Contro la sindrome di Rett chi fa da sé fa per due...Contro la sindrome di Rett chi fa da sé fa...
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Contro la sindrome di Rett chi fa da sé fa per due Il trucco contro le aploinsufficienze: far lavorare il doppio il gene “single” 20 dicembre 2016 Anche se nel nostro genoma i geni normalmente si presentano a coppie (uno su ciascun cromosoma omologo), talvolta uno dei due manca, quello "superstite" non basta a fare tutto il lavoro (si dice che è "aploinsufficiente") e tale situazione può causare malattie anche molto gravi. Che fare per combattere tali malattie, fra cui tante neurologiche?Una delle vie possibili è quella percorsa con successo, per ora in vitro e nei primi stadi in vivo, da un team della SISSA: stimolare con tecniche d’avanguardia il gene superstite a lavorare anche per quello assente. La tecnica è stata applicata per ora solo ad un particolare gene, la cui aploinsufficienza porta alla sindrome di Rett, una malattia rara. Tuttavia essa rappresenta anche un modello generale applicabile
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ControlasindromediRettchifadaséfaperdue
Iltruccocontroleaploinsufficienze:farlavorareildoppioilgene“single”20dicembre2016Anchesenelnostrogenomaigeninormalmentesipresentanoacoppie(unosuciascuncromosomaomologo),talvoltaunodeiduemanca,quello"superstite"nonbastaafaretuttoillavoro(sidicecheè"aploinsufficiente")etalesituazionepuòcausaremalattieanchemoltogravi.Chefarepercombatteretalimalattie,fracuitanteneurologiche?Unadelleviepossibilièquellapercorsaconsuccesso,perorainvitroeneiprimistadiinvivo,daunteamdellaSISSA:stimolarecontecniched’avanguardiailgenesuperstitealavorareancheperquelloassente.Latecnicaèstataapplicataperorasoloadunparticolaregene,lacuiaploinsufficienzaportaallasindromediRett,unamalattiarara.Tuttaviaessarappresentaancheunmodellogeneraleapplicabile
potenzialmenteatutteleaploinsufficienze,chenellorocomplessocolpisconounnumerocospicuodiindividuiintuttoilmondo,maperlequaliogginonesistonotrattamentivalidi.LanuovaricercaèpubblicatasuScientificReports.
Immaginatecheunvostrocollegad’ufficiosisiaammalatoecheperquestomancheràperunpo’.Chefate?Continuateasvolgereilvostrolavoroaglistessiritmi,rischiandoperòunaccumulomostruosodiarretrati,cheandràaincideresullaprestazionecomplessivadell’ufficio,ovirimboccatelemaniche(magarianchegrazieallostimolodelvostrocapochevipromettequalchebenefit)emoltiplicateglisforzicercandodifareilvostrolavoroequellochenormalmentespettaall’impiegatoassente?Unasituazionesimilelasperimentaungenequandoilsuoomologomanca,unacondizionedefinitadaimediciconilnomediaploinsufficienza.Quandoquest’anomaliasimanifesta,speciequandoriguardagenilacuifunzioneèimportantenelsistemanervosocentrale,essapuòportareapatologiemoltogravi,comelasindromediRettcheprovocaritardomentalegraveprogressivo,legataalgeneFOXG1.UngruppodiricercatoridellaScuolaInternazionaleSuperiorediStudiAvanzati(SISSA)diTriestecoordinatadaAntonelloMallamaci,hasceltodiadottarelastrategiadelcapoufficio“motivazionale”,stimolandoilgeneFOXG1superstitealavoraredipiùpercompensarel’assenzadelgenemancante.“UtilizzandodeiframmentidiRNAdirettiallesequenzeregolativedelgene,inseritiall’internodeineuroniattraversodeivettorivirali,loabbiamostimolato‘gentilmente’alavoraredipiù,quasiesattamenteildoppio”,spiegaMallamaci.“Danotarechenonvogliamoassolutamentecheilgenefacciapiùdiquesto.Seinfattilavorasseiltriploperesempio,sipotrebberocausaredanniancorpiùgravi”.Sisainfattiche,quandosonopresentitrecopiedelgeneFOXG1(unainpiùdelnormale),simanifestalasindromediWest,forseancorpeggioreperchéprovocaunagraveformadiepilessia.“Èdunquefondamentalecheilgenechestimoliamosilimitialavorarecircaildoppio,maneancheunbricioloinpiù”.Lametodologiaadottatadalgruppotriestinoèunasoluzione“furba”aiproblemicheleterapiecontroquestemalattiepongono.“Stimolareilgenenormalecipremetteperesempiodimantenereintattalasuaregolazionenaturaleendogena”,spiegaMallamaci.Igeniinfattinonsiesprimonoovunqueesempreapienoregime,anzi:inmoltitessutidelcorposonosilenziati,inaltrilaloroattivitàèmodulatacongrandeprecisionetemporale.Selaregolazionesaltasseèfacileintuireilcaoschesipuògenerare.“Riprendendolametaforadell’impiegato,ècomemettereunostagistainespertoasostituirel’ammalato:almegliononfarànulla,alpeggiocombineràparecchiguai.Chiedereinvecemaggiorimpegnoall’impiegatoesperto,quellocheconosceiprocessieiritmidell’ufficio,dàmaggiorigaranzie”.TestMultipliIlteamhaeseguitodiversitest.Inprimoluogo,invitro,gliscienziatihannocontrollatosela
stimolazioneattraversol’RNApromotoreandasseadamplificarel’attivitàdelgenesolodoveserviva.“FOXG1èattivosolonelcervelloanterioreenonvogliamoassolutamentecheagiscainaltrepartidelsistemanervosoedell'organismo”,spiegaMallamaci.Itesthannodatorisultatopositivo:dopolastimolazione,ilgenecontinuavaadesprimersisolonellecelluledoveeraprecedentementegiàattivo,erestavasilenteneitessutiincuinormalmentenonfunziona.Importantissimo,anche,l’aumentodell’attivitàosservatosièattestatointornoaunfattorenonlontanoda2,quel“doppio”diespressionechesiandavacercando.Ilsecondotest,sempreinvitro,hadimostratocheimeccanismiendogenidiregolazionedelgenelegatiall'attivitàelettricadeineuronicheloesprimonononvengonoalteratidallastimolazioneconl’RNA:“abbiamovistochel’attivitàdelgenesaliva,malaformadellacurvadiattivitàneltempoerapiùomenoinvariata,questoèunindiziochiarochelaregolazionerimanesimile”,spiegaCristinaFimiani,dottorandainGenomicaFunzionaleeStrutturalepressolaSISSAeco-primaautricedellostudio.Ilterzostepèstatovedereselastimolazionefunzionavaancheinvivo.“Laprovaèstatafattasutopisanieabbiamovistocheancheinquestacondizioneottenevamoun’efficaciaanchepiùevidentecheinvitro,”concludeMallamