 nuclease analysis e Real Time PCR. Abbiamo ottenuto,mediante knock out inducibile,un modello animale che permette di attivare o disattivare l'espressione di un transgene(CB1)in aree diverse del cervello in tempi diversi dello sviluppo. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Department of Cell Biology, Erasmus University of Rotterdam (NL), Prof Frank Grosveld. La collaborazione ci ha fornito il supporto tecnologico necessario per allestire l'unità di produzione e mantenimento di topi transgenici e continua nell'ambito dello studio dei meccanismi funzionali e regolatori dei geni globinici in modelli murini. Dipartimento di Neurofarmacologia dell'Universita' di Cagliari. La collaborazione riguarda la creazione di un modello murino Knock Out inducibile per il recettore della cannabis 1 (CB1) e i successivi studi molecolari e comportamentali. Universita' di Sassari/Amgen Inc.Thousand Oaks,California,Dott.Francesco Galimi. E' in atto una collaborazione riguardante la ricerca di molecole capaci di attivare l'espressione del gene delta globinico in modelli animali. Department of Pediatric Hematology-Oncology, Weill Medical College of Cornell University, New York, USA, Prof.Stefano Rivella. La collaborazione riguarda la acquisizione di tecnologie necessarie per la creazione di un modello murino di beta thalassemia e l'utilizzo dei vettori lentivirali nell'ambito della terapia genica della beta thalassemia.




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Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda: genetica molecolare, proteomica, correlazione genotipo-fenotipo. Clinica e Terapia.

Commessa: Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda: genetica molecolare, proteomica, correlazione genotipo-fenotipo. Clinica e Terapia.

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: CRISPONI LAURA

Risultati conseguiti Per quanto riguarda gli studi funzionali, nell'ambito degli studi funzionali del FOXL2, sono stati identificati e parzialmente caratterizzati: putativi complessi di trascrizione e proteine interagenti, regioni genomiche bersaglio, sequenze regolatorie, modificazioni postraduzionali; inoltre sono stati creati modelli murini transgenici con l'obbiettivo di chiarire i meccanismi alla base dello sviluppo dell'ovaio. Per quanto riguarda gli studi sulle basi molecolari di varie patologie monogeniche in studio, è stato identificato il gene CRLF1 implicato nella rara sindrome di Crisponi, è stato identificato un gene candidato per l'autismo grazie al mappaggio dei punti di rottura in due pazienti affetti da autismo e ritardo mentale. Sono stati identificati dei geni candidati per una forma di RM non sindromico sia autosomico che X-linked, per la sindrome BWS e per una rara forma di anemia microcitica AR. Lo studio dovrà proseguire con ulteriori analisi al fine di confermarne il coinvolgimento nelle varie patologie. Sono stati identificate regioni in linkage per due forme diverse di paraparesi spastica ereditaria (AR e AD). Sono state identificate 24 nuove mutazioni in pazienti italiani affetti dalla malattia di Wilson. Per quanto riguarda lo studio sul tumore della mammella, in collaborazione con il modulo ME.P07.006.001, abbiamo avviato uno studio caso controllo, genotipizzando 740 pazienti sardi affetti dal carcinoma, attraverso la tecnologia degli SNPs gene chip arrays. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni I vari progetti di ricerca sono condotti con la partecipazione di diversi partners clinici e l'interazione con altri gruppi di ricerca sia in Italia che all'estero. Tra questi: il Prof. David Schlessinger (National Institute on Aging/ National Institute of Health, Baltimore, USA,), Dr. Frank Rutsch University of Muenster, Germany, Dr. Giuseppe Palmieri Istituto di Chimica Biomolecolare, CNR sezione di Sassari, Dr.ssa Boccone e Dr. Loudianous ASL Cagliari presidio Microcitemico, Prof. Galanello e Prof.ssa Rosatelli, Università degli Studi di Cagliari, Associazione Sindrome di Crisponi e Malattie Rare ONLUS, National Institute on Aging/ National Institute of Health.




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0 0 0 4 0 0 1 5 APECED:studi funzionali sulla proteina AIRE responsabile della poliendocrinopatia autoimmune tipo I

Commessa: Malattie Monogeniche, comuni nella popolazione sarda: genetica molecolare, proteomica, correlazione genotipo-fenotipo. Clinica e Terapia.

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: FAA' VALERIA

Risultati conseguiti In questo lavoro abbiamo identificato una nuova regione della proteina AIRE responsabile della sua attività transattivante. Abbiamo studiato gli ultimi 30 aminoacidi COOH-terminali dove sono localizzati il quarto LXXLL motif e la sequenza prolin-rich PXXPXP. La distruzione del quarto LXXLL motif si traduce in una riduzione drastica dell'attività ma le proline della sequenza PXXPXP localizzate negli ultimi 15 aminoacidi sembrerebbero avere il ruolo fondamentale. La porzione COOH-terminale di AIRE che comprende gli ultimi 30 aminoacidi è in grado di mantenere un'attività trascrizionale residua significativa. Tale regione necessita della cooperazione dei PHD finger motif. Dai nostri studi emerge che il PHD2 è il dominio che insieme alla regione COOH-terminale maggiorrmente influenza l'attività transattivante della proteina. E' probabile che questa sequenza incrementi la funzione transattivante della proteina favorendo la sua capacità di interagire con i coattivatori o i componenti dell'apparato trascrizionale. Molecular Immunology 45(2008)805-809 Role of PHD fingers and COOH-terminal 30 aminoacids in AIRE transactivation activity A. Meloni et al. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologie, Laboratorio di Genetica Molecolare, responsabile M Cristina Rosatelli.




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0 0 0 0 0 0 1 1 Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici complessi legati all'invecchiamento

Commessa: Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio dei tratti fenotipici legati all'invecchiamento, e di malattie complesse

Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: UDA MANUELA

Risultati conseguiti Il progetto ProgeNIA si propone di individuare le basi genetiche dell'invecchiamento attraverso lo studio di 98 tratti complessi con una particolare attenzione verso aspetti quali: - Rigidità arteriosa, fattore di rischio per patologie cardio-vascolari; - Profilo della personalità, fattore di rischio per patologie psichiatriche; - Densitometria ossea fattore di rischio per osteoporosi. Fino ad oggi 6162 volontari sono stati reclutati e ben caratterizzati per 98 tratti quantitativi e 200 tratti dicotomici, di cui 5100 sono stati sottoposti ad una seconda serie di visite mediche. Questo campione sufficientemente ampio, interelazionato e fenotipizzato ha permesso di stimare l'ereditabilità genetica dimostrando l'esistenza di una significativa componente genetica per i vari tratti in studio. Nel corso del 2007 abbiamo concluso gli studi di linkage/associazione estesi all'intero genoma, che si sono dimostrati un valido approccio sia per lo studio dei tratti complessi che monogenici. Le nostre analisi hanno evidenziato chiaramente loci già noti per essere coinvolti per esempio nei livelli di alcuni parametri ematologici (RBC, MCV, Hb, HbA1c, HbA2, HbF, MCH, MCHC), bilirubina e nell'attività della G6PD e ci hanno permesso di identificare nuovi loci associati al BMI, ai livelli di acido urico, all'altezza ai valori lipidici ed alla regolazione dei livelli di emoglobina fetale. Inoltre abbiamo concluso il mappaggio fine per 100 loci trovati in associazione con altrettanti tratti complessi, su 2500 campioni mediante l'analisi di gene chip arrays Affymetrix 10K personalizzati. Parallelamente abbiamo intrapreso studi caso controllo per varie patologie complesse. In particolare abbiamo concluso uno studio caso controllo pilota per il carcinoma della mammella genotipizzando con i gene chips 500K 750 casi e 450 controlli. Al momento sono in corso le analisi statistiche di tutti i dati di genotipizzazione e quelle funzionali per i geni/varianti geniche già trovate implicate nella variazione di uno specifico tratto.

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Principali collaborazioni Il principale collaboratore del Progetto Progenia è il National Institute on Aging, NIA del National Institute of Health, NIH (Istituto Superiore di Sanità ) degli Stati Uniti. Gli studi caso controllo per carcinoma alla mammella, asma e tiroiditi autoimmuni sono in collaborazione con con il Dr. Giuseppe Palmieri dell'Istituto di Chimica Biomolecolare CNR Sassari, il Prof. Stefano Mariotti dell'Università degli Studi di Cagliari, il Prof. Francesco Cucca dell'Università degli Studi di Sassari.




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0 0 0 14 0 6 5 25 Utilizzo della popolazione sarda, per la sua omogeneità, per lo studio delle basi genetiche dell'asma allergico


Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: SOLE GABRIELLA

Risultati conseguiti I risultati più rilevanti di questi studi possono essere così schematizzati: 1) Si sono riscontrati valori significativi nello studio di associazione familiare per alcuni SNP interni a IRAK-M nel campione con asma persistente ad esordio precoce. 2) Gli stessi SNP sono in associazione nello studio caso-controllo. 3) Sono stati individuati gli aplotipi rispettivamente di predisposizione e protettivi. 4) L'associazione è stata replicata in una popolazione indipendente. 5) Sono state riscontrate 13 differenti mutazioni nella sequenza codificante del gene.


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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 6 0

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6) L'espressione di IRAK-M è stata evidenziata nei macrofagi alveolari e nei pnemociti di tipo II dei bronchi ed alveoli polmonari. Dai risultati di queste attività multidisciplinari, è quindi emerso chiaramente come IRAK-M sia un gene di suscettibilità per l'asma persistente ad esordio precoce. IRAK-M è un regolatore negativo della risposta infiammatoria, perciò il suo malfunzionamento conduce ad una eccessiva infiammazione nel polmone, provocando l'asma e l'allergia. I risultati di questi studi sono stati pubblicati sull'American Journal of Human Genetics. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni La collaborazione riguarda da una parte la raccolta dei campioni di sangue delle famiglie con soggetti affetti da asma allergico in Sardegna. I principali Centri sono a Cagliari: I e II CLINICA PEDIATRICA, ALLERGOLOGIA PEDIATRICA e CLINICA MEDICA dell'Università di Cagliari - P.O. "R. BINAGHI", - I. N. R. C. A., a Sassari: CLINICA PNEUMOALLERGOLOGICA, ad Oristano: DISPENSARIO ANTITUBERCOLARE, ad Iglesias: OSPEDALE CROBU ed infine a Nuoro: P.O. "C. ZONCHELLO". Altre collaborazioni riguardano la disponibilità di un campione di replica per poter confermare i risultati ottenuti in popolazioni indipendenti. Sotto questo profilo abbiamo già collaborato con il Professor Pierfranco Pignatti dell'Università di Verona e stiamo collaborando con il Professor Juha Kere del Karolinska Institutet in Svezia.




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Studio delle tireopatie autoimmuni nella popolazione sarda


Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: NAITZA SILVIA

Risultati conseguiti Durante il 2007 abbiamo identificato e caratterizato dal punto di vista fenotipico circa 400 soggetti tra i volontari Progenia con tireopatie autoimmuni. Oltre ad aver riconfermato e definito le diagnosi pregresse, abbiamo formulato circa 100 nuove diagnosi di AITD, di cui circa il 90% risultano HT. Riteniamo che nell'arco di qualche mese sarà completata l'analisi fenotipica dell'intero campione e a breve si potrà procedere con la genotipizzazione degli SNPs con il chip Affymetrix 6.0. Uno studio parallelo sui geni che influenzano le variazioni quantitative dei livelli di TSH, ha identificato un gene nel cromosoma 5 la cui funzione nell'ambito delle patologie autoimmuni della tiroide è al momento in corso. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Il principale collaboratore di questo progetto è attualmente il Prof. Stefano Mariotti dell'Universita' degli Studi di Cagliari, titolare della cattedra di Endocrinologia e responsabile del Centro Studio per la Prevenzione e Terapia delle malattie della Tiroide al Policlinico Universitario, con il quale stiamo portando avanti la raccolta di pazienti affetti da AITD. Ci avvaliamo inoltre della collaborazione del Prof. David Schlessinger, National Institute on Aging, NIA del National Institute of Health, NIH degli Stati Uniti, con cui abbiamo già una stretta collaborazione nell'ambito del progetto ProgeNIA. Questo modulo usufruirà di un parziale sostegno economico da parte del Progetto ProgeNIA, relativamente alla fase di genotipizzazione dei campioni




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Attività RSTL Ruolo del gene FOXL2 nella fertilità.

Responsabile: UDA MANUELA Risultati conseguiti L'analisi mutazionale eseguita su 70 pazienti BPES e su 71 pazienti affette da POF ha evidenziato mutazioni nel 54% dei casi BPES ed una mutazione dissenso in un solo caso POF. 6 regioni genomiche nella regione di 500 Kb intorno al gene FOXL2 sono state clonate ed usate in esperimenti di luciferasi. Studi preliminari mostrano una differenza di comportamento delle varie regioni clonate, che potrebbero contenere elementi regolatori del FOXL2. Esperimenti di western blotting utilizzando l'anticorpo specifico anti-FOXL2 da noi prodotto, ci hanno permesso di verificare la presenza del FOXL2 endogeno nelle cellule ±T31, L²T2, A2780. Su queste cellule è stata condotta l'immunoprecipitazione in vivo e sono state isolate 11 bande, inviate per l'analisi tramite la tecnica della spettroscopia di massa. Al momento sono noti i risultati di solo 4 bande, una delle quali corrispondente al FOXL2 che testimonia il corretto funzionamento e la specificità del sistema. Sono state identificate diverse proteine di interazione e targets trascrizionali del FOXL2, tramite il saggio dei due ibridi e il ChIP, e caratterizzati topi knock out per il FOXL2. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Per lo svolgimento di questo progetto abbiamo collaborato con il Laboratorio di Genetica diretto dal Prof. David Schlessinger del National Institute on Aging/ National Institute of Health, di Baltimora, USA.




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Principali risorse strumentali utilizzate Per lo svolgimento dell'attività di ricerca il personale del nostro istituto utilizza la seguente strumentazione a disposizione nei laboratori e nello stabulario dell'INN presso la Cittadella Universitaria di Monserrato Apparecchiature 5 Amplificatori per la Polymerase Chain Reaction (PCR) 1 Sequenziatore automatico Applied Biosytem 3130XL Genetic Analyzer 1 Applied Biosystem Taqman 7900HT Fast Real Time PCR system 1 Microscopio confocale 2 Microscopi a flurescenza 4 Sistema di crioconservazione in azoto liquido 2 Freezer 4 Centrifughe 2 incubatori 2 cappe per colture cellulari ed 1 cappa per PCR Elenco pubblicazioni dell’Istituto

Articoli ISI

1 A. NUCARO, G. CRISPONI, L. MINAFRA, R. ROSSINO, C. CIANCHETTI - A FAMILY WITH SEGREGATION OF AN UNBALANCED TRANSLOCATION (7;13)(q36;q32) IN THREE PATIENTS WITH SEVERE MENTAL RETARDATION, MICROCEPHALY AND DYSMORPHIC FEATURES, DETECTED BY SUBTELOMERE FISH: COUNSELLING AND PRENATAL DIAGNOSIS - GENETIC COUNSELING, Vol. 18, Pagg. -

2 ORIGA R, SOLLAINO MC, GIAGU N, BARELLA S, CAMPUS S, MANDAS C, BINA P, PERSEU L, GALANELLO R - CLINICAL AND MOLECULAR ANALYSIS OF HAEMOGLOBIN H DISEASE IN SARDINIA: HAEMATOLOGICAL, OBSTETRIC AND CARDIAC ASPECTS IN PATIENTS WITH DIFFERENT GENOTYPES. - BLOOD, Vol. 136(2, Pagg. 326-332

3 Crisponi L, Crisponi G, Meloni A, Toliat MR, Nurnberg G, Usala G, Uda M, Masala M, Hohne W, Becker C, Marongiu M, Chiappe F, Kleta R, Rauch A, Wollnik B, Strasser F, Reese T, Jakobs C, Kurlemann G, Cao A, Nurnberg P, Rutsch F. - Crisponi syndrome is caused by mutations in the CRLF1 gene and is allelic to cold-induced sweating syndrome type 1 - AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS, Vol. 80, Pagg. 971-981

4 Ottolenghi C, Uda M, Crisponi L, Omari S, Cao A, Forabosco A, Schlessinger D - Determination and stability of sex - BIOESSAYS, Vol. 25(4), Pagg. 252-263

5 Scuteri A, Sanna S, Chen WM, Uda M, Albai G, Strait J, Najjar S, Nagaraja R, Orru M, Usala G, Dei M, Lai S, Maschio A, Busonero F, Mulas A, Ehret GB, Fink AA, Weder AB, Cooper RS, Galan P, Chakravarti A, Schlessinger D, Cao A, Lakatta E, Abecasis GR. - Genome-Wide Association Scan Shows Genetic Variants in the FTO Gene Are Associated with Obesity-Related Traits - PLOS GENETICS, Vol. 3(7), Pagg. 1200-1210

6 Balaci L, Spada MC, Olla N, Sole G, Loddo L, Anedda F, Naitza S, Zuncheddu MA, Maschio A, Altea D, Uda M, Pilia S, Sanna S, Masala M, Crisponi L, Fattori M, Devoto M, Doratiotto S, Rassu S, Mereu S, Giua E, Cadeddu NG, Atzeni R, Pelosi U, et al. - IRAK-M Is Involved in the Pathogenesis of Early-Onset Persistent Asthma - AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS, Vol. 80, Pagg. 1103-1114

7 S. Gardenghi, M. F. Marongiu, P. Ramos, E. Guy, L. Breda, A. Chadburn, YiFang Liu, N. Amariglio, G. Rechavi, E. A. Rachmilewitz, W .Breuer, Z. I. Cabantchik, D. M. Wrighting, N. C. Andrews, M. de Sousa,P.J. Giardina, R. W. Grady, and S. Rivella - Ineffective erythropoiesis in beta-thalassemia is characterized by increased iron absorption mediated by down-regulation of hepcidin and up-regulation of ferroportin - BLOOD, Vol. 109, Pagg. -

8 Ottolenghi C, Pelosi E, Tran J, Colombino M, Douglass E, Nedorezov T, Cao A, Forabosco A, Schlessinger D. - Loss of Wnt4 and Foxl2 leads to Female-To-Male Sex Reversal Extending to Germ Cells - SEMINARS IN REPRODUCTIVE MEDICINE, Vol. , Pagg. -

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9 S. Li, S. Sanna, A. Maschio, F. Busonero, G. Usala, A. Mulas, S. Lai, M. Dei, M. Orrù, G. Albai, S. Bandinelli, D. Schlessinger, E. Lakatta, A. Scuteri, S. S. Najjar, J. Guralnik, S. Naitza,L. Crisponi, A. Cao,G. Abecasis,L. Ferrucci, M. Uda, et all. - The GLUT9 Gene is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts. - PLOS GENETICS, Vol. 3(11), Pagg. 2156-2162

10 Ottolenghi C, Colombino M, Crisponi L, Cao A, Forabosco A, Schlessinger D, Uda M. - Transcriptional control of ovarian development in somatic cells - SEMINARS IN REPRODUCTIVE MEDICINE, Vol. 25, Pagg. 262-263

11 Lepori MB, Lovicu M, Dessì V, Zappu A, Incollu S, Zancan L, Giacchino R, Vajro P, Maggiore G, Marcellini M, Barbera C, Pellecchia MT, Simonetti R, Kostic V, Farci AM, Solinas A, De Virgiliis S, Cao A, Loudianos G - Twenty-four novel mutations in Wilson disease patients of predominantly Italian origin. - GENETIC TESTING, Vol. 11, Pagg. 328-332

Articoli non ISI

1 Maria Addis, Cristiana Meloni, Rita Congiu, Simona Santaniello, Francesco Emma, Orsetta Zuffardi, Roberto Ciccone, Antonio Cao, Maria Antonietta Melis,and Milena Cau - A novel interstitial deletion in Xq25, identified by array-CGH in a patient with Lowe syndrome - European Journal of Medical Genetics , Vol. 5, Pagg. 79-84

2 Onnis E., Stara R., Cadeddu C., Sole G., Montisci R., Ruscazio M., Meloni L. - Coinvolgimento del miocardio remoto nel corso di infarto miocardico acuto con sopralivellamento del tratto ST: le alterazioni ischemiche eterozonali all'elettrocardiogramma - Giornale Italiano di Cardiolologia, Vol. 8, Pagg. 115-122

3 R. GALANELLO, M.D. CIPOLLINA, F.R. DEMARTIS, M.C. SOLLAINO, S. SATTA, D. LOI, L. PERSEU, F. ANNI. - I DIFETTI EMOGLOBINICI E LA LORO VALUTAZIONE DI LABORATORIO - RIMeL / IJLaM , Vol. 3, Pagg. -

4 ZAVATTARI P, PITZALIS M , DEIDDA E , MURRU D , MOI L , MOTZO C , MURRU R , COSTA G , MANCOSU C , SOLLA E , FADDA E , SCHIRRU L , MELIS C , ORRU’ V , CONTU D , LAMPIS R , SANTONI F, GARAU W, PORRU C , NUCARO A , PORCEDDA E , PORCEDDU R , PUSCEDDU P et all - RICERCA DI LOCI PER L’AUTOIMMUNITA’ MEDIANTE UN’ANALISI DI LINKAGE SU FAMIGLIE SARDE CON DIABETE DI TIPO 1 E SCLEROSI MULTIPLA - G IT DIABETOL METABOL, Vol. 27, Pagg. 118-


L' Istituto è dotato di una serie di facilities, necessarie per le diverse attività svolte nelle commesse e moduli. Tra queste le principali sono rappresentate: - da un attrezzato stabulario con annesso laboratorio di microiniezione in cui vengono prodotte e mantenute linee di topi transgenici, - da un stanza per la radioattività in cui vengono svolti gli esperimenti che necessitano la manipolazione di sostanze radioattive, - da un locale adibito alle colture cellulari. Tra le apparecchiature più importanti si possono annoverare un microscopio confocale, un sequenziatore automatico, un sistema per la PCR Real Time. Infine la sezione di Lanusei è equipaggiata con il nuovo sistema Affymetrix di studio degli SNPs lungo tutto il genoma umano (Affymetrix® Genome-Wide Human SNP Array 6.0). Considerazioni generali ed elementi di autovalutazione

Considerazioni generali Nel corso del 2007 la struttura è stata in grado di riprendere in pieno l'attività di ricerca nella nuova sede presso la Cittadella Universitaria di Monserrato sorta in seguito alla convenzione stipulata tra l'Università degli studi di Cagliari e l'INN. Al momento attuale l'Istituto però scarseggia di piccole e grandi attrezzature, perché finora sono state utilizzate le apparecchiature dell' Ospedale

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Microcitemico, che accoglieva precedentemente il laboratorio, ed acquistate per particolari progetti finanziati dalla Regione Sardegna. Un' altro grave problema è costituito dall'alto numero dei precari presenti nell'Istituto; si tratta di 53 persone con vari tipi di contratto che collaborano all'attività di ricerca dell'Istituto. Un piccolo esercito di persone che permette da anni il regolare svolgimento delle attività scientifiche, e che ha il diritto di intravedere opportunità reali e sbocchi professionali nel breve-medio termine. Per l'Istituto particolarmente critica è la mancanza di personale a tempo indeterminato dedicato sia all'amministrazione che all'unità di mantenimento e produzione di topi transgenici/stabulario. Tale mancanza rischia di limitare seriamente lo sviluppo futuro dei progetti di ricerca dell'Istituto. Elementi di autovalutazione Il gruppo di ricerca dell'INN è costituito da personale altamente qualificato e specializzato in vari settori. Uno dei principali filoni di ricerca dell'Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacolgia è quello volto alla prevenzione e cura delle beta talassemie. L'identificazione di nuovi approcci terapeutici, come la terapia genica, potenzialmente in grado di migliorare le condizioni di vita dei pazienti talassemici risulta essere un obiettivo fondamentale in alcuni nostri progetti di ricerca. Nel corso del 2007 è stata avviata una collaborazione con il laboratorio del professor Sadelain del Memorial Sloan Kettering Cancer Center a New York per confrontare 12 nuovi costrutti lentivirali allestiti a Cagliari con quelli sviluppati e in corso di sviluppo a New York. Intendiamo perciò sviluppare dei modelli murini di beta thalassemia major indispensabili per la sperimentazione preclinica di terapie geniche e farmacologiche. Il lavoro in vivo basato su topi geneticamente modificati rappresenta un aspetto fondamentale per lo svolgimento di alcuni progetti attualmente in corso nel nostro Istituto, tra cui quello volto ad individuare una via alternativa per la cura della beta talassemia attraverso l' attivazione del gene delta globinico umano in vivo, utilizzando i topi transgenici come modello di studio. Abbiamo anche creato dei modelli murini transgenici contenenti il cluster beta globinico umano mutagenizzato in diverse regioni del promoter per poter studiare i meccanismi molecolari che regolano lo switching emoglobinico. Nel 2007 è proseguita l'analisi del fenotipo KO EKLF: abbiamo individuato un gene coinvolto nella eritropoiesi definitiva adulta che è regolato da questo fattore di trascrizione. Un altro importante progetto in collaborazione con l'istituto di Neuroscienze ha previsto l'inattivazione in vivo, attraverso Knock Out inducibile e reversibile, del gene per il recettore CB1 della Cannabis, con la creazione di un modello murino nel quale sia possibile interrompere l'espressione di un gene in maniera specifica in tessuti e tempi diversi dello sviluppo. Questi progetti sono stati finanziati con fondi esterni (FISR e AMGEN) e i risultati sono stati pubblicati e presentati in meetings internazionali (ASH). Un' altra delle tematiche di ricerca inerenti la commessa delle talassemie riguarda lo studio delle basi molecolari di sindromi beta talassemiche non causate da difetti del gene beta globinico. Il razionale del progetto si basa sul fatto che in un ristretto numero di pazienti diversi esperimenti hanno suggerito che il difetto molecolare responsabile del fenotipo talassemico risiede in un cromosoma diverso dal cromosoma 11, sede del cluster globinico. Questi pazienti, pur se numericamente non significativi, hanno una grande importanza scientifica per la comprensione e delucidazione dei meccanismi molecolari implicati nella regolazione dell'espressione globinica. Negli ultimi anni abbiamo clonato e caratterizzato tre geni coinvolti in patologie monogeniche rare. Il primo è stato il gene GPC3, che se mutato causa la sindrome Simpson Golabi-Behmel (SGBS), il secondo il gene FOXL2 coinvolto nella sindrome Blefarofimosi/Ptosi/Epicanto inverso (BPES) ed il terzo il gene CRLF1, identificato nel 2007, le cui mutazioni sono responsabili della sindrome di Crisponi. Il risvolto interessante di queste ricerche, è rappresentato dal fatto che partendo dallo studio di queste patologie molto rare, si è arrivati all'identificazione di geni il cui ruolo in realtà potrebbe andare ben oltre il loro coinvolgimento nelle sindromi. Per esempio il gene FOXL2 potrebbe essere coinvolto direttamente o indirettamente anche nell'insufficienza ovarica precoce idiopatica. Attualmente stiamo conducendo altri studi volti all'identificazione di geni malattia implicati nella patogenesi di diversi disordini a trasmissione mendeliana (varie forme di Ritardo Mentale non sindromico e Paraparesi Spastica Ereditaria, Sindrome di Beckwith-Wiedemann, Anemia microcitica), e per molti di questi abbiamo già identificato una serie di geni candidati. Ulteriori studi sono attualmente in corso per chiarire il loro coinvolgimento nella patogenesi di queste

336

malattie. Un altro gruppo di ricerca dell'Istituto si occupa da diversi anni dello studio della Poliendocrinopatia Autoimmune di tipo I (APECED), una rara malattia monogenica particolarmente frequente nella popolazione sarda. Lo scopo principale del progetto è la caratterizzazione funzionale della proteina AIRE il cui difettoso funzionamento è la causa della malattia. Sono stati eseguiti diversi studi volti all'identificazione dei partner proteici di AIRE. Gli studi finalizzati alla identificazione di nuovi domini funzionali della proteina ci hanno consentito di identificare un nuovo dominio funzionale localizzato nella porzione COOH terminale della proteina AIRE, che abbiamo dimostrato essere responsabile della sua attività transattivante. I dati emersi da questo studio forniscono nuovi elementi per la comprensione della funzione della proteina AIRE e sono stati accettati per la pubblicazione sulla rivista Molecular Immunology. L'Istituto si occupa anche di identificare le basi genetico-molecolari dell'asma allergico, delle tireopatie autoimmuni, del carcinoma della mammella e di tratti complessi associati all'invecchiamento (progetto Progenia), in Sardegna. Nel corso degli ultimi anni siamo riusciti a raccogliere un'ampia casistica di pazienti sardi affetti da asma allergico, tiroiditi autoimmuni e carcinoma della mammella, malattie caratterizzate da un'ereditarietà complessa, da un'eterogeneità genetica ed influenzate da fattori ambientali. Per lo studio dell'asma allergico l'approccio iniziale è stato l'analisi di linkage su un campione familiare. Successivi studi ci hanno permesso di identificare il gene IRAK-M, come coinvolto nella patogenesi dell'asma ad insorgenza precoce, e altri loci contenenti geni candidati, attualmente in studio. Lo studio sarà completato dalla caratterizzazione funzionale dei geni candidati. Per le tireopatie autoimmuni, malattie comuni con elevata incidenza in Sardegna, i cui geni di suscettibilità sono ancora largamente sconosciuti, ci proponiamo di identificare tali geni tramite uno studio d'associazione di tipo caso-controllo su soggetti provenienti da tutta la Sardegna. Il progetto Progenia "Genetica ed Epidemiologia di tratti associati all'invecchiamento nella popolazione Sarda" è uno studio longitudinale attivo dal 2001 ed interamente finanziato dall'NIH/NIA degli stati Uniti fino al 2011 con 16 milioni di euro, in cui viene monitorata l'evoluzione nel corso del tempo della salute di ciascuno dei 6162 volontari reclutati e prevede tre fasi principali: 1.Reclutamento dei volontari, raccolta dati, raccolta del materiale biologico ed analisi epidemiologica:in questa fase vengono raccolte e rilevate le misurazioni relative ai tratti continui in studio. 2.Analisi genetica del DNA: studi di linkage e di associazione su tutto il genoma per identificare geni associati ai tratti complessi. 3.Analisi molecolare e funzionale: caratterizzazione molecolare e funzionale dei geni e varianti geniche identificati. I volontari reclutati sono stati caratterizzati per 98 tratti quantitativi e 200 tratti dicotomici. Questo campione sufficientemente ampio, interelazionato e fenotipizzato ha permesso di fare una stima dell'ereditabilità genetica per i vari tratti dimostrando l'esistenza di una significativa componente genetica per ciascuno di essi. L'analisi statistica condotta sui risultati della genotipizzazione con i gene chip Affymetrix 10K e 500K, ha mostrato associazioni significative tra diversi tratti complessi e SNPs analizzati, alcuni dei quali intragenici (es. per i tratti HbF, Acido Urico e TSH), a dimostrazione della potenza statistica del nostro campione e della validità dell'approccio di studio scelto.Alcuni dei risultati di questo studio sono stati pubblicati ed altri sono in via di pubblicazione. Da qualche anno ci interessiamo inoltre dell'analisi funzionale delle proteine codificate dai geni da noi identificati. Tale analisi si basa su studi di proteomica, sia in vitro che in vivo e sulla creazione di modelli murini di malattie umane al fine di chiarirne i meccanismi fisiopatologici. Il topo Foxl2-/- da noi creato rappresenta il primo modello di disgenesia ovarica rilevante nell'uomo, ed offre la possibilità di identificare geni coinvolti nella determinazione del pool di follicoli definitivo e quindi fattori coinvolti nella menopausa precoce. I risultati di questi studi sono stati pubblicati recentemente su Bioessay. I risultati di queste ricerche ci hanno permesso di ottenere due brevetti,uno nazionale per il FOXL2 ed uno internazionale per l'IRAK-M. Proposta di interventi organizzativi Nell'ottica dello sviluppo delle tematiche di ricerca del nostro Istituto è stato proposto un nuovo modulo: Studio con Array-CGH di soggetti con ritardo mentale idiopatico. Si tratta di un progetto di ricerca che amplierà lo spettro di collaborazioni del nostro Istituto.

337

ISTITUTO DI NEUROSCIENZE Direttore: Prof Lamberto Maffei Sede principale: Via Giuseppe Moruzzi, 1 - 56124 Pisa (PI) Articolazione territoriale: Sede di Padova, Sede di Roma, Sede di Milano, Sede di Cagliari, Sede

principale di Pisa Sito web dell'Istituto: www.in.cnr.it Dipartimento di prevista afferenza Medicina Missione

Promuovere la conoscenza globale dell'organizzazione e del funzionamento del sistema nervoso, favorendo la formazione di ricercatori di diverse discipline biomediche e la loro attività sinergica; stimolare l'applicazione della conoscenza scientifica per la risoluzione e la cura di condizioni patologiche del sistema nervoso. Attività di ricerca (2007) Commesse

• Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare • Neurobiologia e Neuropatologia • Plasticità e invecchiamento del sistema nervoso • Farmacologia Cellulare e Molecolare delle Cellule Nervose • Studi sulle basi biologiche dei processi psichici e fisici dell' invecchiamento • Neurobiologia delle dipendenze • Neuropatologie: dall’ approccio molecolare alla epidemiologia delle demenze • Neurobiologia dell’alcolismo • Modulazione recettoriale del differenziamento cellulare • Modelli animali per lo studio del sistema nervoso • Tecniche innovative di imaging neuronale in vivo ed in vitro • Modelli animali di deficit neurocomportamentale: meccanismi di adattamento a stress Moduli

• Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare • Neurobiologia e Neuropatologia • Plasticità e invecchiamento del sistema nervoso • Farmacologia Cellulare e Molecolare delle Cellule Nervose • Studi sulle basi biologiche dei processi psichici e fisici dell' invecchiamento • Neurobiologia delle dipendenze • Neuropatologie: dall'approccio molecolare alla epidemiologia delle demenze • Neurobiologia dell'alcolismo • Modulazione recettoriale del differenziamento cellulare • Modelli animali per lo studio del sistema nervoso • Tecniche innovative di imaging neuronale in vivo ed in vitro • Modelli animali di deficit neurocomportamentale: meccanismi di adattamento a stress - modelli

animali • Studio dei meccanismi molecolari di processi neurodegenerativi

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RSTL

• Sviluppo di una tecnologia di analisi dimmagine densitometrica per immunofluorescenza ed analisi confocale

• Nuove strategie di indagine per il trattamento del dolore neuropatico • Studio dell'efficacia antiparkinson e neuroprotettiva di composti di nuova sintesi • Nuova tecnologia a fibre ottiche per la visualizzazione in vivo della espressione genica • L'arricchimento ambientale come strategia terapeutica per il trattamento delle degenerazioni

della retina Attività Commesse Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare

Progetto: Nuovi protocolli per malattie cardiopolmonari Dipartimento: Medicina Responsabile: SCHIAFFINO STEFANO

Risultati conseguiti Identificazione e caratterizzazione di cardiomiociti ibridi derivati da fusione cellulare in trapianti eterotopici di cuore. Proteina del reticolo Grp94 protegge da apoptosi in cellule muscolari H9c2 iniettate in cuore infartuato. Dimostrazione che il fattore di trascrizione Tbx1 influenza la cardiogenesi regolando Pitx2 nel campo cardiaco secondario. Apoptosi nel muscolo scheletrico in corso di scompenso cardiaco sperimentale. Traslocazione nucleare del fattore di trascrizione NFATc1 controllata dall'attività nervosa in cellule muscolari. Protocollo riabilitativo con stimolazione elettrica permette recupero di massa muscolare in pazienti con paralisi flaccida. Dimostrazione che il fattore di trascrizione FoxO3 controlla la degradazione proteica nel muscolo scheletrico atrofico attraverso la via ubiquitina-proteasoma e autofagia-lisosoma. Dimostrazione che il gene LGI1/Epitempina, responsabile di epilessia temporale (ADLTE), codifica per due isoforme proteiche. Aumentata espressione del gene LGI1/Epitempina induce inibizione della crescita e apoptosi in cellule di neuroblastoma. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Sono in atto diverse collaborazioni con istituzioni italiane e straniere. In ambito nazionale la nostra commessa partecipa al progetto OSMA (Osteoporosis and Muscle Atrophy, 2006-2009) dell'Agenzia Spaziale Italiana insieme a numerosi gruppi di ricerca sul muscolo. In ambito europeo partecipiamo a due progetti nell'ambito del VI Programma Quadro: Network of Excellence MYORES (Multi-organismic Approach to Study Normal and Aberrant Muscle Development, Function and Repair, 2005-2009) e Integrated Project HeartRepair (Heart Failure and Cardiac Repair, 2006-2009). Tra le altre collaborazioni attivate sono particolarmente rilevanti le seguenti: - Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston (Alfred Goldberg); - Heart Institute, San Diego State University, USA (Roger Sabbadini); - Ospedale S. Bortolo di Vicenza, Reparto di Medicina Interna 1 (G. Vescovo). Non


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 9 0 0 0 0 0 0 0 0

340

si sono riscontrati significativi scostamenti tra le collaborazioni previste inizialmente e quelle realizzate.




da terzi costi

figurativi valore





6 8






0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Attrezzature standard per biologia molecolare. Apparecchio per PCR quantitativa. Microscopi a luce e fluorescenza (inclusi confocali) per morfometria ottica e immunocitochimica. Microscopio elettronico. Apparecchiature per elettroforesi, gene e protein arrays, Oxyblot e HPLC. Attrezzature per chirurgia su piccoli animali con apparati di ventilazione assistita. Cappe a flusso laminare e incubatori per colture cellulari. Neurobiologia e Neuropatologia

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MONTECUCCO CESARE

Risultati conseguiti Epilessia: Conferma del contributo degli astrociti nella genesi delle scariche epilettiche nel cervello isolato di cavia. Emicrania emiplegica familiare: E' stata studiata elettrofisiologicamente la mutazione S218L del canale del Ca2+ voltaggio-dipendente CaV2.1. Sono state caratterizzate le correnti di Ca2+ in neuroni del ganglio trigeminale e la trasmissione sinaptica tra cellule piramidali e interneuroni "fast spiking". Neurotossine: Chiarito il meccanismo di neuro- e miotossine della famiglia PLA2: le neurotossine di serpente che bloccano il terminale presinaptico agiscono via aumento della permeabilità al Ca2+. Messi a punto protocolli per lo studio del legame di tossine alla giunzione neuromuscolare. Studiata la modulazione della concentrazione di cAMP da parte di tossine clostridiali, e le conseguenze sulla funzionalità cellulare. La neurotossina botulinica C causa atrofia muscolare reversibile. Mitocondri: Conclusione positiva di un trial clinico della ciclosporina A come farmaco per la distrofia congenita di Ullrich. Chiariti aspetti meccanicistici dell'induzione di apoptosi da parte di p66shc.

341

Sono state ottenute linee cellulari stabili prive di ciclofilina D. Identificati due nuovi inibitori della transizione di permeabilità la cui azione è indipendente dalla ciclofilina D, come dimostrato dalla loro efficacia anche in linee cellulari prive di questa proteina. E' stato definita meccanicisticamente e funzionalmente l'interazione fra Bax e il canale Kv1.3 mitocondriale, e dimostrato il ruolo di questa interazione nel processo apoptotico. Processi redox: Sono stati sintetizzati alcune "pro-drugs" del resveratrolo, e ne è stata studiata la biodisponibilità. Sono stati messi a punto i protocolli per l'analisi HPLC/MS di metaboliti di polifenoli nel sangue. L' apoptosi da parte dei complessi di Au(I/III), agenti specificamente sulla tioredossina reduttasi, coinvolge sia i mitocondri che le MAP chinasi. Chiarita la relazione fra formazione mitocondriale di ROS e disfunzione contrattile nel cuore ischemico e in alcune forme di distrofia muscolare. Chiarito anche il ruolo dell'interazione fra monoamminaossidasi (MAO-A) e p66shc nello scompenso cardiaco. Prioni: I livelli d'espressione della proteina prionica PrP controllano l'assunzione di Ca2+ da parte di neuroni. Sono stati prodotti vettori lentivirali per l'espressione di equorine in colture primarie. Chinasi: Ottenuti inibitori selettivi di CK2 e altre chinasi. Caratterizzato il meccanismo di attivazione della chinasi PRPK. Analisi della specificità di isoforme di CK1. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni G. Zanotti (Padova) Peter James (Lund, Svezia) Jorge E. Allende (Santiago, Chile) Gerd Heusch (Essen, Germania) Nazareno Paolocci (John Hopkins, Usa) Marco Giorgio (IFOM, Milano) M. Forte, Vollum Institute (Portland, USA) M. Prato (Trieste) P. Bonaldo (Padova) L. Merlini (Ferrara) M. Rugolo (Bologna) L. Messori (Firenze) D. Fregona (Padova) C. Marzano (Padova) D. Saggioro (Padova) G. Ricci (Trieste) A. Bagno (Padova) F. Tisato (Padova) F. Rosati (Siena) I. Szabò (Padova) C. Paradisi (Padova) E. Gulbins (Essen, Germania) M. de Curtis (I. Neurol. Besta, Milano) P. Haydon (Uni. Pennsylvania, Philadelphia, USA) G. Ratto (Ist. Neuroscienze, CNR, Pisa) F. Vaccarino (Yale, New Haven, USA) T. Baldari (Siena) J. Molgo (CNRS; Gyf-sur-Yvette, Parigi) T. Pizzorusso (Ist. Neuroscienze, CNR, Pisa) F. Franciolini (Perugia) A. van den Maagdenberg (Leiden, Olanda)


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 25 0 0 0 0 0 0 0 0

342

J. Striessnig (Innsbruck, Austria)




da terzi costi

figurativi valore





6 8






0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Microscopio confocale, confocale a 2 fotoni, elettronico. Patch-clamp (con applicazioni su cellule, fettine cerebrali e organuli subcellulari isolati). Spettrofotometri, spettrofluorimetri, plate readers. Fluorescence-activated cell scanner (FACS). HPLC, LC/MS. Plasticità e invecchiamento del sistema nervoso

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: STRETTOI ENRICA

Risultati conseguiti 1) Evidenziati gli effetti dell'arricchimento ambientale (AA) sulla plasticità e lo sviluppo del sistema visivo dimostrando che: a) l'AA materno durante la gravidanza accelera lo sviluppo della retina del feto; b)l'accelerazione determinata da AA sullo sviluppo delle cellule gangliari della retina richiede BDNF; c) l'effetto di AA sullo sviluppo della corteccia visiva è mediato da IgF1. 2) L'espressione attività-dipendente dell'acido polisialico (PSA) regola la maturazione dell'inibizione corticale e l'insorgenza della plasticità nel periodo criticico. 3) Messi in evidenza gli effetti di promozione della plasticità corticale prodotti da una aumentata acetilazione degli istoni 4) Evidenziato il ruolo protettivo di alti livelli di calcio libero nel reticolo endoplasmatico nel contrastare la morte neuronale indotta da deprivazione trofica. 5)L'arricchimento ambientale promuove il recupero dall'ambliopia nel soggetto adulto tramite una riduzione dell'inibizione intracorticale.

343

6) L'arricchimento ambientale ritarda l'insorgenza dei deficit di memoria e riduce i segni caratteristici della patologia in un modello murino di malattia di ALzheimer 7) Dimostrazione che la serotonina esercita azione antiepilettica in modelli animali: evidenziato il ruolo anti-epilettico e neuroprotettivo dei recettori dopaminergici D2. 8) Dimostrati meccanismi di selezione di partner sinaptici nella formazione dei circuiti retinici specifici per i coni e i bastoncelli nello sviluppo della retina di mammifero. 9) Evidenziata mediante fMRI la maggiore selettività del complesso corticale MT umano per le coordinate spaziotopiche rispetto a quelle retinotopiche. 10) Sviluppato un nuovo modello di adattamento dinamico dei campi recettivi durante le saccadi usando stimoli audio-visivi. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Laboratorio di Neurobiologia della Scuola Normale Superiore Universita' di Firenze, Dipartimento di Psicologia Istituto San Raffaele, DIBIT, Milano Università Vita e Salute San Raffaele, Facoltà di Psicologia, Milano Fondazione Stella Maris (Pisa) Claudia Gargini, Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa Riccardo Ghidoni, Laboratorio di Biochimica e Biologia Molecolare, Polo Medico San Paolo,Università di Milano Maurizio Giustetto, Istituto di Anatomia Umana Normale, Università di Torino Riccardo Brambilla, Università Vita e Salute San Raffaele, Milano Brian Harfe, University of Plorida, Gainsville, USA Antonino Cattaneo, E.B.R.I. Roma ICGEB, Trieste M.I.T. Cambridge, USA. Chris von Bartheld, Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of Medicine,USA James Fawcett, Center for Brain Repair, Oxford, UK Constance Cepko, Harvard University, Department of Genetics, Boston USA Anand Swaroop, Department of Ophthalmology, University of Michigan, Ann Arbor, USA Emiliana Borrelli, University of California, Irvine, CA, USA Antonio Simeone, IGB CNR e CEINGE, Napoli Giovanni Umberto Corsini, Farmacologia, Università di Pisa Paola Sgadò, Neurogenetica Ospedale Meyer Firenze Department of Psychology, University of Western Australia. Facoltà di psicologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano. Roger Sabbadini, Department of Biology, San Diego State University, USA Emmanuel Pitsinos, Institute of Physical Chemistry, Laboratory of Natural Products Synthesis and Bioorganic Chemistry, NCSR "DEMOKRITOS" University of Athens,Greece Department of Psychology, University of Western Australia.


Articoli non ISI

Articoli in atti di


progettuali



editoriali

2007 0 24 0 0 0 0 0 0 0 0

344




da terzi costi

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4 0 0 0 0 0 1 5 Principali risorse strumentali utilizzate Microscopi confocali laser Microscopi a fluorescenza Set up per elettrofisiologia in vivo ed in vitro Sistemi di valutazione del comportamento animale (Morris water maze etc.) Apparati per chirurgia HPLC Microscopio elettronico a trasmissione Dispositivi per colture cellulari Sistemi di analisi di immagine Sistemi di imaging del calcio sistema time-lapse gene-gun Macchina per PCR Farmacologia Cellulare e Molecolare delle Cellule Nervose

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: GOTTI CECILIA

Risultati conseguiti Identificato i recettori nicotinici presenti nelle via abenulo -interpeduncolare e i recettori purinergici metabotropici in colture di trigemino ' Dimostrato che la diversa sensibilita' dei neuroni GABAergici e glutamatergici alla tossina botulinica A, dipende dalla diversa espressione della proteina SNAP-25 ' Dimostrato una segnalazione bidirezionale tra le cellule di Schwann e neuroni vestibolari ' Dimostrato che la subunità GluR2 del recettore AMPA regola la formazione delle spine dendritiche mediante l'interazione con N-caderina ' Identificato 57 proteine che vengono modificate dall'attività sinaptica e regolano la funzionalità neuronale e la morfologia delle spine dendritiche.

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' Conseguito nuove informazioni sull' organizzazione molecolare dei microdomini di membrana presenti nei terminali sinaptici ' Individuato una nuova funzione dell' NO nella migrazione cellulare ' Caratterizzato una nuova via di inserzione di proteine di membrana e la via di inserzione di una proteina del reticolo endoplasmatico legata a una forma di SLA familiare 'Identificato un inibitore del recettore IL-8/CXCL8 che migliora il deficit neurologico e riduce l'infiammazione in un modello animale Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Univ. Milano, Dip. Farmacologia, Scienze Farmacol. e Ist. Chimica Farmaceutica; Univ. Catanzaro Magna Graecia, Dip. Scienze Farmacobiol.; Univ. Genova, Dip. Med. Sper. e Dip. Scienze Farmacol.; Univ Modena e Reggio Emilia Univ. Napoli Federico II, Dip. Biochimica e Biotecnol. Mediche; Univ. Padova, Dip. Scienze Biomediche Sperimentali; Univ. Roma La Sapienza, Dip. Medicina Sper.; Univ. Torino, Dip. Scienze Biomediche e Oncologia Umana; Fond. S. Lucia, Roma; Dompé Spa, AQ; Ist, Chimica del Riconoscimento Molecolare , CNR, MI Ist. Naz. Neurologico C. Besta, MI; Ist , Neuroscienze , CNR Pisa Ist. Ric. Farmacologiche M. Negri, MI; Ist. Scient. HSR, DIBIT, MI; Ist. Scient. IFOM . MI Schering Plough Res. Inst., MI; SISSA, TS; Brain Research Centre University of British Columbia Vancouver, CNRS , Monpellier, France EMBL, Heidelberg; INSERM, Bordeaux, Francia Inst. Pasteur, Parigi; Lundbeck, Valby, Danimarca; MIT, Mass., USA; NIH, Cell Biol. & Metabolism Branch, MD, USA; The Parkinson Inst., CA, USA; Univ. Colorado, Inst. Behav. Genetics, USA; Institut Cochin, Paris, France Univ. Helsinki, Inst. of Biotechnology; University of Michigan, USA Univ of Texas , Austin, Texas,




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2007 0 18 0 0 0 0 0 0 0 0

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7 1 0 2 0 0 0 10 Principali risorse strumentali utilizzate MICROSCOPIA: microtomo, microscopio elettronico, a trasmissione, confocale e a fluorescenza. Un sistema di videomicroscopia in time lapse e un sistema di imaging per la misurazione dei livelli di calcio intracellulare. Acquisito quest'anno con un finanziamento della fondazione MONZINO un nuovo microscopio confocale AxioverT (Zeiss) 200M corredato del modulo di scansione. BIOLOGIA MOLECOLARE: apparati per elettroforesi orizzontale e verticale, bagnetti agitanti termostatati, apparato per microiniezione, 2 apparecchi PCR, luminometro, elettroporatore BioRAD, sistema per acquisizione ed analisi immagini di campioni radioattivi e fluorescenti BIOCHIMICA DELLE PROTEINE e PROTEOMICA: spettrofotometro, bagni refrigerati, apparati per SDS-PAGE, isoelettrofocalizzazione e western blotting, sistema per acquisizione ed analisi immagini di campioni chemiluminescenti e fluorescenti, sistema per acquisizione ed analisi immagini di campioni radioattivi e fluorescenti, ultragentrifughe e centrifughe refrigerate. Sono inoltre disponibili apparecchi ETTAN IPGphor per la prima dimensione, ETTAN DALT gel system per la seconda dimensione, ed una stazione computer dotata del software ImageMaster 2 Studi sulle basi biologiche dei processi psichici e fisici dell' invecchiamento

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MAGGI STEFANIA

Risultati conseguiti I risultati attesi (valutazione dei diversi tipi di disturbo cognitivo lieve e possibile evoluzione in demenza) sono stati conseguiti. E' stata inoltre attivata una collaborazione con l'IRCSS di riabilitazione cognitiva (Prof. L. Battistin)per l'uso della Banca Biologica nella determinazione di marker di demenza(sierici, plasmatici o genetici) in nested case-control studies. Sono in corso le analisi e la divulgazione dei risultati dei progetti sulla valutazione del dolore nel paziente demente, ed il progetto sui fattori di rischio cardiovascolare nell'anziano. E' conclusa la raccolta dati del progetto sulla prevenzione delle malattie croniche con interventi nutrizionali (finanziato dalla Fondazione Socialità e Ricerca) e la ricerca finalizzata ministeriale sugli indicatori del processo di cura per frattura del femore (preparazione del documento di consenso sul profilo di cura ospedaliera). E' in corso il progetto di biotecnologie, in collaborazione con EXENIA spa, per la somministrazione di integratori ottenuti con bioteconologie ad un campione di anziani residenti in RSA, finanziato dalla Regione Veneto. Uno studio con Vitamina D vs placebo in pazienti diabetici è stato approvato per un finanziamento dall'AMGEN ed approvato dal Comitato Etico. E' in fase di programmazione la raccolta dati nel reparto di diabetologia di Abano. Infine, è in corso di attuazione un progetto, sponsorizzato dalla Società Mediterranea di Osteoporosi e Malattie Metaboliche, per la valutazione della prevalenza di fratture vertebrali in pazienti con frattura del femore.

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Principali collaborazioni I progetti in corso e in pianificazione sono in collaborazione con l'NIH (epidemiology branch, NIA: studi su disturbi cognitivi) CDC degli Stati Uniti (registri malattie croniche), OMS di Ginevra (studi su disabilità), numerose Università Europee (studi sulla nutrizione), e con organismi nazionali (ISS, Ministero della Salute, Regioni), nonché con numerose società scientifiche: SIGG (Società Italiana di Geriatria), AFAR (American Federation for Aging Research), ESOCAP (European SOciety for CArdiovascular Prevention), EUGMS (European Union of Geriatric Medicine Society). Nel settore privato, numerosi progetti sono in collaborazione con l'industria farmaceutica e con Fondazioni Scientifiche (sulla base di donazioni liberali) per progetti sulla valutazione della comorbidità (osteoporosi-BPCO, osteoporosi-diabete), dell'epidemiologia della nutrizione e patologie ad essa associate.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate La Sezione Invecchiamento dell'Istituto di Neuroscienze, con sede presso l'Azienda Ospedaliera-Università di Padova, svolge principalmente attività mirate a studiare la dimensione del fenomeno invecchiamento, da un punto di vista epidemiologico e di impatto sulla richiesta assistenziale, in stretta collaborazione con la Direzione Generale di strutture ospedaliere e territoriali a livello nazionale, centri di ricerca pubblici e privati nazionali ed internazionali. La strumentazione disponibile a livello locale, quindi, riguarda soprattutto stazioni di lavoro per informatici/statistici ed ambulatori medici. In particolare, include studi per medici, biostatistici e psicologi attrezzati per attività di ricerca (collegamenti in rete, software statistici, piattaforme computerizzate per la gestione di progetti multicentrici,ecc.), due ambulatori, attrezzati in particolare per studi sul metabolismo, cardiovascolare e valutazioni cognitive, una sala riunioni. Importante, in particolare, è l'azione di diffusione e divulgazione dei risultati delle ricerche svolta dai ricercatori attraverso l'organizzazione di conferenze, comunicati stampa, rapporti, brochure, ecc


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2007 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0

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Neurobiologia delle dipendenze

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: GESSA GIAN LUIGI

Risultati conseguiti -Dimostrata l'efficacia del baclofen nel ridurre il rischio di recidive all'uso di eroina; -Evidenziata una regolazione omologa ed eterologa dei recettori mu-oppioidi e CB1-cannabinoidi in specifiche aree cerebrali in seguito all'assunzione volontaria di eroina o cannabinoidi; -Dimostrata la maggiore sensibilità e vulnerabilità della popolazione femminile all'abuso di Cannabis rispetto a quella maschile; -Evidenziato il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella modulazione dell'attività neuronale dell'area ventrale del tegmento evocata dalla stimolazione del medial forebrain bundle; -Dimostrato che il recettore nicotinico modula gli effetti rinforzanti della Cannabis; -Dimostrato che l'isolamento sociale determina: modifiche nell'espressione delle subunità e della funzione del recettore GABAA, aumento della steroidogenesi centrale indotta dall'alcol e variazioni nell'espressione di BDNF; -Dimostrato che l'assunzione volontaria di alcol reverte gli effetti dell'isolamento sociale sui livelli di neurosteroidi, modifica l'espressione delle subunità del recettore GABAA e la sua funzione; -Evidenziata la minore sensibilità dei topi KO GABAB all'effetto steroidogenico dell'alcol; -Dimostrato il coinvolgimento dei sistemi endocannabinoide e dopaminergico nei meccanismi di gratificazione sessuale e da cibo; -Evidenziato come il blocco dei recettori CB1-cannabinoidi nel nucleo paraventricolare faciliti la risposta erettile potenziando la trasmissione glutamatergica; -Dimostrato che la caffeina induce modificazioni nell'espressione dell'mRNA per la GAD67 nello striato, nel globo pallido e nella parte reticolata della sostanza nera; -Confermata l'ipotesi che i ratti di ceppo Lewis mostrano, rispetto a quelli di ceppo Fischer 344, un'incrementata risposta dopaminergica nel nucleus accumbens dopo somministrazione acuta di sostanze d'abuso. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Oltre alla stabile e proficua collaborazione con l'Università di Cagliari, i ricercatori della Commessa hanno collaborato con: -Prof.ssa C. Eva, Univ. di Torino; -Prof. G. Perini, Univ. di Padova; -Prof.ssa D. Parolaro, Univ. dell'Insubria (VA); -Dr. M. Sala, Univ. di Milano; -Prof. G. Trapani, Univ. di Bari; -Dr. P. Pierobon, Ist. di Cibernetica CNR, Napoli; -Prof. M. Sassoè-Pognetto, Univ. di Torino; -Prof. A.J. Rapkin, UCLA, USA; -Prof. F. Valenzuela, Univ. of New Mexico, Albuquerque, USA; -Prof. A.L. Morrow, Univ. of North Carolina, Chappel Hill, USA; -Glaxosmithkline S.p.A., Italia; -Astra Zeneca, Italia; -Wyeth lederle S.p.A., Italia; -Philip Morris Ext. Res. Program, Linthicum Heights, USA; -Integrative Neuroscience Iniziative on alcoholism (INIA-NIH), USA;


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2007 0 21 0 30 1 0 0 0 0 0

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-Prof. S. Goldberg, National Institutes of Health (NIH), Baltimore, USA; -Dr. U. Maskos, Istitut Pasteur de Paris, CNRS, France; -Dr. M. Solinas, Université de Poitiers, CNRS, France; -Prof. J. P. Changeux, Istitut Pasteur de Paris, CNRS, France; -Dr. E.A. Stein, Neuroimaging Research Branch, NIDA-NIH, Baltimore, USA; -Prof R. Franco, Universitat de Barcelona, Spain.




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7 0 0 0 0 0 0 7 Principali risorse strumentali utilizzate I ricercatori impegnati nella Commessa hanno utilizzato, per lo svolgimento delle attività previste, tutte le risorse strumentali in dotazione ai vari laboratori e gli annessi stabulari. In particolare: -Unità per registrazioni elettrofisiologiche in vivo; -Unità per registrazioni elettrofisiologiche in vitro; -Apparati sperimentali completi per gli studi comportamentali (es. autosomministrazione endovenosa acuta e cronica, conditioned place preference, gabbie di inalazione di vapori di alcol; Vogel Test, Elevated plus Maze, Motility meter, rotarod, ecc.); -Strumentazione completa per High Performance Liquid Chromatography (HPLC); -Cappa a flusso laminare; cappa chimica; spettrofotometro; centrifughe; camere elettroforetiche; essiccatori; densitometro e software per l'analisi delle immagini; microscopio confocale e a fluorescenza con relativi software per l'analisi delle immagini; -Strumentazione completa (comprensiva di microscopio e software per analisi d'immagine) per studi di ibridazione in situ e di immunoistochimica. Neuropatologie: dall’ approccio molecolare alla epidemiologia delle demenze

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CALEO MATTEO

Risultati conseguiti Le attività di ricerca ancora in corso nel 2008 confluiranno nella commessa Plasticità, modulo "Patologie e invecchiamento del SNC".

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Nell'anno 2007 sono stati ottenuti i seguenti importanti risultati: 1) Dimostrazione del ruolo patologico dell'ATP nel danno neuronale retinico a seguito di aumenti della pressione intraoculare; 2) Dimostrazione degli effetti anti-apoptotici della tossina botulinica in modelli di epilessia del lobo temporale; 3) Dimostrazione del ruolo delle connessioni callosali nella plasticità della corteccia visiva; 4) Dimostrazione di alterazioni dell'eccitabilità in pazienti con paraparesi spastica ereditaria; 5) Identificazione di specifiche alterazioni patologiche della retina durante l'invecchiamento; 6) Studi epidemiologici sulla prevalenza ed incidenza di demenza nella popolazione anziana. 7) Evidenziata la minore adattabilità alla percezione delle facce nei bambini autistici. Suggerita la presenza di meccanismi anormali di codifica delle facce in questa patologia. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Collaborazioni con i seguenti enti: Scuola Normale Superiore, Pisa CEINGE, Napoli Katholieke Universiteit, Leuven, Belgium Scuola Superiore Sant'Anna, Pisa Università di Ferrara Wake Forest University School of Medicine, USA Stella Maris, Pisa Department of Psychology, University of Western Australia. Facoltà di psicologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano.




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2007 0 27 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Risorse strumentali disponibili: Microscopi a fluorescenza per analisi di preparati fissati Microscopi a fluorescenza per live imaging Microscopio confocale Macchina PCR Apparati per elettroforesi Set-up per elettrofisiologia in vivo Set-up per registrazioni elettrografiche Apparati per analisi comportamentali nel roditore Neurobiologia dell’alcolismo

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: COLOMBO GIANCARLO

Risultati conseguiti I principali risultati ottenuti dalla Commessa negli anni 2006-2008 (Aprile) mesi sono sintetizzati di seguito: - caratterizzazione degli effetti "anti-alcol" degli agonisti diretti (es. baclofen) e dei modulatori allosterici positivi (es. GS39783) del recettore GABA(B), la cui somministrazione determina la soppressione del consumo volontario di alcol, dell'auto-somministrazione di alcol, delle proprietà motivazionali dell'alcol e della ricerca dell'alcol in un modello sperimentale di ricaduta (reinstatement of alcohol seeking behavior) nei ratti Sardinian alcohol-preferring (sP); - caratterizzazione degli effetti "anti-alcol" degli antagonisti del recettore cannabinoidergico CB1, ed in particolare di rimonabant e surinabant; - determinazione dell'effetto riducente dell'acido gamma-idrossibutirrico (GHB) sulle proprietà motivazionali dell'alcol nel ratto; - caratterizzazione dell'effetto anoressigeno di rimonabant nel ratto, ed in particolare sull'assunzione di cibi altamente palatabili (es. cioccolato, sucrosio, latte condensato) nel ratto. Negli anni 2006, 2007 e 2008 (sino ad Aprile) i ricercatori della Commessa hanno pubblicato rispettivamente 9, 4 e 4 lavori su riviste scientifiche peer-reviewed. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Oltre alla proficua e pluriennale collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Cagliari, i ricercatori della presente Commessa collaborano con numerosi centri di ricerca italiani e stranieri. Alcune di queste collaborazioni riguardano progetti di ricerca finanziati o per i quali è stato richiesto un finanziamento ad enti di ricerca quali il National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) ed il National Institute on Drug Abuse (NIDA) statunitensi. Infine, i ricercatori


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0

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della presente Commessa svolgono sperimentazioni commissionate da aziende farmaceutiche italiane e straniere.




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2 0 0 2 0 0 1 5 Principali risorse strumentali utilizzate I ricercatori partecipanti alla Commessa dispongono di laboratori moderni ed adeguatamente attrezzati per lo svolgimento delle sperimentazioni previste. I laboratori sono dotati infatti di strumenti ed apparecchiature utili per lo svolgimento di numerose procedure di farmacologia comportamentale. Tali strumenti (elencati nella scheda "Strumentazione") sono tutti perfettamente funzionanti ed in ottimo stato di manutenzione [per la manutenzione ordinaria e straordinaria di tali apparecchiature si ricorre all'opera di un tecnico (esterno al CNR) che possiede notevole esperienza e competenza nelle operazioni di manutenzione e riparazione di questi apparecchi]. Ai laboratori è annesso uno stabulario per roditori; tale stabulario è stato recentemente rinnovato (Giugno 2003) ed è attrezzato di lavanderia, scaffali, gabbie, grate e bottiglie. Modulazione recettoriale del differenziamento cellulare

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: CLEMENTI FRANCESCO

Risultati conseguiti Ruolo del contenuto in colesterolo sul signalling del recettore per l'ossitocina. La deplezione di colesterolo altera il signalling del recettore, mentre un aumento del colesterolo nella membrana plasmatica non ha effetto sul signalling recettoriale. · Analisi di analoghi selettivi per l'ossitocina: sintetizzati numerosi composti bivalenti di tipo peptidico di nuova sintesi, che si sono dimostrati legare il recettore con alta affinità. · Recettori per il CGRP. Il CGRP puo' modulare, con andamento bifasico, la concentrazione di calcio intracellulare negli astrociti ex vivo ed in coltura, e gli astrociti esprimono nel cervelletto durante lo sviluppo e in coltura, componenti del recettore del CGRP. · Innervazione del cervelletto. A differenza che nell'adulto, durante il differenziamento cerebellare le fibre a terminazione muscoide contraggono contatti sinaptici con le cellule di Purkinje.

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· Regolazione geni SN periferico. Il fattore PHOX2 regola l'espressione della subunità alfa3 del recettore nicotinico, che non e' basata sul riconoscimento da parte di PHOX2A di sequenze sulla regione regolatoria di alfa3, ma dal suo ancoraggio da parte del fattore di trascrizione Sp1. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le collaborazioni nazionali ed internazionali sono scelte con lo scopo di approfondire i dati sperimentali con tecnologie specifiche la cui implementazione o è troppo costosa o richiede troppo tempo e personale o è di applicazione limitata ad alcuni esperimenti. Inoltre si è cercato di ampliare le collaborazioni con ricercatori clinici in modo da rendere più concrete le possibilità transazionali delle nostre ricerche.




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2 0 1 2 0 0 0 5 Principali risorse strumentali utilizzate MICROSCOPIA: microtomo, microscopio elettronico, a trasmissione, confocale e a fluorescenza. Un sistema di videomicroscopia in time-lapse e un sistema di imaging per la misurazione dei livelli di calcio intracellulare; elaborazione d'immagine. BIOLOGIA MOLECOLARE: apparati per elettroforesi orizzontale e verticale, bagnetti agitanti termostatati, apparato per microiniezione, 2 apparecchi PCR, luminometro, elettroporatore BioRAD, sistema per acquisizione ed analisi immagini di campioni radioattivi e fluorescenti. BIOCHIMICA DELLE PROTEINE: spettrofotometro, bagni refrigerati, apparati per SDS-PAGE, isoelettrofocalizzazione e western blotting, sistema per acquisizione ed analisi immagini di campioni chemiluminescenti e fluorescenti sistema per acquisizione ed analisi immagini di campioni radioattivi e fluorescenti ultragentrifughe e centrifughe refrigerate.


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2007 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

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Modelli animali per lo studio del sistema nervoso

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: OLIVERIO ALBERTO

Risultati conseguiti Risultati conseguiti: Abbiamo 1. verificato l'esistenza di progressive modificazioni neuromorfologiche in ippocampo e corteccia durante la formazione di memorie recenti e remote 2. mostrato la possibilità di potenziare i cambiamenti morfologici indotti dall'apprendimento mediante trattamenti farmacologici 3. descritto i cambiamenti riguardanti la microanatomia delle spine dendritiche in ippocampo e striato in un modello animale della malattia di Alzheimer 4. evidenziato un recupero stimolo-dipendente del deficit mnestico nei topi Ras-GRF1 knockout sottoposti a test di memoria emozionale 5. mostrato un importante deficit di memoria spaziale a seguito alla accelerazione geneticamente indotta del processo di neurogenesi ippocampale 6. individuato quale serotipo di neurotossina botulinica può essere efficace nel trattamento del dolore neuropatico, a quali dosi, tempi e modalità di somministrazione. 7. analizzato, mediante tecniche di immunoistochimica e immaging cellulare, le strutture nervose periferiche coinvolte nel modello di dolore neuropatico preso in esame, ed evidenziato le eventuali modifiche indotte dal trattamento considerato Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Laboratoire de Neurobiologie des Processus Mnésiques, UMR 6149 CNRS - Université de Provence, Marseille, France, 4 CNRS UMR5203 ; INSERM, Unité mixte U661, Univ. Montpellier I e Univ. Montpellier II, Montpellier, F-34094 France.3 Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives, CNRS UMR 5228, Université de Bordeaux 1, Avenue des Facultés, 33405 Talence, France. Institute of Neuroscience, Trinity College, Dublin, Ireland Dipartimento di Scienze Biomediche, Univ Padova, Padova, Italy Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italy Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare , CNR, Roma, Italy Lay Line Genomics, Roma Bioxell, Milano Dept of Molecular Neuropharmacology (Krakow, Poland). Facoltà di Psicologia1, Università "La Sapienza" di Roma, Italy Fondazione EBRI, Roma, Italy Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano, Italy




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2007 0 9 0 0 0 0 0 0 0 0

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2 2 0 0 0 1 0 5 Principali risorse strumentali utilizzate Criostato, PCR, ultracentrifughe, apparecchi per elettroforesi, attrezzatura per colture cellulari, microscopio rovesciato, microscopio a fluorescenza e confocale, microscopio ottico, sistema di analisi di immagini, cabine insonorizzate con sistema di videoregistrazione, apparecchio stereotassico, apparecchiature per la valutazione delle risposte comportamentali. Tecniche innovative di imaging neuronale in vivo ed in vitro

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: RATTO GIAN MICHELE

Risultati conseguiti Ricerca completata per una parte. Le attività pertinenti lo studio della sindrome di Rett sono confluite nella commessa Plasticità, modulo ME 0602. Prodotti della ricerca (2007)





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2007 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Modelli animali di deficit neurocomportamentale: meccanismi di adattamento a stress


Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: D'AMATO FRANCESCA ROMANA

Risultati conseguiti I risultati conseguiti investono settori differenti : Per quanto riguarda lo studio degli effetti dello stress postnatale nel topo - stiamo procedendo all'analisi del comportamento di attaccamento nei piccoli in seguito a diversi tipi di manipolazioni precoci. Quest'analisi viene effettuata sia in ceppi di topi eterogenei, sia in animali geneticamente manipolati, quali topi sotoposti alla delezione del gene per il recettori mu-opioidi - abbiamo evidenziato, nella prole di femmine stressate durante la fase dell'allattamento, alterazioni nel funzionamento dell'asse HPA e modifiche del peso corporeo, del comportamento alimentare e dell'emozionalità. Per quanto riguarda lo studio del comportamento alimentare, abbiamo messo a punto un modello di stress psicosociale nel topo che induce alterazioni nel comportamento alimentare e nel metabolismo Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Sono in corso una collaborazioni con differenti gruppi di ricerca presso Università di Roma La Sapienza, Università di RomaTor Vergata, Università di Parma, Università di Sassari, Istituto Superiore di Sanità Istituto San Raffaele Milano. EMBL Monterotondo. Dept Animal Physiology, Univ Groningen, The Netherlands. Dept Molecular Neuropharmacology, Krakow, Poland. CNRS ESBS Univ Louis Pasteur Strasburg


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0

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1 4 0 0 0 1 0 6 Principali risorse strumentali utilizzate - Stabulario - apparecchiatura automatizzata per la misurazione dell'attività locomotoria - sistemi a circuito chiuso per la registrazione del comportamento - sistemi computerizzati per la codifica del comportamento - sistema computerizzato per la misurazione degli ultrasuoni - stereotassico - attrezzatura per biologia cellulare e melecolare - videotracking - sistema computerizzato per 16 gabbie active avoidanze topo Attività Moduli Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare

Commessa: Biologia e Fisiopatologia Neuromuscolare Progetto: Nuovi protocolli per malattie cardiopolmonari Dipartimento: Medicina Responsabile: SCHIAFFINO STEFANO

Risultati conseguiti Generazione di topi con knockout inducibile di Akt/PKB nel muscolo scheletrico. Identificazione di cardiomiociti ibridi derivati da fusione cellulare in trapianti eterotopici di cuore. Proteina del reticolo Grp94 protegge da apoptosi in cellule muscolari H9c2 iniettate in cuore infartuato. Dimostrazione che il fattore di trascrizione Tbx1 influenza la cardiogenesi regolando Pitx2 nel campo cardiaco secondario. Apoptosi nel muscolo scheletrico in corso di scompenso cardiaco sperimentale. Traslocazione nucleare del fattore di trascrizione NFATc1 controllata dall'attività nervosa in cellule muscolari.

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Protocollo riabilitativo con stimolazione elettrica permette recupero di massa muscolare in pazienti con paralisi flaccida. Identificazione dei meccanismi che controllano diverse vie di degradazione proteica nel muscolo scheletrico atrofico. Dimostrazione che il gene LGI1/Epitempina, responsabile di epilessia temporale (ADLTE), codifica per due isoforme proteiche. Aumentata espressione del gene LGI1/Epitempina induce inibizione della crescita e apoptosi in cellule di neuroblastoma. Ricostruzione di un profilo del secretoma muscolare umano mediante approcci bioinformatici. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Sono in atto diverse collaborazioni con istituzioni italiane e straniere. In ambito nazionale la nostra commessa partecipa al progetto OSMA (Osteoporosis and Muscle Atrophy, 2006-2009) dell'Agenzia Spaziale Italiana insieme a numerosi gruppi di ricerca sul muscolo. In ambito europeo partecipiamo a due progetti nell'ambito del VI Programma Quadro: Network of Excellence MYORES (Multi-organismic Approach to Study Normal and Aberrant Muscle Development, Function and Repair, 2005-2009) e Integrated Project HeartRepair (Heart Failure and Cardiac Repair, 2006-2009). Tra le altre collaborazioni attivate sono particolarmente rilevanti le seguenti: - Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston (Alfred Goldberg); - Heart Institute, San Diego State University, USA (Roger Sabbadini); - Ospedale S. Bortolo di Vicenza, Reparto di Medicina Interna 1 (G. Vescovo). Non si sono riscontrati significativi scostamenti tra le collaborazioni previste inizialmente e quelle realizzate.




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Neurobiologia e Neuropatologia

Commessa: Neurobiologia e Neuropatologia Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MONTECUCCO CESARE

Risultati conseguiti Epilessia: Il rilascio di glutammato dagli astrociti è importante nella genesi della scarica ictale e nella degenerazione neuronale. Emicrania: Dimostrazione di un effetto neurone-specifico delle mutazioni associate ad emicrania emiplegica familiare FHM1. Aumento della neurotrasmissione eccitatoria in corteccia di topi knock-in. Tossine: Basi scientifiche per l'applicazione terapeutica di BoTx C. Perturbazioni del Ca intracellulare da neurotossine presinaptiche PLA2. Analisi spaziotemporale dell'attività della tossina edematosa dell'antrace in singola cellula. Mitocondri: Dimostrazione del ruolo del PTP nelle miopatie congenite di Ullrich e di Bethlem; avvio di trials clinici con CSA. Approcci genetici al ruolo di ROS mitocondriali nel danno ischemico. Elucidazione dell' interazione Bax-mtKv1.3. Redox: Meccanismi molecolari che portano dall'inibizione della tioredossina reduttasi all'apoptosi. Sintesi e biodisponibilità di alcuni pro-farmaci del resveratrolo. Prioni: PrP regola i flussi di Ca2+ in granuli cerebellari. Chinasi: PRPK è attivata per fosforilazione da Akt. Alti livelli di CK2 causano farmaco-resistenza di cellule R-CEM. Nuove strutture di CK2 con inibitori. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Giuseppe Zanotti (Padova) Peter James (Lund, Svezia) Jorge E. Allende (Santiago, Chile Gerd Heusch (Essen, Germania) Nazareno Paolocci (Johns Hopkins, USA) Marco Giorgio (IFOM, Milano) M. Forte, Vollum Institute (Portland, USA) M. Prato (Trieste) P. Bonaldo (Padova) L. Merlini (Ferrara) M. Rugolo (Bologna) L. Messori (Firenze) D. Fregona (Padova) C. Marzano (Padova) D. Saggioro (Padova) G. Ricci (Trieste) A. Bagno (Padova) F. Tisato (Padova) F. Rosati (Siena) I. Szabò (Padova) C. Paradisi (Padova) E. Gulbins (Essen, Germania) M. de Curtis (I. Neurol. Besta, Milano) P. Haydon (Uni. Pennsylvania, Philadelphia, USA) G. Ratto (Ist. Neuroscienze, CNR, Pisa) F. Vaccarino (Yale, New Haven, USA) T. Baldari (Siena)


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2007 0 25 0 0 0 0 0 0 0 0

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J. Molgo (CNRS; Gyf-sur-Yvette, Parigi) T. Pizzorusso (Ist. Neuroscienze, CNR, Pisa) F. Franciolini (Perugia) A. van den Maagdenberg (Leiden, Olanda) J. Striessnig (Innsbruck, Austria)




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0 0 0 0 0 0 0 0 Plasticità e invecchiamento del sistema nervoso

Commessa: Plasticità e invecchiamento del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: STRETTOI ENRICA

Risultati conseguiti 1) Evidenziati gli effetti dell'arricchimento ambientale (AA) sulla plasticità e lo sviluppo del sistema visivo dimostrando che: a) l'AA materno durante la gravidanza accelera lo sviluppo della retina del feto; b)l'accelerazione determinata da AA sullo sviluppo delle cellule gangliari della retina richiede BDNF; c) l'effetto di AA sullo sviluppo della corteccia visiva è mediato da IgF1. 2) L'espressione attività-dipendente dell'acido polisialico (PSA) regola la maturazione dell'inibizione corticale e l'insorgenza della plasticità nel periodo criticico. 3) Messi in evidenza gli effetti di promozione della plasticità corticale prodotti da una aumentata acetilazione degli istoni 4) Evidenziato il ruolo protettivo di alti livelli di calcio libero nel reticolo endoplasmatico nel contrastare la morte neuronale indotta da deprivazione trofica. 5) L'arricchimento ambientale promuove il recupero dall'ambliopia nel soggetto adulto tramite una riduzione dell'inibizione intracorticale.

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6) L'arricchimento ambientale ritarda l'insorgenza dei deficit di memoria e riduce i segni caratteristici della patologia in un modello murino di malattia di ALzheimer. 7) Dimostrazione che la serotonina esercita azione antiepilettica in modelli animali: evidenziato il ruolo anti-epilettico e neuroprotettivo dei recettori dopaminergici D2. 8) Dimostrati meccanismi di selezione di partner sinaptici nella formazione dei circuiti retinici specifici per i coni e i bastoncelli nello sviluppo della retina di mammifero. 9) Evidenziata mediante fMRI la maggiore selettività del complesso corticale MT umano per le coordinate spaziotopiche rispetto a quelle retinotopiche. 10) Sviluppato un nuovo modello di adattamento dinamico dei campi recettivi durante le saccadi usando stimoli audio-visivi. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Laboratorio di Neurobiologia della Scuola Normale Superiore Universita' di Firenze, Dipartimento di Psicologia Istituto San Raffaele, DIBIT, Milano Università Vita e Salute San Raffaele, Facoltà di Psicologia, Milano Fondazione Stella Maris (Pisa) Claudia Gargini, Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie, Università di Pisa Riccardo Ghidoni, Laboratorio di Biochimica e Biologia Molecolare, Polo Medico San Paolo,Università di Milano Maurizio Giustetto, Istituto di Anatomia Umana Normale, Università di Torino Riccardo Brambilla, Università Vita e Salute San Raffaele, Milano Brian Harfe, University of Plorida, Gainsville, USA Antonino Cattaneo, E.B.R.I. Roma ICGEB, Trieste M.I.T. Cambridge, USA. Chris von Bartheld, Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of Medicine,USA James Fawcett, Center for Brain Repair, Oxford, UK Constance Cepko, Harvard University, Department of Genetics, Boston USA Anand Swaroop, Department of Ophthalmology, University of Michigan, Ann Arbor, USA Emiliana Borrelli, University of California, Irvine, CA, USA Antonio Simeone, IGB CNR e CEINGE, Napoli Giovanni Umberto Corsini, Farmacologia, Università di Pisa Paola Sgadò, Neurogenetica Ospedale Meyer Firenze Department of Psychology, University of Western Australia. Facoltà di psicologia, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano. Roger Sabbadini, Department of Biology, San Diego State University, USA Emmanuel Pitsinos, Institute of Physical Chemistry, Laboratory of Natural Products Synthesis and Bioorganic Chemistry, NCSR "DEMOKRITOS" University of Athens,Greece Department of Psychology, University of Western Australia.


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2007 0 24 0 0 0 0 0 0 0 0

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4 0 0 0 0 0 1 5 Farmacologia Cellulare e Molecolare delle Cellule Nervose

Commessa: Farmacologia Cellulare e Molecolare delle Cellule Nervose Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: GOTTI CECILIA

Risultati conseguiti Identificato i recettori nicotinici presenti nelle via abenulo -interpeduncolare e i recettori purinergici metabotropici in colture di trigemino � Dimostrato che la diversa sensibilita' dei neuroni GABAergici e glutamatergici alla tossina botulinica A, dipende dalla diversa espressione della proteina SNAP-25 � Dimostrato una segnalazione bidirezionale tra le cellule di Schwann e neuroni vestibolari � Dimostrato che la subunità GluR2 del recettore AMPA regola la formazione delle spine dendritiche mediante l'interazione con N-caderina � Identificato 57 proteine che vengono modificate dall'attività sinaptica e regolano la funzionalità neuronale e la morfologia delle spine dendritiche. � Conseguito nuove informazioni sull' organizzazione molecolare dei microdomini di membrana presenti nei terminali sinaptici � Individuato una nuova funzione dell' NO nella migrazione cellulare � Caratterizzato una nuova via di inserzione di proteine di membrana e la la via di inserzione di una proteina del reticolo endoplasmatico legata a una forma di SLA familiare �Identificato un inibitore del recettore IL-8/CXCL8 che migliora il deficit neurologico e riduce l'infiammazione in un modello animale Prodotti della ricerca (2007)


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2007 0 18 0 0 0 0 0 0 0 0

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Principali collaborazioni Univ. Milano, Dip. Farmacologia, Scienze Farmacol. e Ist. Chimica Farmaceutica; Univ. Catanzaro Magna Graecia, Dip. Scienze Farmacobiol.; Univ. Genova, Dip. Med. Sper. e Dip. Scienze Farmacol.; Univ Modena e Reggio Emilia Univ. Napoli Federico II, Dip. Biochimica e Biotecnol. Mediche; Univ. Padova, Dip. Scienze Biomediche Sperimentali; Univ. Roma La Sapienza, Dip. Medicina Sper.; Univ. Torino, Dip. Scienze Biomediche e Oncologia Umana; Fond. S. Lucia, Roma; Dompé Spa, AQ; Ist, Chimica del Riconoscimento Molecolare , CNR, MI Ist. Naz. Neurologico C. Besta, MI; Ist , Neuroscienze , CNR Pisa Ist. Ric. Farmacologiche M. Negri, MI; Ist. Scient. HSR, DIBIT, MI; Ist. Scient. IFOM . MI Schering Plough Res. Inst., MI; SISSA, TS; Brain Research Centre University of British Columbia Vancouver, CNRS , Monpellier, France EMBL, Heidelberg; INSERM, Bordeaux, Francia Inst. Pasteur, Parigi; Lundbeck, Valby, Danimarca; MIT, Mass., USA; NIH, Cell Biol. & Metabolism Branch, MD, USA; The Parkinson Inst., CA, USA; Univ. Colorado, Inst. Behav. Genetics, USA; Institut Cochin, Paris, France Univ. Helsinki, Inst. of Biotechnology; University of Michigan, USA Univ of Texas , Austin, Texas,




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Studi sulle basi biologiche dei processi psichici e fisici dell' invecchiamento

Commessa: Studi sulle basi biologiche dei processi psichici e fisici dell' invecchiamento Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MAGGI STEFANIA

Risultati conseguiti E' stata attivata una collaborazione con l'IRCSS San Camillo di Venezia (riabilitazione cognitiva) per l'uso della Banca Biologica nella determinazione di marker di demenza(sierici, plasmatici e genetici)in studi caso-controllo. L'OMS ha attivato una collaborazione di natura biostatistica per attività di analisi dei dati del World Health Survey con relative pubblicazioni. -Preparazione e validazione di una check-list per identificare i casi di BPCO in modo appropriato - Sono stati arruolati i controlli per lo studio di farmacogenetica. Si è conclusa la revisione della letteratura sulla diagnosi di disturbo cognitivo lieve (pubblicata su Aging, 2007) ed è in preparazione l'articolo con i dati raccolti nel registro nazionale. Si è infine ottenuto un finanziamento regionale per un progetto di biotecnologie, in collaborazione con EXENIA spa, per la somministrazione di integratori ottenuti con bioteconologie ad un campione di anziani residenti in RSA. Uno studio con Vitamina D vs placebo in pazienti diabetici è in valutazione al comitato etico, il budget è messo a disposizione dall'AMGEN. Sono stati pubblicati diversi articoli scientifici su riviste nazionali ed internazional Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni - Università di Padova (Dipartimento di Geriatria, di Endocrinologia e di Scienze Mediche) - Organizzazione Mondiale della Sanità; - Università di Bologna - Varie AZL nel Veneto - Fondazione Leonardo, Fondazione CARIPARO, Fondazione Socialità e Ricerche - Commissione Europea, European Union for Geriatric Medicine, European Society for Cardiovascular Prevention, WHO Program on Aging - American Federation for Aging Research, NIH-NIA, Brown University - Varie università nazionali ed internazionali - Amgen, P&G, Nycomed




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2007 0 10 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Neurobiologia delle dipendenze

Commessa: Neurobiologia delle dipendenze Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: GESSA GIAN LUIGI

Risultati conseguiti -Dimostrata l'efficacia del baclofen nel ridurre il rischio di recidive all'uso di eroina; -Evidenziata una regolazione omologa ed eterologa dei recettori mu-oppioidi e CB1-cannabinoidi in specifiche aree cerebrali in seguito all'assunzione volontaria di eroina o cannabinoidi; -Dimostrata la maggiore sensibilità e vulnerabilità della popolazione femminile all'abuso di Cannabis rispetto a quella maschile; -Evidenziato il coinvolgimento del sistema endocannabinoide nella modulazione dell'attività neuronale dell'area ventrale del tegmento evocata dalla stimolazione del medial forebrain bundle; -Dimostrato che il recettore nicotinico modula gli effetti rinforzanti della Cannabis; -Dimostrato che l'isolamento sociale determina: modifiche nell'espressione delle subunità e della funzione del recettore GABAA, aumento della steroidogenesi centrale indotta dall'alcol e variazioni nell'espressione di BDNF; -Dimostrato che l'assunzione volontaria di alcol reverte gli effetti dell'isolamento sociale sui livelli di neurosteroidi, modifica l'espressione delle subunità del recettore GABAA e la sua funzione; -Evidenziata la minore sensibilità dei topi KO GABAB all'effetto steroidogenico dell'alcol; -Dimostrato il coinvolgimento dei sistemi endocannabinoide e dopaminergico nei meccanismi di gratificazione sessuale e da cibo; -Evidenziato come il blocco dei recettori CB1-cannabinoidi nel nucleo paraventricolare faciliti la risposta erettile potenziando la trasmissione glutamatergica; -Dimostrato che la caffeina induce modificazioni nell'espressione dell'mRNA per la GAD67 nello striato, nel globo pallido e nella parte reticolata della sostanza nera; -Confermata l'ipotesi che i ratti di ceppo Lewis mostrano, rispetto a quelli di ceppo Fischer 344, un'incrementata risposta dopaminergica nel nucleus accumbens dopo somministrazione acuta di sostanze d'abuso. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Oltre alla stabile e proficua collaborazione con l'Università di Cagliari, i ricercatori della Commessa hanno collaborato con: -Prof.ssa C. Eva, Univ. di Torino; -Prof. G. Perini, Univ. di Padova; -Prof.ssa D. Parolaro, Univ. dell'Insubria (VA);


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2007 0 21 0 30 1 0 0 0 0 0

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-Dr. M. Sala, Univ. di Milano; -Prof. G. Trapani, Univ. di Bari; -Dr. P. Pierobon, Ist. di Cibernetica CNR, Napoli; -Prof. M. Sassoè-Pognetto, Univ. di Torino; -Prof. A.J. Rapkin, UCLA, USA; -Prof. F. Valenzuela, Univ. of New Mexico, Albuquerque, USA; -Prof. A.L. Morrow, Univ. of North Carolina, Chappel Hill, USA; -Glaxosmithkline S.p.A., Italia; -Astra Zeneca, Italia; -Wyeth lederle S.p.A., Italia; -Philip Morris Ext. Res. Program, Linthicum Heights, USA; -Integrative Neuroscience Iniziative on alcoholism (INIA-NIH), USA; -Prof. S. Goldberg, National Institutes of Health (NIH), Baltimore, USA; -Dr. U. Maskos, Istitut Pasteur de Paris, CNRS, France; -Dr. M. Solinas, Université de Poitiers, CNRS, France; -Prof. J. P. Changeux, Istitut Pasteur de Paris, CNRS, France; -Dr. E.A. Stein, Neuroimaging Research Branch, NIDA-NIH, Baltimore, USA; -Prof R. Franco, Universitat de Barcelona, Spain.




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7 0 0 0 0 0 0 7 Neuropatologie: dall'approccio molecolare alla epidemiologia delle demenze

Commessa: Neuropatologie: dall’ approccio molecolare alla epidemiologia delle demenze

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CALEO MATTEO

Risultati conseguiti Le attività di ricerca ancora in corso nel 2008 confluiranno nella commessa Plasticità, modulo "Patologie e invecchiamento del SNC".

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Nell'anno 2007 sono stati ottenuti i seguenti importanti risultati: 1) Dimostrazione del ruolo patologico dell'ATP nel danno neuronale retinico a seguito di aumenti della pressione intraoculare; 2) Dimostrazione degli effetti anti-apoptotici della tossina botulinica in modelli di epilessia del lobo temporale; 3) Dimostrazione del ruolo delle connessioni callosali nella plasticità della corteccia visiva; 4) Dimostrazione di alterazioni dell'eccitabilità in pazienti con paraparesi spastica ereditaria; 5) Identificazione di specifiche alterazioni patologiche della retina durante l'invecchiamento; 6) Studi epidemiologici sulla prevalenza ed incidenza di demenza nella popolazione anziana. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Collaborazioni con i seguenti enti: Scuola Normale Superiore, Pisa CEINGE, Napoli Katholieke Universiteit, Leuven, Belgium Scuola Superiore Sant'Anna, Pisa Università di Ferrara Wake Forest University School of Medicine, USA




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2007 0 27 0 0 0 0 0 0 0 0

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Neurobiologia dell'alcolismo

Commessa: Neurobiologia dell’alcolismo Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: COLOMBO GIANCARLO

Risultati conseguiti I principali risultati ottenuti dalla Commessa negli anni 2006-2008 (Aprile) mesi sono sintetizzati di seguito: - caratterizzazione degli effetti "anti-alcol" degli agonisti diretti (es. baclofen) e dei modulatori allosterici positivi (es. GS39783) del recettore GABA(B), la cui somministrazione determina la soppressione del consumo volontario di alcol, dell'auto-somministrazione di alcol, delle proprietà motivazionali dell'alcol e della ricerca dell'alcol in un modello sperimentale di ricaduta (reinstatement of alcohol seeking behavior) nei ratti Sardinian alcohol-preferring (sP); - caratterizzazione degli effetti "anti-alcol" degli antagonisti del recettore cannabinoidergico CB1, ed in particolare di rimonabant e surinabant; - determinazione dell'effetto riducente dell'acido gamma-idrossibutirrico (GHB) sulle proprietà motivazionali dell'alcol nel ratto; - caratterizzazione dell'effetto anoressigeno di rimonabant nel ratto, ed in particolare sull'assunzione di cibi altamente palatabili (es. cioccolato, sucrosio, latte condensato) nel ratto. Negli anni 2006, 2007 e 2008 (sino ad Aprile) i ricercatori della Commessa hanno pubblicato rispettivamente 9, 4 e 4 lavori su riviste scientifiche peer-reviewed. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Oltre alla proficua e pluriennale collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Cagliari, i ricercatori della presente Commessa collaborano con numerosi centri di ricerca italiani e stranieri (elencati in altre sezioni del presente documento). Alcune di queste collaborazioni riguardano progetti di ricerca finanziati o per i quali è stato richiesto un finanziamento ad enti di ricerca quali il National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism ed National Institute on Drug Abuse statunitensi. Altre collaborazioni sono state istituite al fine di partecipare a bandi nazionali quali il PRIN 2007 (Progetti di Ricerca d'Interesse Nazionale) recentemente pubblicato dal Ministero dell'Università e della Ricerca. Infine, i ricercatori della presente Commessa svolgono sperimentazioni commissionate da aziende farmaceutiche italiane e straniere.




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ricercatori totale


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0

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2 0 0 2 0 0 1 5 Modulazione recettoriale del differenziamento cellulare

Commessa: Modulazione recettoriale del differenziamento cellulare Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: CLEMENTI FRANCESCO

Risultati conseguiti Ob. 1a: Ruolo e meccanismi del OTR sul differenziamento neuronale. In cellule PC12 transfettate con il recettore per l'ossitocina fuso alla EGFP. OT, 100 nM, induce un incremento della crescita neuritica attraverso l'attivazione di c-Src. Ob. 1b: Attività di nuovi composti bivalenti attivi sul recettore dell'ossitocina. abbiamo identificato un analogo che presenta un incremento di affinità e potenza per il recettore OTR rispetto ai composti monovalenti. Ob. 2: Identificazione dell'azione d PHOX2A sulla subunità alfa3 del recettore nicotinico, dimostrando che l'azione di PHOX2A è mediata dal fattore di trascrizione, Sp1. In collaborazione con l'Ist. "Gaslini" di Genova, abbiamo identificato il ruolo di PHOX2A e PHOX2B nella displasia neuronale intestinale. Ob. 3: In astrociti in coltura il CGRP ha un effetto differenziativo transiente. La sua assenza provoca un aumento di espressione in membrana di RCP (componente del recettore del CGRP), nei processi astrocitari (mentre la presenza di CGRP ne provoca l'internalizzazione). L'analisi ultrastrutturale indica la presenza di contatti sinaptici tra le terminazioni di fibre afferenti ed elementi granulari esterni del cervelletto. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le collaborazioni nazionali ed internazionali in atto sono: Università di Milano-Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale;Università di Milano, Dip. Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia medica; Università' di Milano, Dip. Scienze Farmacologiche; DIBIT, HSR, Milano, Italia; Istituto "Gaslini", Genova, Italia; Ist. Scienze Neurologiche, CNR, Catania, Italia.;Department of Biochemistry, Medical College of Ohio, Toledo, USA; Department of Neurobiology, University of Rochester, Rochester, N.Y., USA; Hospice Ticino, Lugano, Svizzera;Max Delbrueck Centrum, Berlin, Germany; Laboratory of Cell. Biol. Electr. Micr., Faculty Medical Sciences, Groeningen Univ., Groeningen, The Netherlands.


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2007 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

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2 0 1 2 0 0 0 5 Modelli animali per lo studio del sistema nervoso

Commessa: Modelli animali per lo studio del sistema nervoso Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: TEULE ANNE MARIE

Risultati conseguiti Abbiamo 1. osservato un'aumento di spine dendritiche tempo x region dipendente durante il consolidamento di memorie remote 2. ottenuto un aumento delle prestazioni di memoria e delle spine dendritiche in ippocampo tramite iniezioni dell'agonista dei recettori serotonergici (5-HT4) 3. rilevato un incremento nelle dimensioni delle spine dendritiche sui neuroni striatali in animali AD 4. evidenziato un recupero stimolo-dipendente del deficit mnestico nei topi Ras-GRF1 knockout sottoposti a test di memoria emozionale 5. mostrato un importante deficit di memoria spaziale a seguito alla accelerazione geneticamente indotta del processo di neurogenesi ippocampale 6. individuato quale serotipo di neurotossina botulinica può essere efficace nel trattamento del dolore neuropatico, a quali dosi, tempi e modalità di somministrazione. 7. mediante tecniche di immunoistochimica e immaging cellulare, analizzato le strutture nervose periferiche coinvolte nel modello di dolore neuropatico preso in esame, ed evidenziato le eventuali modifiche indotte dal trattamento considerato Prodotti della ricerca (2007)


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2007 0 9 0 0 0 0 0 0 0 0

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Principali collaborazioni Laboratoire de Neurobiologie des Processus Mnésiques, UMR 6149 CNRS - Université de Provence, Marseille, France, 4 CNRS UMR5203 ; INSERM, U661; Univ. Montpellier I ; Univ. Montpellier II, Montpellier, F-34094 France.3 Centre de Neurosciences Intégratives et Cognitives, CNRS UMR 5228, Université de Bordeaux 1, Avenue des Facultés, 33405 Talence, France. Institute of Neuroscience, Trinity College, Dublin, Ireland Dipartimento di Scienze Biomediche, Univ Padova, Padova, Italy Istituto Superiore di Sanità, Roma, Italy Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare , CNR, Roma, Italy Lay Line Genomics, Roma Bioxell, Milano Dept of Molecular Neuropharmacology (Krakow, Poland). Facoltà di Psicologia1, Università "La Sapienza" di Roma, Italy Fondazione EBRI, Roma, Italy Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano, Italy




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2 2 0 0 0 1 0 5 Tecniche innovative di imaging neuronale in vivo ed in vitro

Commessa: Tecniche innovative di imaging neuronale in vivo ed in vitro Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: RATTO GIAN MICHELE

Risultati conseguiti Ricerca completata per una parte. Le attività pertinenti lo studio della sindrome di Rett sono confluite nella commessa Plasticità, modulo ME 0602. Prodotti della ricerca (2007)


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2007 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Modelli animali di deficit neurocomportamentale: meccanismi di adattamento a stress - modelli animali

Commessa: Modelli animali di deficit neurocomportamentale: meccanismi di adattamento a stress


Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: D'AMATO FRANCESCA ROMANA

Risultati conseguiti I risultati conseguiti investono settori differenti. - Per quanto riguarda lo studio degli effetti dello stress postnatale, stiamo procedendo all'analisi del comportamento di attaccamento nei piccoli in seguito ai differenti tipi di manipolazioni precoci. Quest'analisi viene effettuata sia in ceppi di topi eterogenei, sia in topi geneticamente manipolati (knock-out per il gene del recettore mu-opioidi. - Abbiamo inoltre evidenziato, nella prole di femmine stressate durante la fase dell'allattamento, alterazioni del funzionamento dell'asse HPA e modifiche del peso corporeo, del comportamento alimentare, e dell'emozionalità Per quanto riguardalo studio del comportamento alimentare, abbiamo messo a punto un modello di stress psicosociale nel topo in grado di indurre alterazioni nel comportamento alimentare e nel metabolismo

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Principali collaborazioni Sono in corso una collaborazioni con differenti gruppi di ricerca presso Università di Roma La Sapienza, Università di Parma, Università di Sassari, Istituto Superiore di Sanità Istituto San Raffaele Milano. EMBL Monterotondo. Dept Molecular Neuropharmacology, Krakow, Poland. CNRS ESBS Univ Louis Pasteur Strasbourg,




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1 4 0 0 0 1 0 6 Studio dei meccanismi molecolari di processi neurodegenerativi

Commessa: Modelli animali di deficit neurocomportamentale: meccanismi di adattamento a stress


Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: FERRI ALBERTO

Risultati conseguiti Recentemente abbiamo proposto che la tendenza ad accumulare ed ad aggregare all'interno dei mitocondri è una caratteristica comune a tutti i mutanti SOD1 tipici della forma familiare di sclerosi laterale amiotrofica (SLAf) e può dipendere dallo stato di ossidazione dei residui di cisteina ridotti ed esposti sulla superficie della proteina, dall'ambiente pro-ossidante del mitocondrio motoneuronale ed


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0

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in ultimo dal folding parziale della SOD1. I mutanti SOD1 che si accumulano nel mitocondrio dei motoneuroni alterano lo stato redox dell'organello (in assenza di un fenomeno simile nel citosol) modificando il rapporto tra glutatione ossidato e ridotto (GSH/GSSG). Tale fenomeno è correlabile con un'alterazione nel metabolismo della catena respiratoria ed un decremento nella produzione di ATP. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Sono in corso una collaborazioni con differenti gruppi di ricerca presso l' Università di Roma La Sapienza, e Tor Vergata, l'Università di Sassari, l'Istituto Mari Negri di Milano.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Attività RSTL Sviluppo di una tecnologia di analisi dimmagine densitometrica per immunofluorescenza ed analisi confocale

Responsabile: MORARA STEFANO Risultati conseguiti Al fine di poter accoppiare alla descrizione dei fenomeni biologici informazioni quantitative, il progetto ha sviluppato una innovativa tecnologia di analisi d'immagine quantitativa densitometrica utilizzando immunofluorescenza ed analisi confocale, mediante l'analisi delle variazioni di espressione di antigeni nel sistema nervoso centrale. La tecnologia consiste in un protocollo per la creazione di una "curva di calibrazione", nell'ottimizzazione dei processi di scansione, di elaborazione delle immagini e di trattamento statistico dei dati. Dapprima si è proceduto nel definire le precondizioni ottimali per la riduzione della variabilità sperimentale, quali, tra le altre, 1) l'equilibrio fra campionamento ottimale per una significatività


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statistica e taglio e raccolta di un numero piccolo di sezioni tale da poterle montare tutte in uno stesso vetrino, 2) l'identificazione del mezzo di montaggio ottimale (che offre il miglior rapporto fra intensità di fluorescenza iniziale e suo decadimento), 3) identificazione dei fluorofori ottimali. Successivamente, I) sono stati identificati i parametri ottimali per la produzione e taglio al criostato della "pasta" per la creazione della curva di calibrazione, che consistono in fissazione, criopreservazione, congelamento e taglio sostanzialmente analoghi a quelli eseguiti sul tessuto; II) sono state definite le quantità delle molecole da testare da aggiungere alla pasta identificando il "range di rivelabilità" della fluorescenza di ciascuna delle molecole mediante immunofluorescenza (range che deve essere superiore alla soglia di sensibilità, ed inferiore alla soglia di saturazione del segnale: nel caso del CGRP il range va da 1 micromolare a 1 milllimolare); III) è identificato il metodo ottimale di scansionamento, che paragonando 1) scansione singola su di un unico piano focale, 2) serie di scansioni su piani focali successivi del campione seguita da proiezione bidimensionale dei massimi di intensità, 4) uguale alla precedente, ma con filtrazione (mediante filtro di Gauss) della serie di scansioni, 5) media delle immagini ottenute da scansioni ripetute su di uno stesso piano focale, ed infine 6) media esponenziale delle immagini ottenute da scansioni ripetute su di uno stesso piano focale, è risultato essere quello della procedura n. 1); infine, IV) è stata definita la procedura per la correzione della disuniformità d'illuminazione dell'immagine, che è stata identificata nella divisione oppure sottrazione dell'immagine "di fondo" da quella del campione nel dominio spaziale (nel dominio di frequenza la tipologia di immagini prodotte mediante immunofluorescenza produce frequentemente artefatti). Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Ing. Marco Masseroli, Dip. Bioingegneria – Politecnico Milano, Milano: analisi d'immagine/statistica




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Principali risorse strumentali utilizzate Risorse strumentali utilizzate : immunoistochimica, microscopia confocale, colture cellulari, western blot, enzyme immunoassay, elaborazione d'immagine, quantificazione densitometrica per immunofluorescenza Nuove strategie di indagine per il trattamento del dolore neuropatico

Responsabile: PAVONE FLAMINIA Risultati conseguiti Prodotti della ricerca (2007)





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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Studio dell'efficacia antiparkinson e neuroprotettiva di composti di nuova sintesi

Responsabile: PINNA ANNALISA Risultati conseguiti


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Principali collaborazioni La sintesi dei composti antagonisti dei recettori A2A verrà effettuata dal gruppo di ricerca della Prof. Cristalli del Dipartimento di Scienze Chimiche dell'Università di Camerino. Gli studi d'ibridazione in situ verranno effettuati con la collaborazione della Dott.ssa Anna R. Carta del Dipartimento di Tossicologia dell'Università di Cagliari.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate rotametri criostato centrifuga freezer incubatore bagno termostatato cella elettroforetica Nuova tecnologia a fibre ottiche per la visualizzazione in vivo della espressione genica

Responsabile: RATTO GIAN MICHELE Risultati conseguiti


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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate L'arricchimento ambientale come strategia terapeutica per il trattamento delle degenerazioni della retina

Responsabile: STRETTOI ENRICA Risultati conseguiti L'aspetto innovativo della nostra RSTL consiste nell'applicare un protocollo fisiologico, quello dell'arricchimento ambientale, a una condizione patologica al momento incurabile, la retinite pigmentosa, con la prospettiva di rallentarne notevolmente il decorso e sortire così un efficace effetto terapeutico. E' stato dimostrato che l'esposizione ad un ambiente arricchito, che comportà incremento dell'attività motoria, sensoriale e sociale, risulta particolarmente efficace nel promuovere la riparazione del Sistema Nervoso Centrale a seguito di condizioni patologiche o eventi traumatici, quali, ad esempio, la malattia di Huntington, di Alzheimer o l'ischemia cerebrale. Studi recenti condotti nel nostro Istituto hanno dimostrato che l'ambiente arricchito è capace di indurre un completo recupero dell'acuità visiva in animali adulti ambliopici che subiscono una perdita altrimenti permanente di capacità visive causate da alterazioni della vista durante lo sviluppo. Si sa inoltre che l'arricchimento produce un fisiologico innalzamento di fattori neurotrofici endogeni, tra cui BDNF, IGF-1 e altre neurotrofine, tutti importanti nella regolazione della fisiologia del sistema nervoso.


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Finalità del presente progetto è testare l'ipotesi che un protocollo innovativo di stimolazione ambientale (l'arricchimento) esplichi un'azione neuroprotettiva sui fotorecettori della retina attraverso un fisiologico innalzamento dei fattori neurotrofici endogeni. L'innalzamento di neurotrofine endogene ha come bersaglio terapeutico i coni, allo scopo di rallentarne la degenerazione in esempi di gravi patologie retiniche che conducono a progressiva cecità, tra cui la retinite pigmentosa. Infatti,in questa famiglia di patologie, una degenerazione primaria dei bastoncelli della retina, causata da mutazioni geniche, è seguita da un processo graduale di morte dei coni, che comporta la perdita della visione diurna e il drastico deterioramento della qualità della vita dei pazienti. La degenerazione dei coni è rallentata dalla somministrazione di fattori neurotrofici, di solito somministrati in metodo semi-invasivo ed acuto (iniezioni intraoculari, impianto intraoculare di cellule incapsulate ecc.). Il razionale del nostro esperimento è basato sulla possibilità di innalzare fisiologi8amente i fattori neurotrofici della retina e dell'occhio tramite l'eseposizione all'ambiente arricchito. In questa prima fase dello studio abbiamo messo a punto un protocollo di arricchimento somministrato a topi portatori di una mutazione recessiva della fosfodiesterasi dei bastoncelli che causa la morte di queste cellule a partire dalla terza settimana di vita postnatale. Sono in fase di valutazione i dati di "rescue" dei bastoncelli e dei coni dei soggetti arricchiti, mediante metodi di microscopia confocale (stima della degenerazione e della sopravvivenza dei fotorecettori in animali arricchiti e non) e di elettrofisiologia (registrazione di elettroretinogramma da flash in condizioni scotopiche e fotopiche. E' stata messa a punto una metodica di esame quantitativo della rete vascolare retinica per determinarne l'eventuale risposta all'arricchimento. Tale informazione è rilevante dal momento che è noto che nella retinite pigmentosa una concomitante regressione dei vasi sanguigni retinici rinforza l'effetto degnerativo causato dalla mutazione primaria, e che l'arricchimento ha azione vasculotrofica sui vasi sanguigni della corteccia cerebrale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Scuola Normale Superiore (Pisa) Università di Pisa, Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie Fondazione GB Bietti per l'Oftalmologia, Roma




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Dispositivi per l'allevamento di roditori in condizioni di arricchimento ambientale Apparecchiature per l'allestimento di preparati istologici di tessuto nervoso (vibratomo, criostato, tissue chopper) Microscopi a fluorescenza con telecamera e sistema computerizzato di analisi di immagine Microscopio confocale laser Set up per la registrazione elettrofisiologica di elettroretinogramma (ERG) nel roditore Elenco pubblicazioni dell’Istituto

Articoli ISI

1 Deiana S., Fattore L., Spano M.S., Cossu G., Porcu E., Fadda P., Fratta W - . Strain and schedule-dependent differences in the acquisition, maintenance and extinction of intravenous cannabinoid self-administration in rats. - NEUROPHARMACOLOGY, Vol. 52, Pagg. 646-654

2 Michelucci R, Mecarelli O, Bovo G, Bisulli F, Testoni S, Striano P, Striano S, Tinuper P, Nobile C. - A de novo LGI1 mutation causing idiopathic partial epilepsy with telephone-induced seizures - NEUROLOGY, Vol. 68, Pagg. 2150-2151

3 Megighian A, Rigoni M, Caccin P, Zordan MA, Montecucco C. - A lysolecithin/fatty acid mixture promotes and then blocks neurotransmitter release at the Drosophila melanogaster larval neuromuscular junction - NEUROSCIENCE LETTERS, Vol. 416, Pagg. 6-11

4 Pizzorusso T, Berardi N, Maffei L. - A richness that cures. - NEURON, Vol. 54, Pagg. 508-510 5 Novelli E, Leone P, Resta V, Galli-Resta L. - A three-dimensional analysis of the development of the

horizontal cell mosaic in the rat retina: implications for the mechanisms controlling pattern formation. - VISION RESEARCH, Vol. 24, Pagg. 91-98

6 Mura P, Camalli M, Bindoli A, Sorrentino F, Casini A, Gabbiani C, Corsini M, - Activity of rat cytosolic thioredoxin reductase is strongly decreased by - JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 50, Pagg. 5871-5874

7 Di Cristo G, Chattopadhyaya B, Kuhlman SJ, Fu Y, Bélanger MC, Wu CZ, Rutishauser U, Maffei L, Huang ZJ. - Activity-dependent PSA expression regulates inhibitory maturation and onset of critical period plasticity. - NATURE NEUROSCIENCE, Vol. 10, Pagg. 1569-1577

8 Schiaffino S, Sandri M, Murgia M. - Activity-dependent signaling pathways controlling muscle diversity and plasticity. - PHYSIOLOGICAL CHEMISTRY AND PHYSICS, Vol. 22, Pagg. 269-278

9 Resta V, Novelli E, Vozzi G, Scarpa C, Caleo M, Ahluwalia A, Solini A, Santini E, Parisi V, Di Virgilio F, Galli-Resta L. - Acute retinal ganglion cell injury caused by intraocular pressure spikes is mediated by endogenous extracellular ATP. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 25, Pagg. 2741-2754

10 Pinna A., Pontis S., Borsini F., Morelli M. - Adenosine A(2A) receptor antagonists improve deficits in initiation of movement and sensory motor integration in the unilateral 6-hydroxydopamine rat model of Parkinson's disease. - SYNAPSE, Vol. 8, Pagg. 606-614

11 Terzibasi E, Calamusa M, Novelli E, Domenici L, Strettoi E, Cellerino A. - Age-dependent remodelling of retinal circuitry. - NEUROBIOLOGY OF AGING, Vol. , Pagg. -

12 Chini B and Manning M - Agonist selectivity in the oxytocin/vasopressin receptor family: new insights and challenges. - BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTIONS, Vol. 35, Pagg. 734-741

13 Solfrizzi V, D'Introno A, Colacicco AM, Capurso C, Del Parigi A, Baldassarre G,Scapicchio P, Scafato E, Amodio M, Capurso A, Panza F for Italian Longitudinal Study on Aging Working Group. (Di Carlo A and Baldereschi M in Appendix). - Alcohol consumption, mild cognitive impairment, and progression to dementia. - NEUROLOGY, Vol. 68, Pagg. 1790-1799

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14 Fattore L, Spano MS, Deiana S, Melis V, Cossu G, Fadda P, Fratta W - An endocannabinoid mechanism in relapse to drug seeking: a review of animal studies and clinical perspectives. - BRAIN RESEARCH REVIEWS, Vol. 53, Pagg. 1-16

15 Luvisetto S., Marinelli S., Cobianchi S. and Pavone F. - Anti-allodynic efficacy of Botulinum neurotoxin A in a model of neurophatic pain - NEUROSCIENCE, Vol. 145, Pagg. 1-4

16 Zulia A, Petronilli V, Bova S, Dabbeni-Sala F, Cargnelli G, Cavalli M, Rennison D, Stab J, Laita O, Lee DJ, Brimble MA, Hopkins B, Bernardi P, Richelli F. - Assessing the molecular basis for rat-selective induction of the mitochondrial permeability transition by norbormide - BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, Vol. 1767, Pagg. 980-988

17 Ricceri L, Moles A, Crawley J. - Behavioral phenotyping of mouse models of neurodevelopmental disorders: Relevant social behavior patterns across the life span - BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH, Vol. 176, Pagg. 40-52

18 Fattore L, Viganò, Fadda P, Rubino T, Fratta W, Parolaro D - Bidirectional Regulation of Mu-Opioid and CB1-Cannabinoid Receptors in Rats Self-Administering Heroin or WIN 55,212-2. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 25, Pagg. 2191-2122

19 Manno I, Antonucci F, Caleo M, Bozzi Y. - BoNT/E prevents seizure-induced activation of caspase 3 in the rat hippocampus. - NEUROREPORT, Vol. 18, Pagg. 373-376

20 Antonucci F, Di Garbo A, Novelli E, Manno I, Sartucci F, Bozzi Y, Caleo M. - Botulinum neurotoxin E (BoNT/E) reduces CA1 neuron loss and granule cell dispersion, with no effects on chronic seizures, in a mouse model of temporal lobe epilepsy. - EXPERIMENTAL NEUROLOGY, Vol. 29, Pagg. -

21 Palumbo V, Boulanger JM, Hill MD, Inzitari D, Buchan AM; - CASES Investigators. Leukoaraiosis and intracerebral hemorrhage after thrombolysis in acute stroke. - NEUROLOGY, Vol. 68, Pagg. 1020-1024

22 Di Carlo A, Lamassa M, Baldereschi M, Inzitari M, Scafato E, Farchi G, Inzitari D. - CIND and MCI in the Italian elderly: frequency, vascular risk factors, progression to dementia. - NEUROLOGY, Vol. 68, Pagg. 1909-1916

23 De Luca M.A., Bassareo V., Bauer A., Di Chiara G - Caffeine and accumbens shell dopamine - JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, Vol. 103, Pagg. 157-163

24 Rigoni M, Pizzo P, Schiavo G, Weston AE, Zatti G, Caccin P, Rossetto O, Pozzan T, Montecucco C. - Calcium Influx and Mitochondrial Alterations at Synapses Exposed to Snake Neurotoxins or Their Phospholipid Hydrolysis Products. - JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 282, Pagg. 11238-11245

25 Fattore L, Spano MS, Altea S, Angius F, Fadda P, Fratta W. - Cannabinoid self-administration in rats: sex differences and the influence of ovarian function. - BRAIN RESEARCH BULLETIN, Vol. 152, Pagg. 795-804

26 Ciofani G, Raffa V, Pizzorusso T, Menciassi A, Dario P - Characterization of an alginate-based drug delivery system for neurological applications. - MEDICAL ENGINEERING & PHYSICS, Vol. 23, Pagg. -

27 Ciofani G, Raffa V, Pizzorusso T, Menciassi A, Dario P. - Characterization of an alginate-based drug delivery system for neurological applications. - MEDICAL ENGINEERING & PHYSICS, Vol. 23, Pagg. -

28 Tronci E., Simola N., Borsini F., Schintu N., Frau L., Carminati P., Morelli M. - Characterization of the antiparkinsonian effects of the new adenosine A(2A) receptor antagonist ST1535: Acute and subchronic studies in rats. - EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, Vol. 566, Pagg. 94-102

29 Bartolomucci A, Rigamonti AE, Bulgarelli I, Torsello A, Locatelli V, Pavone F, Levi A, Possenti R, Muller EE, Moles A. - Chronic intracerebroventricular TLQP-21 delivery does not modulate the GH/IGF-1-axis and muscle strength in mice. - GROWTH HORMONE & IGF RESEARCH, Vol. , Pagg. -

30 Ryberg C, Rostrup E, Stegmann MB, Barkhof F, Scheltens P, van Straaten EC, Fazekas F, Schmidt R, Ferro JM, Baezner H, Erkinjuntti T, Jokinen H, Wahlund LO, O'brien J, Basile AM, Pantoni L, Inzitari D, Waldemar G; - Clinical significance of corpus callosum atrophy in a mixed elderly population. - NEUROBIOLOGY OF AGING, Vol. 28, Pagg. 955-963

31 Basso C, Limongi F, Siviero P, Romanato G, Noale M, Maggi S, Battistin L, Crepaldi G. - Cognitive impairment: classification and open issues. - AGING CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH, Vol. 19, Pagg. 344-348

382

32 D'Ambrosi N, Iafrate M, Saba E, Rosa P and Volonte C - Comparative analysis of P2Y4 and P2Y6 receptor architecture in native and transfected neuronal systems. - BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOMEMBRANES, Vol. 1768, Pagg. 1592-1599

33 Ylikoski R, Jokinen H, Andersen P, Salonen O, Madureira S, Ferro J, Barkhof F, van der Flier W, Schmidt R, Fazekas F, Scheltens P, Waldemar G, Salvadori E, Pantoni L, Inzitari D, Erkinjuntti T; - Comparison of the Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive Subscale and the Vascular Dementia Assessment Scale in differentiating elderly individuals with different degrees of white matter changes. The LADIS Study. - DEMENTIA AND GERIATRIC COGNITIVE DISORDERS, Vol. 24, Pagg. 73-81

34 Allocca M, Di Vicino U, Petrillo M, Carlomagno F, Domenici L, Auricchio A. - Constitutive and AP20187-induced Ret activation in photoreceptors does not protect from light-induced damage. - INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, Vol. 48, Pagg. 5199-5206

35 Jokinen H, Ryberg C, Kalska H, Ylikoski R, Rostrup E, Stegmann MB, Waldemar G, Madureira S, Ferro JM, van Straaten EC, Scheltens P, Barkhof F, Fazekas F, Schmidt R, Carlucci G, Pantoni L, Inzitari D, Erkinjuntti T; - Corpus callosum atrophy is associated with mental slowing and executive deficits in subjects with age-related white matter hyperintensities: the LADIS Study. - JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY, Vol. 78, Pagg. 491-496

36 Maccioni P., Orrú A., Korkosz A., Gessa G.L., Carai M.A.M., Colombo G., Bienkowski P. - Cue-induced reinstatement of ethanol seeking in Sardinian alcohol-preferring rats - ALCOHOL, Vol. 41, Pagg. 31-39

37 Ruffolo C, Scarpa M, Faggian D, Romanato G, De Pellegrin A, Filosa T, Prando D, Polese L, Scopelliti M, Pilon F, Ossi E, Frego M, D'Amico DF, Angriman I. - Cytokine network in chronic perianal Crohn's disease and indeterminate colitis after colectomy - JOURNAL OF GASTROINTESTINAL SURGERY, Vol. 11, Pagg. 16-21

38 Ruffolo C, Scarpa M, Faggian D, Romanato G, De Pellegrin A, Filosa T, Prando D, Polese L, Scopelliti M, Pilon F, Ossi E, Frego M, D'Amico DF, Angriman I - Cytokine network in chronic perianal Crohn's disease and indeterminate colitis after colectomy. - JOURNAL OF GASTROINTESTINAL SURGERY, Vol. 11, Pagg. 16-21

39 Rinaldi A, Mandillo S, Oliverio A, Mele A. - D1 and D2 receptor antagonist injections in the prefrontal cortex selectively impair spatial learning in mice. - NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, Vol. 32, Pagg. 309-319

40 Guandalini L, Norcini M, Varani K, Pistolozzi M, Gotti C, Bazzicalupi C, Martini E, Dei S, Manetti D, Scapecchi S, Teodori E, Bertucci C, Ghelardini C and Romanelli MN - Design, synthesis, and preliminary pharmacological evaluation of new quinoline derivatives as nicotinic ligands. - JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 50, Pagg. 4993-5002

41 Putignano E, Lonetti G, Cancedda L, Ratto GM, Costa M, Maffei L, Pizzorusso T. - Developmental downregulation of histone posttranslational modifications regulates visual cortical plasticity. - NEURON, Vol. 53, Pagg. 747-759

42 Korf ES, van Straaten EC, de Leeuw FE, van der Flier WM, Barkhof F, Pantoni L, Basile AM, Inzitari D, Erkinjuntti T, Wahlund LO, Rostrup E, Schmidt R, Fazekas F, Scheltens P; - Diabetes mellitus, hypertension and medial temporal lobe atrophy: the LADIS study. - DIABETIC MEDICINE, Vol. 24, Pagg. 166-171

43 Cadoni C. , Di Chiara G - Differences in dopamine responsiveness to drugs of abuse in the nucleus accumbens shell and core of Lewis and Fischer 344 rats. - JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, Vol. 103, Pagg. 487-499

44 Engelhardt M, Di Cristo G, Berardi N, Maffei L, Wahle P. - Differential effects of NT-4, NGF and BDNF on development of neurochemical architecture and cell size regulation in rat visual cortex during the critical period. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 25, Pagg. 529-540

45 Acquas E., Pisanu A., Spiga S., Plumitallo A., Zernig G. , Di Chiara G. - Differential effects of intravenous R,S-(+/-)-3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, Ecstasy) and its S(+)- and R(-)-enantiomers on dopamine transmission and extracellular signal regulated kinase phosphorylation (pERK) in the rat nucleus accumbens she - JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 102, Pagg. 121-132

383

46 Verdelho A, Madureira S, Ferro JM, Basile AM, Chabriat H, Erkinjuntti T, Fazekas F, Hennerici M, O'Brien J, Pantoni L, Salvadori E, Scheltens P, Visser MC, Wahlund LO, Waldemar G, Wallin A, Inzitari D; - Differential impact of cerebral white matter changes, diabetes, hypertension and stroke on cognitive performance among non-disabled elderly. The LADIS study. - NEUROLOGICAL SURGERY, Vol. 78, Pagg. 1325-1330

47 Lecca D., Cacciapaglia F., Valentini V., Acquas E., Di Chiara G - Differential neurochemical and behavioral adaptation to cocaine after response contingent and noncontingent exposure in the rat. - PSYCHOPHARMACOLOGY, Vol. 191, Pagg. 653-667

48 Genovesi S, Leita L, Sequi P, Andrigetto I, Sorgato MC, Bertoli A. - Direct Detection of Soil-Bound Prions. - PLOS ONE, Vol. 2, Pagg. 1069-

49 Maggi S, Noale M, Gonnelli S, Nuti R, Di Munno O, de Feo D, Giannini S, Varenna M, Rossini M, Gandolini G, Isaia G, Adami S, Crepaldi G - ESOPO Study Group. Quantitative ultrasound calcaneous measurements: normative data for the Italian population. the ESOPO study - JOURNAL OF CLINICAL DENSITOMETRY, Vol. 10, Pagg. 340-346

50 Feldman HH, Ferris S, Winblad B, Sfikas N, Mancione L, He Y, Tekin S, Burns A, Cummings J, del Ser T, Inzitari D, Orgogozo JM, Sauer H, Scheltens P, Scarpini E, Herrmann N, Farlow M, Potkin S, Charles HC, Fox NC, Lane R. - Effect of rivastigmine on delay to diagnosis of Alzheimer's disease from mild cognitive impairment: the InDDEx study. - LANCET NEUROLOGY, Vol. 6, Pagg. 501-512

51 Ferretti V, Sargolini F, Oliverio A, Mele A, Roullet P - Effects of intra-accumbens NMDA and AMPA receptor antagonists on sshort-term spatial learning in the morris water maze task - BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH, Vol. 179, Pagg. 43-49

52 Sannita WG, Peachey NS, Strettoi E, Ball SL, Belli F, Bidoli V, Carozzo S, Casolino M, Di Fino L, Picozza P, Pignatelli V, Rinaldi A, Saturno M, Schardt D, Vazquez M, Zaconte V, Narici L. - Electrophysiological responses of the mouse retina to 12C ions. - NEUROSCIENCE LETTERS, Vol. 416, Pagg. 231-235

53 Fattore L, Fadda P, Fratta W. - Endocannabinoid regulation of relapse mechanisms. - PHARMACOLOGICAL RESEARCH, Vol. 56, Pagg. 418-427

54 Fattore L, Fadda P, Fratta W. - Endocannabinoid regulation of relapse mechanisms. - PHARMACOLOGICAL RESEARCH, Vol. 56, Pagg. 418-427

55 Ding S, Fellin T, Zhu Y, Lee SY, Auberson YP, Meaney DF, Coulter DA, Carmignoto - Enhanced astrocytic Ca2+ signals contribute to neuronal excitotoxicity after - JOURNAL OF NEUROLOGY, Vol. 27, Pagg. 10674-10684

56 Berardi N, Braschi C, Capsoni S, Cattaneo A, Maffei L. - Environmental enrichment delays the onset of memory deficits and reduces neuropathological hallmarks in a mouse model of Alzheimer-like neurodegeneration. - JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE , Vol. 11, Pagg. 359-370

57 Landi S, Cenni MC, Maffei L, Berardi N. - Environmental enrichment effects on development of retinal ganglion cell dendritic stratification require retinal BDNF. - PLOS ONE, Vol. 2, Pagg. 346-

58 Sale A, Maya Vetencourt JF, Medini P, Cenni MC, Baroncelli L, De Pasquale R, Maffei L. - Environmental enrichment in adulthood promotes amblyopia recovery through a reduction of intracortical inhibition. - NATURE NEUROSCIENCE, Vol. 10, Pagg. 679-681

59 Baldereschi M, Inzitari M, Di Carlo A, Farchi G, Scafato E, Inzitari D. - Epidemiology of distal symmetrical neuropathies in the Italian elderly. - NEUROLOGY, Vol. 68, Pagg. 1460-1467

60 Cardin F, Minicuci N, Siviero P, Bertolio S, Gasparini G, Inelmen E.M., Terranova O. - Esophagitis in frail elderly people. - JOURNAL OF CLINICAL GASTROENTEROLOGY, Vol. 41, Pagg. 257-263

61 Biasutto L, Marotta E, De Marchi U, Zoratti M, Paradisi C. - Ester-based precursors to increase the bioavailability of quercetin” - JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 50, Pagg. 241-253

62 Santillo M, Secondo A, Seru R, Damiano S, Garbi C, Taverna E, Rosa P, Giovedi S, Benfenati F and Mondola P - Evidence of calcium- and SNARE-dependent release of CuZn superoxide dismutase from rat pituitary GH3 cells and synaptosomes in response to depolarization. - JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, Vol. 102, Pagg. 679-685

63 Castellano S, Casarosa S, Sweatt AJ, Hutson SM, Bozzi Y. - Expression of cytosolic branched chain aminotransferase (BCATc) mRNA in the developing mouse brain. - GENE EXPRESSION PATTERNS, Vol. 7, Pagg. 485-490

384

64 Saglietti L, Dequidt C, Kamieniarz K, Rousset MC, Valnegri P, Thoumine O, Beretta F, Fagni L, Choquet D, Sala C, Sheng M and Passafaro M - Extracellular interactions between GluR2 and N-cadherin in spine regulation. - NEURON, Vol. 54, Pagg. 461-477

65 Pescini F, Bianchi S, Dotti MT, Federico A, Inzitari D, Pantoni L. - First report of a Romanian CADASIL patient following immigration to Italy. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, Vol. 14, Pagg. 7-8

66 Mammucari C, Milan G, Romanello V, Masiero E, Rudolf R, Del Piccolo P, Burden SJ, Di Lisi R, Sandri C, Zhao J, Goldberg AL, Schiaffino S, Sandri M - Fox03 controls autophagy in skeletal muscle in vivo. - CELL, Vol. 6, Pagg. 458-471

67 Zhao J, Brault JJ, Schild A, Cao P, Sandri M, Schiaffino S, Lecker SH, Goldberg AL - FoxO3 coordinately activates protein degradation by the autophagic/lysosomal and proteasomal pathways in atrophying muscle cells. - CELL, Vol. 6, Pagg. 472-483

68 Campione M, Moorman AF, Kelly RG - From developmental biology to heart repair. - CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES, Vol. 64, Pagg. 643-645

69 Di Lisi R, Picard A, Ausoni S, Schiaffino S. - GATA elements control repression of cardiac troponin I promoter activity in skeletal muscle cells. - BMC MOLECULAR BIOLOGY, Vol. 8, Pagg. -

70 Zunzunegui MV, Minicuci N, Blumstein T, Noale M, Deeg D, Jylhä M, Pedersen NL - Gender differences in depressive symptoms among older adults: a cross national comparison. The CLESA project. - SOCIAL PSYCHIATRY AND PSYCHIATRIC EPIDEMIOLOGY, Vol. 42, Pagg. 198-207

71 Saggioro D, Rigobello MP, Paloschi L, Folda A, Moggach SA, Parsons S, Ronconi L, - Gold(III)-dithiocarbamato complexes induce cancer cell death triggered by - CHEMISTRY & BIOLOGY, Vol. 14, Pagg. 1128-1139

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Articoli non ISI

1 Marchi M, Guarda A, Bergo A, Landsberger N, Kilstrup-Nielsen C,Ratto GM, Costa M. - Spatio-temporal dynamics and localization - EPIGENETICS, Vol. 2, Pagg. 187-197


1 Morelli M., Carta A.R., Schintu N., Pontis S, Simola N. and Pinna A - A2A RECEPTORS AND INTERACTION WITH DOPAMINE SYSTEM - 7th IBRO World Congress of Neuroscience, MELBOURNE

2 Annalisa Pinna, Silvia Pontis and Micaela Morelli - ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONISTS IN PARKINSON’S DISEASE - V INCONTRO DELL'ISTITUTO DI NEUROSCIENZE, CAGLIARI

3 Fratta Walter, Fattore Liana, Altea Silvia - Addictive behaviour as a gender-specific disease - 2nd World Congress on Gender-specific Medicine and Ageing, ROMA

4 A. Pinna, S. Pontis, P. Sgadò, G.U. Corsini and M.Morelli. - BEHAVIOURAL CHARACTERIZATION OF ENGRAILED MUTANT MICE AS MODEL OF PARKINSON’S DISEASE. - 12th Biennial Meeting of European Behavioural Pharmacology Society, TUBINGEN

5 C. Cadoni and G. Di Chiara - Behavioural sensitization to ”9-tetrahydrocannabinol (”9-thc) and cross-sensitization with morphine: biochemical correlates - National Congress of the Italian Society of Neuroscience, VERONA

6 Fattore Liana, Pons Stéphanie, Cossu Gregorio, Tolu Stefania, Porcu Emanuele, Changeux Jean-Pierre, Fratta Walter, Maskos Uwe - Beta-2 and alpha-4 subunits of the nicotinic receptors within the VTA are necessary and sufficient for nicotine reinforcement. - 33° Congresso della Società Italiana di Farmacologia (SIF),, CAGLIARI

7 Spano M. Sabrina, Fattore Liana, Altea Silvia, Angius Fabrizio, Fadda Paola, Fratta Walter - Cannabinoid self-administration in the rat: gender differences and effect of ovariectomy - 33° Congresso della Società Italiana di Farmacologia (SIF), CAGLIARI

8 Pillolla G., Melis M., Muntoni A.L., Gessa G. L., Pistis M. - Cannabinoids enhance slow frequency oscillation of ventral tegmental area dopaminergic neurons - V Incontro dell’Istituto di Neuroscienze del CNR, CAGLIARI

9 Pillolla G., Melis M., Muntoni A.L., Pistis M. - Cannabinoids enhance slow oscillation in ventral tegmental area dopamine neurons. - Symposium on the Cannabinoids,, USA

10 Muntoni A.L., Melis M. , Pillolla G. , S. Perra, G.L. Gessa, M. Pistis - Cannabinoids: from addiction to neuroprotection - Incontro dell’Istituto di Neuroscienze del CNR, Cagliari

11 M.Serra, M.C. Mostallino, M. G. Pisu ,G.Talani, M. Carta, E.Sanna and G. Biggio - Chronic ethanol increase neuroactive steroids and change GABAA receptor plasticity and function in brain of socially isolated rats - 30thAnnual Scientific Meeting of the Research Society on Alcoholism, CHICAGO

12 Stefano Morara, Loris Ferrari, Luciano Provini - Development of a methodology of densitometric image analysis for immunofluorescence and confocal microscopy - ,

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13 A. Pinna, S. Pontis, P. Sgadò, G.U. Corsini and M.Morelli. - ENGRAILED MUTANT MICE AS MODEL OF PARKINSON’S DISEASE: BEHAVIOURAL CHARACTERIZATION. LIMPE - SEMINARS 2007- Experimental Models in Parkinson’s Disease, ALGHERO

14 M. Morelli, A. Pinna, S. Pontis, L. Frau, A.R. Carta - EVALUATION OF LOW AND HIGH DYSKINETIC POTENTIAL OF DOPAMINE AGONIST DRUGS IN THE RAT 6-OHDA MODEL OF PARKINSON’S DISEASE - 9TH Triennial Meeting of the IBAGS,, OLANDA

15 Pisu M.G., Dore R., Biggio G., Serra M. - Effect of ethanol in socially isolated rats: influence of gender - 33° Congresso Nazionale della Società Italiana di Farmacologia, CAGLIARI

16 Spano M. Sabrina, Fattore Liana, Altea Silvia, Fadda Paola, Fratta Walter - Effect of sex and ovariectomy on WIN 55,212-2 self-administration in rats - V IN CONTRO DELL'ISTITUTO DI NEUROSCIENZE, CAGLIARI

17 M.G. Pisu, R. Dore, G. Biggio and M. Serra - Effect of social isolation on GABAA receptors plasticity and function: effect of ethanol - V Incontro dell'Istituto di Neuroscienze, CAGLIARI

18 P. Fadda, M.S. Spano, L. Fattore, W. Fratta - Effects of the CB1 cannabinoid agonist WIN 55,212-2 self-administration on the behavioural responses in the phencyclidine (PCP) model of schizophrenia in rats. - Symposium on the Cannabinoids, International Cannabinoid Research Society (ICRS), AVIEMORE SCOZIA

19 Liana Fattore, Maria Sabrina Spano, Paola Fadda and Walter Fratta - Endocannabinoids and addiction: a chance for some treat - 39° Annual General Meeting dell'European Brain Behaviour Society (EBBS), TRIESTE

20 Fattore Liana, Spano M. Sabrina, Altea Silvia, Fadda Paola, Walter Fratta - Influence of strain, sex and ovarian hormones on cannabinoid self-administration in rats. - Focused Meeting / 3rd European Workshop on Cannabinoid Research, British Pharmacological Society (BPS),, NOTTINGHAM

21 Muntoni A.L. , Lu H., Scholl C.A., Stein E.A. - Magnetic resonance imaging assessment of the effects of gamma-hydroxybutyric acid on brain activity - National Congress of the Italian Society of Neuroscience, VERONA

22 Muntoni A.L, Lu H. , Scholl C.A, Pistis M. , Stein E.A. - Mapping brain activity following gamma-hydroxybutyric acid administration using functional magnetic resonance imaging in rats - 33° Congresso Nazionale della Società Italiana di Farmacologia, CAGLIARI

23 Pillolla G., Perra S., Melis M., Muntoni A.L., Pistis M. - Medial forebrain bundle stimulation induces short- and long-lasting changes in dopamine neuron activity: involvement of the cannabinoid and glutamate receptors. - 33° Congresso Nazionale della Società Italiana di Farmacologia,, CAGLIARI

24 Pistis M., Pillolla G., Melis M., Gessa G.L., Muntoni A.L. - Medial forebrain bundle stimulation induces short- and long-lasting changes in dopamne neuron activity: involvement of the cannabinoid, glutamate and dopamine receptors. - V Incontro dell’Istituto di Neuroscienze del CNR, CAGLIARI

25 Biggio G., Mostallino M.C., Pisu M.G., Talani G., Carta M., Sanna E., Serra M. - Neurosteroid responses and GABAA receptor plasticity during chronic stress. - 4th International Meeting STEROID AND NERVOUS SYSTEM, TORINO

26 Liana Fattore - Neurotransmitters involved in drug addiction - Symposium on Addictions, GRONINGEN

27 Solinas Marcello, Scherma Maria, Fattore Liana, Stroik Jessica, Wertheim Carrie E, Tanda Gianluigi, Fratta Walter, Goldberg Steven R - Nicotinic alpha7 receptor as a new target for treatment of cannabis abuse - 33° Congresso della Società Italiana di Farmacologia (SIF), CAGLIARI

28 Liana Fattore, Marcello Solinas, Maria Scherma, Gianluigi Tanda, Walter Fratta, Steven R Goldberg - Role of the nicotinic ±7 receptor in Cannabis dependence - v incontro dell'istituto di neuroscienze, cagliari

29 M.G. Pisu, G. Biggio, M. Serra - Social isolation alters GABAA receptors plasticity and function: effect of ethanol - 20th ECNP Congress, VIENNA

30 Pisu M.G., Biggio G. , Serra M. - Social isolation alters GABAA receptors plasticity and function: effect of ethanol. - ECNP Workshop on Neuropsychopharmacology for young scientists in Europ, NIZZA

31 P. Fadda, M. Scherma, G. Cossu, L. Fattore, W. Fratta - The CB1 receptor antagonist AM251 blocks drug-induced reinstatement of nicotine conditioned place preference in rats - 37th Annual Meeting for Neuroscience, SAN DIEGO

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32 Fadda Paola, Spano M. Sabrina, Cossu Gregorio, Fattore Liana, Walter Fratta - The GABAB agonist baclofen prevents relapse to drug abuse: pre-clinical evidence - 33° Congresso della Società Italiana di Farmacologia (SIF), CAGLIARI

33 Fadda Paola, Spano M. Sabrina, Cossu Gregorio, Fattore Liana, Walter Fratta - The GABAB agonist baclofen prevents relapse to drug abuse: preclinical evidence - 33° Congresso della Società Italiana di Farmacologia (SIF), CAGLIARI

Libri

1 Pinna A., Simola N., Morelli M. - ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONIST TREATMENT OF PARKINSON’S DISEASE. In The basal ganglia pathophysiology: recent advances - , Edt. G. Di Giovanni,


Set up di ultima generazione per elettrofisiologia in vivo ed in vitro sul tessuto nervoso e muscolare (dispositivi per patch clamp, per registrazioni intra ed extracellulari, per field recordings, ERG ed EEG, etc.). Dispositivi per l'imaging e la video microscopia in vivo, ex vivo ed in vitro Sistemi per colture cellulari, ivi compresi i dispositivi di preparazione e conservazione (centrifughe,deep freezers, Microscopi per la dissezione, osservazione e misura di cellule e tessuti in vivo ed in vitro. Sistemi di analisi morfometrica computerizzata. Microscopi confocali laser convenzionali Microscopio confocale a due fotoni Microscopi elettronici a trasmissione Dispositivi per l'allestimento di campioni istologici, ivi compresi gli strumenti di taglio (microtomi, ultramicrotomi, criostati ecc.) Dispositivi per l'analisi farmacologica di cellule e tessuti (HPLC ecc) Dispositivi per la biologia molecolare (PCR etc) Dispositivi per l'indagine biochimica (elettroforesi ecc) Apparecchi e dispositivi per lo studio del comportamento animale in risposta a stimoli di varia natura (nocicettivi, visivi, multisensoriali ecc.). Considerazioni generali ed elementi di autovalutazione

Considerazioni generali PRINCIPALI RISULTATI DEL 2007 L'Istituto di Neuroscienze, nel corso del 2007, ha continuato la sua attività di ricerca nell'ambito degli ormai classici temi, riassunti dai titoli delle commesse che si svolgono nelle varie aree geografiche dell'Istituto, con il contributo insostituibile di numerosi collaboratori appartenenti all'Università e ad altre Istituzioni.

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I RISULTATI OTTENUTI DAI RICERCATORI DELL'ISTITUTO DI NEUROSCIENZE NEL CORSO DEL 2007 SODDISFANO APPIENO LA MISSIONE DI AVANZAMENTO DELLE CONOSCENZE DI BASE NELLO STUDIO DEL SISTEMA NERVOSO E DI ESTENSIONE DELLE CONOSCENZE AL TRATTAMENTO DELLE MAGGIORI PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE E MUSCOLARI CHE L'ISTITUTO SI E' POSTO FINO DALLA SUA COSTITUZIONE. La produzione scientifica 2007 ha portato alla pubblicazione di oltre 150 articoli su riviste internazionali peer reviewed, tra cui vari articoli su giornali ad alto impatto, ivi compresi Nature, Nature Neuroscience, Science, Neuron ecc. La produzione scientifica appare estendersi anche ad ambiti non limitati alle neuroscienze ma che toccano discipline complementari, specialmente per quanto riguarda risultati di ricerche inerenti le affezioni patologiche del sistema nervoso, ormai studiate in modo sinergico nei laboratori di tutte le divisioni territoriali dell'Istituto. Prevale anche il carattere traslazionale delle ricerche, in un evidente sforzo "from bench to bedside" che segue indicazioni internazionali di orientamento della ricerca scientifica. Inoltre, è palese lo sforzo multidisciplinare dei ricercatori e dei collaboratori dell'Istituto, che si traduce in una produzione scientifica di qualità e internazionalmente riconosciuta. Questi risultati confermano il dato secondo cui le Neuroscienze in generale sono una delle 10 aree di maggiore produttivita' (numero di pubblicazioni) del CNR. Tra queste 10 aree, le Neuroscienze sono l'area di maggiore impatto con un numero medio di citazioni per lavoro che supera del 20-60% quelle ottenute dalle altre discipline. L'Istituto ha ulteriormente confermato la sua capacità di autofinanziare molte tra le ricerche in corso e di promuovere nuove linee di indagine attingendo a numerosi grants in ambito nazionale ed internazionale. Molti scienziati dell'Istituto hanno accolto favorevolmente la recente possibilità di concorrere alla richiesta di fondi ministeriali PRIN con unità proprie. E' proseguita regolarmente l'intensa attività di formazione di allievi universitari e postuniversitari, con organizzazione di corsi anche interni all'Istituto. Sono state mantenute prestigiose collaborazioni internazionali e altre si sono avviate. Numerose le attività in compartecipazione con le Università locali, con quelle nazionali, con la Scuola Normale ed altri Enti. La quantità e la qualità dell'attività svolta dall'Istituto di Neuroscienze risultano ancora più apprezzabili in considerazione del clima generale di scarsezza di risorse, economiche e di personale, in cui versa l'ambiente della ricerca pubblica. Elementi di autovalutazione PRINCIPALI RISULTATI DEL 2007 L'Istituto di Neuroscienze, nel corso del 2007, ha continuato la sua attività di ricerca nell'ambito degli ormai classici temi, riassunti dai titoli delle commesse che si svolgono nelle varie aree geografiche dell'Istituto, con il contributo insostituibile di numerosi collaboratori appartenenti all'Università e ad altre Istituzioni. I RISULTATI OTTENUTI DAI RICERCATORI DELL'ISTITUTO DI NEUROSCIENZE NEL CORSO DEL 2007 SODDISFANO APPIENO LA MISSIONE DI AVANZAMENTO DELLE CONOSCENZE DI BASE NELLO STUDIO DEL SISTEMA NERVOSO E DI ESTENSIONE DELLE CONOSCENZE AL TRATTAMENTO DELLE MAGGIORI PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE E MUSCOLARI CHE L'ISTITUTO SI E' POSTO FINO DALLA SUA COSTITUZIONE. La produzione scientifica 2007 ha portato alla pubblicazione di oltre 150 articoli su riviste internazionali peer reviewed, tra cui vari articoli su giornali ad alto impatto, ivi compresi Nature, Nature Neuroscience, Science, Neuron ecc.

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La produzione scientifica appare estendersi anche ad ambiti non limitati alle neuroscienze ma che toccano discipline complementari, specialmente per quanto riguarda risultati di ricerche inerenti le affezioni patologiche del sistema nervoso, ormai studiate in modo sinergico nei laboratori di tutte le divisioni territoriali dell'Istituto. Prevale anche il carattere traslazionale delle ricerche, in un evidente sforzo "from bench to bedside" che segue indicazioni internazionali di orientamento della ricerca scientifica. Inoltre, è palese lo sforzo multidisciplinare dei ricercatori e dei collaboratori dell'Istituto, che si traduce in una produzione scientifica di qualità e internazionalmente riconosciuta. Questi risultati confermato il dato secondo cui le Neuroscienze in generale sono una delle 10 aree di maggiore produttivita' (numero di pubblicazioni) del CNR. Tra queste 10 aree, le Neuroscienze sono l'area di maggiore impatto con un numero medio di citazioni per lavoro che supera del 20-60% quelle ottenute dalle altre discipline. L'Istituto ha ulteriormente confermato la sua capacità di autofinanziare molte tra le ricerche in corso e di promuovere nuove linee di indagine attingendo a numerosi grants in ambito nazionale ed internazionale. Molti scienziati dell'Istituto hanno accolto favorevolmente la recente possibilità di concorrere alla richiesta di fondi ministeriali PRIN con unità proprie. E' proseguita regolarmente l'intensa attività di formazione di allievi universitari e postuniversitari, con organizzazione di corsi anche interni all'Istituto. Sono state mantenute prestigiose collaborazioni internazionali e altre si sono avviate. Numerose le attività in compartecipazione con le Università locali, con quelle nazionali, con la Scuola Normale ed altri Enti. La quantità e la qualità dell'attività svolta dall'Istituto di Neuroscienze risultano ancora più apprezzabili in considerazione del clima generale di scarsezza di risorse, economiche e di personale, in cui versa l'ambiente della ricerca pubblica. Proposta di interventi organizzativi Se, da un lato, sono da apprezzare lo spirito di iniziativa e la tenacia del personale nel perseguire la missione dell'Istituto anche in un clima generale di crisi, dall'altra è da segnalare la lentezza estrema del sistema nel rispondere alle sollecitazioni degli scienziati stessi. Preso atto della crisi generale dei finanziamenti della ricerca, e considerata la capacità del personale di autopromuoversi, risultano ancora più critici ed urgenti alcuni interventi: PERSONALE: La persistente emorragia di personale CNR, dovuta soprattutto a pensionamento per limiti di età e in minor entita' al passaggio ad altri Enti, lascia scoperti punti nevralgici a livello scientifico, tecnico ed amministrativo. Risorse umane esperte e preziose vengono in questo modo perdute senza prospettive di reintegro a breve termine. Oltre a gravi difficolta' generali, questo stato di cose comporta il coinvolgimento continuo di personale finanziato in via transitoria grazie a fondi esterni. Questo rende molto precarie le condizioni di svolgimento delle attivita', ed impedisce di godere dei frutti del lavoro di formazione svolto. La perdita nel settore della ricerca è notevole. Questa situazione è aggravata dalle scarse possibilità di avanzamento in carriera del personale in organico, che, a differenza di quello di altre organizzazioni, non è in grado di intravedere un disegno che ne promuova le capacità e lo incentivi a rimanere a lavorare presso l'Ente. Parimenti, il settore dell'assistenza alla ricerca, sia essa di natura tecnica che amministrativa, soffre della carenza di personale. Non è possibile pensare di rivolgersi per intero a servizi di assistenza esterna poichè questi non possono per loro natura garantire la continuità e la dedizione che caratterizzano il personale di questo Istituto, formatosi negli anni a fianco dei ricercatori. In particolare, il crescente contributo dell'informatica a supporto di tutte le fasi della sperimentazione rende critico l'inserimento di personale esperto in questo settore, tradizionalmente forte nell'Istituto e in tutto il CNR.

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FINANZIAMENTI: L'incertezza circa l'erogazione di risorse da parte dell'Ente è un elemento di criticità ormai cronico che sembra aggravarsi negli anni. Per motivare i ricercatori a sostenere l'onere di attività di promozione dei finanziamenti alla ricerca, ormai preponderanti in termini di tempo, l'Ente dovrebbe quantomeno facilitare e alleggerire al massimo la rendicontazione scientifica ed economica di tutte le attività ordinarie. In particolare, l'istituto delle commesse, nella presente accezione, appare più un formalismo necessario a rendicontare economicamente gli scarsi fondi del bilancio ordinario che non un possibile metodo di aggregazione tematica tra ricercatori di varia estrazione. Le commesse non sembrano aver facilitato collaborazioni che già non esistessero, nè reso più appetibile a finanziatori esterni un "pacchetto" di temi e conoscenze che già non fossero presenti nei vari Istituti. Piuttosto, è sempre più chiaro il fatto che il personale degli Istituti trova negli Istituti stessi il proprio riferimento culturale. Questo concetto sembra particolarmente rilevante in un momento critico come quello attuale, in cui la dispersione tematica risulterebbe fortemente penalizzante e i punti di riferimento devono mantenersi pochi e facilmente individuabili. In pratica, ci si auspica in primo luogo che l'Ente promuova gli Istituti e ne rilanci e ne sostenga il ruolo primario. Lo svolgimento dell'attività di ricerca delle varie Commesse potrebbe trarre sicuro beneficio dal potenziamento delle risorse umane (ad esempio attraverso l'inserimento, nell'attuale organico, di nuovi ricercatori) e dall'incremento della dotazione ordinaria (oggettivamente esigua). Tutti i gruppi di ricerca hanno avanzato nuove richieste di finanziamento a numerose organizzazioni italiane e straniere. Moltissimi ricercatori afferenti all'Istituto e i loro collaboratori hanno presentato richieste di finanziamenti a varie fondazioni pubbliche e private. Non si può tuttavia pensare che l'Ente continui a sostenere l'intera ricerca che si svolge al suo interno mediante la capacità dei ricercatori di attingere a risorse esterne: occorre che la quota ordinaria di supporto alla rete scientifica sia potenziata, al contempo snellendo la difficoltà delle procedure per attingere ai fondi assolutamente necessari al metabolismo basale degli Istituti. Ci si attende inoltre che le Ricerche Spontanee a tema libero (RSTL) siano mantenute dall'Ente, favorendo tuttavia metodiche più celeri di valutazione e di responso: lo stillicidio che ha caratterizzato le RSTL al momento finanziate rende obsolete le proposte a suo tempo presentate e aggrava la percezione dell'Ente da parte dei ricercatori. Ci si attende che, nell'ambito dei numerosi progetti di cofinanziamento a cui i ricercatori CNR e i loro collaboratori hanno concorso, il CNR garantisca la copertura dei costi indiretti e del sostegno tecnico, da sempre di alto livello negli Istituti CNR. Infine, si auspica che L'Ente voglia riconoscere che le Neuroscienze CNR sono uno dei settori di punta in cui investire per il futuro, specie in termini di risorse umane, e promuova progetti nazionali mirati alla valorizzazione di queste competenze. Esempi di tematiche a largo respiro che potrebbero essere affrontate in modo competitivo dai ricercatori delle neuroscienze sono tutte quelle legate alla patologie neurodegenerative e all'invecchiamento, con ricadute sociali facilmente prevedibili. Non ultimo, tra i frutti indiretti ma immediati di questo investimento sarebbe da considerare anche un grande ritorno di immagine per l'Ente. FORMAZIONE L'impegno del personale attualmente in ruolo e di quello associato è notevole: l'attività di ricerca è intensa; la partecipazione e la organizzazione di congressi, seminari, scuole internazionali, formazione universitaria e post-universitaria è costante. Nell'insieme l'Istituto di Neuroscienze ha un

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potenziale formativo assolutamente eccellente, che continua ad attrarre giovani allievi, pur nel generale clima di difficoltà. E' strategico che l'Ente aiuti l'Istituto a formare questi giovani, mettendo a disposizione borse di studio, NON attinte da fondi di ricerca esterni. Il ruolo formativo e didattico che il personale CNR ricopre anche nelle Università viene sempre più chiaramente riconosciuto: si auspica che ciò costituisca la base per una proficua interazione tra Istituti CNR e dottorati di ricerca presenti sul territorio nazionale, anche mediante il finanziamento di nuovi posti da parte del CNR. In sintesi, si auspica che l'Ente voglia investire direttamente nella formazione nelle Neuroscienze, per il ruolo strategico che queste discipline hanno nella società moderna.

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ISTITUTO DI SCIENZE NEUROLOGICHE Direttore: Prof ALDO QUATTRONE Sede principale: Località Burga - Piano Lago - 87050 Mangone (CS) Articolazione territoriale: Sezione di Catania, Sezione di Catanzaro Sito web dell'Istituto: www.isn.cnr.it Dipartimento di prevista afferenza Medicina Missione

Studiare la fisiopatologia, clinica, diagnosi e terapia delle malattie del sistema nervoso, con particolare attenzione alle forme ereditarie, e fornire prestazioni diagnostiche di genetica molecolare, biochimica, diagnostica per immagini (Risonanza Magnetica Nucleare) altamente specializzate riguardanti le malattie del sistema nervoso. Studiare nuovi farmaci e protocolli terapeutici per la malattie del sistema nervoso, specie di tipo degenerativo e nuove biotecnologie per lo studio delle patologie neurodegenerative. Attività di ricerca (2007) Commesse

• Markers molecolari nelle malattie ereditarie e tumori del Sistema Nervoso • Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Proteomica delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Farmacologia della malattie ereditarie del sistema nervoso • Genomica funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Imaging funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso Moduli

• Sistemi avanzati di videocomunicazione su IP e telemedicina • Trasmissione sicura su reti private virtuali • Markers molecolari nelle malattie ereditarie e tumori del Sistema Nervoso • Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Genetica delle malattie multifattoriali • Markers biochimici nelle epilessie farmaco-resistenti • Genetica delle neuropatie periferiche ereditarie • Genetica delle epilessie • Prevalenza della malattia di parkinson e dei parkinsonismi nella popolazione afferente a servizi

specializzati di diagnostica neurologica. • Cognomi e variabilità del cromosoma Y in comunità albanofone della Calabria • Proteomica delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Farmacologia delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Genomica funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso • Imaging funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso RSTL

• Studi funzionali della mutazione E163K nel gene DJ1 in pazienti affetti da una sindrome complessa:"Sclerosi amiotrofica lateraleParkinsonismoDemenza"

• Studio di linkage in famiglie calabresi con epilessia notturna autosomica dominante del lobo

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frontale (ADNFLE). • Diagnosi prenatale noninvasiva e screening delle malattie genetiche tramite lanalisi delle cellule

fetali nel sangue materno durante la gravidanza Attività Commesse Markers molecolari nelle malattie ereditarie e tumori del Sistema Nervoso

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CATANIA MARIA VINCENZA

Risultati conseguiti Nel 2007 abbiamo confermato che l'antagonista specifico del recettore mGlu5 dei recettori metabotropici del gruppo I, MPEP, risulta protettivo nei confronti della tossicità selettiva indotta dall'esposizione all'agonista AMPA per i recettori ionotropici sui motoneuroni spinali. Abbiamo studiato l'espressione di markers differenti sulle "Olfactory Ensheating Cells" del bulbo olfattivo ed abbiamo evidenziato che queste cellule esprimono markers neuronali se coltivate in terreno privo di siero mentre esprimono nestina, un marker di cellule indifferenziate se cresciute in presenza di siero . Abbiamo evidenziato che FMRP (Fragile Mental Retardation Protein), la proteina la cui carenza è causa della Sindrome FRAX, ed i suoi interattori presentano un diverso profilo di sviluppo in aree cerebrali differenti. Abbiamo analizzato l'espressione dei ligandi(JAG1, JAG2 e Delta) per i recettori Notch e l'espressione delle proteine Hes1 ed Hes5 in colture di gliomi umane e di ratto. I risultati ottenuti hanno evidenziato l'espressione dei ligandi JAG1 e Delta ed elevati livelli di HES1. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dipartimento di Neuropatologia dell'Università di Amsterdam; Istituto di Genetica Clinica, Erasmus Università di Rotterdam; Unità di genetica e biologia molecolare del ritardo mentale, CNRS e Università di Nizza; Dipartimento di Scienze Chimiche dell'Università di Catania; Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell'Università di Catania; Dipartimento di Scienze Fisiologiche dell'Università di Catania; Dipartimento di Scienze Fisiologiche e Farmacologiche dell'Università di Roma "La Sapienza" Dipartimento di Anatomia Umana dell'Università di Catania; Dipartimento di Fisiologia dell'Università di Sassari; Istituto di Neuroscienze del CNR; IRCSS Oasi Maria SS, Troina (EN); IRCSS Neuromed, Pozzilli (IS); Fondazione S.Lucia - IRCCS Roma


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 23 0

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1 1 1 0 0 0 0 3 Principali risorse strumentali utilizzate Apparati per elettroforesi Frigoriferi e congelatori -20 °C, -80 °C Microcentrifuga da tavolo Microscopio rovesciato Zeiss PCR express gradientblock Sistema MCID per analisi immagini Microscopio confocale LSM 510 Meta Centrifuga refrigerata Incubatore CO2 Cappa a flusso laminare Cappa chimica Bagno termostatato Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: QUATTRONE ALDO

Risultati conseguiti I settori in cui l'ISN è stato tradizionalmente attivo corrispondono alle aree di punta della ricerca neuroscientifica. Valorizzando le risorse professionali con costante aggiornamento del sistema nella sua globalità, l'Istituto ha infatti raggiunto un elevato livello di qualità complessiva nell'ambito assistenziale, della ricerca e della formazione consolidando la sua valenza regionale, nazionale ed internazionale. L'integrazione e lo scambio culturale fra ricerca di base e clinica sono stati particolarmente vivaci, dalla caratterizzazione delle determinanti genetiche nelle patologie neurodegenerative alla clinica e terapia delle malattie neurologiche. Tematiche quali le demenze e l'invecchiamento cerebrale, la malattia di Parkinson, le cefalee, le epilessie familiari, le neuropatie ereditarie, le malattie neurologiche multifattoriali dove biologia molecolare, neurofarmacologia, proteomica, neuroimmunologia, neuroradiologia e clinica si sono profondamente integrate, sono

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state studiate con un approccio complementare. I risultati della multidisciplinarità sono stati tradotti in una fervida produzione scientifica, con numerose pubblicazioni su riviste internazionali. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Una fitta rete di collaborazioni con laboratori italiani e stranieri dei gruppi di ricerca attualmente operanti all'ISN ha permesso di far confluire le competenze e le risorse disponibili generando una maggiore integrazione dei diversi approcci sperimentali e nel contempo una maggiore competitività a livello nazionale ed internazionale. Numerosi e ben strutturati rapporti nazionali ed esteri hanno costituito la premessa per poter attingere a fonti internazionali di utenza scientifica ed economica, per lo sviluppo di programmi di ricerca comuni. Per quanto riguarda gli Istituti stranieri basti citare istituzioni prestigiose quali McGill Univ. Montreal, Neurological Hospital and Institute Montreal, il Department of Neurology Univ. of Melbourne, il Department of Neurology Mayo Clinic Rochester, USA, la Mayo Clinic, MI, USA. Questi e altri di tale livello sono i centri di eccellenza scientifica di riferimento per l'ISN che in ambito nazionale coopera attivamente con numerose Università (Ancona, Bari, Catania, Catanzaro, Chieti, Foggia, Messina, Napoli, Palermo, Milano Bicocca, Varese), con Fondazioni (Don Gnocchi, Mariani), col Ministero della Salute e con l'associazione Telethon.




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0 4 0 7 0 17 1 29 Principali risorse strumentali utilizzate L'intera struttura consta di numerose postazioni collegate al server Intranet, che consentono un legame diretto tra i diversi laboratori e l'accettazione dei pazienti per la condivisione dei dati e per l'istituzione di una banca di DNA e tessuti biologici. I laboratori di biologia molecolare dispongono delle più moderne tecnologie per lo screening di mutazioni e per la genotipizzazione ad elevata produttività (seq.capillare, DHPLC). L'utilizzo dei microarray nel settore della genomica funzionale consente studi di espressione dei livelli trascrizionali di geni candidati, mentre la disponibilità di strumenti quali Real Time PCR e Luminometro permettono l'analisi quantitativa. La RMN con tecnica BOLD fornisce informazioni sulla funzionalità cerebrale, con studi di imaging genetics delle funzioni motorie e cognitive. All'interno dell'Istituto ha sede una ricca biblioteca, che offre raccolte di periodici scientifici nell'ambito delle discipline afferenti alle Neuroscienze. Una valida e potenziata


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2007 0 33 2 2 1 0 0 0 69 0

400

rete Internet, inoltre, permette al personale una rapida e vasta consultazione di banche dati specifiche, favorendo lo scambio reciproco e una proficua collaborazione nel settore. Proteomica delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: QUALTIERI ANTONIO

Risultati conseguiti Importanti risultati sono stati ottenuti sopratutto nell'ambito dell' analisi proteomica del liquor di soggetti di controllo e di pazienti con Creutfeldt- Jacob Disease e sclerosi multipla. Sono state definite sia la mappa 2DE che il profilo LC-MALDI-TOF di riferimento del liquor di soggetti di controllo normale. Ciò ha consentito di valutare le espressioni differenziali dei peptidi e proteine nel liquor.con grande accuretazza. 61 segnali di massa sono risultati differenzialmente espressi ed in particolare i livelli di Ubiquitina di tymosina beta 4 (TB4) sono risultati notevolmente incrementati nella CJD (sia genetica che sporadica) in confronto ai controlli normali ed ai pazienti con sclerosi multipla. La TB4, fino ad ora non è stata mai descritta come proteina associata ad una malattia neurodegenerativa ed è stata da noi proposta come un nuovo candidato marker per la CJD. L'analisi del liquor ha consentito anche di individuare una variante di transtiretina non descritta ancora nella popolazione Italiana . Infine è stato delineato il profilo MALDI-TOF delle proteine idrosolubili dei linfociti B. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dipartimento di Chimica Università della Calabria, Clinica Neurologica Università di Catanzaro, Dipartimento di Ematologia Azienda Ospedaliera di Cosenza, Regione Calabria .




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2007 0 1 0 0 0 0 0 0 8 0

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Principali risorse strumentali utilizzate Nell'ambito degli studi di proteomica, notevole importanza riveste la spettrometria di massa per mezzo della quale è possibile caratterizzare in tempi brevi proteine e peptidi. Per le nostre ricerche abbiamo utilizzato un sistema con ionizzazione MALDI (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization) ed analizzatore TOF (Time of Flight) con detector operante in modalità lineare o reflectron. Inoltre sono stati utilizzati strumenti per il frazionamento tissutale e cellulare quali microtomi, microscopi da dissezione, centrifughe ed ultracentrifughe; per la separazione di proteine in gel come camere elettroforetiche per l' isoelectric focusing e l'SDS-PAGE o su colonna come LC e HPLC. Ruolo determinante inoltre rivestono gli strumenti bioinformatici come software dedicati per l'analisi delle mappe bidimensionale e per gli spettri di massa mediante i quali è possibile stabilire il grado di espressione delle proteine. Per le nostre ricerche abbiamo utilizzato l' ImageMaster platinum V.6 per le mappe 2D, il cluster 3 ed il Tree View per l'analisi euristica (cluster analysis e principal component analysis). Farmacologia della malattie ereditarie del sistema nervoso

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: IANNONE MICHELANGELO

Risultati conseguiti E' stata valutata l'efficacia terapeutica di alcuni farmaci veicolati in varie formulazioni di liposomi. I dati ottenuti (e pubblicati) nell'ambito dell'attività di lavoro della commessa hanno messo in evidenza come le dimensioni medie, la capacità di carico, il rilascio di farmaco e la capacità di uptake intracellulare, e quindi la potenziale efficacia del farmaco veicolato tramite i liposomi, sia fortemente influenzata dalla loro composizione lipidica e dal metodo usato per la preparazione degli stessi fornendo utili parametri di riferimento per la preparazione di strutture molecolari lipidiche di potenziale efficacia per la realizzazione di sistemi utili nella terapia farmacologica di alcune patologie umane. Lo studio delle caratteristiche farmacologiche di molecole delle quali è ben conosciuta la potenziale neurotossicità, specie in particolari soggetti geneticamente predisposti, effettuato nell'ambito della commessa, ha messo in evidenza come lo studio dell'interazione di noti neurotossici come l'MPP e similari, possa essere di potenziale utilità per lo sviluppo di nuove molecole ad attività anticolinestrasica utilizzabili in terapia Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Laboratorio di Chimica farmaceutica computazionale, Università degli Studi "Magna Graecia" di Catanzaro, Campus Universitario di Germaneto (CZ). (Prof. Stefano Alcaro). Dipartimento di Scienze farmacologiche Università degli Studi "Magna Graecia" di Catanzaro, Campus Universitario di Germaneto (CZ). (Prof. Massimo Fresta). Istituto di Neurochirurgia Università Cattolica del Sacro Cuore facoltà di Medicina e Chirurgia "Agostino gemelli" Roma (Prof. Carmelo Anile).


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 2 0

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1 0 0 1 0 1 0 3 Principali risorse strumentali utilizzate Genomica funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: CAVALLARO SEBASTIANO

Risultati conseguiti Per motivi di spazio, di seguito vengono evidenziati unicamente i progetti di ricerca e gli obiettivi realizzativi per i quali i risulati conseguiti sono stati inferiori a quelli previsti. Maggiori dettagli sono presenti nelle relazioni tecniche di svolgimento dei singoli progetti. Progetto di ricerca "DNA-microarray integrato su silicio per la determinazione attiva dell'espressione genica ad uso clinico-diagnostico", obiettivi realizzativi: 1) Messa a punto di una piattaforma per la realizzazione e la validazione del bioprototipo "Active Biochip"; 2) Sviluppo di Hw /Sw per l'analisi delle informazioni; 3) Identificazione del profilo di espressione genica per diverse patologie mediche. Progetto di ricerca "Determinanti genetici e nuove strategie terapeutiche per la morte neuronale apoptotica", obiettivi realizzativi: 1) Identificazione dei determinanti genetici dell'apoptosi in cellule di granuli cerebellari in vivo; 2) Identificazione di potenziali bersagli farmacologici e di composti in grado di antagonizzare la morte neuronale apoptotica in vitro. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni La commessa si avvale della collaborazione con i seguenti enti di ricerca: Blanchette Rockefeller Neuroscience Institute, USA; Erasmus University, Olanda; Howard Hughes Medical Institute, Emory University, USA; Institute of Genetics and Neurology, Cipro; Johns Hopkins University, USA; National


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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0

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Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institute of Health, USA; SISSA, Trieste; STMicroelectronics, Catania; Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Israele.




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1 0 1 1 0 1 0 4 Principali risorse strumentali utilizzate La commessa si avvale di strumentazioni e software d'avanguardia nel campo della genomica. Tra le strumentazioni più importanti vi sono: uno scanner Laser (GinPix 4100), uno Spotter per array (SpotArray), una real time PCR (Light Cycler). Imaging funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: PASSAMONTI LUCA

Risultati conseguiti Sono stati messi a punto diversi test di stimolazione RM-compatibile per lo studio delle funzioni cognitive cerebrali sia su soggetti sani che su pazienti. l test di Stroop permettono di identificare e valutare la risposta neuronale sottostante al processo di interferenza cognitiva localizzato nelle aree prefrontali. l test Emotional Faces permettono di valutare l'attività di un'area sottocorticale specifica e fondamentalmente coinvolta nella elaborazione delle informazioni a carattere emotivo: l'amigdala.Il test può essere utilizzato sia per quantificare l'effetto di specifiche varianti genetiche ma sopratutto per valutare alcuni aspetti coinvolti in importanti patologie neurologiche come l'Epilessia.L'utilizzo della RM e della Diffusione nelle sindromi parkinsoniane M. di Parkinson, Atrofia Multisistemica e Paralisi Sopranucleare Progressiva hanno consentito di differenziarle l'una dall'altra su una base individuale; infatti, specifiche aree cerebrali hanno mostrato un diverso grado di alterazione neuronale nelle differenti patologie come del resto ampiamente documentato da studi anatomopatologici. Infine, è stata implementata la Voxel-based Morphometry.

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Principali collaborazioni Il laboratorio di Neuroimmagini collabora attivamenete con il "Clinical Brain Disorders Branch", il "Laboratory of Functional and Molecular Imaging" del NIH, Bethesda e con il "MRC Cognition and Brain Sciences Unit" di Cambridge per supporto scientifco, scambio ed analisi incrociata di dati. Gli studi di Diffusion sono stati effettuati in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Clinica e Biotecnologia Applicata "D. Campanacci", Dipartimento dell'Area Radiologica, Policlinco S.Orsola, Bologna. Le tecniche di Volumetria regionale (VBM) sono state acquisiste in collaborazione con la Fondazione Santa Lucia, IRCCS di Roma.




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0 0 0 2 0 4 0 6 Principali risorse strumentali utilizzate Risonanza Magnetica ad alto campo. Software e hardware per lo studio delle attività funzionali. Programmi per le analisi morfologiche globali e regionali. Programmi di valutazione del coefficente di diffusione. Attività Moduli Sistemi avanzati di videocomunicazione su IP e telemedicina

Commessa: Progettazione sviluppo e monitoraggio di reti telematiche Progetto: Apparati e Tecnologie per Reti Telematiche Dipartimento: ICT Responsabile: DUCA IVAN

Risultati conseguiti Realizzazione di un modello operativo integrato a supporto della comunicazione multimediale su IP di alta qualità.


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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 16 0

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Interfacciamento del sistema di comunicazione integrato (audio e video) con il sistema di numerazione GDS H.323 e la rete Videnet permettendo la comunicazione multimediale con e senza criptazione tra strutture di ricerca nazionali (GARR; Universita', ENEA, CNR, ecc.) ed internazionali. Si è realizzato un sistema di videoconferenza punto-punto con criptazione delle sessioni. Si è realizzato un sistema con front-end web per la consultazione delle immagini mediche che provengono dalla Risonanza Magnetica (TeleRM) con trasporto sicuro su sessioni criptate. Il modello integrato a supporto della comunicazione multimediale su IP di alta qualità, è stato preso quale modello di riferimento dal Consortium GARR ed è attualmente il sistema di gestione e segnalazione delle chiamate voce e video su IP per la rete della ricerca italiana Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Catanzaro � Dip. Neurologia e Dip. Neuroradiologia, Università della Calabria � Dip. Fisica, INFN, Consorzio ELIS.




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0 0 0 0 0 2 0 2 Trasmissione sicura su reti private virtuali

Commessa: Sicurezza delle Reti Progetto: Sicurezza Dipartimento: ICT Responsabile: DUCA IVAN

Risultati conseguiti


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Markers molecolari nelle malattie ereditarie e tumori del Sistema Nervoso

Commessa: Markers molecolari nelle malattie ereditarie e tumori del Sistema Nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CATANIA MARIA VINCENZA

Risultati conseguiti Abbiamo confermato che l'antagonista specifico del recettore mGlu5 dei recettori metabotropici del gruppo I, MPEP, risulta protettivo nei confronti della tossicità selettiva indotta dall'esposizione all'agonista AMPA per i recettori ionotropici sui motoneuroni spinali. Abbiamo evidenziato che le le OECs esprimono markers neuronali se coltivate in terreno privo di siero mentre, se cresciute in presenza di siero esprimono nestina e calponina, che sono rispettivamente un marker di cellule indifferenziate e gliali. Abbiamo evidenziato che FMRP e i suoi interattori presentano un diverso profilo di sviluppo in aree cerebrali differenti. Abbiamo evidenziato nelle quattro differenti linee di gliomi da noi studiate l'espressione dei ligandi JAG1 e Delta ed elevati livelli di HES1.


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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Principali collaborazioni Dipartimento di Neuropatologia dell'Università di Amsterdam; Istituto di Genetica Clinica, Erasmus Università di Rotterdam; Unità di genetica e biologia molecolare del ritardo mentale, CNRS e Università di Nizza; Dipartimento di Scienze Chimiche dell'Università di Catania; Dipartimento di Scienze Farmacologiche dell'Università di Catania; Dipartimento di Scienze Fisiologiche dell'Università di Catania; Dipartimento di Scienze Fisiologiche e Farmacologiche dell'Università di Roma "La Sapienza" Dipartimento di Anatomia Umana dell'Università di Catania; Dipartimento di Fisiologia dell'Università di Sassari; Istituto di Neuroscienze del CNR;




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1 1 1 0 0 0 0 3 Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: QUATTRONE ALDO

Risultati conseguiti I risultati attesi sono stati pienamente conseguiti dal momento che gli studi di linkage hanno portato all'identificazione di nuovi loci associati a patologie finora geneticamente indeterminate. Inoltre, la ricerca di mutazioni in geni noti ha permesso di ottenere risultati rilevanti sia dal punto di vista scientifico che diagnostico. Infatti, durante questo anno di attività sono state pubblicate numerose mutazioni nuove che hanno contribuito ad allargare lo spettro mutazionale di diverse patologia quali ad esempio, il CADASIL, la sindrome di Rett, malattia di Parkinson. Anche gli studi di associazione


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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 23 0

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genetica hanno portato a ottimi risultati sia nella malattia di Parkinson che in malattie come la SLA. La farmacogenetica e la biochimica avanzata continuano a dare soddisfacenti risultati conducendo all'individuazione di campioni omogenei e di grandi dimensioni. La molteplicità di figure professionali che hanno preso parte agli studi con un approccio multidisciplinare hanno permesso di ottenere questi risultati qualitativamente e quantitativamente più che soddisfacenti. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Oltre alle collaborazioni fruttuose già consolidate sono state realizzate nuove collaborazioni tra cui quelle con le Università di Padova, Ancona, Siena, Torino, Cattolica del Sacro Cuore (Roma), Bologna e gli Istituti quali il Besta (Mi), IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, IRCCS Policlinico S. Matteo Pavia. Tali collaborazioni unitamente a quelle esistenti hanno consentito di organizzare e realizzare con ottimi risultati i programmi previsti, consentendo di ottenere finanziamenti cospicui per i progetti di ricerca in corso.




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0 1 0 6 0 9 1 17 Genetica delle malattie multifattoriali

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CITTADELLA RITA

Risultati conseguiti I risultati dello studio caso-controllo sulla malattia di Alzheimer sporadica non hanno evidenziato differenze significative nella distribuzione allelica e genotipica dei due polimorfismi testati, così come alcun effetto interattivo tra i due polimorfismi FAS e l'allele epsilon 4. Abbiamo anche analizzato i diversi genotipi FAS in funzione delle variabili cliniche, senza però evidenziare alcuna associazione.


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2007 0 19 0 0 0 0 0 0 35 0

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In conclusione i nostri dati non supportano l'ipotesi di identificare nel gene FAS un fattore di rischio genetico per la MAs nella nostra popolazione. Per quanto riguarda l'altro studio sulla Sclerosi Multipla, l'analisi statistica non ha evidenziato significative differenze nelle frequenze alleliche e genotipiche delle varianti polimorfiche indagate, suggerendo quindi, che non costituiscono un fattore di rischio genetico per la suscettibilità alla sclerosi multipla nella popolazione oggetto del nostro studio. Le osservazioni emerse dal secondo studio, considerata la mancanza di significatività statistica nelle frequenze alleliche e genotipiche, suggeriscono che il gene VLA4 non sembra essere coinvolto nella suscettibilità alla Sclerosi Multipla nella popolazione italiana. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni McGill Univ., Montreal Neurological Hospital and Institute, Montreal, Canada -Molecular Genetics Lab., Univ. of Antwerpen (UIA) Belgium - Depart. of Neurology, Univ. of Melbourne Austin and Repatriation Centre Melbourne, Australia -Depart. of Neurology Mayo Clinic Rochester, MI, USA - Università di Ancona, Bari, Catania, Catanzaro Chieti, Foggia, Messina, Napoli, Palermo, Milano Bicocca, Fondazione Don Gnocchi, Ospedale Varese, Ministero Salute, AA.SS.LL.e AA.OO. Calabresi, Regione Calabria, Telethon, Fondazione Mariani, Genzyme srl.




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0 1 0 0 0 1 0 2 Markers biochimici nelle epilessie farmaco-resistenti

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CRESCIBENE LUCIA


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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 15 0

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Risultati conseguiti Un risultato della nostra ricerca, oltre alla messa a punto del metodo non radio-isotopico per la determinazione dei livelli di prolattina su gocce di sangue intero (dried spots), è stato quello di raccogliere il materiale biologico in soggetti non ospedalizzati con epilessia parziale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Ancona, Bari, Catania, Catanzaro, Chieti, Foggia, Messina, Napoli, Palermo, Milano Bicocca, Istituto Neurologico "C. Mondino, Pavia - AA.SS.LL.e AA.OO. Calabresi, Regione Calabria




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0 0 0 0 0 2 0 2 Genetica delle neuropatie periferiche ereditarie

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MUGLIA MARIA

Risultati conseguiti L'analisi mutazionale di tre geni candidati nel locus mappato sul cromosoma 4 in una famiglia affetta da neuropatia distale non ha evidenziato mutazioni, consentendo di escludere tali geni come responsabili del fenotipo patologico. La messa a punto di un protocollo diagnostico per il gene MFN2 ha consentito l'identificazione di nuove mutazioni in famiglie affette da CMT2 (p.A738V e IVS 13 +1GàT). Questa ultima mutazione è localizzata nel sito di splicing e l'allele mutato genera un trascritto che probabilmente porta alla formazione di una proteina tronca. La mutazione è associata ad una forma di CMT2 ad insorgenza tardiva, con rapida progressione della malattia.


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0

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Infine lo studio di una famiglia affetta da HNPP ha evidenziato una nuova mutazione in eterozigosi nel gene PMP22 (c11delT). La nuova mutazione crea un codone di stop al codone 6, producendo una proteina tronca che è rapidamente degradata ed il risultato finale è una ridotta dose della proteina PMP22, comparabile a quella che si ha nella delazione di 1.4 Mb che è la causa più frequenta di HNPP. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Ancona, Bari, Catania, Catanzaro,Chieti, Foggia, Messina, Napoli, Palermo, Padova, AA.SS.LL. e AA.OO. Calabresi, Istituto Besta (Milano).




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0 0 0 1 0 1 0 2 Genetica delle epilessie

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: ANNESI GRAZIA

Risultati conseguiti Per l'analisi di linkage relativa alle tre famiglie GEFS+, le tre regioni cromosomiche 2q24-33, 19p13, 5q31-33; esaminate hanno permesso di escluderne il coinvolgimento di tali regioni.Questi risultati forniscono una ulteriore prova dell'elevata eterogeneità genetica delle GEFS+ e suggeriscono il coinvolgimento di un altro gene responsabile di questa malattia genetica.Lo studio di genome wide effettuato nella grande famiglia serba con fenotipo GEFS+ è stata effettuata mediante l'utilizzo di pannelli cromosomici che comprendono 382 microsatelliti localizzati a una distanza di 10 centimorgan, l'analisi two point usando MLINK assumendo una frequenza dell'allele malattia di 0.001 e una frequenza all'elica ed eredità autosomica dominante con il 90% di penetranza ha dato


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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 10 0

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valori di lod score positivi in alcune regioni >1 tali regioni successivamente andranno indagate.Per quel che riguarda la 3^ linea di ricerca lo studio del gene EFHC1 in famiglie con Epilessia Mioclonica Giovanile abbiamo identificato 2 mutazioni in eterozigosi in tre famiglie non correlate, la 1^ è una nuova mutazione mai descritta in letteratura, la 2^ mutazione è descritta su un lavoro in una famiglia messicana Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Catanzaro Institute of Neurol.,Clinical Centre,Belgrade Gruppo LICE (Lega Italiana contro l'Epilessia)




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0 2 0 0 0 1 0 3 Prevalenza della malattia di parkinson e dei parkinsonismi nella popolazione afferente a servizi specializzati di diagnostica neurologica.

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: CARACCIOLO MANUELA

Risultati conseguiti Gli studi di genetica molecolare hanno evidenziato che quasi tutti i casi di Malattia di Parkinson esaminati sono risultati essere casi sporadici. Solo in due soggetti è stata evidenziata la presenza della mutazione G219S nel gene LRRK2. Gli studi di neuroimaging sono stati rivolti alla ricerca di indici ben definiti che potessero permettere di effettuare una diagnosi differenziale precoce della malattia di Parkinsonn e dei parkinsonismi.


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2007 0 7 0 0 0 0 0 0 2 0

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A tal fine sono state effettuate misurazioni dell'area del mesencefalo e del ponte, e la larghezza dei peduncoli cerebellari medi e superiori e sono stati calcolati sia il rapporto tra l'area del ponte e del mesencefalo sia il rapporto tra la larghezza dei peduncoli cerebellari medi e quella dei peduncoli cerebellari superiori. I risultati finora ottenuti hanno permesso di evidenziare che nei pazienti con paralisi sopranucleare progressiva l'area del mesencefalo e la larghezza dei peduncoli cerebellari superiori era più piccola che nei pazienti con malattia di Parkinson o con Atrofia multisistemica. Con tutti i dati raccolti in quest'anno è stata creata una banca dati che sarà utilizzata per studi statistici ed epidemiologici. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Ancona, Bari, Catania, Catanzaro, Chieti, Foggia, Messina, Napoli, Palermo, Milano Bicocca, Istituto Neurologico "C. Mondino, Pavia - AA.SS.LL.e AA.OO. Calabresi, Regione Calabria




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0 0 0 0 0 2 0 2 Cognomi e variabilità del cromosoma Y in comunità albanofone della Calabria

Commessa: Diagnostica avanzata delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: TAGARELLI ANTONIO

Risultati conseguiti L'analisi della diversità genetica ha mostrato un alto grado di eterogeneità all'interno della popolazione albanofona. Inoltre, l'analisi biodemografica ha indicato che la forte suddivisione geografica in sottopopolazioni all'interno della popolazione albanofona ne abbia influenzato la struttura genetica


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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Principali collaborazioni "Alma Mater Studiorum", Università degli Studi di Bologna. Unità di Antropologia, Dipartimento di Biologia Evoluzionistica Sperimentale Fondazione Cassa di Risparmio di Calabria e di Lucania




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0 0 0 0 0 1 0 1 Proteomica delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Commessa: Proteomica delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: QUALTIERI ANTONIO

Risultati conseguiti Importanti risultati sono stati ottenuti sopratutto nell'ambito dell' analisi proteomica del liquor di soggetti di controllo e di pazienti con Creutfeldt- Jacob Disease e sclerosi multipla. Sono state definite sia la mappa 2DE che il profilo LC-MALDI-TOF di riferimento del liquor di soggetti di controllo normale. Ciò ha consentito di valutare le espressioni differenziali dei peptidi e proteine nel liquor.con grande accuretazza. 61 segnali di massa sono risultati differenzialmente espressi ed in particolare i livelli di Ubiquitina di tymosina beta 4 (TB4) sono risultati notevolmente incrementati nella CJD (sia genetica che sporadica) in confronto ai controlli normali ed ai pazienti con sclerosi multipla. La TB4, fino ad ora non è stata mai descritta come proteina associata ad una malattia neurodegenerativa ed è stata da noi proposta come un nuovo candidato marker per la CJD. L'analisi del liquor ha consentito anche di individuare una variante di transtiretina non descritta ancora nella popolazione Italiana . Infine è stato delineato il profilo MALDI-TOF delle proteine idrosolubili dei linfociti B.


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2007 0 2 2 2 1 0 0 0 3 0

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Principali collaborazioni Dipartimento di Chimica Università della Calabria, Clinica Neurologica Università di Catanzaro, Dipartimento di Ematologia Azienda Ospedaliera di Cosenza, Regione Calabria.




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0 0 0 2 0 0 0 2 Farmacologia delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Commessa: Farmacologia della malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: IANNONE MICHELANGELO

Risultati conseguiti E' stata valutata l'efficacia terapeutica di alcuni farmaci veicolati in varie formulazioni di liposomi. I dati ottenuti (e pubblicati) nell'ambito dell'attività di lavoro della commessa hanno messo in evidenza come le dimensioni medie, la capacità di carico, il rilascio di farmaco e la capacità di uptake intracellulare, e quindi la potenziale efficacia del farmaco veicolato tramite i liposomi, sia fortemente influenzata dalla loro composizione lipidica e dal metodo usato per la preparazione degli stessi fornendo utili parametri di riferimento per la preparazione di strutture molecolari lipidiche di potenziale efficacia per la realizzazione di sistemi utili nella terapia farmacologica di alcune patologie umane. Lo studio delle caratteristiche farmacologiche di molecole delle quali è ben conosciuta la potenziale neurotossicità, specie in particolari soggetti geneticamente predisposti, effettuato nell'ambito della commessa, ha messo in evidenza come lo studio dell'interazione di noti neurotossici come l'MPP e similari, possa essere di potenziale utilità per lo sviluppo di nuove molecole ad attività anticolinestrasica utilizzabili in terapia


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2007 0 1 0 0 0 0 0 0 8 0

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Principali collaborazioni Laboratorio di Chimica farmaceutica computazionale, Università degli Studi "Magna Graecia" di Catanzaro, Campus Universitario di Germaneto (CZ). (Prof. Stefano Alcaro). Dipartimento di Scienze farmacologiche Università degli Studi "Magna Graecia" di Catanzaro, Campus Universitario di Germaneto (CZ). (Prof. Massimo Fresta).




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1 0 0 1 0 1 0 3 Genomica funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Commessa: Genomica funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: CAVALLARO SEBASTIANO




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2007 0 4 0 0 0 0 0 0 2 0


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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0

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1 0 1 1 0 1 0 4 Imaging funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso

Commessa: Imaging funzionale delle malattie ereditarie del sistema nervoso Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: PASSAMONTI LUCA

Risultati conseguiti Sono stati messi a punto diversi test di stimolazione RM-compatibile per lo studio delle funzioni cognitive cerebrali sia su soggetti sani che su pazienti. l test di Stroop permettono di identificare e valutare la risposta neuronale sottostante al processo di interferenza cognitiva localizzato nelle aree prefrontali. l test Emotional Faces permettono di valutare l'attività di un'area sottocorticale specifica e fondamentalmente coinvolta nella elaborazione delle informazioni a carattere emotivo: l'amigdala.Il test può essere utilizzato sia per quantificare l'effetto di specifiche varianti genetiche ma sopratutto per valutare alcuni aspetti coinvolti in importanti patologie neurologiche come l'Epilessia.L'utilizzo della RM e della Diffusione nelle sindromi parkinsoniane M. di Parkinson, Atrofia Multisistemica e Paralisi Sopranucleare Progressiva hanno consentito di differenziarle l'una dall'altra su una base individuale; infatti, specifiche aree cerebrali hanno mostrato un diverso grado di alterazione neuronale nelle differenti patologie come del resto ampiamente documentato da studi anatomopatologici. Infine, è stata implementata la Voxel-based Morphometry. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Il laboratorio di Neuroimmagini collabora attivamenete con il "Clinical Brain Disorders Branch", il "Laboratory of Functional and Molecular Imaging" del NIH, Bethesda e con il "MRC Cognition and Brain Sciences Unit" di Cambridge per supporto scientifco, scambio ed analisi incrociata di dati. Gli studi di Diffusion sono stati effettuati in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Clinica e


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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 16 0

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Biotecnologia Applicata "D. Campanacci", Dipartimento dell'Area Radiologica, Policlinco S.Orsola, Bologna. Le tecniche di Volumetria regionale (VBM) sono state acquisiste in collaborazione con la Fondazione Santa Lucia, IRCCS di Roma.




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0 0 0 2 0 4 0 6 Attività RSTL Studi funzionali della mutazione E163K nel gene DJ1 in pazienti affetti da una sindrome complessa:"Sclerosi amiotrofica lateraleParkinsonismoDemenza"

Responsabile: ANNESI GRAZIA Risultati conseguiti Prodotti della ricerca (2007)





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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Studio di linkage in famiglie calabresi con epilessia notturna autosomica dominante del lobo frontale (ADNFLE).

Responsabile: DE MARCO ELVIRA VALERIA Risultati conseguiti Prodotti della ricerca (2007)





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Principali risorse strumentali utilizzate Diagnosi prenatale noninvasiva e screening delle malattie genetiche tramite lanalisi delle cellule fetali nel sangue materno durante la gravidanza

Responsabile: PARANO ENRICO Risultati conseguiti Prodotti della ricerca (2007)





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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Elenco pubblicazioni dell’Istituto

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1 Rosalba Parenti,Sabrina Paratore, Antonietta Torrisi, and Sebastiano Cavallaro - A natural antisense transcript against Rad18,specifically expressed in neurons and upregulated during b-amyloid-induced apoptosis. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 26, Pagg. 2444-2457


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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2 Conforti FL, Sprovieri T, Mazzei R, Ungaro C, La Bella V, Tessitore A, Patitucci A, Magariello A, Gabriele AL, Tedeschi G, Simone IL, Majorana G, Valentino P, Condino F, Bono F, Monsurrò MR, Muglia M, Quattrone A. - A novel Angiogenin gene mutation in a sporadic patient with amyotrophic lateral sclerosis from southern Italy. - NEUROMUSCULAR DISORDERS, Vol. Epub, Pagg. -

3 Muglia M, Vazza G, Patitucci A, Milani M, Pareyson D, Taroni F, Quattrone A, Mostacciuolo ML. - A novel founder mutation in the MFN2 gene associated with variable Charcot-Marie-Tooth type 2 phenotype in two families from Southern Italy. - JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY, Vol. 78, Pagg. 1286-1287

4 Muglia M, Patitucci A, Rizzi R, Ungaro C, Conforti FL, Gabriele AL, Magariello A, Mazzei R, Motti L, Sabadini R, Sprovieri T, Marcello N, Quattrone A. - A novel point mutation in PMP22 gene in an Italian family with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. - JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES, Vol. 263, Pagg. 194-197

5 Angelo Labate , Ida Manna, Antonio Gambardella , Emilio Le Piane Antonella La Russa , Francesca Condino , Rita Cittadella ,Umberto Aguglia , Aldo Quattrone - Association between the M129V variant allele of PRNP gene andmild temporal lobe epilepsy in women - NEUROSCIENCE LETTERS, Vol. 421, Pagg. 1-4

6 Musumeci SA, Calabrese G, Bonaccorso CM, D'Antoni S, Brouwer JR, Bakker CE, Elia M, Ferri R, Nelson DL, Oostra BA, Catania MV. - Audiogenic seizure susceptibility is reduced in fragile X knockout mice after introduction of FMR1 transgenes. - EXPERIMENTAL NEUROLOGY, Vol. 203, Pagg. 233-240

7 Bono F, Quattrone A. - CSF opening pressure: reference interval and the effect of body mass index - NEUROLOGY, Vol. 68, Pagg. 1439-1439

8 Tedeschi G, Dinacci D, Lavorgna L, Prinster A, Savettieri G, Quattrone A, Livrea P, Messina C, Reggio A, Servillo G, Bresciamorra V, Orefice G, Paciello M, Brunetti A, Paolillo A, Coniglio G, Bonavita S, Di Costanzo A, Bellacosa A, Valentino P, Quarantell - Correlation between fatigue and brain atrophy and lesion load in multiple sclerosis patients independent of disability. - JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES, Vol. 263, Pagg. 15-19

9 Fera F, Nicoletti G, Cerasa A, Romeo N, Gallo O, Gioia MC, Arabia G, Pugliese P, Zappia M, Quattrone A. - Dopaminergic modulation of cognitive interference after pharmacological washout in Parkinson's disease - BRAIN RESEARCH BULLETIN, Vol. 74, Pagg. 75-83

10 Calvagno MG, Celia C, Paolino D, Cosco D, Iannone M, Castelli F, Doldo P, Fresta M. - Effects of lipid composition and preparation conditions on physical-chemical properties, technological parameters and in vitro biological activity of gemcitabine-loaded liposomes. - CURRENT DRUG DELIVERY, Vol. 4, Pagg. 89-101

11 Colosimo E, Gambardella A, Mantegazza M, Labate A, Rusconi R, Schiavon E, Annesi F, Cassulini RR, Carrideo S, Chifari R, Canevini MP, Canger R, Franceschetti S, Annesi G, Wanke E, Quattrone A. - Electroclinical features of a family with simple febrile seizures and temporal lobe epilepsy associated with SCN1A loss-of-function mutation. - EPILEPSIA, Vol. 48, Pagg. 1691-1696

12 Tagarelli G, Fiorini S, Piro A, Luiselli D, Tagarelli A, Pettener D. - Ethnicity and biodemographic structure in the Arbëreshe of the province of Cosenza, southern Italy, in the XIX century. - COLLEGIUM ANTROPOLOGICUM, Vol. 31, Pagg. 331-338

13 Fiorini S, Tagarelli G, Boattini A, Luiselli D, Piro A, Tagarelli A, Pettener D - Ethnicity and evolution of the biodemographic structure of arbereshe and italian populations of the Pollino area, southern Italy (1820-1984) - AMERICAN ANTHROPOLOGIST, Vol. 109, Pagg. 735-746

14 Russo R, Siviglia E, Gliozzi M, Amantea D, Paoletti A, Berliocchi L, Bagetta G, Corasaniti MT. - Evidence implicating matrix metalloproteinases in the mechanism underlying accumulation of IL-1beta and neuronal apoptosis in the neocortex of HIV/gp120-exposed rats. - INTERNATIONAL REVIEW OF NEUROBIOLOGY, Vol. 82, Pagg. 407-421

15 Zappalà A., Li Voti G., Serapide M.F., Pellitteri R., Falchi M., La Delia F., Cicirata V. and Cicirata F - Expression of Pannexin 2 protein in healthy and ischemized brain of adult rats. - NEUROSCIENCE, Vol. 148, Pagg. 653-667

16 Striano P, Gambardella A, Coppola A, Di Bonaventura C, Bovo G, Diani E, Boaretto - Familial mesial temporal lobe epilepsy (FMTLE) : A clinical and genetic study of 15 Italian families. - JOURNAL OF NEUROLOGY, Vol. , Pagg. -

422

17 Virginia Andreoli, Giuseppe Nicoletti, Nelide Romeo, Francesca Condino, Antonella La Russa, Maria Liguori, Ida Manna, Patrizia Spadafora, Aldo Quattrone, Rita Cittadella. - Fas antigen and sporadic Alzheimer's disease in Southern Italy:evaluation of two polymorphisms in the TNFRSF6 gene. - NEUROCHEMICAL RESEARCH, Vol. 32(9), Pagg. 1445-1449

18 Mazzei R, Guidetti D, Ungaro C, Conforti FL, Muglia M, Cenacchi G, Lanza PL, Patitucci A, Sprovieri T, Riguzzi P, Magariello A, Gabriele AL, Citrigno L, Preda P, Quattrone A. - First evidence of a pathogenic insertion in the NOTCH3 gene causing CADASIL. - JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY, Vol. Epub, Pagg. -

19 De Marco EV, Gambardella A, Annesi F, Labate A, Carrideo S, Forabosco P, Civitelli D, Candiano IC, Tarantino P, Annesi G, Quattrone A. - Further evidence of genetic heterogeneity in families with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. - EPILEPSY RESEARCH, Vol. 74, Pagg. 70-73

20 Spadafora P, Annesi G, Liguori M, Tarantino P, Cutuli N, Carrideo S, Ciro Candiano IC, De Marco EV, Civitelli D, Annesi F, Giuffrida S, Quattrone A - Gene dosage influences the age at onset of SCA2 in a family from southern Italy - CLINICAL GENETICS, Vol. 72, Pagg. 381-383

21 Mazzei R, Conforti FL, Ungaro C, Liguori M, Magariello A, Gabriele AL, Patitucci A, Sprovieri T, Muglia M, Quattrone A - Gene symbol: NOTCH3. - HUMAN GENETICS, Vol. 121, Pagg. 296-

22 Mazzei R, Conforti FL, Ungaro C, Liguori M, Sprovieri T, Patitucci A, Magariello A, Gabriele AL, Muglia M, Quattrone A. - Gene symbol: NOTCH3. - HUMAN GENETICS, Vol. 121, Pagg. 296-

23 Mazzei R, Conforti FL, Ungaro C, Liguori M, Sprovieri T, Patitucci A, Magariello A, Gabriele AL, Muglia M, Quattrone A. - Gene symbol: NOTCH3. - HUMAN GENETICS, Vol. 121, Pagg. 295-

24 Catania MV, D'Antoni S, Bonaccorso CM, Aronica E, Bear MF, Nicoletti F. - Group I metabotropic glutamate receptors: a role in neurodevelopmental disorders? - MOLECULAR NEUROBIOLOGY, Vol. 35, Pagg. 298-307

25 Di Mizio G, Gambardella A, Labate A, Perna A, Ricci P, Quattrone A. - Hepatonecrosis and cholangitis related to long-term phenobarbital therapy: an autopsy report of two patients. - SEIZURE-EUROPEAN JOURNAL OF EPILEPSY, Vol. 16(7), Pagg. 653-656

26 Nicoletti A, Arabia G, Pugliese P, Nicoletti G, Torchia G, Condino F, Morgante L, Quattrone A, Zappia M. - Hormonal replacement therapy in women with Parkinson disease and levodopa-induced dyskinesia: a crossover trial. - CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY, Vol. 30(5), Pagg. 276-280

27 Gioia MC, Cerasa A, Liguori M, Passamonti L, Condino F, Vercillo L, Valentino P, Clodomiro A, Quattrone A, Fera F. - Impact of individual cognitive profile on visuo-motor reorganization in relapsing-remitting multiple sclerosis - BRAIN RESEARCH, Vol. 1167, Pagg. 71-79

28 Arabia, G., Grossardt, B.R., Geda, Y.E., Carlin, J.M., Boer, J.H., Ahlskog, J.E., Maraganore, D.M., Rocca, W.A - Increased risk of depressive and anxiety disorders in relatives of patients with Parkinson disease - ARCHIVES OF GENERAL PSYCHIATRY, Vol. 64(12, Pagg. 1385-1392

29 Alcaro S, Arcone R, Vecchio I, Ortuso F, Gallelli A, Pasceri R, Procopio A, Iannone M. - Molecular modelling and enzymatic studies of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase recognition with paraquat and related compounds - SAR AND QSAR IN ENVIRONMENTAL RESEARCH, Vol. 18, Pagg. 595-560

30 Malandrini A, Gambelli S, Muglia M, Berti G, Gaudiano C, Patitucci A, Sugie K, Umehara F, Quattrone A, Dotti MT, Federico A. - Motor-sensory neuropathy without minifascicles in a patient with 46XY gonadal dysgenesis - BRAIN & DEVELOPMENT, Vol. Epub, Pagg. -

31 Annesi F, Gambardella A, Michelucci R, Bianchi A, Marini C, Canevini MP, Capovilla G, Elia M, Buti D, Chifari R, Striano P, Rocca FE, Castellotti B, Cali F, Labate A, Lepiane E, Besana D, Sofia V, Tabiadon G, Tortorella G, Vigliano P, Vignoli A, Beccaria - Mutational analysis of EFHC1 gene in Italian families with juvenile myoclonic epilepsy. - EPILEPSIA, Vol. 48, Pagg. 1686-1690

32 Visalli V, Muscoli C, Sacco I, Sculco F, Palma E, Costa N, Colica C, Rotiroti D, Mollace V. - N-acetylcysteine prevents HIV gp 120-related damage of human cultured astrocytes: correlation with glutamine synthase dysfunction. - BMC NEUROSCIENCE, Vol. 8 (1), Pagg. 6-

33 Cavallaro S - Neuronal apoptosis revealed by genomic analysis: integrating gene expression profiles with functional information. - NEUROINFORMATICS, Vol. 5, Pagg. 115-126

34 Annesi F, Rocca EF, Cirò Candiano IC, Carrideo S, Tarantino P, Provenzano G, Civitelli D, De Marco EV, Quattrone A, Annesi G. - Novel human pathological mutations. Gene symbol: PARK2. Disease: Parkinson's disease. - HUMAN GENETICS, Vol. , Pagg. -

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35 Cirò Candiano IC, Annesi F, Rocca EF, Carrideo S, Tarantino P, Provenzano G, Civitelli D, De Marco EV, Quattrone A, Annesi G. - Novel human pathological mutations. Gene symbol: PARK2. Disease: Parkinson's disease. - HUMAN GENETICS, Vol. , Pagg. -

36 Rocca FE, Annesi F, Cirò Candiano IC, Carrideo S, Tarantino P, Provenzano G, Civitelli D, De Marco EV, Quattrone A, Annesi G. - Novel human pathological mutations. Gene symbol: PARK2. Disease: Parkinson's disease. - HUMAN GENETICS, Vol. , Pagg. -

37 Tarantino P, Cirò Candiano IC, Annesi F, Rocca FE, Carrideo S, Provenzano G, Civitelli D, De Marco EV, Quattrone A, Annesi G. - Novel human pathological mutations. Gene symbol: PARK2. Disease: Parkinson's disease. - HUMAN GENETICS, Vol. , Pagg. -

38 R.Pellitteri, M. Spatuzza, A. Russo, S. Stanzani - Olfactory ensheathing cells exert a trophic effect on the hypothalamic neurons “in vitro”. - NEUROSCIENCE LETTERS, Vol. 417 , Pagg. 24-29

39 Pellecchia MT, Varrone A, Annesi G, Amboni M, Cicarelli G, Sansone V, Annesi F, Rocca FE, Vitale C, Pappatà S, Quattrone A, Barone P. - Parkinsonism and essential tremor in a family with pseudo-dominant inheritance of PARK2: an FP-CIT SPECT study. - MOVEMENT DISORDERS, Vol. 22, Pagg. 559-563

40 Lederer CW, Torrisi A, Pantelidou M, Santama M, Cavallaro S - Pathways and genes differentially expressed in the motor cortex of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. - BMC GENOMICS, Vol. , Pagg. -

41 Ungaro C, Sprovieri T, Conforti FL, Muglia M, Patitucci A, Magariello A, Gabriele AL, Quattrone A, Mazzei R. - Putative role of specific JAG1 gene exons in modulating clinical features in patients with leukoencephalopathy. - NEUROSCIENCE LETTERS, Vol. 418, Pagg. 1-3

42 Padua L, Pazzaglia C, Cavallaro T, Commodari I, Pareyson D, Quattrone A, Rizzuto N, Vita G, Tonali PA, Schenone A; Italian CMT QoL Study Group. - Quality of life is not impaired in patients with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. - EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, Vol. 14, Pagg. 45-46

43 Padua L, Nociti V, Bartalini S, Patti F, Quattrone A, Tonali P, Ulivelli M, Valentino P, Zappia M, Batocchi AP. - Reply to - JOURNAL OF THE NEUROLOGICAL SCIENCES, Vol. 253, Pagg. 106-106

44 Annesi G, Aguglia U, Tarantino P, Annesi F, De Marco EV, Civitelli D, Torroni A, Quattrone A. - SIL1 and SARA2 mutations in Marinesco-Sjögren and chylomicron retention diseases. - CLINICAL GENETICS, Vol. 71, Pagg. 288-289

45 Ida Manna, Angelo Labate , Antonio Gambardella , Paola Forabosco Antonella La Russa , Emilio Le Piane , Umberto Aguglia , Aldo Quattrone - Serotonin transporter gene (5-Htt): Association analysis with temporal lobe epilepsy - NEUROSCIENCE LETTERS, Vol. 421, Pagg. 52-56

46 Vasiliki Koukouni, MD 1, Davide Martino, MD 1 2, Gennarina Arabia, MD 1 3, Niall P. Quinn, MD 1, Kailash P. Bhatia, MD 1 - The entity of young onset primary cervical dystonia - MOVEMENT DISORDERS, Vol. 22(6), Pagg. 843-847

47 V. Andreoli, R. Cittadella, P. Valentino, F. Condino, A. La Russa, M. Liguori, I. Manna, P. Spadafora, R. Nisticò, D. Pirritano, A. Clodomiro, and A. Quattrone. - The role of VLA4 polymorphisms in Multiple Sclerosis: an association study. - JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY, Vol. 189, Pagg. 125-128

48 A.Qualtieri, M. Le Pera, E.Urso, F. Bono, P. Valentino, MC. Scormaienchi, A.Quattrone - Two-dimensional gel electrophoresis of peripheral nerve proteins: Optimized sample preparation. - JOURNAL OF NEUROSCIENCE METHODS, Vol. 159, Pagg. 125-133

49 Labate A, Ambrosio R, Gambardella A, Sturniolo M, Pucci F, Quattrone A. - Usefulness of a morning routine EEG recording in patients with juvenile myoclonic epilepsy. - EPILEPSY RESEARCH, Vol. 77(1), Pagg. 17-21

50 Rusconi R, Scalmani P, Cassulini RR, Giunti G, Gambardella A, Franceschetti S, Annesi G, Wanke E, Mantegazza M. - dulatory proteins can rescue a trafficking defective epileptogenic Nav1.1 Na+ channel mutant. - JOURNAL OF NEUROSCIENCE, Vol. 27, Pagg. 11037-11046

51 D. Civitelli, P. Tarantino, G. Nicoletti, I.C. Cirò Candiano, F. Annesi, E.V. De Marco, S. Carrideo, F.E. Rocca, F. Condino, P. Spadafora, P. Pugliese, S. D’Asero, M. Morelli, S. Paglionico, G. Annesi , A. Quattrone. - “LRRK2 G6055A mutation in Italian patients with familial or sporadic Parkinson’s disease - CLINICAL GENETICS, Vol. 71, Pagg. 367-370

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Articoli non ISI

1 Armone Caruso A, Viola A, Piro A, Cuomo A, Tagarelli A - Il dolore nella letteratura campana e calabrese - Anthropos & Iatria, Vol. 1, Pagg. 57-63

2 Lagonia P, Piro A, Tagarelli G, Tagarelli A - La prima epidemia di colera in calabria Citeriore (1836-37): un'analisi secondo le professioni e i mestieri - Civiltà Aurunca, Vol. 65-66, Pagg. 41-44


1 Lagonia P, Piro A, Tagarelli A - Il manicomio di Girifalco nei primi venticinque anni di attività (1881-1906) - 46° Congresso Società Italiana Storia della Medicina, Siena

2 Tagarelli A - Una storia biologica in Calabria: l'azione selettiva della malaria verso la talassemia ed il favismo - Ricerche storiche in Calabria: modelli e prospettive, Cosenza

Libri

1 Tagarelli G, Piro A, Speziale S, D'Urso D, Donato A, Tagarelli A - Le vie d'ingresso del colera nel mediterraneo e le sue epidemie nel sud Italia - Il Mediterraneo. Dalla Natura alla Cultura, Angelo Pontecorboli, Firenze

2 Martino Ruggieri, Meena Upadhyaya, Concezio Di Rocco, Annalia Gabriele, and Ignacio Pascual-Castroviejo - NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 & RELATED DISORDERS - , M. Ruggieri, I. Pascal-Castroviejo, C. Di Rocco, Wien New York


Considerazioni generali ed elementi di autovalutazione

Considerazioni generali Elementi di autovalutazione L'Istituto di Scienze Neurologiche è nato dall'accorpamento della sede principale di Piano Lago di Mangone (CS) con le due sezioni staccate di Catania e Catanzaro. L'ISN rappresenta una struttura scientifica nata grazie ad una stretta collaborazione multidisciplinare che unisce competenze diverse (dal neurologo clinico al biologo molecolare) in un'unica rete scientifica, dando vita ad una fertile attività integrata di ricerca e diagnostica. La sede principale dell'Istituto, una moderna e ampia struttura, é ubicata in Piano Lago di Mangone (Cosenza) e si estende su circa 2.700 mq, appositamente adibita e dotata di tutti i più avanzati standard di sicurezza oggi richiesti dalle normative vigenti. La sezione di Farmacologia di Catanzaro, invece, è allocata presso l'Università Magna Graecia di Catanzaro, mentre la sezione di Bioimmagini e Fisiopatologia di Catania si suddivide in più poli ubicati presso l'Università degli Studi di Catania (dipartimento di scienze chimiche e dipartimento di scienze fisiologiche), presso il policlinico di Catania (Pediatria) e presso le Aziende Ospedaliere "Cannizzaro" e "Vittorio Emanuele Ferraroti" di Catania. Inoltre, l'Istituto grazie alla convenzione stipulata tra l'Azienda Ospedaliera Mater Domini di Catanzaro e L'università degli studi di catanzaro ha una unità presso il reparto di Neurologia dotata di 4 posti letto, dedicati allo studio delle malattie neurologiche. Presso l' ISN lavorano 118 unità di personale (biochimici, biodemografi, farmacologi, genetisti, medici nucleari, neurologi, neuropediatri, neuroradiologi, psicologi, statistici, amministrativi). Si tratta di personale altamente qualificato distribuito nelle varie figure professionali (ricercatori, tecnici, amministrativi, assegnisti, borsisti, contrattisti). Di questi, 49 sono dipendenti a tempo indeterminato mentre 9 sono a tempo determinato. Il personale include anche 12 assegnisti di ricerca e 21 collaborazioni coordinate e continuative; include, inoltre, figure in formazione (27) come dottorandi di ricerca, borsisti e studenti

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universitari, che trascorrono un periodo di almeno un anno per la preparazione sperimentale della tesi di laurea. La caratteristica predominante dell'Istituto è la multidisciplinarietà professionale e scientifica che si offre all'utenza, come crogiuolo di competenze ed esperienze complementari. In virtù dell' accorpamento, infatti, si é riusciti a realizzare una struttura unica finalizzata ad un comune obiettivo: lo studio clinico, patogenetico e sperimentale delle malattie del sistema nervoso; ciò ha consentito all'ISN di diventare in brevissimo tempo punto di riferimento per soddisfare gli interessi scientifici, da parte delle più importanti Università del Mezzogiorno, nonchè assistenziali, nei confronti di soggetti pubblici e privati di tutto il Mezzogiorno d'Italia e non solo. Sulla base di tali premesse, é sorto, dunque, un polo di ricerca capace sia di stringere rapporti più collaborativi con gli Enti scientifici preposti che insistono sul territorio regionale, sia di pianificare in maniera razionale la diagnostica di alcune malattie altamente invalidanti, attraverso valutazioni cliniche, strumentali, molecolari e biochimiche. Nel corso del 2007, inoltre, sono state ulteriormente potenziate e ampliate le già numerose attrezzature biomediche presenti, tutte all'avanguardia nel campo delle bioimmagini (RMN a 1.5 T), della genetica molecolare (DHPLC, Sequenziatori capillari, PCR quantitativa), della biochimica, della farmacologia sperimentale e della genomica funzionale. Si tratta, per la maggior parte, di strumentazione di recente acquisto moderne ed efficienti, che soddisfano pienamente il fisiologico up-date cui tali attrezzature vanno solitamente incontro. L'ISN gode inoltre di una convenzione con la Regione Calabria e con le Aziende sanitarie e ospedaliere locali, che garantisce all'istituto l'entrata di ulteriori risorse economiche. Nel 2007 é stata sempre più crescente la richiesta da parte dell'utenza di incrementare ulteriormente l'esecuzione di prestazioni diagnostiche di genetica molecolare e di imaging (RMN), finalizzate allo studio delle malattie del sistema nervoso. Questo flusso di autofinanziamenti rappresenta un elemento estremamente importante per la vita dell'istituto, che acquisisce così importanti risorse scientifiche ed economiche da destinare al finanziamento di attività di ricerca, innovazione tecnologica, formazione ed aggiornamento del personale e, al tempo stesso, permette di migliorare i servizi già altamente qualificati. Dal punto di vista didattico, l'ISN partecipa attivamente con propri docenti a due diversi Dottorati di Ricerca, rispettivamente con l'Università di Messina e con l'Università di Catanzaro; partecipa, ancora, alla formazione di studenti di diversi Corsi di Laurea (Scienze Biologiche, Chimica e Tecnologia farmaceutica, Biotecnologie; Farmacia) delle Università di Catanzaro e di Cosenza e alla elaborazione delle rispettive tesi di laurea; partecipa attivamente alla formazione post-laurea (tirocinio post-laurea) di laureati in Scienze Biologiche, in Chimica e Tecnologia farmaceutica, in Farmacia e in Economia dell'Università di Cosenza. In tal modo l'ISN intende aprire spazi di carriera gratificanti in particolare ai giovani, in modo che questi non si sentano penalizzati dall'avere scelto la strada della ricerca scientifica, come percorso di maturazione professionale e personale. Accanto all'attività di tipo formativo condotta in collaborazione con le Università di Cosenza, Catanzaro e Messina, sussistono proficui rapporti scientifici e assistenziali con le più importanti Università meridionali (Bari, Catania, Catanzaro, Messina, Napoli e Palermo) con alcune delle quali sono state stipulate convenzioni operative per l'erogazione di prestazioni diagnostiche. Anche nel 2007 l'ISN ha proseguito e ottimizzato numerosi rapporti collaborativi con Enti di Ricerca scientifica, nazionali ed internazionali, con Università italiane, con la Regione Calabria e con diversi soggetti privati, rafforzando tra l'altro saldi e proficui legami con le più importanti Istituzioni scientifiche europee e nordamericane di Neurologia clinica e sperimentale. L'istituto intrattiene rapporti con importanti imprese nazionali e multinazionali (STMicroelectronics, S.I.F.I., Fertilia, Transgenomics; etc.) volti alla realizzazione di programmi di ricerca di comune interesse e alla brevettazione e realizzazione dei prodotti derivanti dalla ricerca effettuata, soprattutto nel campo delle biotecnologie. L'anno 2007 ha permesso all'Istituto di Scienze Neurologiche di raggiungere ancora una volta una serie di obiettivi assai lusinghieri, in ambito scientifico, diagnostico e assistenziale. L'attività scientifica è stata rivolta soprattutto all'identificazione di nuove mutazioni geniche, di nuovi geni patogeni e a studi di associazione genetica, farmacogenetica e di genomica funzionale, neurochimica e neurofarmacologia del sistema nervoso. Le pubblicazioni, numerose e qualitativamente elevate, hanno ricevuto l'interesse e l'apprezzamento delle più prestigiose riviste scientifiche internazionali di neuroscienze (Neurology, Brain Dev, Brain Res Bull, Epilepsia, Radiology, Neuroscience, etc.). Ottimizzando l'organizzazione interna, infine, l'Istituto è riuscito ad aggregare intorno ai pazienti tutte le sue

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competenze, per differenziare l'offerta assistenziale e soddisfare le nuove richieste da parte dell'utenza, mediante la pianificazione di protocolli diagnostici che hanno consentito l'individuazione delle possibili patogenesi primarie di malattie invalidanti del sistema nervoso. Tutto ciò ha impedito ai soggetti affetti di affrontare lunghe e costose peregrinazioni in altre sedi nazionali ed internazionali, per arrivare ad una diagnosi che quasi mai è precoce e che comporta un ritardo nell'applicazione delle terapie farmacologiche mirate e preventive.L'ISN nel 2006 ha avviato le procedure di implementazione della norma internazionale UNI EN ISO 9001:2000 e nel febbraio 2007 ha ottenutola certificazione di qualità UNI EN ISO 9001:2000 n. ER-0246/2007 rilasciata dall'Ente di certificazione IQNet. Con questo riconoscimento, l'ISN si pone in posizione di eccellenza, per la sua riconosciuta attenzione e sensibilità al miglioramento continuo della qualità. Proposta di interventi organizzativi I settori che oggi caratterizzano le Neuroscienze spaziano dalla biologia molecolare alla ricerca delle determinanti genetiche delle patologie neurologiche, alla neuroradiologia, alla clinica e terapia delle malattie neurologiche. Per garantire omogeneità di studio in tale campi d'indagine e per le necessità scientifiche che conseguono, l'organizzazione per l'integrazione e lo scambio culturale fra ricerca di base e ricerca clinica deve essere particolarmente attiva e duratura. L'Istituto di Scienze Neurologiche oggi vanta il merito, in tal senso, di rappresentare uno dei pochi istituti a livello nazionale e soprattutto nell'ambito dell'Italia meridionale che ha recepito attivamente questa necessità, tracciando un percorso di rinnovamento, adeguamento e aumento di impegno nella realizzazione di assetti organizzativi e strutturali a tutto campo. Analizzando la situazione italiana, infatti, e nello specifico la nostra realtà locale, si può affermare che una debolezza del settore ricerca è rappresentata sicuramente dalla frammentazione e dal sottodimensionamento delle strutture esistenti, spesso incapaci di soddisfare la crescente rilevanza epidemiologica ed assistenziale delle malattie neurologiche e delle patologie neurodegenerative in particolare. Forte del suo processo riorganizzativo, l'Istituto rappresenta un eccellente esempio, che ha favorito la crescita della ricerca in questo campo. La dotazione di strumentazione di cui la struttura dispone è oggi piuttosto consistente. L'Istituto è in attesa di completare il suo parco tecnologico con le apparecchiature di Medicina Nucleare (SPECT-TC) e l'acquisto di una RMN ad alto campo, 3T. La creazione di questo polo, già di per sé completo in tutte le sue componenti e attualmente suscettibile di ulteriori e future espansioni, rappresenterà il nucleo centrale attorno al quale favorire la crescita e l'aggregazione delle competenze necessarie per il più ampio sviluppo delle Neuroscienze. L'ISN vanta una proficua attività di ricerca maturata anche grazie alla fervida collaborazione scientifica con Facoltà universitarie e Dipartimenti calabresi e siciliani. Ciò ha consentito e continuerà a consentire uno sfruttamento ottimale delle risorse e una progettualità comune, in grado di attuare una sana competizione scientifica a livello nazionale ed internazionale. Resta ancora da risolvere la problematica relativa alla dislocazione della sezione di Catania, che risente notevolmente della carenza di una sede unica e adeguata per dimensioni e servizi alle necessità operative. Per accogliere i vari laboratori che la compongono, sono state stipulate alcune convenzioni a carattere universitario e ospedaliero. Preme mensionare, ad esempio, la presenza dell'Unità Operativa di Clinica Pediatrica presso l'Università degli Studi di Catania, che dispone di posti-letto di degenza, ambulatori clinici generali e di Day Hospital ed eroga numerosi e specialistici servizi diagnostici nel settore. Questa frammentazione comporta una serie di problematiche, per risolvere le quali è in progress una soluzione ubicativa unitaria, che consentirà di completare importanti processi di integrazione, migliorare l'efficacia delle prestazioni e l'uso delle risorse. Questo Istituto trae le fondamenta anche da un aspetto che mai è stato sottovalutato, sin dal momento della sua creazione, cioè la capacità di valorizzare, di motivare e di riconoscere le risorse professionali in tutti i settori, investendo sul capitale umano, come strumenti necessari per assicurare al sistema il maggior rendimento complessivo e il costante mantenimento del grado di aggiornamento tecnico. Le più sofisticate tecnologie di indagine e le più avanzate metodiche neurobiologiche sono, infatti, sempre più spesso utilizzate a fini sia diagnostici sia di ricerca, sicuramente rappresentati dalle tecniche di esplorazione funzionale del Sistema Nervoso Centrale (RM funzionale, SPECT) e dalle metodiche di indagine neurobiologiche (neurogenetica, neurobiochimica, neurofarmacologia), più attuali e sofisticate.

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L'ISN, così, intende ulteriormente migliorare e consolidare l'accessibilità degli utenti alla struttura per quanto concerne le specifiche attività ambulatoriali e le prestazioni di diagnostica strumentale, conservando allo stesso tempo l'alto livello di scientificità già raggiunto. L'Istituto, inoltre, forte della consapevolezza che le attività formative rappresentano la principale fonte di innovazione e di investimento indiretto sulla qualità dei servizi e dei ricercatori, intende proseguire il percorso già tracciato verso l'integrazione e il potenziamento dell'offerta didattica, rivolta oltre che agli studenti dei differenti Corsi di Laurea, alla formazione specialistica post-laurea e professionale nonchè all'educazione permanente del personale operativo. Tale miglioramento delle risorse umane offrirà ai giovani ricercatori l'opportunità di acquisire sapere e capacità tecniche nei differenti campi delle Neuroscienze, aspetto di grande rilevanza se si considera che è particolarmente difficile per un singolo Istituto fornire i più alti livelli di formazione in tutti gli aspetti del settore, soprattutto nell'ambito della nostra svantaggiata realtà meridionale. A questo scopo, saranno organizzati anche seminari per tesisti, assegnisti, studenti di dottorato e giovani ricercatori, che potranno inoltre beneficiare degli scambi esistenti tra i laboratori dell'Istituto e le Istituzioni straniere con cui esistono stabili rapporti di collaborazione. Si intende in tal modo perfezionare un collegamento diretto fra assistenza, didattica e ricerca, obiettivi importanti sia per gli aspetti di qualità ed efficacia, sia per gli aspetti relativi ai risultati gestionali e all'efficienza dell'intera struttura. Proprio in virtù di tale efficienza, l'Istituto ha ricevuto il certificato di qualità per la conformità ai requisiti della norma UNI EN ISO 9001, a conferma degli standard di eccellenza con cui opera l'ISN. La certificazione garantisce, coerentemente con lo sviluppo internazionale per l'applicazione delle Norme ISO 9001, la crescita della consapevolezza della qualità, intesa non solo come adempimento legislativo ma anche come supporto del miglioramento continuo dei servizi e prestazioni diagnostiche erogate. Infine, l'Istituto nel proseguire il percorso precedente in chiave di fortissimo rilancio organizzativo e programmatico, si pone come uno dei principali obiettivi di rinforzare l'attività di raccolta-fondi, in modo da integrare i finanziamenti interni, spesso insufficienti a soddisfare il fabisogno della naturale richiesta della struttura.

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ISTITUTO DI TECNOLOGIE BIOMEDICHE Direttore: Prof Alberto Albertini Sede principale: Via Fratelli Cervi, 93 - 20090 Segrate (MI) Articolazione territoriale: Sezione di Padova, Sezione di Bari, Sezione di Cagliari, Unità Staccata di

Roma , Unità Staccata di Pisa Sito web dell'Istituto: www.itb.cnr.it Dipartimento di prevista afferenza Medicina Missione

Sviluppare attività di ricerca e trasferimento tecnologico, promuovendo lo sviluppo di nuove imprese nel settore dell''high tech' e la partecipazione delle PMI ai programmi RST nazionali e comunitari Attività di ricerca (2007) Commesse

• informatica medica • Bio-ICT Bioinformatica e Modellistica Molecolare • Basi molecolari della neurodegenerazione. • Aging e neurodegenerazione • Oncologia molecolare e genetica: differenziamento cellule staminali e immunità innata • Genomica Funzionale: Studio di geni responsabili di malattie del sistema immune e dell osso. • Drug design, drug delivery e valutazione preclinica di nuove entità chimiche. • Bioinformatica e teledidattica • Gestione dei dati e conduzione di ricerche epidemiologiche applicate a diverse malattie. • ICT e applicazioni biomediche in sanità. • Proteomica e Metabolomica - Sviluppo ed applicazioni di metodologie innovative • Sviluppo di metodologie di indagine genomica basate su piattaforme tecnologiche ad alta

produttività • Bioinformatica e modellistica molecolare • Modelli animali per applicazioni terapeutiche • Studio della variabilità intra e inter specie basata su geni e genomi mitocondriali nucleari nei

metazoi • Bioinformatica per la Genomica Funzionale e Comparata Moduli

• cartelle cliniche • Modellistica Molecolare e GRID computing • Neuroscienze • Invecchiamento e malattie neurodegenerative • Epidemiologia clinica delle malattie neurodegenerative • Oncologia molecolare : differenziamento cellule epiteliali, caratterizzazione cellule staminali

mammarie. • Regolazione e plasticita' delle cellule staminali adulte • Immunità innata: ruolo di difesa e alterazioni patologiche • Cellule staminali e ingegneria tissutale • Studio della progressione cellulare normale e tumorale: ruolo della famiglia genica

dell'oncosoppressore p53

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• Genomica Funzionale: individuazione delle basi molecolari di difetti delle cellule T e B e dell'osso • Drug design, drug delivery e valutazione preclinica di nuove entità chimiche. • Bioinformatica in Biomedicina • Gestione dei dati e conduzione di ricerche epidemiologiche applicate a diverse malattie. • Strategie per la sanità elettronica • modelli formali per il telericovero • ProteoMetabolomica - Sviluppo ed applicazione della LC-MS/MS per lo studio di proteine e

metaboliti • Tecnologia ad Array • Applicazioni della Bioinformatica e Neuroinformatica al GRID computing • Genomica e proteomica funzionale • Modelli animali innovativi • modelli per lo studio di fattori neuroprotettivi • Studio della variabilità intra e inter specie basata su geni e genomi mitocondriali e nucleari nei

metazoi • Bioinformatica per la Genomica Funzionale e Comparata RSTL

• Nuovi bersagli per la terapia dei tumori: la modulazione della sorveglianza immunitaria innata • Instabilità genomica: un fenomeno di adattamento dei punti di controllo del ciclo cellulare • Microchimerismo dopo trapianto di cellule staminali • Geni dell'osteoclasta coinvolti in malattie genetiche Attività Commesse informatica medica

Progetto: Bioinformatica Dipartimento: ICT Responsabile: RICCI FABRIZIO

Risultati conseguiti definizione ed avvio di progetti nazionali: progetto LUMIR, progetto MEDIS. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni vedi singoli moduli




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2007 0 0 1 2 1 1 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Bio-ICT Bioinformatica e Modellistica Molecolare

Progetto: Bioinformatica Dipartimento: ICT Responsabile: ROVIDA ERMANNA

Risultati conseguiti I risultati ottenuti in quest'ultimo anno nella commessa possono essere così schematizzati: - Sono state messe a punto di metodologie high-throughput che sfruttano tecnologie computazionali ad alte prestazioni (incluse le piattaforme GRID)per il docking molecolare e per l'analisi massiva dei dati. - Le metodologie di cui sopra sono state applicate a studi di screening su larga scala di librerie di ligandi (300000) con attività farmacologica sulle neuraminidasi del virus dell'influenza aviaria (contesto progetto europeo EGEEII). - E' stato portato a termine uno studio di modelling ed interpretazione strutturale tramite analisi computazionale di mutanti naturali, coinvolti in patologie coagulatorie, della proteina C umana. - Sviluppo di database e interfacce web: Procmd: una banca dati per le varianti della Proteina C. (www.itb.cnr.it/procmd) - Bancadati per lo studio di domini funzionali in proteine del ciclo cellulare. (www.itb.cnr.it/cellcycle) - Per la caratterizzazione funzionale del gene SEL1L: si è osservata la specifica implicazione di SE1L nella degradazione delle catene Ig-mu orfane e la sua modulazione durante la differenziazione terminale delle cellule B. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Milano � Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche Università di Milano- Unità di Ematologia e Trombosi � Ospedale San Paolo Università di Milano Bicocca � Dipartimento di Scienze dell'Ambiente e del Territorio. CERN (Geneva - Switzerland)


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2007 0 11 4 0 0 0 0 0 0 0

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INFN - Italia DKFZ (Germania) CISI (milano) Università di Genova �DIST (Genova) CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) - Francia Università di Cagliari Parco Tecnologico Padano Università di Camerino Eurotech S.p.A. CEINGE (Napoli) Ercim "Biomedical Informatics" (France) Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (Genova) CILEA (Segrate) San Raffaele Scientific Park (DIBIT) Leiden University Medical Center Whitehead Institure Cambridge




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0 0 0 0 0 0 1 1 Principali risorse strumentali utilizzate -Piattaforma informatica ad alta prestazione (280 core AMD, high speed) installata presso CILEA - Segrate (Mi) - Cluster linux 9 nodi dual core AMD - Workstations Silicon Graphics O2 e Octane dedicate alla grafica molecolare e docking. Basi molecolari della neurodegenerazione.

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: ZATTA PAOLO

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Risultati conseguiti Un vasto numero di lavori scientifici indica che, tra i tanti fattori, gli ioni metallici (Al, Zn, Cu, Fe) potrebbero condizionare in modo specifico l'aggregazione proteica del beta-amiloide, della proteina prionica, dell'atassina, dell'huntingtina e la tossicità dei relativi oligomeri. La nostra esperienza nello studio del misfolding e dell'aggregazione proteica è stata oggetto di diverse pubblicazioni recenti. Inizialmente, abbiamo valutato le proprietà di aggregazione del beta-amiloide, delle sequenze 1-42 e 1-40, in presenza di diversi ioni metallici. Questo studio ha chiaramente dimostrato che tra i vari ioni metallici, Al sembra essere il catione più efficiente/efficace nel promuovere l'aggregazione di Abeta in vitro aumentando drammaticamente la neurotossicità rispetto al solo peptide. Tutti questi dati hanno suggerito una possibile alterazione della funzione cellulare in vivo da parte di diverse strutture proteiche modificate dal binding con ioni metallici. A questo proposito, abbiamo confrontato gli effetti del peptide beta-amiloide e dei relativi complessi metallici in colture di neuroblastoma umano valutando: la vitalità cellulare, le proprietà strutturali di membrana, l'apoptosi e la morfologia cellulare. Da questi esperimenti si è potuto riscontare una marcata riduzione della vitalità cellulare ed aumento dell'apoptosi dopo trattamento dei neuroblastomi umani con il complesso Abeta-Al. Inoltre, trattamenti con Abeta-Al sono in grado di indurre un rimarchevole aumento della fluidità di membrana in misura molto maggiore rispetto agli altri complessi Abeta-metalli, il cui effetto risulta piuttosto trascurabile. In particolare, la tossicità del complesso Abeta-Al sembra essere strettamente associata ad importanti differenze nella struttura e morfologia dell'aggregato rispetto alle ca-ratteristiche morfologiche dell'aggregato del solo peptide e degli altri complessi Abeta-metalli (Abeta-Zn, Abeta-Cu, Abeta-Fe). Questi dati evidenziano un potenziale coinvolgimento dell'Al, rispetto agli altri metalli considerati in questi esperimenti, nel promuovere una specifica aggregazione oligomerica del peptide Abeta, responsabile di marcati effetti tossici su cellule di neuroblastoma umano. La novità di questi dati sperimentali riguarda la valutazione dell'effetto esercitato da parte di vari complessi Abeta-metalli, rispetto al solo peptide Abeta, su modelli sperimentali sia in vitro che in vivo; l'approccio sperimentale è del tutto nuovo rispetto a quello di numerosi altri studi condotti in letteratura, nei quali la tossicità di Abeta e la tossicità dei metalli vengono considerate separatamente e non invece come complesso Abeta-metallo, condizione che sembra mimare meglio l'ambiente patologico a livello neuronale. I primi dati di tossicità cellulare del complesso Abeta-Al ottenuti su colture di cellule endoteliali estratte da microcircolo cerebrale di ratto, utilizzate come modello di barriera ematoencefalica (BBB), hanno confermato i dati precedenti sull'aggregazione di Abeta-Al in vitro. In particolare è stato dimostrato che il peptide Abeta umano e di ratto presentano caratteristiche morfologiche degli aggregati formati completamente diverse. Questa diversità nelle proprietà di aggregazione viene esacerbata dal binding con Al, che promuove l'aggregazione so-prattutto nella sequenza umana del peptide beta-amiloide. Studi condotti in vivo su topi hanno permesso di stabilire che il complesso Abeta1-42-Al, in seguito alla sua maggiore idrofobicità, riduce il suo uptake capillare aumentando la permeabilità attraverso la BBB e quindi la percentuale di complesso che permane a livello del parenchima cerebrale. Inoltre, la velocità di clearence dal sangue risulta statisticamente minore per Abeta1-42-Al rispetto al solo peptide Abeta. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Verona, Padova, Milano-Bicocca, Firenze


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2007 0 6 0 0 0 0 0 0 6 0

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0 1 0 0 0 2 0 3 Principali risorse strumentali utilizzate Spettrofotometria/ fluorimetria Fluorimetro TEM, SEM HPLC Microarrays, Real time Aging e neurodegenerazione

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: ZECCA LUIGI

Risultati conseguiti L'infiammazione della microglia sembra essere coinvolta nella progressione della malattia di Parkinson. La neuromelanina, un pigmento polimerico complesso trovato nei neuroni catecolaminergici, ha suscitato molto interesse in quanto sembra essere coinvolta nella morte cellulare nella malattia di Parkinson, probabilmente attraverso l'attivazione microgliale. Per studiare meglio il ruolo della neuromelanina nella patogenesi della malattia di Parkinson, abbiamo condotto esperimenti in vivo per scoprire se le cellule microgliali si attivano in seguito all'iniezione di neuromelanina umana nella corteccia cerebrale e nella sostanza nera; tutto questo con lo scopo di valutare, in questo modello della malattia di Parkinson, sia l'attivazione della microglia che l'eventuale neurodegenerazione. In questo studio, ratti Wistar adulti sono stati sottoposti ad una iniezione intracerebrale di neuromelanina, di lipopolisaccaride batterico (controllo positivo), di tampone fosfato (PBS, controllo negativo) e di una sospensione colloidale di oro (controllo negativo particolare). Gli animali sono stati sacrificati a diversi tempi (1, 8, 12 settimane) e sezioni di corteccia cerebrale o di sostanza nera (1 settimana) sono state colorate con anticorpi anti Iba-1 e/o GFAP, con lo scopo di visualizzare la reazione della microglia e degli astrociti, e con anticorpi per la tirosina idrossilasi, per poter valutare la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici (solo sostanza nera).

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L'iniezione del lipopolisaccaride ha provocato una forte risposta infiammatoria sia nella corteccia che nella sostanza nera. Stesso risultato è stato ottenuto dopo iniezione della neuromelanina, mentre l'iniezione del PBS e della sospensione d'oro ha causato una modesta attivazione gliale o addirittura nessuna reazione. Ad ogni modo abbiamo osservato che la risposta infiammatoria è diminuita col passare del tempo di sopravvivenza. Nel gruppo delle sostanze nere è stata osservata, oltre ad una notevole attivazione microgliale, una significativa perdita di neuroni dopaminergici dopo 1 settimana di sopravvivenza. Questi risultati indicano chiaramente che la neuromelanina extracellulare potrebbe essere una delle molecole chiave che portano all'attivazione microgliale e alla morte neuronale nella sostanza nera. Il sistema descritto costituisce un nuovo modello della malattia di Parkinson e potrebbe essere di estrema importanza per mettere a punto nuove strategie terapeutiche per questa malattia. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Jau-Shyong Hong Laboratory of Pharmacology and Chemistry, National Institute of Environmental Health Sciences/National Institutes of Health, Research Triangle Park, North Carolina 27709, USA David Sulzer Department of Psychiatry, Neurology and Pharmacology, Columbia University, New York, NY 10032, USA;




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0 0 0 0 0 0 8 8 Principali risorse strumentali utilizzate N. 2 incubatori a CO2; N.2 cappe a flusso laminare; N. 2 microscopi; N. 1 microtomo congelatore; N.1 lettore piastre ELISA; N. 1 spettrofotometro UV-VIS; N. 1 HPLC con rivelatore elettrochimico


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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0

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Oncologia molecolare e genetica: differenziamento cellule staminali e immunità innata

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: ZUCCHI ILEANA

Risultati conseguiti 1-Zucchi ha dimostrato che le cellule LA7 sono cancer stem cells. Le proprietà staminali delle LA7 sono state definitivamente accertate, dimostrando che tali cellule possiedono proprietà differenziative e morfogenetiche che si traducono nella capacità di mantenere l'architettura della ghiandola mammaria. Le proprietà di cancer stem cells sono state provate dimostrando per la prima volta che anche una sola cellula può generare tumori eterogenei in topi immunocompromessi. 2-Magli ha dimostrato che cellule staminali midollari, trapiantate in topi letalmente irradiati, sono in grado, in seguito a infarto, di contribuire alla rigenerazione cardiaca ripopolando il pool di cellule staminali cardiache. 3-Boraschi ha dimostrato che i monociti umani rispondono agli stimoli microbici in maniera diversa a seconda dell'ambiente (es. infiammazione in corso vs. quiescenza) e che l'espressione di molte molecole innate è alterata già prima dell'instaurarsi di condizioni patologiche. 4-Tullo ha dimostrato che i livelli proteici di p63 e p73 diversamente da p53 sono modulati durante il ciclo cellulare e hanno un ruolo in fase S nell'attivazione trascrizionale di geni G1/S. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni R. Dulbecco, (Salk Institute S. Diego, USA) S. Astigiano (IST Genova) P. P. Di Fiore (IFOM-IEO Milano) B. Neel (Toronto, Canada) R. Reinbold (Max Plank Institute Muenster, Germany) B. Navarro Ramirez (CNR research fellowship) A. M. D'Erchia (Università degli studi di Bari) M. Levrero (Università di Roma La Sapienza) P. Migliorini (Università di Pisa) D. Neumann (Hannover Medical School, Germany) M. U. Martin (University of Giessen, Germany) C. A. Dinarello (University of Colorado Medical School, USA) R. Casadio (Università di Bologna) A. Gatti (Università di Modena) D. Qu (Fudan University Shanghai, PR China) S. P. Mah (Nanjing University of Pharmacy, PR China) A. Mantovani (Fondazione Humanitas Milano) Y. Choi (Seoul National University, R Korea) C. Yun (SNU, R Korea) E. Benvenuto (ENEA) D. Tenen (Harvard Medical School, USA) S. Ottolenghi (Universita' di Milano Bicocca) E. Messina (Università "La Sapienza" Roma) A. Simeone (CEINGE Napoli)


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2007 0 3 0 1 1 0 0 0 13 0

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S. Boriani (Ospedale Maggiore Bologna) G. Barbanti (Isituti Ortopedici Rizzoli Bologna) D. Donati (Istituti Ortopedici Rizzoli Bologna) M. Petrini (Azienda Ospedaliera Pisana)




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1 5 2 2 0 2 6 19 Principali risorse strumentali utilizzate Genomica Funzionale: Studio di geni responsabili di malattie del sistema immune e dell osso.

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: VILLA ANNA

Risultati conseguiti E' stato generato ed analizzato un modello murino portante una mutazione ipomorfica R229Q nel gene Rag2 .Tale mutazione è responsabile della Sindrome di Omenn (OS) nei pazienti, sindrome caratterizzata da importanti segni di autoimmunità (eritrodermia e colite).Abbiamo dimostrato che tale modello ricapitola la malattia osservata nei pazienti immunodeficienti. I topi manifestano nel 60% dei soggetti importante eritrodermia esfoliativa, a 2 -3 mesi di età e importante colite per infiltrazione di linfociti T autoreattivi. L'analisi del timo e milza rivela un'alterazione istologica tipica OS. A livello periferico. i linfociti hanno un fenotipo effettore CD62low CD44 high , assenza di cellule nTreg (CD4+ CD25 high Foxp3+). Nel sistema osseo: abbiamo identificato un nuovo gene responsabile di una nuova forma di osteopetrosis (OP) "povera di osteoclasti". RANKL è un gene indispensabile per la fusione di preo-osteoclasti tra loro a fomare il tipico osteoclasta deputato al riassorbimento osseo. L'individuazione di tale difetto molecolare apre nuove strade terapeutiche.

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Principali collaborazioni Durante quest'anno ci siamo valsi della collaborazione di diversi gruppi per la caratterizzazione del modello murino. In particolare, il gruppo diretto dal Prof Facchetti ci ha permesso di analizzare l'istologia e fare immunoistochimica . Abbiamo collaborato con il Prof. Fabio Grassi per analisi delle T regolatorie. Infine l'analisi al FACS è stata eseguita in collaborazione con il gruppo della Prof. Roncarolo. Per quanto riguarda il progetto dell'osso, abbiamo instaurato una collaborazione con il gruppo diretto da Prof. Rogers (University Scotland) per gli studi di differenziazione cellulare osteoclastica. Infine grazie alla collaborazione con il gruppo del Dr. Choi, verrà ottenuto il topo RANKL ko su cui eseguire terapia sostitutiva




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0 0 0 2 0 0 0 2 Principali risorse strumentali utilizzate Per la analisi del modello di immunodeficienza, abbiamo utilizzato lo stabulario. L'analisi al FACS è stata effettuata presso un altro ente (HSR) non essendo presente nel nostro istituto. Drug design, drug delivery e valutazione preclinica di nuove entità chimiche.

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: PANI LUCA

Risultati conseguiti Nel corso dell'attività di ricerca sono stati ottenuti sensibili avanzamenti nella conoscenza delle attività farmacologiche di nuovi composti ad attività analgesica e antipsicotica. Tali risultati hanno incluso la caratterizzazione biochimica e l'analisi degli effetti comportamentali di un notevole numero di molecole. L'utilizzo di modelli animali innovativi ha inoltre permesso una migliore predittività dei


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2007 0 8 1 0 0 0 0 0 0 0

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saggi pre-clinici sui possibili effetti terapeutici indotti da tali composti nell'uomo. L'utilizzo di sistemi innovativi di drug delivery ha permesso di valutare alcune possibili strategie per migliorare la biodisponibilità dei farmaci. I risultati dell'attività di ricerca hanno portato alla pubblicazione di diversi articoli su riviste internazionali e all'individuazione di molecole lead nel campo degli antipsicotici e analgesici che potrebbero avere possibilità di sviluppo brevettuale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le collaborazioni sono state ricercate preferenzialmente all'interno di Istituti CNR, sia tra quelli afferenti al Dipartimento di Medicina che al Dipartimento di Progettazione Molecolare. Sono state rafforzate le attuali collaborazioni con i chimici di sintesi e quelli analitici dell'Università degli Studi. Inoltre, sono stati intensificati i rapporti di collaborazione con i Centri di Ricerca pubblici/privati e con le Industrie Farmaceutiche nazionali ed internazionali attraverso diverse iniziative progettuali comuni (progetti CHEM-PROFARMA-NET, SVIFASTA). Infine sono stati mantenuti e rafforzati i rapporti di collaborazione con le Aziende e con il Consorzio di Gestione del Parco Scientifico e Tecnologico della Sardegna (Sardegna Ricerche). In particolare la Sez. di Cagliari lavora in stretta collaborazione con la Neuroscienze-Pharmaness scarl per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche nel trattamento farmacologico del dolore e della schizofrenia




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0 0 0 0 0 3 12 15 Principali risorse strumentali utilizzate Nel corso dell'attività di ricerca sono state utilizzate diverse tipologie di risorse strumentali. L'analisi delle proprietà farmacologiche dei composti di nuova sintesi ha richiesto l'utilizzo di strumentazioni e tecnologie che consentono la caratterizzazione delle cinetiche di reazione, delle interazioni tra ligando e recettore e delle farmacocinetiche in modelli animali e cellulari. Sono state utilizzate le risorse strumentali necessarie per la visualizzazione e la quantificazione delle variazioni morfologiche, molecolari e biochimiche nel sistema nervoso centrale e periferico in seguito alla somministrazione di farmaci nell'animale da laboratorio. Inoltre, è stato necessario avvalersi di strumenti di ricerca che consentono di determinare l'efficacia farmacologia dei composti attraverso


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2007 0 4 0 0 0 0 0 1 10 0

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saggi in vivo ed ex vivo. Infine sono state utilizzate le tecnologie necessarie ad una corretta valutazione della biodisponibilità dei farmaci. Bioinformatica e teledidattica

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: ALBERTINI ALBERTO

Risultati conseguiti All'inizio del 2007 è iniziato il progetto FIRB denominato ITABIONET (Italian Bioinfomatics Network). Questo progetto persegue lo scopo di stimolare la crescita di nuove attività di ricerca nell'ambito della Bioinformatica e della System Biology. In particolare di promuovere attività di ricerca italiana in Bioinformatica in un contesto internazionale mediante l'adesione a iniziative a carattere internazionali. In questo primo anno questo progetto a contribuito all'organizzazione di un convegno internazionale "SysBioHealth 2007" pesso l'Universita Milano Bicocca. Questo convegno a visto una partecipazione estremamente qualificato in ambito internazionale in System Biology. Inoltre si è provveduto ad organizzato a Milano presso il CNR-ITB un workshop fra le unità di ricerca afferenti al progetto ITALBIONET, per illustrare le attività progettuali scientifiche delle varie unità. Un ulteriore incontro è in fase di organizzazione all'inizio del 2008, per verificare lo stato di avanzamento delle varie unità di progetto. Incontri bilaterali fra i vari progetti di bioinformatica sono stati attivati al fine di potenziare le attività di ricerca in campi affini. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Univ. College London (Londra, GB), Dept.of Biochemistry and Molecular Biology; Virginia Commonwealth University (Richmond, Virginia USA), Institute for Structural Biology and Drug Discovery; Cornell University (New York, USA), Dept. of Physiology and Biophysics; Univ. di Napoli "Federico II", Dip. Biologia Strutturale e Funzionale Seconda Univ. di Napoli; CRISCEB Dip. Biochimica e Biofisica Dip. Scienze della Vita; Dip. Patologia Generale Dip. Matematica; Ist. Superiore di Sanità; Ist. Dermopatico dell'Immacolata; IST - Istituto per lo studio dei Tumori, Genova; Univ. Parma, Dip. Biochimica e Biologia Molecolare: Univ. della Tuscia, Viterbo Università di Genova. Università di Milano. Università di Pavia. Università di Camerino; Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (Genova); Istituto Giannina Gaslini (Genova); Eurotech S.p.A. Università di Konstanz (D) Ehud Gazit, Tel Aviv University, Israel SISSA, Trieste Dipartimento di Fisica, Università di Milano


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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University of Massachussets Medical School, Worcester MA, USA Gennady Verkhivker, University of California at San Diego, USA Istituto per lo studio e la cura dei tumori, Milano




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0 0 0 0 0 0 1 1 Principali risorse strumentali utilizzate Si sono sviluppate interazioni fra i progetti finanziati dal MIUR al fine di favorire l'utilizzo delle risorse di calcolo alla comunità scientifica, in particolare il cluster di circa 230 nodi dedicato alla Bioinformatica messo a disposizione dal progetto LITBIO, ed in fase finale di installazione e di test. Gestione dei dati e conduzione di ricerche epidemiologiche applicate a diverse malattie.

Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: NICOLOSI ALFREDO




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2007 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 1 0 0 3 4 Principali risorse strumentali utilizzate ICT e applicazioni biomediche in sanità.

Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: ROSSI MORI ANGELO

Risultati conseguiti Survey e report sul "patient summary" in Europa. Criteri e metrica per la definizione di Roadmap per la salute in rete. Tassonomia delle azioni per la realizzazione della salute in rete e la costruzione di roadmap. Studio delle problematiche informative del chronic disease management. Analisi delle modalità organizzative nell'assistenza territoriale e per l'integrazione socio-sanitaria. Osservatorio Sanità sulle esperienze di ehealth. Modello su 4 livelli per la salute in rete e caratterizzazione delle problematiche e delle soluzioni relative: 1. fattori abilitanti: organismi per la governance del fenomeno "salute in rete", infrastrutture (hw, sw, reti di base), infostruttura (rappresentazione di percorsi assistenziali, data set clinici, terminologie e codifiche), risorse umane (adeguamento di numero e competenze degli addetti ICT, formazione degli operatori sanitari, sensibilizzazione dei cittadini), normativa, standard, servizi di base (es. anagrafiche) 2. efficienza nei processi operativi (prescrizioni, prenotazioni, referti, etc; pratiche facili, portali con orari e informazioni utili, conoscenze cliniche autorevoli in rete) 3. supporto al percorso assistenziale del singolo paziente (facilitare le decisioni degli operatori anche attraverso la condivisione di informazioni cliniche, facilitare la responsabilizzazione del cittadino sulla gestione della propria salute) 4. interventi strutturali sul sistema, governance (indicatori e benchmark a partire dai dati di routine sull'assistenza)

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Gli interventi ai primi due livelli possno essere definiti a partire dalle soluzioni tecnologiche (approccio tolemaico), i livelli 3 e 4 devono partire dalle politiche sanitarie e dalle linee di azione effettivamente in corso di realizzazione sul sistema sanitario, attivando contemporaneamente interventi organizzativi e informativi profondi, con il supporto dei decisori sanitari e della classe medica. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Attività svolte dall'Unità "Sanità Elettronica", Roma. La commessa si avvale della cooperazione di numerosi partner, attraverso la partecipazione a progetti nazionali ed europei, nonchè le attività internazionali di standardizzazione. Sono in atto convenzioni operative con Ministero della Salute, Regione Basilicata, Università (Sapienza, LUISS, Campus Bio-Medico). E' in preparazione una convenzione con il Dipartimento Innovazione Tecnologica. ITB partecipa al Consiglio Scientifico del Master MIAS - Management e Innovazione nelle Aziende Sanitarie (Univ. Sapienza, Roma) e collabora a diverse riviste divulgative, curando tra l'altro un inserto annuale su sanità in rete per Sole 24 Ore Sanità.




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2007 0 0 1 4 0 4 0 0 3 0

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Principali risorse strumentali utilizzate Il tipo di attività svolta non richede particolari strumentazioni. La presenza in due progetto europei di coordinamento e l'attività di collaborazione in Italia richiede frequenti viaggi e riunioni, corsi di formazione, teleconferenze, forti attività di email, stesura e diffusione di documenti, articoli divulgativi su diverse riviste italiane del settore. Questo comporta una spesa particolarmente elevata nei servizi generali e nelle missioni. Proteomica e Metabolomica - Sviluppo ed applicazioni di metodologie innovative

Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: MAURI PIETRO LUIGI

Risultati conseguiti Secretoma di ceppi batterici di Pseudomonas aeruginosa isolati da pazienti affetti da fibrosi cistica (collaborazione con Ospedale Borgo Trento ed Università di Verona) � Studio dei meccanismi enzimatici correlati agli switch redox (in collaborazione con Prof. Ursini, Università di Padova) � Protocolli per l'analisi proteomica MudPIT di membrane sia da tessuti (in collaborazione con Prof. Condorelli, Dip. Medicina) che linee cellulari (in collaborazione con Dr.ssa Carnemolla, IST Genova) � Profili proteici (mappe) di tessuti cardiaci (in collaborazione con Prof. Condorelli, Dip. Medicina e Dr. Catalucci, University of San Diego) � Analisi proteomica di tessuti paraffinati (in collaborazione con Prof. Solcia, IRCCS San Matteo, Pavia) � Introduzione di composti a base di 10 Boro in peptidi (in collaborazione con Longhi, IRCM Milano) ed oligonucleotidi (in collaborazione con Dr. Cellai, Roma) � Caratterizzazione delle proteine che interagiscono con la Sca3 (in collaborazione con Prof. Tortora, Università Milano Bicocca) � Caratterizzazione delle modifiche della proteina DerP1, in relazione all'attività antigenica (in collaborazione con LoFarma S.p.A.) Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Malattie del Metabolismo, Università di Padova; Sezione Clinica Chirurgica II, Dipartimento di Scienze oncologiche e Chirurgiche, Università di Padova; Dipartimento di Farmacologia e Anestesiologia, Università di Padova; Tossicologia Forense e Antidoping, Azienda Ospedaliera di Padova, Padova; Harvard Medical School Istituto di Biochimica e Biochimica Clinica, Università Cattolica, Roma Ist. Otorinol., Ist. Reumatologia,Ist. Pediatria, Roma � Cattolica University of Goteborg (Sweden). Ist. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Urbino; Dip. Scienze Appl. Biosistemi, Univ. Cagliari. Dip. Scienze e Tecnol. Chimiche, Roma � Tor Vergata;


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2007 0 17 0 0 2 0 0 0 6 0

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National Institute for Physiological Sciences, NINS, Okazaki - Japan Centro di Biologia Computazionale - Verona Dip.Biochimica, Università di Padova; Dip. Patologia Università di Verona; Istituto G. Gaslini, Genova; Strahlenklinik, Essen (Germany); European JRC, Petten ((NL); Ospedale S.Matteo-Pavia; University of San Diego Dip. di Biotecnologie e Bioscienze Università di Milano- Bicocca Indena SpA, Milano; Kedrion, Barga (LU) LoFarma S.p.A. - Milano




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0 0 0 0 0 2 3 5 Principali risorse strumentali utilizzate Sistemi cromatografici bidimensionali accoppiati a spettrometri di massa a trappola ionica (2DC-MS/MS) � Uno con trappola 3D ed uno con trappola lineare LC-MS a trappola ionica e quadrupolare MALDI-TOF Triplo quadrupolo Spettrometro a doppia focalizzazione (risoluzione>50000) Sistemi HPLC (analitici e micro) Elettroforesi capillare (4 diversi sistemi) Elettroforesi bidimensionale (2Dgel) Sistema per il calcolo parallelo (PVM) costituito da 24 CPU dedicato all'analisi proteomica.

445

Sviluppo di metodologie di indagine genomica basate su piattaforme tecnologiche ad alta produttività

Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: DE BELLIS GIANLUCA

Risultati conseguiti Nel corso di questo anno sono stati conseguiti importanti risultati: Progetto antibioticoresistenze 1) e' stato completamente sequenziato il genoma di acinetobacter baumanii responsabile di gravi infezioni nosocomiali 2) e' stato sequenziato un ceppo di Pneumococco antibiotico resistente 3) e' stata completata la sequenza di Saccaropolispora eritraea ed e' stata effettuata l'analisi trascrizionale mediante microarray ad alta densita' Progetto NG-Lab sono stati eseguiti esperimenti di sequenziamento di regioni genomiche umane ampie (oltre 100.000 basi) identificando mutazioni responsabili di patologia (oltre 400) Inoltre con lo stesso approccio sono stati sequenziati tutte le kinasi umane per un totale di 5 Mb. Utilizzando grandi frammenti amplificati del genoma mitocondriale si sono evidenziate regioni delete in campioni patologici Si e' inoltre portata avanti l'annotazione del trascrittoma umano tramite approcci bioinformatici innovativi.parimenti si sono analizzati campioni di microRNa da tumori (leucemie) Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni IRCSS Universita' (sia nazionali che internazionali) Altri enti di ricerca (sia nazionali che internazionali) Imprese ST Microelectronics UniMi UniPd NNL lab Lecce Sanofi Aventis Brindisi Scuola Normale Pisa Kedrion (Lu)




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1 3


ricercatori totale


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2007 0 6 0 0 2 0 0 0 3 0

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3 5




0 0 0 0 0 0 13 13 Principali risorse strumentali utilizzate sistema Lab-on-chip Bioanalyzer 2100 Agilent, Coulter counter Beckman Grandi Stazione di ibridazione per microarray laser scanner Scanarray 5000 sistema di ultima generazione Affymetrix 2 Genome sequencer GS FLX Bioinformatica e modellistica molecolare

Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: ROVIDA ERMANNA

Risultati conseguiti I risultati ottenuti in quest'ultimo anno nella commessa possono essere così schematizzati: - Messa a punto di metodologie high-throughput che sfruttano tecnologie computazionali ad alte prestazioni (incluse le piattaforme GRID)per il docking molecolare e per l'analisi massiva dei dati. - Applicazioni di tali metodologie per screening su larga scala di librerie di ligandi (300000) con attività farmacologica sulle neuraminidasi del virus dell'influenza aviaria (contesto progetto europeo EGEEII). - Modelling ed interpretazione strutturale tramite analisi computazionale di mutanti naturali, coinvolti in patologie coagulatorie, della proteina C umana. - Sviluppo di database e interfacce web: Procmd: una banca dati per le varianti della Proteina C. (www.itb.cnr.it/procmd) - Una banca dati per lo studio di domini funzionali in proteine del ciclo cellulare. (www.itb.cnr.it/cellcycle) - Caratterizzazione funzionale del gene SEL1L: si è osservata la specifica implicazione di SE1L nella degradazione delle catene Ig-¼ orfane e la sua modulazione durante la differenziazione terminale delle B cells. Prodotti della ricerca (2007)



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2007 0 15 5 0 0 0 0 0 0 0

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INFN - Italia DKFZ (Germania) CISI (milano) Università di Genova �DIST (Genova) CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) - Francia Università di Cagliari Parco Tecnologico Padano Università di Camerino Eurotech S.p.A. CEINGE (Napoli) Ercim "Biomedical Informatics" (France) Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (Genova) CILEA (Segrate) San Raffaele Scientific Park (DIBIT) Leiden University Medical Center Whitehead Institure Cambridge




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0 0 0 0 0 0 2 2 Principali risorse strumentali utilizzate -Piattaforma informatica ad alta prestazione (280 core AMD, high speed) installata presso CILEA - Segrate (Mi) - Cluster linux 9 nodi dual core AMD - Workstations Silicon Graphics O2 e Octane dedicate alla grafica molecolare e docking. Modelli animali per applicazioni terapeutiche


Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: VEZZONI PAOLO MARIA

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Risultati conseguiti Sono stati utilizzati vari modelli murini, tra cui: 1) due modelli di osteopetrosi, il gl e l'oc, sui quali è stata messa a punto una terapia in utero con cellule staminali ematopoietiche adulte, con risultati soddisfacenti nel caso del topo oc. 2) è stato prodotto e analizzato un topo che ricapitola il fenotipo della sindrome di Omenn, in collaborazione con ricercatori CNR afferenti ad altra commessa. La ricerca è stata pubblicata. 3) è stato valutato il ruolo del trapianto in utero in un modello murino di leucodistrofia metacromatica, il ceppo twitcher. 4) in collaborazione con ricercatori dell'NIH abbiamo inattivato in cellule staminali embrionali murine il gene della SMC1 che è responsabile per un sottoinsieme di pazienti affetti da Cornelia de Lange. Stiamo ora per analizzare un topo prodotto con queste cellule. 5) è stato utilizzato il modello MMTV-neu che sviluppa carcinomi mammari murini Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Fondamentale a questo proposito è stata la convenzione con l'Istituto Clinico Humanitas, che ci consente di usufruire di strutture e strumentazioni disponibili presso questa Istituzione. Questo ci ha consentito di superare l'assoluta mancanza di sostegno alla nostra ricerca da parte dell'Istituto che negli anni passati ha comprato strumentazione di tutti i tipi ma che non quella (come FACS, microscopio confocale ecc) che avrebbe consentito al nostro gruppo di rimanere all'altezza di altri gruppi di ricerca italiani che negli ultimi anni si sono rafforzati. Pertanto la collaborazione sancita dalla convenzione con l'Istituto Clinico Humanitas è da ritenere fondamentale per la nostra comemssa. Oltre a questa, numerose altre collaborazioni sono in corso, tra queste quelle con il dr Cesare Galli (Cremona, Istituto Lazzaro Spallanzani), il dr Franco Lucchini (Cremona, Università Cattolica), il prof Luigi Notarangelo (Boston Harvard), la dr.ssa Anjana Rao (Boston, Harvard), il prof Luigi Naldini (Milano, San Raffaele), il dr Mike Rogers (Aberdeen, University) e vari altri




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0 0 0 5 0 0 2 7


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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

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Principali risorse strumentali utilizzate Abbiamo utilizzato le risorse strumentali a disposizione presso l'ITB, ed in particolare lo stabulario, il sistema di manipolazione di embrioni murine e tutti gli strumenti di analisi genetica classica, come gli apparati per elettroforesi, per PCR, per Real Time PCR. Inoltre abbiamo avuto accesso a FACS e microscopio confocale che non sono disponibili presso il nostro Istituto, grazie a collaborazioni con altri Enti. Studio della variabilità intra e inter specie basata su geni e genomi mitocondriali nucleari nei metazoi

Progetto: Meccanismi di adattamento a stress e biodiversità Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: LANAVE CECILIA

Risultati conseguiti Lanave, C., Colangelo, A.M., Saccone C. and L. Alberghina. Molecular evolution of the neurotrophin family members and their Trk receptors.(2007) Gene 394:1-12 Santamaria, M., Lanave, C., Vicario, S. and C. Saccone. Variability of the mitochondrial genome in mammals at the inter-species/intra-species boundary. (2007) Biol Chem. 388(9):943-946 Lioi, L., Galasso, I., Lanave, C., Daminati, M.G., Bollini, R. and F. Sparsoli. Evolutionary analysis of the APA genes in the Phaseolus genus: wild and cultivated bean species as sources of lectin-related resistance factors? (2007) Theor Appl Genet 115(7):959�970 Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Continuano ad essere attive le collaborazioni con: IGV-CNR Bari; IBBA-CNR Milano; Dipartimento di Anatomia Patologica e di Genetica, Sezione di Genetica, Università di Bari; Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, Università di Bari; IPP-CNR Bari; ISPA-CNR Bari; IBM Innovation Center, Bari; collaborazioni nell'ambito del network per la biodiversità GBIF (http://www.gbif.org) e della federazione di banche dati Species 2000 (http://www.species2000.org).




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2007 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 2 0 2 Principali risorse strumentali utilizzate Le conoscenze possedute dai partecipanti alla commessa sono state applicate all' Evoluzione Molecolare e alle analisi Filogenetiche (Modelli di sostituzione nucleotidica e dei codoni, analisi di variabilità genetica inter- e intra-specie) mediante l'applicazione di metodi statistici quali GTR (MARKOV) in PAUP package e l'analisi statistica filogenetica Bayesiana con il programma MrBayes e con Maximun Likelihood nel pacchetto PAML. Si sono messe in atto le competenze di Biochimica e Biologia Molecolare per l' analisi molecolare condotte attraverso l'uso di tecnologie sperimentali di laboratorio. Sono state interrogate tutte le banche dati esterne e attraverso SRS anche le banche dati presenti nel nostro laboratorio. Sono stati usati i nostri sistemi di calcolo così come la piattaforma GRID sviluppata nell'ambito del progetto LIBI. Sono state anche usate le risorse strumentali di Genomica quali le strumentazioni di base e le strumentazioni avanzate nel campo della ricerca bio-molecolare. Bioinformatica per la Genomica Funzionale e Comparata

Progetto: Bioinformatica e biologia computazionale Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: SBISA' ELISABETTA

Risultati conseguiti Integrando le competenze di Bioinformatica e di Genomica sono stati condotti due studi di analisi di espressione tramite microarray: sviluppo di una metodologia statistica in grado individuare, dal paragone di dati di espressione di tessuti normali e tumorali, i geni deregolati; ricerca in silico di nuovi geni target della famiglia dell'oncosoppressore p53 e validazione sperimentale tramite microarray e sviluppo del database p53FamTaG. Progettazione di Data Warehouse (DW) per la gestione e l'analisi di dati di espressione tramite microarray. Definizione strutturale e funzionale di UTR di trascritti nucleari per il mitocondrio dei geni collezionati nei database MitoRes, UTRdb e UTRsite. Sviluppo di procedure e servizi di calcolo basati su tecnologia GRID: algoritmo per l'analisi della "gene ontology" per individuare geni analoghi funzionali, test di funzionalità e implementazione dei programmi d'inferenza filogenetica. Definizione e realizzazione del portale del Genoma della Vite (http://www.vitisgenome.it/) Progettazione di composti peptidici con attivita' pro- / anti-angiogenica, di interesse terapeutico. Adeguamento dei laboratori per il Pirosequenziatore GS20-454 Life Sciences Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni EMBL (The European Molecular Biology Laboratory) � Heidelberg � Germania LION Biosciences - Heidelberg � Germania ULB (Université Libre de Bruxelles) � Bruxelles � Belgio EBI (European Bioinformatics Institute)� Hinxton � UK SPACI (Southern Partnership for Advanced Computational Infrastructures) - Lecce, Italia INFN (Istituto Nazionale di Fisica Nucleare) - Bari - Italia


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2007 0 10 2 0 0 0 0 0 3 1

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CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) - Francia SIB (Swiss Institute of Bioinformatics) - Svizzera SLU-LCB (Swedish University of Agricultural Sciences Linnaeus Centre for Bioinformatics) - Uppsala - Svezia CASPUR (Consorzio interuniversitario per le applicazioni di supercalcolo per università e ricerca)- Roma - Italia CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord Orientale) - Bologna - Italia IBM Semea Sud, Java Technology Center, Bari Graziano Pesole, Dipartimento di Fisiologia e Biochimica Generali University of Milan via Celoria, 26 - 20133 Milano, Italy Rita Casadio, CIRB Biocomputing Group, Università di Bologna Giorgio Valle, Dipartimento di Biologia, Università degli Studi di Padova




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3 1 0 3 0 2 0 9

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Principali risorse strumentali utilizzate Risorse strumentali di Bioinformatica Risorse software Server Ensembl con 13 banche dati genomiche. Banche dati pubbliche e specializzate tra le quali EMBL, SWISS-PROT, TREMBL, Refseq, GO, Ensembl, UTRdb, Mitonuc. SRS (Sequence Retrieval System), Pacchetti e programmi d'analisi (EMBOSS, BLAST, FASTA, PHYLIP, CLUSTALW, HAMMER etc.. Risorse hardware Server di calcolo Cluster Beowulf composto Nr. 15 SVR Biprocessore Xeon ognuno con 2 GB di RAM e SAN da 2,7 Terabyte n°1 COMPAQ AlphaServer DS20e TRU64 UNIX, 3 cpu 667 Mhz, 6Gb RAM, 1 Tb HD; Le risorse strumentali di Genomica comprendono strumentazioni di base e strumentazioni avanzate nel campo della ricerca bio-molecolare quali: citofluorimetro FACS Calibur Becton Dickinson; microscopio a fluorescenza ZEISS; Real Time PCR, ABI PRISM® 7900 Sequence Detection System; lettore ELISA, Versamax Softmax Pro; luminometro TD-20/20, Turner Designs- Promega; ChemiDoc, Biorad; Sequenziatore ABI PRISM 3100 Genetic Analyzer Sequenziatore ABI PRISM 310 Genetic Analyzer Microarray Applied Biosystems 1700 GS20-454 Life Sciences Attività Moduli cartelle cliniche

Commessa: informatica medica Progetto: Bioinformatica Dipartimento: ICT Responsabile: RICCI FABRIZIO

Risultati conseguiti Uno dei risultati dell'analisi e progettazione del sistema LUMIR è l'individuazione della componente Cartella Clinica Virtuale (CCV). La CCV integra le informazioni sui cittadini assistiti dal Sistema Sanitario Regionale, generati a seguito di eventi sanitari ed organizzati in episodi assistenziali. Tali informazioni, opportunamente estratte dai documenti gestiti dal FSE, sono accessibili da tutti e soli gli operatori sanitari abilitati all'uso del sistema e autorizzati ad accedere alla informazioni ivi contenute. Uno dei risultati più rilevanti è la piena conformità del progetto LUMIR alle indicazione tecniche emerse nell'ambito del Tavolo permanente per la Sanità Elettronica. Il sistema LUMIR, a regime dovrà, in accordo alle specifiche della CCV e in linea con le indicazioni della TSE: " custodire secondo regole predefinite e configurabili le unità documentali che dovranno essere disponibili 24x7 (affidabilità 99.9%) con opportune modalità di disaster recovery; " garantire l'autenticità della fonte; " garantire l'integrità dell'unità documentale; " garantire che l'unità documentale non è stata alterata e corrisponde al documento originale; " ricevere e gestire segnalazioni dalla fonte originale quando esistono emendamenti al documento o quando esso è stato sostituito.

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Principali collaborazioni CeRSI. Luiss Univrsity. Roma Dipartimento Salute, sicurezza e solidarieta' sociale, servizi alla persona e alla comunita, Regione Basilicata, Potenza




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0 0 0 0 0 0 0 0 Modellistica Molecolare e GRID computing

Commessa: Bio-ICT Bioinformatica e Modellistica Molecolare Progetto: Bioinformatica Dipartimento: ICT Responsabile: ROVIDA ERMANNA

Risultati conseguiti I risultati ottenuti in quest'ultimo anno nella commessa possono essere così schematizzati: - Sono state messe a punto di metodologie high-throughput che sfruttano tecnologie computazionali ad alte prestazioni (incluse le piattaforme GRID)per il docking molecolare e per l'analisi massiva dei dati. - Le metodologie di cui sopra sono state applicate a studi di screening su larga scala di librerie di ligandi (300000) con attività farmacologica sulle neuraminidasi del virus dell'influenza aviaria (contesto progetto europeo EGEEII). - E' stato portato a termine uno studio di modelling ed interpretazione strutturale tramite analisi computazionale di mutanti naturali, coinvolti in patologie coagulatorie, della proteina C umana. - Sviluppo di database e interfacce web: Procmd: una banca dati per le varianti della Proteina C. (www.itb.cnr.it/procmd)


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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- Bancadati per lo studio di domini funzionali in proteine del ciclo cellulare. (www.itb.cnr.it/cellcycle) Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Milano � Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche Università di Milano- Unità di Ematologia e Trombosi � Ospedale San Paolo Università di Milano Bicocca � Dipartimento di Scienze dell'Ambiente e del Territorio. CERN (Geneva - Switzerland) INFN - Italia DKFZ (Germania) CISI (milano) Università di Genova �DIST (Genova) CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) - Francia Università di Cagliari Parco Tecnologico Padano Università di Camerino Eurotech S.p.A. CEINGE (Napoli) Ercim "Biomedical Informatics" (France) Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (Genova) CILEA (Segrate)




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2007 0 11 4 0 0 0 0 0 0 0

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Neuroscienze

Commessa: Basi molecolari della neurodegenerazione. Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: ZATTA PAOLO

Risultati conseguiti Non si sono riscontrati effetti tossici in cellule di neuroblastoma umano dopo trattamenti di 24h con la sola Abeta e con i complessi Abeta-metalli (Abeta-Zn, Abeta-Cu, Abeta-Fe). Diversamente si è potuto riscontare una marcata riduzione della vitalità cellulare dopo trattamento dei neuroblastomi umani con il complesso Abeta-Al. Inoltre, trattamenti con Abeta-Al sono in grado di indurre un rimarchevole aumento della fluidità di membrana in misura molto maggiore rispetto agli altri complessi Abeta-metalli, il cui effetto risulta piuttosto trascurabile. In particolare, la tossicità del complesso Abeta-Al sembra essere strettamente associata ad importanti differenze nella struttura e morfologia dell'aggregato rispetto alle caratteristiche morfologiche dell'aggregato del solo peptide e degli altri complessi Abeta-metalli (Abeta-Zn, Abeta-Cu, Abeta-Fe). Questi dati evidenziano un possibile/potenziale coinvolgimento dell'Al, rispetto agli altri metalli considerati in questi esperimenti, nel promuovere una specifica aggregazione del peptide Abeta, responsabile di marcati effetti tossici su cellule di neuroblastoma umano, come chiaramente dimostrato recentemente in questo laboratorio. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Univerità di Verona, Padova, Milano-Bicocca, Firenze




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0 1 0 0 0 2 0 3


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2007 0 6 0 0 0 0 0 0 6 0

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Invecchiamento e malattie neurodegenerative

Commessa: Aging e neurodegenerazione Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: ZECCA LUIGI

Risultati conseguiti L'infiammazione della microglia sembra essere coinvolta nella progressione della malattia di Parkinson. La neuromelanina, un pigmento polimerico complesso trovato nei neuroni catecolaminergici, ha suscitato molto interesse in quanto sembra essere coinvolta nella morte cellulare nella malattia di Parkinson, probabilmente attraverso l'attivazione microgliale. Per studiare meglio il ruolo della neuromelanina nella patogenesi della malattia di Parkinson, abbiamo condotto esperimenti in vivo per scoprire se le cellule microgliali si attivano in seguito all'iniezione di neuromelanina umana nella corteccia cerebrale e nella sostanza nera; tutto questo con lo scopo di valutare, in questo modello della malattia di Parkinson, sia l'attivazione della microglia che l'eventuale neurodegenerazione. In questo studio, ratti Wistar adulti sono stati sottoposti ad una iniezione intracerebrale di neuromelanina, di lipopolisaccaride batterico (controllo positivo), di tampone fosfato (PBS, controllo negativo) e di una sospensione colloidale di oro (controllo negativo particolare). Gli animali sono stati sacrificati a diversi tempi (1, 8, 12 settimane) e sezioni di corteccia cerebrale o di sostanza nera (1 settimana) sono state colorate con anticorpi anti Iba-1 e/o GFAP, con lo scopo di visualizzare la reazione della microglia e degli astrociti, e con anticorpi per la tirosina idrossilasi, per poter valutare la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici (solo sostanza nera). L'iniezione del lipopolisaccaride ha provocato una forte risposta infiammatoria sia nella corteccia che nella sostanza nera. Stesso risultato è stato ottenuto dopo iniezione della neuromelanina, mentre l'iniezione del PBS e della sospensione d'oro ha causato una modesta attivazione gliale o addirittura nessuna reazione. Ad ogni modo abbiamo osservato che la risposta infiammatoria è diminuita col passare del tempo di sopravvivenza. Nel gruppo delle sostanze nere è stata osservata, oltre ad una notevole attivazione microgliale, una significativa perdita di neuroni dopaminergici dopo 1 settimana di sopravvivenza. Questi risultati indicano chiaramente che la neuromelanina extracellulare potrebbe essere una delle molecole chiave che portano all'attivazione microgliale e alla morte neuronale nella sostanza nera. Il sistema descritto costituisce un nuovo modello della malattia di Parkinson e potrebbe essere di estrema importanza per mettere a punto nuove strategie terapeutiche per questa malattia. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Ralph Lucius Department of Anatomy, University of Kiel, Olshausenstr. 40, 24098 Kiel, Germany Henrik Wilms Department of Neurology, University of Kiel, Schittenhelmstrasse 10, 24105 Kiel, Germany


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2007 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 8 8 Epidemiologia clinica delle malattie neurodegenerative

Commessa: Aging e neurodegenerazione Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: MUSICCO MASSIMO

Risultati conseguiti E' stata approntata una scheda di raccolta automatica dei dati che è stata implementata presso tutti i centri partecipanti Prodotti della ricerca (2007)





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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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0 0 0 0 0 0 0 0 Oncologia molecolare : differenziamento cellule epiteliali, caratterizzazione cellule staminali mammarie.

Commessa: Oncologia molecolare e genetica: differenziamento cellule staminali e immunità innata

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: ZUCCHI ILEANA

Risultati conseguiti Il gruppo Zucchi ha dimostrato che le cellule LA7 sono cancer stem cells. Tali cellule possiedono proprietà differenziative e morfogenetiche che si traducono nella capacità di mantenere l'architettura della ghiandola mammaria generando, strutture tubulo-alveolari funzionali tipiche della ghiandola mammaria, nella capacità di differenziare nei 3 stipiti cellulari presenti nell'organo adulto e di esprimere e secernere proteine del latte. Le proprietà di cancer stem cell di queste cellule sono state provate con esperimenti nell'animale con i quali il gruppo ha dimostrato per la prima volta che anche una sola cellula può generare tumori eterogenei in topi immunocompromessi. In oltre il gruppo presenta evidenze che dimostrano che il differenziamento delle cellule LA7 genera una gerarchia cellulare in cui la maggior parte delle cellule perde la capacità di generare tumore. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Prof. Renato Dulbecco, The Salk Institute (USA) (Organizzazione Privata Internazionale) Dr. Benjamin Neel Harvard Medical School Boston (USA) (Universita' straniera) Prof. Hans Shoeler Max Planck Institute Muenster (Ge) (Istituzione governativa) Prof. PP DiFiore IFOM Milano (Organizzazione Privata) Prof. PG Pelicci IFOM Milano




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2007 0 2 0 0 0 0 0 0 7 0

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0 2 1 0 0 1 3 7 Regolazione e plasticita' delle cellule staminali adulte


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: MAGLI MARIA CRISTINA

Risultati conseguiti Analisi molecolare di cellule mesenchimali: risultati preliminari indicano che geni, quali Sox, Otx, Gata, kit, coinvolti nel controllo di altri tipi di cellule staminali e precursori sono differenzialmente espressi durante la differenziazione osteogenica, avvalorando l'ipotesi che networks di regolazione comuni controllino il self-renewal e la differenziazione delle cellule staminali adulte. Studio del "trafficking" fra midollo osseo e cuore in seguito a infarto:abbiamo mostrato che cellule di midollo Kit/GFP, trapiantate in topo irradiato, possono migrare al cuore in seguito a infarto e dare origine a cellule con proprieta' analoghe a quelle delle cellule staminali cardiache (CSCs). Tali cellule sono infatti capaci di proliferare in vitro formando cardiosfere, contenenti CSCs e precursori cardiaci, e di differenziare in cardiomiociti e cellule vascolari, sia in vitro che in vivo, se ritrapiantate nel cuore di topi secondari infartuati. Questi dati costituiscono la prima evidenza che in seguito a infarto cellule staminali midollari possono contribuire a ripopolare il compartimento staminale cardiaco e potenzialmente sostenere una rigenerazione tissutale a medio-lungo termine Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Prof. Daniel Tenen, Harvard Medical School, USA; Prof. Sergio Ottolenghi, Universita' di Milano Bicocca; Dr. Elisa Messina, Universita' "La Sapienza", Roma; Dr. Antonio Simeone, CEINGE, Napoli; Dr.Stefano Boriani, Ospedale Maggiore, Bologna; Dr. Giovanni Barbanti, Isituti Ortopedici Rizzoli, Bologna;


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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Dr. Davide Donati, Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna; Prof. Mario Petrini, Azienda Ospedaliera Pisana, Pisa




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0 1 1 0 0 0 0 2 Immunità innata: ruolo di difesa e alterazioni patologiche


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: BORASCHI DIANA

Risultati conseguiti I principali risultati di ricerca conseguiti nel corso nel 2007 sono i seguenti: 1. descrizione delle variazioni di espressione di IL-18, caspasi-1, catene recettoriali e citochine/recettori inibitori in stadi precedenti lo sviluppo della patologia autoimmune in organi diversi dei topi lpr/lpr. 2. correlazione fra livelli sierici di IL-18 e sindrome lupica nei pazienti SLE. 3. descrizione degli effetti di nanoparticelle di materiali diversi sulle funzioni dei monociti umani. 4. modulazione dell'espressione di citochine e recettori della famiglia IL-1 da parte di stimoli infiammatori e anti-infiammatori nei monociti umani. 5. modello di interazione IL-18/IL-18R alfa/IL-18R beta; modello preliminare dell'interazione IL-1F7b/IL-18R alfa. Prodotti della ricerca (2007)


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2007 0 1 0 1 1 0 0 0 5 0

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Principali collaborazioni Collaborazioni attive durante il 2007: Paola Migliorini (Università di Pisa): studi su pazienti SLE. Detlef Neumann (Hannover Medical School): studi su topi lpr/lpr. Michael U. Martin (University of Giessen): regolazione signaling molecole e recettori innati della famiglia IL-1/IL-18, in particolare IL-33. Charles A. Dinarello (University of Colorado Medical School): studi su IL-18BP e IL-1F7 nell'autoimmunità. Rita Casadio (Università di Bologna): molecular modelling interazioni citochine-recettori. Antonietta Gatti (Università di Modena): agenti nanoparticolati. Di Qu (Fudan University Shanghai): beta-glucani nella stimolazione della risposta innata. Shi Ping Mah (Nanjing University of Pharmacy): molecole immunomodulanti di origine vegetale. Alberto Mantovani (Fondazione Humanitas): polarizzazione dei macrofagi. Youngim Choi (Seoul National University): modulazione dell'attività macrofagica da parte di batteri a diversa patogenicità. Cheol Yun (SNU): attività immunomodulante di antigeni virali di Dengue Virus espressi in sistemi vegetali. Eugenio Benvenuto (ENEA): attività immunomodulante di antigeni virali di Dengue Virus espressi in sistemi vegetali.




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0 1 0 1 0 1 3 7 Cellule staminali e ingegneria tissutale


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: REVOLTELLA ROBERTO

Risultati conseguiti La commessa è stata chiusa nel marzo 2007 causa messa a riposo del responsabile.

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Principali collaborazioni Nessuna




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0 0 0 0 0 0 0 0 Studio della progressione cellulare normale e tumorale: ruolo della famiglia genica dell'oncosoppressore p53


Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: TULLO APOLLONIA

Risultati conseguiti Abbiamo dimostrato che i livelli proteici di p63 e p73 diversamente da p53 sono modulati durante il ciclo cellulare e raggiungono un picco di concentrazione in fase S. Abbiamo dimostrato che quando le cellule sono arrestate in G0/G1 p53 è legata alle p53 responsive element (RE) presenti nei promotori di geni importanti per la progressione cellulare (ADA, FASN, CCND3, POLD2, cdc2 e CDC25C) esercitando su di loro un ruolo repressorio. Invece non appena le cellule rientrano in ciclo e vanno in fase S, p53 si stacca dalle p53RE e viene sostituita da p73 e p63, che invece esercitano un ruolo di attivazione trascrizionale sugli stessi promotori. In accordo con questi risultati, abbiamo visto che la soppressione di p73 o p63 mediante specifici siRNA determinano una diminuzione significativa di cellule in fase S con un conseguente rallentamento della crescita cellulare.


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Principali collaborazioni Beatriz Navarro Ramirez (CNR research fellowship) Anna Maria D'Erchia (Università degli studi di Bari) Massimo Levrero (Università di Roma, La Sapienza) Luisa Guerrini (Università di Milano) Antonio Costanzo (Università di Roma, Tor Vergata)




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1 1 0 1 0 0 0 3 Genomica Funzionale: individuazione delle basi molecolari di difetti delle cellule T e B e dell'osso

Commessa: Genomica Funzionale: Studio di geni responsabili di malattie del sistema immune e dell osso.

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: VILLA ANNA

Risultati conseguiti E' stato generato ed analizzato un modello murino portante una mutazione ipomorfica R229Q nel gene Rag2 .Tale mutazione è responsabile della Sindrome di Omenn (OS) nei pazienti, sindrome caratterizzata da importanti segni di autoimmunità (eritrodermia e colite).Abbiamo dimostrato che tale modello ricapitola la malattia osservata nei pazienti immunodeficienti. I topi manifestano nel 60% dei soggetti importante eritrodermia esfoliativa, a 2 -3 mesi di età e importante colite per infiltrazione di linfociti T autoreattivi. L'analisi del timo e milza rivela un'alterazione istologica tipica OS. A livello periferico. i linfociti hanno un fenotipo effettore CD62low CD44 high , assenza di cellule nTreg (CD4+ CD25 high Foxp3+). Nel sistema osseo: abbiamo identificato un nuovo gene responsabile di una nuova forma di osteopetrosis (OP) "povera di osteoclasti". RANKL è un gene indispensabile per la fusione di preo-


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osteoclasti tra loro a fomare il tipico osteoclasta deputato al riassorbimento osseo. L'individuazione di tale difetto molecolare apre nuove strade terapeutiche. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Durante quest'anno ci siamo valsi della collaborazione di diversi gruppi per la caratterizzazione del modello murino. In particolare, il gruppo diretto dal Prof Facchetti ci ha permesso di analizzare l'istologia e fare immunoistochimica . Abbiamo collaborato con il Prof. Fabio Grassi per analisi delle T regolatorie. Infine l'analisi al FACS è stata eseguita in collaborazione con il gruppo della Prof. Roncarolo. Per quanto riguarda il progetto dell'osso, abbiamo instaurato una collaborazione con il gruppo diretto da Prof. Rogers (University Scotland) per gli studi di differenziazione cellulare osteoclastica. Infine grazie alla collaborazione con il gruppo del Dr. Choi, verrà ottenuto il topo RANKL ko su cui eseguire terapia sostitutiva




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0 0 0 2 0 0 0 2 Drug design, drug delivery e valutazione preclinica di nuove entità chimiche.

Commessa: Drug design, drug delivery e valutazione preclinica di nuove entità chimiche.

Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: PANI LUCA

Risultati conseguiti Nel corso dell'attività di ricerca sono stati ottenuti sensibili avanzamenti nella conoscenza delle attività farmacologiche di nuovi composti ad attività analgesica e antipsicotica. Tali risultati hanno incluso la caratterizzazione biochimica e l'analisi degli effetti comportamentali di un notevole numero


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di molecole. L'utilizzo di modelli animali innovativi ha inoltre permesso una migliore predittività dei saggi pre-clinici sui possibili effetti terapeutici indotti da tali composti nell'uomo. L'utilizzo di sistemi innovativi di drug delivery ha permesso di valutare alcune possibili strategie per migliorare la biodisponibilità dei farmaci. I risultati dell'attività di ricerca hanno portato alla pubblicazione di diversi articoli su riviste internazionali e all'individuazione di molecole lead nel campo degli antipsicotici e analgesici che potrebbero avere possibilità di sviluppo brevettuale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le collaborazioni sono state ricercate preferenzialmente all'interno di Istituti CNR, sia tra quelli afferenti al Dipartimento di Medicina che al Dipartimento di Progettazione Molecolare. Sono state rafforzate le attuali collaborazioni con i chimici di sintesi e quelli analitici dell'Università degli Studi. Inoltre, sono stati intensificati i rapporti di collaborazione con i Centri di Ricerca pubblici/privati e con le Industrie Farmaceutiche nazionali ed internazionali attraverso diverse iniziative progettuali comuni (progetti CHEM-PROFARMA-NET, SVIFASTA). Infine sono stati mantenuti e rafforzati i rapporti di collaborazione con le Aziende e con il Consorzio di Gestione del Parco Scientifico e Tecnologico della Sardegna (Sardegna Ricerche). In particolare la Sez. di Cagliari lavora in stretta collaborazione con la Neuroscienze-Pharmaness scarl per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche nel trattamento farmacologico del dolore e della schizofrenia




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Bioinformatica in Biomedicina

Commessa: Bioinformatica e teledidattica Progetto: Innovazione-integrazione tecnologica in medicina Dipartimento: Medicina Responsabile: ALBERTINI ALBERTO

Risultati conseguiti E' stata iniziata l'implementato un portale innovativo dedicato alla Bioinformatica e alla System Biology in grado di eseguire programmi su Cluster dedicati al calcolo avanzato e predisposto per l'esecuzione di programmi basati sul calcolo distribuito mediante la GRID computing. Per la realizzazione del portale è stato utilizzato Plone, e linguaggio di programmazione Python. Nell'ambito della prima fase del progetto è stato messo a punto installato e reso pienamente funzionante presso il nodo principale del CILEA un supercomputer dedicato alla Bioinformatica a cui i partners del progetto ITALBIONET potranno accedere per lo sviluppo di appicazioni di Bioinformatica e Neuroscenze. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Nell'ambito del progetto ITALBIONET sono state iniziate collaborazioni con il progetto progetto CNR-Bioinformatics. Sono stati organizzati incontri di collaborazioni in collaborazione con il progetto, LITBIO e LIBI. Si sono aviate collborazioni con centri di calcolo, CILEA, CASPUR, CINECA e la rete italian per il GRID computing. A livello Europeo si sono avviati progetti di collaborazione con il progetto BIOINFOGRID. Si è partecipato a 4 workshop nell'ambito della iniziativa di neuoinformatica INCF.




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Gestione dei dati e conduzione di ricerche epidemiologiche applicate a diverse malattie.

Commessa: Gestione dei dati e conduzione di ricerche epidemiologiche applicate a diverse malattie.

Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: NICOLOSI ALFREDO






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0 0 0 1 0 0 3 4 Strategie per la sanità elettronica

Commessa: ICT e applicazioni biomediche in sanità. Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: ROSSI MORI ANGELO

Risultati conseguiti Il tipo di attività svolta non richiede particolari strumentazioni.


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La presenza in due progetto europei di coordinamento e l'attività di collaborazione in Italia richiede frequenti viaggi e riunioni, corsi di formazione, teleconferenze, forti attività di email, stesura e diffusione di documenti, articoli divulgativi su diverse riviste italiane del settore. Questo comporta una spesa particolarmente elevata nei servizi generali e nelle missioni. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni La scarsa disponibilità delle autorità sanitarie a costruire una rete di strutture che si occupano del coordinamento dei piani di attuazione e delle roadmap di "salute in rete" provoca disfunzioni e ritardi ormai inaccettabili. Il ritardo del Dipartimento Innovazione (DIT) della Presidenza del Consiglio nella attivazione di un contratto con il CNR per la definizione delle regole dettagliate sui contenuti (infostruttura) da far viaggiare sull'infrastruttura dei Medici in Rete, sta creando problemi non indifferenti nella realizzazione dei progetti in diverse regioni. Il grave sottodimensionamento delle strutture amministrative dell'Istituto comporta aggravi di lavoro improprio dei ricercatori e ritardi sia nelle procedure burocratiche che nel lavoro di ricerca, in un momento di pieno sviluppo del settore, rallentando anche le possibilità di crescita dell'Unità Sanità Elettronica di Roma dell'ITB.




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modelli formali per il telericovero

Commessa: ICT e applicazioni biomediche in sanità. Progetto: Epidemiologia e ricerca sui servizi sanitari Dipartimento: Medicina Responsabile: RICCI FABRIZIO

Risultati conseguiti I risulatti ottenuti riguardano sia il fascicolo sanitario personale che il libretto del paziente: per entrambi si e' definita l'architeuura dei servizi secondo l'approccio SOA. I risulatati sono una estensione della proposta fatta dal tavolo sanitaria elettronica in quanto basata sulla cartella clinica virtuale,ottenuta dalla interoperabilita' dei vari sistemi legacy che alimentano il fascicolo. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni IRPPS-CNR Piltecnico di Bucarest (Romania) Universita' Campus Biomedico Universita' LUISS Regione Basilicata




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ProteoMetabolomica - Sviluppo ed applicazione della LC-MS/MS per lo studio di proteine e metaboliti

Commessa: Proteomica e Metabolomica - Sviluppo ed applicazioni di metodologie innovative

Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: MAURI PIETRO LUIGI

Risultati conseguiti � Secretoma di ceppi batterici di Pseudomonas aeruginosa isolati da pazienti affetti da fibrosi cistica (Ospedale Borgo Trento ed Università di Verona) � Studio dei meccanismi enzimatici correlati agli switch redox (Università di Padova) � Protocolli per l'analisi proteomica MudPIT di membrane sia da tessuti (CNR-Dip. Medicina) che linee cellulari (IST Genova) � Profili proteici di tessuti cardiaci (Dip. Medicina ed University of San Diego) � Analisi proteomica di tessuti paraffinati (San Matteo, Pavia) � Introduzione di composti a base di 10 Boro in peptidi (IRCM Milano) � Caratterizzazione delle proteine che interagiscono con la Sca3 (Università Milano Bicocca) � Caratterizzazione delle modifiche della proteina DerP1, in relazione all'attività antigenica (LoFarma S.p.A.) Si è osservato che il livello di glicazione non enzimatica della lipoproteina a bassa densità ApoAI è strettamente correlato al tipo di patologia del paziente. Lo studio sistematico sui profili proteici plasmatici di pazienti affetti da cancro colon rettale ereditario ha portato alla caratterizzazione strutturale di alcuni peptidi, presenti nel plasma di questi pazienti. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dip.Biochimica, Università di Padova Dip. Patologia Università di Verona Istituto G. Gaslini, Genova Istituto Tumori di Genova Strahlenklinik, University of Essen (Germany) European JRC, Petten ((NL) Ospedale S.Matteo-Pavia University of San Diego Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze Università di Milano-Bicocca Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.p.A. Società Italiana Corticosteroidi S.r.L. Zambon Group S.p.A. Chiesi Farmaceutici S.p.A CISM, Università di Firenze Ministero della Sanità: Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Padova Dipartimento di Scienze Oncologiche e Chirurgiche, Università di Padova Dipartimento di Farmacologia, Università di Padova Tossicologia Forense e Antidoping, Azienda Ospedaliera di Padova Istituto di Chimica Farm. e Toss., Università di Urbino Dipartimento di Chimica Organica "Ugo Schiff", Università di Firenze Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università di Padova


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0 0 0 0 0 0 3 3 Tecnologia ad Array

Commessa: Sviluppo di metodologie di indagine genomica basate su piattaforme tecnologiche ad alta produttività

Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: DE BELLIS GIANLUCA

Risultati conseguiti Trombetti GA, Bonnal RJ, Rizzi E, De Bellis G, Milanesi L. Data handling strategies for high throughput pyrosequencers. BMC Bioinformatics. 2007 Mar 8;8 Suppl 1:S22. Consolandi C, Palmieri L, Doveri S, Maestri E, Marmiroli N, Reale S, Lee D, Baldoni L, Tosti N, Severgnini M, De Bellis G, Castiglioni B. Olive variety identification by ligation detection reaction in a universal array format. J Biotechnol. 2007 May 1;129(3):565-74. Epub 2007 Feb 9. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Vedi commessa generale


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0 0 0 0 0 0 13 13 Applicazioni della Bioinformatica e Neuroinformatica al GRID computing

Commessa: Bioinformatica e modellistica molecolare Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: MILANESI LUCIANO

Risultati conseguiti - Messa a punto di metodologie high-throughput che sfruttano tecnologie computazionali ad alte prestazioni (incluse le piattaforme GRID)per il docking molecolare e per l'analisi massiva dei dati. - Applicazioni di tali metodologie per screening su larga scala di librerie di ligandi (300000) con attività farmacologica sulle neuraminidasi del virus dell'influenza aviaria (contesto progetto europeo EGEEII). - Modelling ed interpretazione strutturale tramite analisi computazionale di mutanti naturali, coinvolti in patologie coagulatorie, della proteina C umana. - Sviluppo di database e interfacce web: Procmd: una banca dati per le varianti della Proteina C. (www.itb.cnr.it/procmd) - Una banca dati per lo studio di domini funzionali in proteine del ciclo cellulare. (www.itb.cnr.it/cellcycle) Prodotti della ricerca (2007)



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INFN - Italia DKFZ (Germania) CISI (milano) Università di Genova �DIST (Genova) CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) - Francia Università di Cagliari Parco Tecnologico Padano Università di Camerino Eurotech S.p.A. CEINGE (Napoli) Ercim "Biomedical Informatics" (France) Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (Genova) CILEA (Segrate)




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0 0 0 0 0 0 1 1 Genomica e proteomica funzionale

Commessa: Bioinformatica e modellistica molecolare Progetto: Tecnologie abilitanti nel drug discovery Dipartimento: Progettazione Molecolare Responsabile: BIUNNO IDA

Risultati conseguiti Il nostro lavoro ha incrementato le conoscienze di biochimica sulle proteine coinvolte nel processo di controllo qualità nel reticolo endoplasmatico. La glicoproteina SEL1L è in grado di degradare in modo molto specifico la catena pesante delle immunoglobuline (mu)ma non il TCR-alfa, suggerendo il suo ruolo nel controllo delle proteine solubili e non di membrana. Questo risultato portrebbe avere una forte valenza clinico-terapeutica per il trattamento dei mielomi multipli in quanto il proteasome è stao identificato come un bersaglio ideale della terapia di questo tumore. Sono state clonate e parzialmente caratterizzate due isoforme: SEL1L-B e SEL1L-C, isoforme naturali della proteina che originano da uno splicing alternativo del trascritto originale.Abbiamo stabilito che le due isoforme

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sono prodotti di splicing dell'isoforma A e che vengono secrete quando le cellule sono sottoposte a stress (agenti chimici e tumori) Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Prof. Renato Mariani-Costantini Università di Chieti Prof. Lavinia Vittoria Lotti Università La Sapienza di Roma Dr.ssa Sylvie Menard Istituto Dei Tumori di Milano Dr. Massimo Barberis Ospedale Riuniti di Bergamo Dr.ssa Nagla Gasmelseed INMO University di Gezira (Sudan) Dr. Qiaoming Long Cornell University Ithaca New Yourk (USA)




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0 0 0 0 0 0 1 1 Modelli animali innovativi

Commessa: Modelli animali per applicazioni terapeutiche Progetto: Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del

comportamento Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: VEZZONI PAOLO MARIA

Risultati conseguiti Abbiamo utilizzato le risorse strumentali a disposizione presso l'ITB, ed in particolare lo stabulario, il sistema di manipolazione di embrioni murine e tutti gli strumenti di analisi genetica classica, come gli apparati per elettroforesi, per PCR, per Real Time PCR. Inoltre abbiamo avuto accesso a FACS e microscopio confocale che non sono disponibili presso il nostro Istituto, grazie a collaborazioni con altri Enti.


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Con tali risorse abbiamo potuto mettere a punto protocolli di terapia per il topo osteopetrotico e definire il fenotipo di topi da noi prodotti che ricapitolano il quadro clinico della sindrome di Omenn, una grave immunodeficienza primitiva dovuta a mutazioni in uno dei due geni Rag. Tale topo è un topo ricombinante in cui è stata introdotta tramite la metodica di Capecchi una mutazione identica a quella riscontrata in un paziente Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Fondamentale a questo proposito è stata la convenzione con l'Istituto Clinico Humanitas, che ci consente di usufruire di strutture e strumentazioni disponibili presso questa Istituzione. Questo ci ha consentito di superare l'assoluta mancanza di sostegno alla nostra ricerca da parte dell'Istituto che negli anni passati ha comprato strumentazione di tutti i tipi ma non quella (come FACS, microscopio confocale ecc) che avrebbe consentito al nostro gruppo di rimanere all'altezza di altri gruppi di ricerca italiani che negli ultimi anni si sono rafforzati. Pertanto la collaborazione sancita dalla convenzione con l'Istituto Clinico Humanitas è da ritenere fondamentale per la nostra comemssa. Oltre a questa, numerose altre collaborazioni sono in corso, tra queste quelle con il dr Cesare Galli (Cremona, Istituto Lazzaro Spallanzani), il dr Franco Lucchini (Cremona, Università Cattolica), il prof Luigi Notarangelo (Boston Harvard), la dr.ssa Anjana Rao (Boston, Harvard), il prof Luigi Naldini (Milano, San Raffaele), il dr Mike Rogers (Aberdeen, University) e vari altri




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modelli per lo studio di fattori neuroprotettivi

Commessa: Modelli animali per applicazioni terapeutiche Progetto: Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del

comportamento Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: COSTANTINO ELVIRA

Risultati conseguiti Linee cellulari tumorali umane di diversa origine neurale: neuroblastoma (Lan-5), glioblastoma (U-87) ed oligodendrocitoma (HOG) sono state utilizzate per determinare l'effetto antineoplastico dell'EPO-B. E' stato dimostrato che l'epotilone è in grado di diminuire la sopravvivenza cellulare in modo dose e tempo dipendente con IC 50 compreso tra 1-10 nM. I risultati di esperimenti di pulse/chase hanno dimostrato che l'effetto citotossiso è irrversibile e non dipende dalla continua presenza del farmaco nel mezzo di coltura, indicando che la concentrazione intracellulare del farmaco, raggiunta nelle condizioni sperimentali utilizzate, è sufficiente a stabilizzare i microtubuli, indurre arresto mitotico ed apoptosi. Questi esperimenti mettono in evidenza la capacità del farmaco di sfuggire alle pompe di efflusso del farmaco. La pompa di efflusso MPR è presente nelle linee cellulari utilizzate come evidenziato dall'espressione di mRNA per MPR. Successivamente abbiamo identificato alcuni dei meccanismi molecolari che inducono tossicità nelle cellule del sistema nervoso centrale. I risultati di questi esperimenti hanno dimostrato che Bcl-2 è coinvolto nel contrastare l'effetto citotossico dell'epotilone B. Infatti utilizzando una linea di neuroblastoma (CHIP) che non esprime Bcl-2, in esperimenti di dose-risposta, abbiamo travato che in questa linea cellulare il farmaco ha IC 50 10 volte inferiore a quello necessario per indurre tossicità nel 50% delle cellule della linea Lan che esprimono Bcl-2. Abbiamo inoltre iniziato ad analizzare l'effetto neuro protettivo dell'eritropoietina –E su una linea di oligodendrociti CG4. In esperimenti preliminari abbiamo dimostrato che le CG4 esprimono il recettore per l'eritropoietina ma non la sintetizzano. I nostri risultati hanno dimostratore il trattamento di eritropoietina su cellule CG4 non differenziate ne promuove il differenziamento. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Collaboraziopni sono in atto con gli altri gruppi che partecipano al progetto e che studiano in vivo gli effetti citotossici dell'epotilone. In particolare il dott. Giuseppe Lauria (Istituto Neurologico Besta), dott. Pietro Ghezzi (Istituto Mario Negri), dott. Roberto Melcangi (Università di Milano) collaborazioni sono anche in atto conil Prof. David Wenger del Department of Neurology Jefferson Medical College Philadelphia, per il progeto che riguarda approcci di terapia genica su alcuni modelli ani mali.




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0 0 0 1 0 0 0 1 Studio della variabilità intra e inter specie basata su geni e genomi mitocondriali e nucleari nei metazoi

Commessa: Studio della variabilità intra e inter specie basata su geni e genomi mitocondriali nucleari nei metazoi

Progetto: Meccanismi di adattamento a stress e biodiversità Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: LANAVE CECILIA

Risultati conseguiti Lanave, C., Colangelo, A.M., Saccone C. and L. Alberghina. Molecular evolution of the neurotrophin family members and their Trk receptors.(2007) Gene 394:1-12 Santamaria, M., Lanave, C., Vicario, S. and C. Saccone. Variability of the mitochondrial genome in mammals at the inter-species/intra-species boundary. (2007) Biol Chem. 388(9):943-946 Lioi, L., Galasso, I., Lanave, C., Daminati, M.G., Bollini, R. and F. Sparsoli. Evolutionary analysis of the APA genes in the Phaseolus genus: wild and cultivated bean species as sources of lectin-related resistance factors? (2007) Theor Appl Genet 115(7):959�970 Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Continuano ad essere attive le collaborazioni con: IGV-CNR Bari; IBBA-CNR Milano; Dipartimento di Anatomia Patologica e di Genetica, Sezione di Genetica, Università di Bari; Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, Università di Bari; IPP-CNR Bari; ISPA-CNR Bari; IBM Innovation Center, Bari; collaborazioni nell'ambito del network per la biodiversità GBIF (http://www.gbif.org) e della federazione di banche dati Species 2000 (http://www.species2000.org).


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0 0 0 0 0 2 0 2 Bioinformatica per la Genomica Funzionale e Comparata

Commessa: Bioinformatica per la Genomica Funzionale e Comparata Progetto: Bioinformatica e biologia computazionale Dipartimento: Scienze della Vita Responsabile: SBISA' ELISABETTA

Risultati conseguiti - R.Maglietta, A.Piepoli, D. Catalano, F.Licciulli, M.Carella, S.Liuni, G.Pesole, F.Perri and N. Ancona (2007) Bioinformatics - P.D'Onofrio De Meo., Carrabino D., Sanna N., Castrignano T., Grillo G., Licciulli F., Liuni S., Re M., Mignone F. and Pesole G. (2007), Future Generation Computer Systems Vol.23 Issue 3 - R. Maglietta, A. D'Addabbo, A. Piepoli, F. Perri, S. Liuni, G. Pesole and N. Ancona (2006), Artificial Intelligence in Medicine, Aug. 18 - Donvito G., Tulipano A., Maggi G., Gisel A. (2006) A GRID challenge to find functional analogous gene products. Proceedings of the NETTAB06 International workshop 103-1 - Sbisà E, Mastropasqua G, Lefkimmiatis K, Caratozzolo Mf, D'erchia Am, Tullo A. Cell Cycle (2006) Jan;5(2):205-12. - D'Erchia A.M., Tullo A, Lefkimmiatis K., Saccone C., Sbisà E. Cell Cycle. 2006, 5: 750-758 - Sbisa' E, Catalano D, Grillo G, Licciulli F, Turi A, Liuni S, Pesole G, De Grassi A, Caratozzolo MF, D'Erchia AM, Navarro B, Tullo A, Saccone C, Gisel A. (2007) BMC Bioinformatics, 8 Suppl 1:S20. - Tulipano A, Donvito G, Licciulli F, Maggi G, Gisel A. (2007) BMC Bioinformatics, 8(1):329 - Sbisà E, EMBnet.news 2007, 13 (2): 9-12 Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni EMBL (The European Molecular Biology Laboratory) � Heidelberg � Germania


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LION Biosciences - Heidelberg � Germania ULB (Université Libre de Bruxelles) � Bruxelles � Belgio EBI (European Bioinformatics Institute)� Hinxton � UK SPACI (Southern Partnership for Advanced Computational Infrastructures) - Lecce, Italia INFN (Istituto Nazionale di Fisica Nucleare) - Bari - Italia CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) - Francia SIB (Swiss Institute of Bioinformatics) - Svizzera SLU-LCB (Swedish University of Agricultural Sciences Linnaeus Centre for Bioinformatics) - Uppsala - Svezia CASPUR (Consorzio interuniversitario per le applicazioni di supercalcolo per università e ricerca)- Roma - Italia CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord Orientale) - Bologna - Italia IBM Semea Sud, Java Technology Center, Bari Graziano Pesole, Dipartimento di Fisiologia e Biochimica Generali University of Milan via Celoria, 26 - 20133 Milano, Italy Rita Casadio, CIRB Biocomputing Group, Università di Bologna Giorgio Valle, Dipartimento di Biologia, Università degli Studi di Padova




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3 1 0 3 0 2 0 9 Attività RSTL Nuovi bersagli per la terapia dei tumori: la modulazione della sorveglianza immunitaria innata

Responsabile: BORASCHI DIANA Risultati conseguiti Lo studio è iniziato verso la fine dell'anno 2007, dati i tempi richiesti dall'approvazione. Le ricerche previste includono l'analisi biochimico-funzionale della polarizzazione dei macrofagi (valutazione dei marcatori di membrana, dei recettori innati e della produzione di citochine, fattori angiogenici e molecole effettrici). Ciò prevede il confronto fra polarizzazione M1 (infiammatoria), M2 (anti-infiammatoria, angiogenica) e M17 (termine da noi coniato per descrivere l'attività di infiammazione

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cronica). A tale scopo sono state messe a punto e standardizzate le tecniche di isolamento dei monociti/macrofagi umani dal sangue periferico, e le tecniche integrate di stimolazione in coltura con agenti polarizzanti M1, M2 e M17. Sono statio inoltre scelti e validati gli endpoints molecolari per la valutazione della polarizzazione, consistenti principalmente in geni del sistema delle citochine infiammatorie/innate e dei loro recettori. E' stata ininiata dunque la caratterizzazione dei fenotipi funzionali M1, M2 e M17. Le prossime attività consisteranno nel completamento della caratterizzazione e poi nel disegno e messa in atto delle strategie di rifocalizzazione in direzione M1 dei macrofagi già orientati verso M2 e M17. Tali strategie inizieranno dall'utilizzo delle citochine e altre molecole di tipo infiammatorio (es. IL-1, IL-18, IFN-³, IL-32) da sole o in combinazione. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Le collaborazioni previste includono: 1. Ospedale S. Chiara a Pisa: Paola Migliorini (Immunologia Clinica) per ottenimento e caratterizzazione monociti umani; 2. Alberto Mantovani e Antonio Sica (Istituto Humanitas) per reagenti e tecniche specifiche riguardanti la polarizzazione dei macrofagi.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Instabilità genomica: un fenomeno di adattamento dei punti di controllo del ciclo cellulare

Responsabile: MUSIO ANTONIO


Articoli non ISI

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progettuali



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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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Risultati conseguiti Ci siamo occupati dei meccanismi molecolari alla base dell'adattamento del ciclo cellulare. Recentemente, è stato ipotizzato che in seguito ad uno stimolo continuo di danno al DNA la cellula sfugga dal checkpoint con un fenomeno noto come "adattamento" e completerebbe il ciclo cellulare con tutto il carico di danno al DNA. Il fenomeno dell' adattamento è stato dimostrato negli eucarioti inferiori, mentre non vi sono evidenze della sua esistenza nei mammiferi. I nostri studi evidenziano, che in seguito al danno al DNA, le cellule umane rispondono riducendo i livelli di espressione di alcuni geni, come la claspina, consentendo alla cellula di superare il blocco del ciclo indotto da danno. Come conseguenza si osserva instabilità gnomica con espressione dei siti fragili. Questa osservazione è particolarmente interessante in quanto si ritiene che i siti fragili siano coinvolti nello sviluppo tumorale. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Tale ricerca prende giovamento dalle collaborazioni in corso: dr. Marco Crescenzi, Istituto Superiore di Sanità dr.ssa Marcella Mottolese, Istituto Nazionale Tumori "Regina Elena" dr.ssa Alessandra Montecucco, IGM-CNR dr. Ian Krantz, Children's Hospital of Philadelphia




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Microchimerismo dopo trapianto di cellule staminali

Responsabile: REVOLTELLA ROBERTO


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editoriali

2007 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

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Risultati conseguiti Lo studio è iniziato alla fine dell'anno 2007, causa il prolungarsi dei tempi di approvazione. Una ulteriore circostanza che si è verificata nel corso del 2007 è stata la messa a riposo dell'iniziale titolare del progetto. Le attività inerenti lo studio sono state dunque inziate dal personale rimasto nell'Unità di Pisa, le Dr. M.C. Magli e D. Boraschi. Le attività iniziali hanno riguardato la pianificazione e messa a punto di metodologie per lo studio di geni coinvolti nel differenziamento delle cellule mieloidi, per disegnare una mappa di attivazione genica a differenti stadi della differenziazione (da staminali a cellule mature). I geni prescelti includono due famiglie, i geni Otx (geni homeobox) e i geni IL-1/IL-1R (geni infiammatori), onde verificare la possibilità che gli stessi geni assumano funzioni diverse (differenziazione vs. risposta di difesa) in diversi stadi di differenziazione e maturazione. Lo studio delle cellule staminali, per trapianti a scopo di riparazione d'organo (cuore, osso) verterà principalmente su staminali adulte. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dato lo stadio iniziale dello studio, le collaborazioni che saranno attivate sono ancora in fase di definizione.




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Geni dell'osteoclasta coinvolti in malattie genetiche

Responsabile: VEZZONI PAOLO


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2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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Risultati conseguiti Ci siamo occupati dell'identificazione di geni coinvolti nella patogenesi di una malattia ereditaria infantile, denominata Osteopetrosi maligna infantile autosomica recessiva, caratterizzata da gravi malformazioni ossee che portano alla sostituzione del midollo osseo, con conseguente gravissima pancitopenia secondaria, e compressione dei nervi cranici risultante in cecità e sordità. I bambini affetti da questa malattia vanno incontro a morte durante il primo anno di vita se non vengono rapidamente trapiantati. La ricerca del gruppo ha permesso di identificare il gene responsabile di questa malattia in oltre la metà dei pazienti. Tale gene codifica per la subunità di una pompa protonica (TIRCG1). Recentemente il gruppo del dr Vezzoni si è occupato della caratterizzazione di mutazioni dei gene Clcn7 e OSTM1 responsabili di altre due forme di osteopetrosi infantile. Ultimamente, continuando in questa linea di ricerca, abbiamo identificato il gene responsabile Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Fondamentale a questo proposito è stata la convenzione con l'Istituto Clinico Humanitas, che ci consente di usufruire di strutture e strumentazioni disponibili presso questa Istituzione. Questo ci ha consentito di superare l'assoluta mancanza di sostegno alla nostra ricerca da parte dell'Istituto che negli anni passati ha comprato strumentazione di tutti i tipi ma che non quella (come FACS, microscopio confocale ecc) che avrebbe consentito al nostro gruppo di rimanere all'altezza di altri gruppi di ricerca italiani che negli ultimi anni si sono rafforzati. Pertanto la collaborazione sancita dalla convenzione con l'Istituto Clinico Humanitas è da ritenere fondamentale per la nostra comemssa. Oltre a questa, numerose altre collaborazioni sono in corso, tra queste quelle con il dr Cesare Galli (Cremona, Istituto Lazzaro Spallanzani), il dr Franco Lucchini (Cremona, Università Cattolica), il prof Luigi Notarangelo (Boston Harvard), la dr.ssa Anjana Rao (Boston, Harvard), il prof Luigi Naldini (Milano, San Raffaele), il dr Mike Rogers (Aberdeen, University) e vari altri




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Articoli non ISI

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editoriali

2007 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

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Principali risorse strumentali utilizzate Sono state utilizzate risorse strumentali dell'Istituto Clinico Humanitas, come da apposita convenzione ITB/CNR - Humanitas Elenco pubblicazioni dell’Istituto

Articoli ISI

1 Loriga G, Ruiu S, Manca I, Murineddu G, Dessi C, Pani L, Pinna GA - 3-{2-[Bis-(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl}-6-substituted-3,6-diazabicyclo[3.1.1]hep - BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, Vol. 15, Pagg. 3748-3755

2 Clark, AG; Eisen, MB; Smith, DR, et al. - :Evolution of genes and genomes on the Drosophila phylogeny - NATURE, Vol. 450, Pagg. 203-218

3 D’Onorio De Meo P., Carrabino D., Sanna N., Castrignano T.,Grillo G., Licciulli F., Liuni S., Re M., Mignone F., Pesole G. - A High Performance grid-web service framework for the identification of ‘conserved sequence tags’ - FUTURE GENERATION COMPUTER SYSTEMS, Vol. 23, Pagg. 371-381

4 Boccia A, Busiello G, Milanesi L, Paolella G. - A fast job scheduling system for a wide range of bioinformatic applications - IEEE TRANSACTIONS ON NANOBIOSCIENCE, Vol. , Pagg. -

5 Marrella V, Poliani PL, Casati A, Rucci F, Frascoli L, Gougeon ML, Lemercier B, Bosticardo M, Ravanini M, Battaglia M. Villa A. - A hypomorphic R229Q Rag2 mouse mutant recapitulates human Omenn syndrome. - JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, Vol. 117, Pagg. 1260-1269

6 DiCandia S., Bosio L., Proverbio MC, Zamproni I., Mora S., Valin PS, Bove M, Grechi E., Biagiotti L., Biunno I., Patricelli MG., Chiumello G - A new mutation in ABCC8 gene discoverd in an infant with congenital hyperinsulinism - HORMONE RESEARCH, Vol. , Pagg. -

7 Castrignanò T., D'Antonio M., Anselmo A., Carrabino D., D'Onofrio DM., D'erchia A-. Licciulli F., Mangiulli M., Mignone F., Pavesi G., Picardi E., Riva A., Rizzi R., Bonizzoni P., Pesole G. - ASPicDB: A database resource for alternative splicing analysis. Bioinformatics. - BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

8 Dell'antone P, Ibnlkayat M, Drago D, Zatta P. - Acidic vesicles of the endo-exocytic pathways as targets for some anti-monoamine oxidase drugs. - METABOLIC BRAIN DISEASE, Vol. , Pagg. -

9 Kennedy DO, Haskell CF, Mauri PL, Scholey AB, - Acute cognitive effects of standardised Ginkgo biloba extract complexed with phosphatidylserine. - HUMAN PSYCHOPHARMACOLOGY-CLINICAL AND EXPERIMENTAL, Vol. , Pagg. -

10 Merelli E, Armano G, Cannata N, Corradini F, d'Inverno M, Doms A, Lord P,Martin A, Milanesi L, Moller S, Schroeder M, Luck M. - Agents in bioinformatics, computational and systems biology. - BRIEFINGS IN BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

11 Bartocci E, Cacciagrano D, Cannata N, Corradini F, Merelli E, Milanesi L, - An agent-based multilayer architecture for bioinformatics grids. - IEEE TRANSACTIONS ON NANOBIOSCIENCE, Vol. , Pagg. -

12 Pani L, Pira L, Marchese G - Antipsychotic efficacy: relationship to optimal D2-receptor occupancy - EUROPEAN PSYCHIATRY, Vol. 22, Pagg. 267-275

13 Trombetti GA, Merelli I, Orro A, Milanesi L. - BGBlast: a BLAST grid implementation with database self-updating and adaptive - BMC BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

14 Romano P, Bartocci E, Bertolini G, De Paoli F, Marra D, Mauri G, Merelli E, Milanesi L. - Biowep: a workflow enactment portal for bioinformatics applications. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

15 Kolpakov F, Poroikov V, Sharipov R, Kondrakhin Y, Zakharov A, Lagunin A, Milanesi L, Kel A. - CYCLONET--an integrated database on cell cycle regulation and carcinogenesis. - NUCLEIC ACIDS RESEARCH, Vol. , Pagg. -

16 Drago D, Folin M, Baiguera S, Ricchelli F, Tognon G, Zatta P. - Comparative effects of Abeta(1-42)-Al complex from rat and human amyloid on rat endothelial cell cultures. - JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE , Vol. 11, Pagg. 33-44

17 Peano C, Bicciato S, Corti G, Ferrari F, Rizzi E, Bonnal RJ, Bordoni R, Albertini A, Bernardi LR, Donadio S, De Bellis G. - Complete gene expression profiling of Saccharopolyspora erythraea using GeneChip DNA microarrays. - MICROBIAL CELL FACTORIES, Vol. 6, Pagg. 37-45

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18 Mongeau R, Marcello S, Andersen JS, Pani L. - Contrasting effects of diazepam and repeated restraint stress on latent - BEHAVIOURAL BRAIN RESEARCH, Vol. 183, Pagg. 147-155

19 Zatta P, Frank A - Copper deficiency and neurological disorders in man and animals. - BRAIN RESEARCH REVIEWS, Vol. 54, Pagg. 19-33

20 Trombetti GA, Bonnal RJ, Rizzi E, De Bellis G, Milanesi L. - Data handling strategies for high throughput pyrosequencers. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. 8, Pagg. s1-s22

21 Ricchelli F, Fusi P, Tortora P, Valtorta M, Riva M, Tognon G, Chieregato K, Bolognin S, Zatta P. - Destabilization of non-pathological variants of ataxin-3 by metal ions results in aggregation/fibrillogenesis. - INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, Vol. 39, Pagg. 966-977

22 S. Chessa, F. Chiatti, G. Ceriotti, A. Caroli, C. Consolandi, G. Pagnacco, and B. Castiglioni - Development of a SNP Genotyping Microarray Platform for the Identification of Bovine Milk Protein Genetic Polymorphisms - JOURNAL OF DAIRY SCIENCE, Vol. , Pagg. -

23 Lazzari B, Caprera A, Cosentino C, Stella A, Milanesi L, Viotti A. - ESTuber db: an online database for Tuber borchii EST sequences. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

24 Faggioli F, Soldati S, Scanziani E, Catò EM, Adorni F, Vezzoni P, Noonan DM, Sacco MG. - Effects of IL-12 gene therapy on spontaneous transgenic and transplanted breast tumors. - BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT, Vol. , Pagg. -

25 Casu MA, Sanna A, Spada GP, Falzoi M, Mongeau R, Pani L - Effects of acute and chronic valproate treatments on p-CREB levels in the rat - BRAIN RESEARCH, Vol. 1141, Pagg. 15-24

26 Alroy J, Pfannl R, Ucci A, Lefranc G, Frattini A, Mégarbané A. - Electron microscopic findings in skin biopsies from patients with infantile osteopetrosis and neuronal storage disease. - ULTRASTRUCTURAL PATHOLOGY, Vol. 31, Pagg. 333-338

27 Clark AG., Eisen MB., Smith DR., Bergman CM., Oliver B., Pesole G., Kleber M., Mauceli E., MacCallum I., - Evolution of genes and genomes on the Drosophila phylogeny. - NATURE, Vol. 7167, Pagg. 203-218

28 Lioi, L., Galasso, I., Lanave, C., Daminati,M.G., Bollini, R. and F. Sparsoli. - Evolutionary analysis of the APA genes in the Phaseolus genus: wild and cultivated bean species as sources of lectin-related resistance factors? - THEORETICAL AND APPLIED GENETICS, Vol. 115, Pagg. 959-970

29 Dowlati D, Winston KR, Ketch LL, Quinones R, Giller R, Frattini A, van Hove J. - Expansion cranioplasty with jackscrew distracters for craniosynostosis and intracranial hypertension in transplanted osteopetrosis. - PEDIATRIC NEUROSURGERY, Vol. 43, Pagg. 102-106

30 Leite MLC, Nicolosi A, Firmo JOA, Lima-Costa MF - Features of metabolic syndrome in non-diabetic Italians and Brazilians: a discriminant analysis - INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PRACTICE, Vol. , Pagg. -

31 Tulipano A, Donvito G, Licciulli F, Maggi G, Gisel A - Gene analogue finder: a GRID solution for finding functionally analogous gene products. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. 8, Pagg. 329-

32 Ingrid Cifola1, Roberta Spinelli1,2, Luca Beltrame1, Clelia Peano2 et al - Genome-wide screening of copy number alterations and LOH events in renal cell carcinomas and integration with gene expression profile - MOLECULAR CANCER RESEARCH, Vol. , Pagg. -

33 van der Wath E, Moutsianas L, van der Wath R, Visagie A, Milanesi L, Lio P. - Grid methodology for identifying co-regulated genes and transcription factor - IEEE TRANSACTIONS ON NANOBIOSCIENCE, Vol. , Pagg. -

34 Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M, van der Burg M, Villa A, Cant AJ, Middleton PG, Gennery AR. - GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes. - CLINICAL IMMUNOLOGY, Vol. 124(2, Pagg. 165-169

35 Rovida E, Merati G, D'Ursi P, Zanardelli S, Marino F, Fontana G, Castaman G, Faioni EM. - Identification and computationally-based structural interpretation of naturally occurring variants of human protein C. - HUMAN MUTATION, Vol. 28, Pagg. 345-355

36 Ward WC, Guan Z, Zucca FA, Fariello RG, Kordestani R, Zecca L, Raetz CR, Simon JD - Identification and quantification of dolichol and dolichoic acid in neuromelanin from substantia nigra of the human brain - JOURNAL OF LIPID RESEARCH, Vol. , Pagg. -

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37 Biagiotti L., Proverbio MC:, Bosio L., Gervasi F., Rovida E., Cerioni V., Mora S., Chiumello G., Biunno I - Identification of a Novel Frameshift Mutation in the Kir6.2 gene in a population of Italian patients affected by Hyprinsulinism of Infancy - EXPERIMENTAL AND MOLECULAR PATHOLOGY, Vol. 1, Pagg. 59-64

38 Biagiotti L, Proverbio MC, Bosio L, Gervasi F, Rovida E, Cerioni V, Bove M, Valin PS, Albarello L, Zamproni I, Grassi S, Doglioni C, Mora S, Chiumello G, Biunno I. - Identification of two novel frameshift mutations in the KCNJ11 gene in two Italian patients affected by Congenital Hyperinsulinism of Infancy. - JOURNAL OF EXPERIMENTAL PATHOLOGY, Vol. 83, Pagg. 59-64

39 Wilms H, Zecca L, Rosenstiel P, Sievers J, Deuschl G, Lucius R - Inflammation in Parkinson's diseases and other neurodegenerative diseases: cause and therapeutic implications - CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, Vol. , Pagg. -

40 Van Wesenbeeck L, Odgren PR, Coxon FP, Frattini A, Moens P, Perdu B, Mackay CA, Van Hul E, Timmermans JP, Vanhoenacker F, Jacobs R, Peruzzi B, Teti A, Helfrich MH, Rogers MJ, Villa A, Van Hul W. - Involvement of PLEKHM1 in osteoclastic vesicular transport and osteopetrosis in incisors absent rats and humans. - JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, Vol. 117, Pagg. 919-930

41 Morello M, Zatta P, Zambenedetti P, Martorana A, D'Angelo V, Melchiorri G, Bernardi G, Sancesario G - Manganese intoxication decreases the expression of manganoproteins in the rat basal ganglia: an immunohistochemical study. - BRAIN RESEARCH BULLETIN, Vol. 74, Pagg. 406-415

42 Bansard JY, Rebholz-Schuhmann D, Cameron G, Clark D, van Mulligen E, Beltrame - Medical informatics and bioinformatics: a bibliometric study. - IEEE TRANSACTIONS ON INFORMATION TECHNOLOGY IN BIOMEDICINE, Vol. , Pagg. -

43 Block ML, Zecca L, Hong JS. - Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms - NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE, Vol. , Pagg. -

44 Lanave, C., Colangelo, A.M., Saccone C. and L. Alberghina. - Molecular evolution of the Molecular evolution of the neurotrophin family members and their Trk receptors - GENE, Vol. 394, Pagg. 1-12

45 Deardoff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, Gil-Rodriguez C, Arnedo M, Loeys B, Kloine AD, Wilson M, Lillquist K, Siu V, Ramos FJ, Musio A, Jackson LS, Dorsett D, Krantz ID - Mutations in cohesion complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of Cornelia de Lange syndrome with predominat mental retardation - AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS, Vol. 80, Pagg. 485-494

46 F. Basilico, D. Di Silvestre, S. Sedini, A. Petretto, I. Levreri, G. Melioli, C. Farina, F. Mori and P. L. Mauri - New approach for rapid detection of known hemoglobin variants using LC-MS/MS combined with a peptide database - JOURNAL OF MASS SPECTROMETRY, Vol. 42, Pagg. 288-292

47 Consolandi C, Palmieri L, Doveri S, Maestri E, Marmiroli N, Reale S, Lee D, Baldoni L, Tosti N, Severgnini M, De Bellis G, Castiglioni B. - Olive variety identification by ligation detection reaction in a universal array format. - JOURNAL OF BIOTECHNOLOGY, Vol. 129, Pagg. 565-574

48 Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L, Bredius R, Mancini G, Cant A, Bishop N, Grabowski P, Del Fattore A, Messina C, Errigo G, Coxon FP, Scott DI, Teti A, Rogers MJ, Vezzoni P, Villa A, Helfrich MH. - Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL. - NATURE GENETICS, Vol. 39, Pagg. 960-962

49 Horner DS, Lefkimmiatis K, Reyes A, Gissi C, Saccone C, Pesole G - Phylogenetic analyses of complete mitochondrial genome sequences suggest a basal divergence of the enigmatic rodent Anomalurus - BMC MOLECULAR BIOLOGY, Vol. , Pagg. -

50 D'Ursi P, Marino F, Caprera A, Milanesi L, Faioni EM, Rovida E. - ProCMD: a database and 3D web resource for protein C mutants. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. 8, Pagg. -

51 Maglietta R, D'Addabbo A, Piepoli A, Perri F, Liuni S, Pesole G, Ancona N. - Selection of relevant genes in cancer diagnosis based on their prediction accuracy - ARTIFICIAL INTELLIGENCE IN MEDICINE, Vol. 40, Pagg. 29-44

52 Dong S.-F., Chen J.-M., Zhang W., Sun S.-H., Wang J., Gu J.-X., Boraschi D. and Qu D. - Specific immune response to HBsAg is enhanced by ²-glucan oligosaccharide containing an ±-(1’3)-linked bond, and biased towards M2/Th2 - INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY, Vol. 7, Pagg. 725-733

487

53 Rambaldi D, Felice B, Praz V, Bucher P, Cittaro D, Guffanti A. - Splicy: a web-based tool for the prediction of possible alternative splicing events from Affymetrix probeset data. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

54 Maglietta R., Piepoli A., Catalano D., Licciulli F., Carella M., Liuni S., Pesole G., Perri F. and Ancona N. - Statistical assessment of functional categories of genes deregulated in pathological conditions by using microarray data - BIOINFORMATICS, Vol. 23, Pagg. 2063-2072

55 Platonova N, Scotti M, Babich P, Bertoli G, Mento E, Meneghini V, Egeo A, Zucchi I and Merlo GR. - TBX3, the gene mutated in ulnar-mammary syndrome, promotes growth of mammary epithelial cells via repression of p19ARF, independently of p53. - CELL AND TISSUE RESEARCH, Vol. 2, Pagg. 301-316

56 Frattini A, Vezzoni P, Villa A, Sobacchi C - The Dissection of Human Autosomal Recessive Osteopetrosis Identifies an Osteoclast-Poor Form due to RANKL Deficiency. - CELL CYCLE, Vol. 6, Pagg. 3027-3033

57 Graziano A., Biunno I., DeBlasio P., Giordano A - The Tissue Banking in Cancer and Stem Cell Research - JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, Vol. 212, Pagg. 345-347

58 Poli M., Gatta-Benerini L., Lovati C., Mariani C., Galimberti D., Scarpini E., Biunno I., Musicco M., Albertini A., Dominici R., Finazzi R - The c+651 T>G polymorphism in APH-1b is associated with Alzheimer’s disease - NEUROBIOLOGY OF AGING, Vol. , Pagg. -

59 Jaillon O, Aury JM, Noel B, Policriti A, Clepet C, Casagrande A, ....I, Malacrida G, Durand E, Pesole G et. alt. - The grapevine genome sequence suggests ancestral hexaploidization in major angiosperm phyla - NATURE, Vol. 449, Pagg. 463-467

60 Zucchi I, Sanzone S, Astigiano S, Pelucchi P, Scotti M, Valsecchi V, Barbieri O, Bertoli G, Albertini A, Reinbold RA, Dulbecco R. - The properties of a mammary gland cancer stem cell - PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, Vol. 25, Pagg. 10476-10481

61 Messori L, Casini A, Gabbiani C, Sorace L, Muniz-Miranda M, Zatta P. - Unravelling the chemical nature of copper cuprizone. - DALTON TRANSACTIONS, Vol. 7, Pagg. 2112-2114

62 Santamaria M, Lanave C, Vicario S, Saccone C. - Variability of the mitochondrial genome in mammals at the inter-species/intra-species boundary - BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 388, Pagg. -

63 Marangoni F, Trifari S, Scaramuzza S, Panaroni C, Martino S, Notarangelo LD, Baz Z, Metin A, Cattaneo F, Villa A, Aiuti A, Battaglia M, Roncarolo MG, Dupré L - WASP regulates suppressor activity of human and murine CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) natural regulatory T cells - JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, Vol. 204, Pagg. :369-380

64 Sbisà E, Catalano D, Grillo G, Licciulli F, Turi A, Liuni S, Pesole G, De Grassi A, Caratozzolo MF, D'Erchia AM, Navarro B, Tullo A, Saccone C, Gisel A. - p53FamTaG: a database resource of human p53, p63 and p73 direct target genes combining in silico prediction and microarray data. - BMC BIOINFORMATICS, Vol. , Pagg. -

Articoli non ISI

1 Alfieri R, Merelli I, Mosca E, Milanesi L. - A Data Integration Approach for Cell Cycle Analysis oriented to Model Simulation in Systems Biology. - BMC Systems Biology, Vol. , Pagg. -

2 Orro A, Milanesi L. - An agent approach for protein function analysis in a grid infrastructure. - Stud Health Technol Inform., Vol. , Pagg. -

3 Trombetti GA, Merelli I, Orro A, Milanesi L. - BGBlast: a BLAST grid implementation with database self-updating and adaptive - Stud Health Technol Inform., Vol. , Pagg. -

4 Vicario, S; Moriyama, EN; Powell, JR - Codon usage in twelve species of Drosophila - BMC EVOLUTIONARY BIOLOGY, Vol. 7, Pagg. -

5 Souraty N, Noun P, Djambas-Khayat C, Chouery E, Pangrazio A, Villa A, Lefranc G, Frattini A, Megarbane A. - Molecular study of six families originating from the Middle-East and presenting with autosomal recessive osteopetrosis. - Eur J Med Genet, Vol. 50, Pagg. 188-199

6 Alfieri R, Mosca E, Merelli I, Milanesi L. - Parameter estimation for cell cycle ordinary differential equation (ODE) models - Stud Health Technol Inform., Vol. , Pagg. -

7 Domenica D'Elia - The MitoRes database - EMBnet.news, Vol. 13, Pagg. 19-22

488

8 Viti F, Merelli I, Galizia A, D'Agostino D, Clematis A, Milanesi L. - Tissue MicroArray: a distributed Grid approach for image analysis. - Stud Health Technol Inform., Vol. , Pagg. -

9 Maffe M., Falavigna M., Barberis M., Arizzi C., Awadelkarim KD., Biunno I., Kononen J., deBlasio P - Tisuue Miroarrays – A cross over validation tool in Pathology - Cell Preservation Technology, Vol. 5, Pagg. -

10 Elisabetta Sbisa' - p53FamTaG : a public resource which integrates genome-wide in silico and experimental analyses of p53 family direct target genes - EMBnet.news, Vol. 13, Pagg. 9-12


1 Bogdan C., Serbanati L.D. - A concern-oriented and ontology-based approch to constructing facets on information systems - ,

2 Bogdan C., Luzi D., Ricci F.L.,Serbanati L.D. - A concern-oriented and ontology-based approch to support clinical protocols writing - ,

3 Boraschi D., Neumann D., Martinelli L., Lucchesi D., Quattroni P., Favilli F., Italiani P., Anzilotti C., Pratesi F., Dinarello C.A. and Migliorini P. - IL-18 in autoimmunity. Studies in autoimmune murine lupus and in human SLE - 13th International Congress of Immunology, Rio de Janeiro, Brasil

4 Bogdan C., Luzi D., Ricci F.L.,Serbanati L.D. - Towards an ontology using a concer-oriented approch for information systems analysis - ,

5 Albano V., Contenti M, Tufilli F., Fantini N, - L’innovazione nella gestione dell’assistenza territoriale: - 12 Convegno AIES PRIORITÀ ED EQUITÀ NELLE SCELTE DI POLITICA SANITARIA, Firenze

Libri

1 Mattia Zampieri1, Ingrid Cifola2, Dario Basso1, Roberta Spinelli2, Luca - Applications of Fuzzy Sets Theory - , ,

2 Roberta Spinelli1, 2, Ingrid Cifola1, 2, Stefano Ferrero3, Luca - Applications of Fuzzy Sets Theory - , Springer,

3 Neumann D., Tschernig T. and Boraschi D. - Development of biologicals for the therapy of lupus erythematosus - Expert Review of Vaccines, Future-Drugs, London

Rapporti

1 Albano V., Luzi D., Fantini N., Ricci .F.L., Sebanati L.D.,Tufilli F. - Modello organizzativo del Punto Salute

2 Rossi Mori A. - Patient Summary e Documentazione Clinica 3 Contenti M., Serbanati L.D. - Piloting the GP Network in the Basilicata Region : the Lumir Project 4 Contenti M., Mercurio G., Misuriello G., Ricci F.L., Rossi Mori A., Serbanati L.D. - Progetto LUMIR:

Analisi ad Alto Livello

Risultati di valorizzazione applicativa

1 Mongeau R, Casu MA, Pani L, Pillolla G, Lianas L, Giachetti A - Building a virtual archive using brain architecture and Web 3D to deliver

Attività editoriali

1 Domenica D'Elia - EMBnet.news Principali risorse strumentali dell’Istituto

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Considerazioni generali ed elementi di autovalutazione

Considerazioni generali L'Istituto di Tecnologie Biomediche strutturato nella sede LITA di Segrate (Milano) e nelle sedi esterne di Bari, Padova, Cagliari, Pisa e Roma ha raggiunto una buona massa critica di mezzi e competenze con le seguenti caratteristiche e punti di forza: Presidia una specifica area medica di forte rilievo scientifico economico e sociale. Ha realizzato un buon aggiornamento professionale per il personale di ricerca, tecnico ed amministrativo fornendo una visione integrata del settore. Con una buona visibilità multidisciplinare prevista dai programmi di sviluppo e dalle commesse rappresenta oggi un punto di riferimento di eccellenza anche per ricercatori esterni che sono in grado di utilizzare in collaborazione tecnologie abilitanti di questo settore. Inoltre, attraverso la realizzazione del nuovo Polo Scientifico e Tecnologico Renato Dulbecco situato in area non distante dalla sede centrale dell'ITB si sono realizzate competenze specifiche e supporti strutturali agli spin-off operanti a livello nazionale nell'area delle biotecnologie. Le più importanti iniziative che oggi ITB è chiamato sta portando avanti sono: la gestione scientifica ed amministrativa di ITALBIONET, il network di ricerca in bioinformatica. La gestione delle iniziative e dei progetti del bando MIUR (Idee Progettuali), nonchè programmi FIRB, PON e collaborazioni Internazionali, nonchè la realizzazione del progetto NOBEL della CARIPLO affidato all'Istituto con un budget di circa 6 milioni di Euro. L'Istituto è risultato da ultimo assegnatario di un finanziamento di 5,2 milioni di Euro per attività di ricerca e sviluppo nell'ambito dei laboratori pubblico - privato del MIUR e del progetto di ricerca Italia-Canada del valore di 1,5 milioni di Euro. Elementi di autovalutazione L'Istituto è punto di riferimento per diversi centri di ricerca con indirizzi scientifici concorrenti che operano su tutto il territorio nazionale. Esso svolge azioni di coordinamento scientifico con l'obiettivo di individuare gli interessi comuni. Il risultato di questi sforzi è già evidente nella proficua collaborazione che esiste tra i ricercatori delle diverse sedi dell'ITB su progetti comuni di elevata caratura scientifica e portata internazionale. Negli ultimi anni l'Istituto si è rinnovato attraverso specifiche azioni di riorganizzazione scientifico-culturale che si richiamano brevemente di seguito. 1) E' stata messa a punto una disciplina di consultazione, discussione, collaborazione e cooperazione tra i ricercatori dell'Istituto perchè sia possibile beneficiare al meglio della straordinaria varietà e complementarietà delle competenze presenti (genomica, proteomica, farmacologia-biotecnologie, immunobiologia, epidemiologia e bioinformatica). 2) Durante lo scorso anno sono stati assegnati all'Istituto sette nuovi posti di dottorato nell'ambito dei trentacinque posti istituiti dall'Università di Milano per il dottorato in Biotecnologie e Medicina Molecolare. I dottorandi operano oggi in settori che comprendono Neuroscienze, Bioinformatica, Oncologia e Genomica e la loro attività si sviluppa nell'ambito dei progetti di ricerca avviati dall'Istituto. Tutto ciò è seguito del proficuo rapporto di collaborazione che intercorre tra l'Istituto e l'Università di Milano. Al principio del nuovo anno prenderanno servizio due nuovi Ricercatori III livello assunti a tempo indeterminato per potenziare la sede di Cagliari-Pula. 3) Sono state realizzate piattaforme tecnologiche di estrema avanguardia e sono state acquisite le apparecchiature più moderne per la sequenziamento massivo ad alta velocità (Genome Sequencer FLX). I laboratori sono stati adeguatamente predisposti e sono stati addestrati i ricercatori dedicati all'utilizzo delle apparecchiature. Allo stesso modo sono state ulteriormente integrate le apparecchiature dedicate all'analisi genomica basate su tecniche di microarray (Sistemi Affymetrix e Illumina, allo stato dell'arte in questo ambito), all'analisi proteomica e metabolomica basate su spettrometria di massa accoppiata a cromatografia bidimensione e sono stati ulteriormente potenziati i laboratori per le colture cellulari. E' stato ampliato lo stabulario (forse uno dei più

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rilevanti a livello nazionale) nel quale sono state prodotte delle linee di topi transgenici unici al mondo. 4) L'Istituto ha svolto un'attenta azione di coordinamento, sviluppo e promozione della ricerca in bioinformatica in italia mediante la partecipazione a due laboratori a partecipazione mista tra pubblico e privato (LIBI e LITBIO) recentemente finanziati dal Ministero ed ha potenziato le proprie infrastrutture di calcolo GRID e High Performance Computing per consentire al meglio l'attività di analisi di dati e di calcoli complessi nell'ambito della biologia molecolare e della medicina. L'infrastuttura di calcolo è attualmente in uso per progetti nazionali ed internazionali: BIOINFOGRID, Network of Excellence "EMBRACE", EGEE II, PON, BIG, ITALBIONET. 5) Nel settore delle malattie neurodegenerative sono stati sviluppati studi sui meccanismi neurodegenerativi e di tipo epidemiologico dell'Alzheimer e del Parkinson in collaborazione con Columbia University, Duke University e NIH. Questi studi pubblicati su importanti riviste, hanno evidenziato il ruolo chiave dell'attivazione incontrollata della microglia in queste malattie e indicato nuove strategie diagnostiche e terapeutiche. 6) L'ITB si e' rivelato pioniere di un nuovo approccio nella ricerca in grado di valorizzare l'interdisciplinarità che lega la biologia, le biotecnologie, la medicina e la scienza di base. Questo approccio è stato raggiunto grazie a nuove collaborazioni tra l'industria e la clinica in un vasto campo di discipline. Importanti programmi di insegnamento a livello di pre-dottorato e post-dottorato sono stati creati all'ITB per supportare interazioni sempre più forti accademia-industria nell'ambito della la ricerca bio-medica. L'ITB ha incoraggiato lo sviluppo di nuove attività imprenditoriali di piccola o media grandezza (PMI) e ha promosso il loro accesso a finanziamenti europei, nazionali o regionali. Esempi di collaborazioni esterne all'istituto includono progetti per l'educazione, l'insegnamento e la ricerca finanziati dalla Comunità Europea, dalla Commissione Telethon, dalle iniziative Italia-USA per la Farmacogenomica del Cancro, e dall'iniziativa Italia-Harvard, Italia-Israele, Italia-India, nell'ambito di progetti di ricerca internazionali, dalla Fondazione CARIPLO nell'ambito del progetto N.O.B.E.L. per la promozione della ricerca su cancer stem cells e su modelli animali, dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro e dalla Fondazione M.J.Fox per la ricerca sul Parkinson. 7) Sono stati ottenuti risultati importanti nella definizione dei meccanismi molecolari presenti alla base delle malatie cardiovascolari e muscolari. Il cardiomiocita, in risposta a diverse sollecitazioni stressorie, reagisce con una risposta ipertrofica la quale puó essere mediata da stimoli extracellulari come citochine o stimoli pressori. Questi a loro volta, attivando diversi pathways di trasduzione del segnale, inducono una riprogrammazione dell'espressione genica cardiaca e riattivano in particolare, quei geni che, normalmente espressi durante la fase fetale, codificano per proteine coinvolte nella contrazione, metabolismo e regolazione dei flussi del calcio. Diverse evidenze hanno dimostrato come la perdita della funzione cardiaca sia associata a tale riprogrammazione trascrizionale e in paricolare come il miglioramento della funzione cardiaca in seguito a trattamento clinico sia accompagnato da una normalizzazione dell'espressione genica cardiaca. Un gruppo dell'Istituto sta studiando tali processi con particolare interesse su nuove molecole che possono intervenire nella regolazione dell'espressione di quelle proteine implicate nella modulazione della funzione cardiaca. In particolare, lo studio é focalizzato sulla comprensione di piccole molecole ad RNA, denominate microRNA, il cui ruolo funzionale é la modulazione della traduzione di proteine bersaglio. Lo studio, portato avanti in collaborazione con University of California San Diego, Istituto Superiore di Sanitá e IRCCS Multimedica, é stato pubblicto su importanti riviste internazionali. Una tale linea di ricerca ha permesso lo sviluppo e l'allestimento di adeguate strumentazioni atte all'analisi fisiologica, funzionale e strutturale del cardiomiocita sia in vitro che in vivo. Il gruppo di ricerca, infine, sta studiando la possibilitá di isolare, amplificare e differenziare cellule progenitrici cardiache derivanti da cuori umani fetali per un eventuale applicativo di trapianto su cuore scompensato. Questo lavoro ricapitola gli sforzi portati avanti dall'Istituto ed evidenzia inoltre la direzione che si sta seguendo per una ricerca mirata all'identificazione di nuovi applicativi per la cura e trattamento dello

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scompenso cardiaco. Proposta di interventi organizzativi L'Istituto, avendo partecipato con successo ai Grandi Progetti Strategici finanziati dal MUR nel 2006 svolge un ruolo centrale per il rilancio della ricerca biotecnologia del nostro paese. L'impegno e la crescita dei ricercatori dell'Istituto sono testimoniati dal numero di commesse che li coinvolgono soprattutto in sede comunitaria ed internazionale, nell'ambito delle reti di ricerca nazionali (ITALBIO-NET, TISSUE-NET, CHEM-PROPHARMA-NET) ed europee. E' quindi importante poter cogliere le molte opportunità che questo forte processo di sviluppo comporta senza generare tuttavia un accrescimento disordinato, tale da impedire la corretta utilizzazione delle nostre risorse in gioco, sia umane che finanziarie. In questo senso è stata portata a compimento l'aggregazione scientifica e culturale dell'Istituto ad altri organismi di ricerca del CNR con particolare vocazione nella interazione d'impresa pubblico-privata come la grande realtà del parco di Sardegna Ricerche a Pula (CA), nel quale si collocano iniziative di grande rilievo portate avanti da ricercatori del nostro istituto (PharmaNess, Proteios e Fase-Uno), nonché la partecipazione al network nel settore della biomedicina (MERIT). Tale ambito di ricerca traslazionale ha portato ad accordi di grande rilievo, tanto da identificare in molecole disegnate e valutate nelle fasi sperimentali presso il Consorzio PharmaNess (Privati- Università di Cagliari-CNR) dei possibili candidati a farmaci attualmente in corso di sviluppo clinico negli Stati Uniti.

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ISTITUTO PER I TRAPIANTI D'ORGANO E IMMUNOCITOLOGIA Direttore: Prof Domenico Adorno Sede principale: Piazzale Collemaggio - 67100 L'Aquila (AQ) Articolazione territoriale: Sezione di Roma, Sezione di Bologna, Sezione di Chieti Sito web dell'Istituto: Dipartimento di prevista afferenza Medicina Missione

"La ricerca è prevalentemente indirizzata all'applicabilità dei risultati, in particolare nel settore dei trapianti e nella fisiopatologia di alcune patologie invalidanti, a strutture del Servizio Sanitario Nazionale per la loro applicazione in campo preventivo,diagnostico e terapeutico. In tal senso gli obiettivi sono: 1.contribuire al chiarimento di: -meccanismi immunogenetici ed immunologici coinvolti nella fisiopatologia dei trapianti e delle patologie autoimmuni; -meccanismi biologici e molecolari responsabili di patologie neurodegenerative; -meccanismi patogenetici delle malattie degenerative muscolo-scheletriche e delle patologie HLA correlate; -meccanismi della regolazione genica pre-neoplastica. 2. Fornire il supporto tecnico-scientifico al Centri di Riferimento per i Trapianti delle Regioni Abruzzo-Molise e Lazio per l'esecuzione di test immunologici ed immunogenetici." Attività di ricerca (2007) Commesse

• Basi molecolari e diagnostica delle neurodegenerazioni • Basi molecolari e fattori immunoregolatori in neuropatologia e neuroprotezione. • Istocompatibilità e trapianto, regolazione genica pre-neoplastica • Immunologia dei trapianti • Meccanismi biologici e fattori immunogenetici HLA-correlati coinvolti in immunopatologie. • Patogenesi delle malattie degenerative muscolo-scheletriche ed HLA correlate Moduli

• Basi molecolari e diagnostica delle neurodegenerazioni • Basi molecolari e fattori immunoregolatori in neuropatologie e neuroprotezione • Istocompatibilità e trapianto, regolazione genica pre-neoplastica • Immunologia dei trapianti • Meccanismi biologici e fattori immunogenetici HLA-correlati coinvolti in immunopatologie. • Patogenesi delle malattie degenerative muscolo-scheletriche ed HLA correlate RSTL

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Attività Commesse Basi molecolari e diagnostica delle neurodegenerazioni

Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: DI LORETO SILVIA






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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Basi molecolari e fattori immunoregolatori in neuropatologia e neuroprotezione.


Risultati conseguiti Lo studio dei parametri biomolecolari di neurotossicità MG-mediata in neuroni ippocampali, ha dimostrato che la citotossicità è principalmente imputabile al danneggiamento del pathway


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enzimatico di detossificazione, che avvia un meccanismo apoptotico convergente delle due vie di morte cellulare: mitocondriale e fas-FADD- mediata. Il processo infiammatorio che ne deriva (up-regolazione di citochine proinfiammatorie), pur attivando un tentativo di recupero (up-regolazione di BDNF), non è in grado di proteggere i neuroni a causa del pesante danneggiamento del pathway trasduzionale delle molecole neurotrofiche. Linee cellulari SH-SYEY sono state utilizzate per studiare il meccanismo di differenziamento neuronale dimostrando che il recettore nucleare peroxisome proliferator-activated receptors-beta (PPAR-beta) ha un ruolo determinate nell'attivazione del processo. In particolare l'attivazione del PPAR-beta provoca l'induzione del fenotipo neuronale associato al blocco del ciclo cellulare, provocando quindi una trasformazione delle cellule di neuroblastoma in cellule neuronali apparentemente funzionali. Il processo passa attraverso l'inibizione del segnale del BDNF, in particolare del recettore ad alta affinità TrkB. L'analisi delle sequenze polimorfiche del BDNF in pazienti ADHD non ha dimostrato, sulla base del numero di campioni esaminati finora, una correlazione significativa. Al contrario abbiamo riscontrato una significativa associazione tra il gene HLA-DRB1 (DR4) ed il disturbo neurologico. In particolare, l'analisi di uno specifico caso presentava interessanti parametri di studio. Abbiamo infatti rilevato una combinazione di una doppia predisposizione genetica, identificata con la presenza degli alleli HLA di classe I (A*02 and B*44) associati all'autismo e l'allele HLA classe II (DRB1*04) associato sia all'autismo che all'ADHD. Inoltre, a nostro avviso, lo stesso caso presentava un ulteriore fattore di predisposizione alla patologia legato ad un aspetto comportamentale e costituito dall'esposizione prenatale a sostanze stupefacenti. I risultati su RCD30/sCD30 nei pazienti con sclerosi multipla ha mostrato che tale sistema ha attività omeostatica sulle popolazioni TH nel network immuno-neurologico, con alterazioni coinvolte nella progressione del deficit neurologico di cui sCD30 è un potenziale marker. Ricerche recenti mostrano che insieme alle molecole NGF/CD95/TNF, è CD30 il solo target cellulare specifico per la thioredoxina, componente di un sistema redox attivo anche nel sistema nervoso e che mostra omologia funzionale con sCD30. I nostri risultati possono quindi essere la dimostrazione funzionale di come l'interazione cellulare CD30/sCD30 e sistema redox può regolare l'omeostasi intra/extra cellulare e possono chiarire la progressione e la dinamica della cascata di eventi che dal danno ossidativo porta a neurotossicità. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Dipartimento di Biologia di Base ed Applicata-Università –L'Aquila Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche-Università –L'Aquila Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica -Università –L'Aquila Dipartimento di Neurologia -Università –L'Aquila Dipartimento di Neuroscienze – Università "Tor Vergata"-Roma




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Apparati strumentali per la preparazione di modelli cellulari: Incubatori CO2, cappe a flusso laminare; cappe chimiche; centrifughe. Bireattore per la preparazione di colture cellulari in sospensione Apparati per immunocitologia: microscopia ottica e fluorescenza. Apparati per la biologia molecolare: spettrofotometro; camere elettroforetiche; essiccatori, amplificatori, densitometro e software per l'analisi delle immagini. Sequenziatore e software per lo studio di polimorfismi genici. Istocompatibilità e trapianto, regolazione genica pre-neoplastica

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: MONACO PALMINA






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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Immunologia dei trapianti

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PIAZZA ANTONINA

Risultati conseguiti Per quanto riguarda lo studio degli anticorpi MICA, nei pazienti trapiantati di rene è stata evidenziata produzione di anticorpi MICA nel 14.5% dei pazienti studiati. Il 6.9% dei pazienti presentavano simili patterns di anticorpi MICA nei sieri pre- e post-trapianto mentre, nel 7.6% dei casi, gli anticorpi MICA erano presenti solo nei sieri post-trapianto. La correlazione tra presenza di anticorpi HLA/MICA ed andamento clinico del trapianto ha evidenziato una significativa alta incidenza di episodi di rigetto acuto (AR) (P<0.0001) e di GF (P<0.0001) nei pazienti HLA+/MICA- rispetto ai pazienti HLA-/MICA-. I pazienti HLA-/MICA+ presentavano solamente un' incidenza più elevata di CAD rispetto ai pazienti negativi per entrambi gli anticorpi. Simili risultati si ottengono anche considerando come MICA-positivi quei pazienti che presentano anticorpi MICA solamente nel siero post-trapianto. La specificità degli anticorpi MICA è stata valutata, comparando i patterns anticorpali evidenziati con le tipizzazioni degli alleli MICA del donatore e del ricevente. Sono stati evidenziati anticorpi MICA donatore specifici nel 56% dei pazienti MICA positivi di cui era disponibile la tipizzazione MICA del donatore. Analizzando l'andamento clinico del trapianto nei pazienti MICA-DSA positivi è stato dimostrato che: il 16% dei pazienti avevano perso il trapianto (tranne 1 tutti gli altri erano HLA+/MICA+), il 36% dei pazienti presentavano CAD, il 48% presentavano buona funzionalità del trapianto (tutti erano HLA-/MICA+). Oltre l'80% dei pazienti che avevano prodotto MICA-DSA presentavano anticorpi anti-MICA nel solo siero post-trapianto, mentre oltre il 75% dei pazienti in cui non era stata evidenziata la produzione di MICA-DSA presentavano positività sia nei sieri pre- che post-trapianto. Questo studio, conferma in un'ampia casistica la stretta associazione tra sviluppo post-trapianto di anticorpi anti-HLA donatore-specifici e fallimento del trapianto di rene ed evidenzia come la produzione di anticorpi MICA sia associata invece alla sola disfunzione cronica del trapianto. L'assenza di correlazione tra sviluppo di anti-MICA e perdita del trapianto può essere ricondotto al rilascio di molecole MICA solubili indotto da citochine infiammatorie rilasciate nel periodo post-trapianto. I risultati di questo studio suggeriscono la necessità di caratterizzare la specificità degli anticorpi MICA per le molecole del donatore al fine di valutare l'impatto di questi anticorpi sull' andamento clinico del trapianto di rene. Per quanto riguarda la valutazione dello stato di presensibilizzazione verso gli antigeni HLA-Cw, nei pazienti immunizzati in lista d'attesa per trapianto di rene è stata evidenziata un'incidenza di anticorpi anti HLA-Cw nel 72.7% La risposta anticorpale era diretta nel 31.5% verso un singolo antigene Cw e nel 68.5% verso molteplici specificità antigeniche Cw. L'analisi dei potenziali "epitopi immunizzanti" ha confermato, come per gli anticorpi anti HLA-A e -B, che anche la sensibilizzazione anti HLA Cw risulta "epitopo specifica". Per quanto riguarda l'analisi della produzione di anticorpi anti-DP nel post-trapianto, si è evidenziata la presenza di anticorpi anti HLA-DP nel 48% dei pazienti studiati. Il 18% dei pazienti avevano

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prodotto solo anticorpi anti-DP e ciò aveva determinato la perdita del trapianto. Il 31% dei pazienti aveva prodotto anticorpi specifici per "l'epitopo privato" delle molecole DP mismatched del donatore, mentre il 69% aveva sviluppato anticorpi specifici per gli "epitopi pubblici" delle molecole DP mismatched del donatore. I risultati di questi studi sottolineano l'importanza di definire un nuovo protocollo per la valutazione della compatibilità HLA nel trapianto d'organo, che consideri le diversità aminoacidiche delle molecole HLA piuttosto che quelle antigeniche, e l'opportunità di ampliare il classico matching HLA-A, -B e –DR donatore-ricevente ad altre molecole HLA che hanno dimostrato un'elevata immunogenicità. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Tor Vergata-Centro Regionale di Riferimento per i Trapianti-Regione Lazio Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCC, Roma Azienda Ospedaliera S. Giovanni addolorata, Roma




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Estrattore automatico di acidi nucleici, Amplificatore di acidi nucleici, Apparato elettroforetico, Analizzatore a flusso di fluorescenza Luminex, Citofluorimetro a tre fluorescenze. Meccanismi biologici e fattori immunogenetici HLA-correlati coinvolti in immunopatologie.

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PIANCATELLI DANIELA

Risultati conseguiti 1) Espressione degli antigeni HLA non classici MICA/B in neoplasie immunosensibili.


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MICA/B e' espresso in oltre 95% delle lesioni di carcinoma renale e colorettale. Tale espressione al momento non sembra avere significato clinico, sia che si tratti si associazione con il grado di differenziazione che con lo stadio clinico patologico delle neoplasie. L'infiltrato di cellule natural killer (NK) era del tutto trascurabile, mentre è stato identificato un notevole infiltrato di cellule CD16+CD56- con morfologia riferibile a cellule macrofagiche. E' possibile che il carcinoma renale induca l'eliminazione mediante apoptosi di buona parte delle cellule NK nel microambiente e rappresenti un meccanismo di tumor escape. 2) Polimorfismi HLA e MICA in neoplasie e popolazioni. L'analisi comparativa delle frequenze alleliche/aplotipiche HLA in neoplasie ha dimostrato che HLA-B*14/HLA-Cw*08 sono negativamente associati a carcinoma nasofaringeo, una neoplasia ad alta prevalenza in Nord Africa e che in popolazioni asiatiche è associata a particolari aplotipi HLA; il nostro laboratorio ha messo a disposizione i dati relativi alle frequenze alleliche HLA ad alta risoluzione in popolazioni del Marocco ed ha effettuato l'analisi comparativa delle frequenze alleliche HLA di classe I con pazienti affetti da carcinoma nasofaringeo (NPC) in Tunisia e popolazione di controllo. La comparazione delle frequenze HLA tra popolazioni di Marocco e Tunisia ha evidenziato la comune base genetica berbera, che comprende alcuni caratteri di derivazione Sub sahariana e una forte influenza spagnola/europea. Pertanto, i risultati ottenuti nel presente studio in pazienti neoplastici possono essere considerati rappresentativi di popolazioni del Maghreb; HLA-B14 e -Cw08 sono risultati associati negativamente con NPC (odd ratio = 0.09 e 0.18, Fisher p2-value =0.0001 e =0.003). Inoltre, associazioni positive sono state osservate con HLA-B18, -B51 e -B57 (p<0.025), a conferma di precedenti risultati. L'aplotipo HLA-B14/Cw*08 era anche significativamente meno frequente in NPC rispetto ai controlli di Tunisia e Marocco (OR=0.12; p=0.001), e potrebbe costituire un marker genetico di protezione. L'analisi delle frequenze alleliche HLA in popolazioni del Nord Africa è stato oggetto di una review prodotta dal nostro gruppo. Inoltre, nell'ambito del progetto bilaterale Italia Marocco sono stati valutati gli aplotipi HLA di classe I (A-C-B) e classe II (DRB1-DQA1-DQB1) ed aplotipi estesi HLA classe I e II nella popolazione Chaouya (Marocco), identificando anche le nuove varianti alleliche HLA-A*3010 e Cw*1609. Il polimorfismo genico del locus MICA è stato valutato in associazione al locus HLA-B, in pazienti affetti da carcinoma vescicale, mediante analisi per sequenza. Anche se in un limitato numero di soggetti, sono state identificate mutazioni puntiformi nel tessuto neoplastico sia del gene MICA che del locus B e potrebbero essere presenti associazioni protettive o di suscettibilità a malattia. 3) Ruolo della molecola CD30 in neoplasie. I risultati su CD30/sCD30 mostrano che nel network immunitario tale sistema ha attività omeostatica sulle popolazioni TH. Nel tumore colorettale l'aumento sierico di sCD30 è marker di non-risposta anti-tumorale e progressione tessuto normale-adenoma-tumore. La razionalizzazione dei dati evidenzia la possibilità che tali meccanismi siano la dimostrazione funzionale di come l'interazione cellulare CD30/sCD30 e sistema redox regolano l'omeostasi intra/extra cellulare del network delle specifiche popolazioni TH, indicando quindi CD30/sCD30 tra i più promettenti target clinico/terapeutici. 4) Attività di servizio e trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT). Nell'ambito dell'attività di servizio per la definizione della compatibilità allelica HLA nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono stati descritti nuovi alleli HLA e valutato il ruolo di polimorfismi di antigeni minori di istocompatibilità (mHAg) in correlazione all'andamento clinico (14th IHWG). Lo studio dei polimorfismi allelici e genotipici di 11 mHAg in coppie donatore-ricevente di HCT correlate HLA-identiche italiane, in correlazione con l'andamento clinico, ha indicato un rischio di GvHD grado II-IV di 2.5 volte superiore in coppie con disparità per HB-1, ed un aumentato rischio di mortalità in pazienti a profilassi con ciclosporina da sola, e di recidiva nel caso di pazienti con fase avanzata della malattia; l'analisi multivariata ha, inoltre, evidenziato un'aumentata mortalità in pazienti con HA-3 (RR=2.39) e ACC-1 (RR=2.78) mismatched ed un aumentato rischio di recidiva con disparità per l'antigene HA-3 (RR=3.74).

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Principali collaborazioni Institute National d'Hygiene, Rabat (Marocco) International Histocompatibility Workshop (http://www.ihwg.org) Centro Regionale Immunoematologia, ASL L'Aquila Clinica Pediatrica, Ospedale S.Salvatore, L'Aquila Clinica Chirurgica, Università dell'Aquila Chirurgia dei Trapianti, Università di Tor Vergata, Roma Ematologia Pediatrica, Clinica Pediatrica, Università di Tor Vergata, Roma Dipartimento di Chirurgica e Patologia, Università di Basilea (Svizzera) Dipartimento di Immunologia, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo NY, (USA) Allogeneic Stem Cell Transplantation, NHLBI, NIH, Bethesda, MD, (USA) Centro Trapianti di Midollo Osseo (CTMO), Pescara Department of Transfusion Medicine, Clinical Center, NIH, Bethesda, MD, (USA)




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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Apparecchiature di base per l'impiego delle tecniche di biologia cellulare e molecolare; sequenziatore automatico con software dedicati per lo studio di polimorfismi genetici (HLA, HLA-correlati, non HLA, analisi di microsatelliti, ecc.); analisi dell'espressione genica; immunoistochimica; strumentazioni per lo studio in vitro del network immunitario: colture cellulari primarie da sangue periferico, impiego di anticorpi monoclonali per separazioni cellulari, dosaggi immunoenzimatici (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). L'analisi di array tissutali è stata effettuata in collaborazione con l'Università di Basilea. L'Istituto possiede inoltre strutture ed apparecchiature idonee a ricevere annualmente la certificazione di qualità (accreditamento) rilasciata da apposite società scientifiche (ASHI, EFI) per l'esecuzione e la refertazione clinica dell'analisi di tipizzazione HLA.


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Patogenesi delle malattie degenerative muscolo-scheletriche ed HLA correlate

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: LATTANZI GIOVANNA






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0 0 0 0 0 0 0 0 Principali risorse strumentali utilizzate Attività Moduli Basi molecolari e diagnostica delle neurodegenerazioni

Commessa: Basi molecolari e diagnostica delle neurodegenerazioni Progetto: Verso la saldatura tra conoscenze e pratica medica nelle neuroscienze Dipartimento: Medicina Responsabile: DI LORETO SILVIA

Risultati conseguiti


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0 0 0 0 0 0 0 0 Basi molecolari e fattori immunoregolatori in neuropatologie e neuroprotezione

Commessa: Basi molecolari e fattori immunoregolatori in neuropatologia e neuroprotezione.


Risultati conseguiti Lo studio dei parametri biomolecolari di neurotossicità MG-mediata in neuroni ippocampali, ha dimostrato che la citotossicità è principalmente imputabile al danneggiamento del pathway enzimatico di detossificazione, che avvia un meccanismo apoptotico convergente delle due vie di morte cellulare: mitocondriale e fas-FADD- mediata. Il processo infiammatorio che ne deriva (up-regolazione di citochine proinfiammatorie), pur attivando un tentativo di recupero (up-regolazione di BDNF), non è in grado di proteggere i neuroni a causa del pesante danneggiamento del pathway trasduzionale delle molecole neurotrofiche. Linee cellulari SH-SYEY sono state utilizzate per studiare il meccanismo di differenziamento neuronale dimostrando che il recettore nucleare peroxisome proliferator-activated receptors-beta (PPAR-beta) ha un ruolo determinate nell'attivazione del processo. In particolare l'attivazione del PPAR-beta provoca l'induzione del fenotipo neuronale associato al blocco del ciclo cellulare, provocando quindi una trasformazione delle cellule di neuroblastoma in cellule neuronali apparentemente funzionali. Il processo passa attraverso l'inibizione del segnale del BDNF, in particolare del recettore ad alta affinità TrkB. L'analisi delle


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sequenze polimorfiche del BDNF in pazienti ADHD non ha dimostrato, sulla base del numero di campioni esaminati finora, una correlazione significativa. Al contrario abbiamo riscontrato una significativa associazione tra il gene HLA-DRB1 (DR4) ed il disturbo neurologico. In particolare, l'analisi di uno specifico caso presentava interessanti parametri di studio. Abbiamo infatti rilevato una combinazione di una doppia predisposizione genetica, identificata con la presenza degli alleli HLA di classe I (A*02 and B*44) associati all'autismo e l'allele HLA classe II (DRB1*04) associato sia all'autismo che all'ADHD. Inoltre, a nostro avviso, lo stesso caso presentava un ulteriore fattore di predisposizione alla patologia legato ad un aspetto comportamentale e costituito dall'esposizione prenatale a sostanze stupefacenti. I risultati su RCD30/sCD30 nei pazienti con sclerosi multipla ha mostrato che tale sistema ha attività omeostatica sulle popolazioni TH nel network immuno-neurologico, con alterazioni coinvolte nella progressione del deficit neurologico di cui sCD30 è un potenziale marker. Ricerche recenti mostrano che insieme alle molecole NGF/CD95/TNF, è CD30 il solo target cellulare specifico per la thioredoxina, componente di un sistema redox attivo anche nel sistema nervoso e che mostra omologia funzionale con sCD30. I nostri risultati possono quindi essere la dimostrazione funzionale di come l'interazione cellulare CD30/sCD30 e sistema redox può regolare l'omeostasi intra/extra cellulare e possono chiarire la progressione e la dinamica della cascata di eventi che dal danno ossidativo porta a neurotossicità. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Prof.ssa F. Amicarelli, Dipartimento di Biologia di Base ed Applicata, Università di L'Aquila. Prof.ssa A. Cimini, Dipartimento di Biologia di Base ed Applicata, Università di L'Aquila. Prof.ssa S.Bisti, Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche, Università di L'Aquila. Prof. E.Sechi, Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica, Università di L'Aquila. Prof. A.Carolei, Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica, Università di L'Aquila.




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Istocompatibilità e trapianto, regolazione genica pre-neoplastica

Commessa: Istocompatibilità e trapianto, regolazione genica pre-neoplastica Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze e tecnologie in oncologia Dipartimento: Medicina Responsabile: MONACO PALMINA






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0 0 0 0 0 0 0 0 Immunologia dei trapianti

Commessa: Immunologia dei trapianti Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PIAZZA ANTONINA

Risultati conseguiti Per quanto riguarda lo studio degli anticorpi MICA, nei pazienti trapiantati di rene è stata evidenziata produzione di anticorpi MICA nel 14.5% dei pazienti studiati. Il 6.9% dei pazienti presentavano simili patterns di anticorpi MICA nei sieri pre- e post-trapianto mentre, nel 7.6% dei casi, gli anticorpi MICA erano presenti solo nei sieri post-trapianto.


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La correlazione tra presenza di anticorpi HLA/MICA ed andamento clinico del trapianto ha evidenziato una significativa alta incidenza di episodi di rigetto acuto (AR) (P<0.0001) e di GF (P<0.0001) nei pazienti HLA+/MICA- rispetto ai pazienti HLA-/MICA-. I pazienti HLA-/MICA+ presentavano solamente un' incidenza più elevata di CAD rispetto ai pazienti negativi per entrambi gli anticorpi. Simili risultati si ottengono anche considerando come MICA-positivi quei pazienti che presentano anticorpi MICA solamente nel siero post-trapianto. La specificità degli anticorpi MICA è stata valutata, comparando i patterns anticorpali evidenziati con le tipizzazioni degli alleli MICA del donatore e del ricevente. Sono stati evidenziati anticorpi MICA donatore specifici nel 56% dei pazienti MICA positivi di cui era disponibile la tipizzazione MICA del donatore. Analizzando l'andamento clinico del trapianto nei pazienti MICA-DSA positivi è stato dimostrato che: il 16% dei pazienti avevano perso il trapianto (tranne 1 tutti gli altri erano HLA+/MICA+), il 36% dei pazienti presentavano CAD, il 48% presentavano buona funzionalità del trapianto (tutti erano HLA-/MICA+). Oltre l'80% dei pazienti che avevano prodotto MICA-DSA presentavano anticorpi anti-MICA nel solo siero post-trapianto, mentre oltre il 75% dei pazienti in cui non era stata evidenziata la produzione di MICA-DSA presentavano positività sia nei sieri pre- che post-trapianto. Questo studio, conferma in un'ampia casistica la stretta associazione tra sviluppo post-trapianto di anticorpi anti-HLA donatore-specifici e fallimento del trapianto di rene ed evidenzia come la produzione di anticorpi MICA sia associata invece alla sola disfunzione cronica del trapianto. L'assenza di correlazione tra sviluppo di anti-MICA e perdita del trapianto può essere ricondotto al rilascio di molecole MICA solubili indotto da citochine infiammatorie rilasciate nel periodo post-trapianto. I risultati di questo studio suggeriscono la necessità di caratterizzare la specificità degli anticorpi MICA per le molecole del donatore al fine di valutare l'impatto di questi anticorpi sull' andamento clinico del trapianto di rene. Per quanto riguarda la valutazione dello stato di presensibilizzazione verso gli antigeni HLA-Cw, nei pazienti immunizzati in lista d'attesa per trapianto di rene è stata evidenziata un'incidenza di anticorpi anti HLA-Cw nel 72.7% La risposta anticorpale era diretta nel 31.5% verso un singolo antigene Cw e nel 68.5% verso molteplici specificità antigeniche Cw. L'analisi dei potenziali "epitopi immunizzanti" ha confermato, come per gli anticorpi anti HLA-A e -B, che anche la sensibilizzazione anti HLA Cw risulta "epitopo specifica". Per quanto riguarda l'analisi della produzione di anticorpi anti-DP nel post-trapianto, si è evidenziata la presenza di anticorpi anti HLA-DP nel 48% dei pazienti studiati. Il 18% dei pazienti avevano prodotto solo anticorpi anti-DP e ciò aveva determinato la perdita del trapianto. Il 31% dei pazienti aveva prodotto anticorpi specifici per "l'epitopo privato" delle molecole DP mismatched del donatore, mentre il 69% aveva sviluppato anticorpi specifici per gli "epitopi pubblici" delle molecole DP mismatched del donatore. I risultati di questi studi sottolineano l'importanza di definire un nuovo protocollo per la valutazione della compatibilità HLA nel trapianto d'organo, che consideri le diversità aminoacidiche delle molecole HLA piuttosto che quelle antigeniche, e l'opportunità di ampliare il classico matching HLA-A, -B e –DR donatore-ricevente ad altre molecole HLA che hanno dimostrato un'elevata immunogenicità. Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Università di Tor Vergata-Centro Regionale di Riferimento per i Trapianti-Regione Lazio Ospedale Pediatrico Bambino Gesù IRCC, Roma Azienda Ospedaliera S. Giovanni addolorata, Roma


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0 0 0 0 0 0 0 0 Meccanismi biologici e fattori immunogenetici HLA-correlati coinvolti in immunopatologie.

Commessa: Meccanismi biologici e fattori immunogenetici HLA-correlati coinvolti in immunopatologie.

Progetto: Applicazione delle nuove conoscenze in immunologia e infettivologia Dipartimento: Medicina Responsabile: PIANCATELLI DANIELA

Risultati conseguiti 1) Espressione degli antigeni HLA non classici MICA/B in neoplasie immunosensibili. MICA/B e' espresso in oltre 95% delle lesioni di carcinoma renale e colorettale. Tale espressione al momento non sembra avere significato clinico, sia che si tratti si associazione con il grado di differenziazione che con lo stadio clinico patologico delle neoplasie. L'infiltrato di cellule natural killer (NK) era del tutto trascurabile, mentre è stato identificato un notevole infiltrato di cellule CD16+CD56- con morfologia riferibile a cellule macrofagiche. E' possibile che il carcinoma renale induca l'eliminazione mediante apoptosi di buona parte delle cellule NK nel microambiente e rappresenti un meccanismo di tumor escape. 2) Polimorfismi HLA e MICA in neoplasie e popolazioni. L'analisi comparativa delle frequenze alleliche/aplotipiche HLA in neoplasie ha dimostrato che HLA-B*14/HLA-Cw*08 sono negativamente associati a carcinoma nasofaringeo, una neoplasia ad alta prevalenza in Nord Africa e che in popolazioni asiatiche è associata a particolari aplotipi HLA; il nostro laboratorio ha messo a disposizione i dati relativi alle frequenze alleliche HLA ad alta risoluzione in popolazioni del Marocco ed ha effettuato l'analisi comparativa delle frequenze alleliche HLA di classe I con pazienti affetti da carcinoma nasofaringeo (NPC) in Tunisia e popolazione di controllo. La comparazione delle frequenze HLA tra popolazioni di Marocco e Tunisia ha evidenziato la comune base genetica berbera, che comprende alcuni caratteri di derivazione Sub sahariana e una forte influenza spagnola/europea. Pertanto, i risultati ottenuti nel presente studio in pazienti neoplastici possono essere considerati rappresentativi di popolazioni del Maghreb; HLA-B14 e -Cw08 sono risultati associati negativamente con NPC (odd ratio = 0.09 e 0.18, Fisher p2-value =0.0001 e =0.003). Inoltre, associazioni positive sono state osservate con HLA-B18, -B51 e -B57 (p<0.025), a conferma di precedenti risultati.

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L'aplotipo HLA-B14/Cw*08 era anche significativamente meno frequente in NPC rispetto ai controlli di Tunisia e Marocco (OR=0.12; p=0.001), e potrebbe costituire un marker genetico di protezione. L'analisi delle frequenze alleliche HLA in popolazioni del Nord Africa è stato oggetto di una review prodotta dal nostro gruppo. Inoltre, nell'ambito del progetto bilaterale Italia Marocco sono stati valutati gli aplotipi HLA di classe I (A-C-B) e classe II (DRB1-DQA1-DQB1) ed aplotipi estesi HLA classe I e II nella popolazione Chaouya (Marocco), identificando anche le nuove varianti alleliche HLA-A*3010 e Cw*1609. Il polimorfismo genico del locus MICA è stato valutato in associazione al locus HLA-B, in pazienti affetti da carcinoma vescicale, mediante analisi per sequenza. Anche se in un limitato numero di soggetti, sono state identificate mutazioni puntiformi nel tessuto neoplastico sia del gene MICA che del locus B e potrebbero essere presenti associazioni protettive o di suscettibilità a malattia. 3) Ruolo della molecola CD30 in neoplasie. I risultati su CD30/sCD30 mostrano che nel network immunitario tale sistema ha attività omeostatica sulle popolazioni TH. Nel tumore colorettale l'aumento sierico di sCD30 è marker di non-risposta anti-tumorale e progressione tessuto normale-adenoma-tumore. La razionalizzazione dei dati evidenzia la possibilità che tali meccanismi siano la dimostrazione funzionale di come l'interazione cellulare CD30/sCD30 e sistema redox regolano l'omeostasi intra/extra cellulare del network delle specifiche popolazioni TH, indicando quindi CD30/sCD30 tra i più promettenti target clinico/terapeutici. 4) Attività di servizio e trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT). Nell'ambito dell'attività di servizio per la definizione della compatibilità allelica HLA nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono stati descritti nuovi alleli HLA e valutato il ruolo di polimorfismi di antigeni minori di istocompatibilità (mHAg) in correlazione all'andamento clinico (14th IHWG). Lo studio dei polimorfismi allelici e genotipici di 11 mHAg in coppie donatore-ricevente di HCT correlate HLA-identiche italiane, in correlazione con l'andamento clinico, ha indicato un rischio di GvHD grado II-IV di 2.5 volte superiore in coppie con disparità per HB-1, ed un aumentato rischio di mortalità in pazienti a profilassi con ciclosporina da sola, e di recidiva nel caso di pazienti con fase avanzata della malattia; l'analisi multivariata ha, inoltre, evidenziato un'aumentata mortalità in pazienti con HA-3 (RR=2.39) e ACC-1 (RR=2.78) mismatched ed un aumentato rischio di recidiva con disparità per l'antigene HA-3 (RR=3.74). Prodotti della ricerca (2007)

Principali collaborazioni Laboratorio di Immunologia dei Tumori, Istituto di Chirurgia dell'Universita' di Basilea (Svizzera) Institute National d'Hygiene, Rabat (Marocco) International Histocompatibility Workshop (http://www.ihwg.org) Clinica Pediatrica, Ospedale S.Salvatore, L'Aquila Clinica Chirurgica, Università dell'Aquila Chirurgia dei Trapianti, Università di Tor Vergata, Roma Ematologia Pediatrica, Clinica Pediatrica, Università di Tor Vergata, Roma Dipartimento di Immunologia, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo NY, (USA) Allogeneic Stem Cell Transplantation, NHLBI, NIH, Bethesda, MD, (USA) Centro Regionale Immunoematologia, ASL L'Aquila Centro Trapianti di Midollo Osseo (CTMO), Pescara Department of Transfusion Medicine, Clinical Center, NIH, Bethesda, MD, (USA)


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0 0 0 0 0 0 0 0 Patogenesi delle malattie degenerative muscolo-scheletriche ed HLA correlate

Commessa: Patogenesi delle malattie degenerative muscolo-scheletriche ed HLA correlate

Progetto: Verso una tassonomia Clinica Molecolare Dipartimento: Medicina Responsabile: LATTANZI GIOVANNA






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0 0 0 0 0 0 0 0 Attività RSTL Elenco pubblicazioni dell’Istituto

Articoli ISI

1 Ozawa M, Terasaki PI, Lee JH, Castro R, Alberu J, Alvarez I, Toledo R, Alvez H, Monterio M, Teixeira J, Campbell P, Ciszcek M, Charron D, Gautreau C, Christiansen F, Conca R, Gomez B, Monteon F, Grosse-Wilde H, Heinemann F, Humar I, Kamoun M, Kimball M - 14th International HLA and Immunogenetics Workshop: report on the Prospective Chronic rejection Project. - TISSUE ANTIGENS, Vol. 69s.1, Pagg. 174-179

2 Aureli A, Fontecchio G, Altobelli E, Azzarone R, Del Beato T, Fioroni MA, Caporale CM, Adorno D, Papola F. - CD1a and CD1e allele frequencies in an Italian population from the Abruzzo region - INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND PHARMACOLOGY, Vol. 20, Pagg. 415-419

3 Piazza A, Poggi E, Ozzella G, Scornajenghi KA, Borrelli L, Gennarelli D, Tisone G, Adorno D. - HLA and MICA antibodies and graft outcome in 448 kidney transplanted patients. - TRANSPLANT INTERNATIONAL, Vol. 20 s2, Pagg. 69-

4 Canossi A, Del Beato T, Piazza A, Liberatore G, Ozzella G, Tessitore A, Adorno D. - Identification of the uncommon allele HLA-A*7403 in a Caucasian renal transplant cadaver donor: extension of the exon 4 sequence. - TISSUE ANTIGENS, Vol. 69, Pagg. 615-618

5 A. CANOSSI, G. LIBERATORE, T. DEL BEATO, A.PIAZZA & D. ADORNO. - Identification of the very uncommon allele HLA-Cw*0716 in a Caucasian renal transplant recipient: extension of the exon 4 sequence. - TISSUE ANTIGENS, Vol. 71, Pagg. 176-178

6 S. Di Loreto, B. D’Angelo, M. D’Amico, E. Benedetti, L. Cristiano, B. Cinque, M.G. Cifone, M.P. Cerù, C. Festuccia, A. Cimini. - PPARß agonists trigger neuronal differentiation in human neuroblastoma cell line SH-NK-SY5Y. - JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY, Vol. 211, Pagg. 837-847

7 E. SPIERINGS, M. HENDRIKS, L. ABSI ET AL. - Phenotype frequencies of autosomal minor histocompatibility antigens display significant differences among populations. - PLOS GENETICS, Vol. 3, Pagg. 1108-1119

8 Ciccocioppo R, Ricci G, Rovati B, Pesce I, Mazzocchi S, Piancatelli D, Cagnoni A, Millimaggi D, Danova M, Corazza GR. - Reduced number and function of peripheral dendritic cells in coeliac disease. - CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, Vol. 149, Pagg. 487-496

9 Canossi A, Piazza A, Poggi E, Ozzella G, Di Rocco M, Papola F, Iaria G, Adorno D. - Renal allograft immune response is influenced by patient and donor cytokine genotypes. - TRANSPLANTATION PROCEEDINGS, Vol. 39, Pagg. 1805-1812

10 CANOSSI A.,LIBERATORE G., DEL BEATO T., OUMHANI K. AND ADORNO - Sequence-based typing characterization of the novel HLA-Cw*1609 allele in the Moroccan Chaouya group - TISSUE ANTIGENS, Vol. 69, Pagg. 367-370

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Articoli non ISI

1 Li X, Ghandri N, Piancatelli D, Adams S, Chen D, Robbins FM, Wang E, Monaco A, Selleri S, Bouaouina N, Stroncek D, Adorno D, Chouchane L, Marincola FM. - Associations between HLA class I alleles and the prevalence of nasopharyngeal carcinoma (NPC) among Tunisians. - Journal of Transplational Medicine, Vol. 5, Pagg. 22-

2 D. Piancatelli, K. Oumhani, R. El Aouad, D. Adorno. - HLA in North Africa: from population studies to clinics at the bridge between Europe and Sub-Saharan Africa. - ASHI Quaterly, Vol. 31, Pagg. 30-32


Una delle principali risorse strumentali dell'Istituto è costituita dal sequenziatore automatico, che viene impiegato principalmente per le attività delle commesse ME.P04.007 e ME.P02.022. Considerazioni generali ed elementi di autovalutazione

Considerazioni generali Sono stati ottenuti risultati soddisfacenti riguardanti i meccanismi biologici ed il coinvolgimento di molecole proteiche nei processi omeostatici o patologici del SNC, come pure sul ruolo di BDNF e citochine proinfiammatorie in processi neurodegenerativi da stress ossidativi. Nell'ambito dell'analisi delle frequenze alleliche e dell'impatto clinico svolto da 11 antigeni minori (HA-1, HA-2, HA-3, HA-8, HB-1, ACC-1, ACC-2, HwA-9, HwA-10, UGT2B17, HY) nel trapianto di midollo da correlato affetti, è stata evidenziata una maggiore incidenza di recidiva nel caso di donatori con differenze rispetto al ricevente per gli antigeni ACC-1 e ACC-2, derivati dal polimorfismo nello stesso gene BCL2A1, che è stato riportato come un inibitore di apoptosi. Nella valutazione delle "specificità per epitopo" degli anticorpi anti-HLA classe I donatore-specifici prodotti dopo trapianto di rene, il 93% dei pazienti al secondo trapianto produce anticorpi specifici per "epitopi pubblici" delle molecole HLA di classe I "non self" del donatore. Nel 91% dei casi un singolo epitopo è stato responsabile della produzione di ampi patterns anticorpali. L'analisi dell'immunogenicità degli epitopi ha mostrato che gli epitopi pubblici b80N (Bw6) e ab82-83LR (Bw4) sono i più immunogeni. L'analisi per epitopo rappresenta un utile strumento per l'identificazione, in pazienti sensibilizzati, degli epitopi HLA "accettabili" del donatore e consente di effettuare un crossmatch virtuale pre-trapianto. Nell'ambito degli studi sulle patogenesi delle malattie degenerative muscolo-scheletriche ed HLA correlate, sono state identificate le basi molecolari della patogenesi della distrofia muscolare di Bethlem e di Ulrich, dovuta a mutazioni del collagene VI. Il meccanismo patogenetico di un gruppo di malattie genetiche umane caratterizzate da alterazioni distrofiche multitissutali e da invecchiamento precoce è stato da noi identificato nell'accumulo di un precursore della lamina A capace di interferire con l'assemblaggio della eterocromatina e con meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre si è dimostrato sperimentalmente la possibilità di revertire il fenotipo alterato con trattamenti farmacologici. Sono stati identificati nuovi alleli HLA, quali l'allele CW*140204 e l'allele B*3812 in un individui caucasoidi. Elementi di autovalutazione Proposta di interventi organizzativi

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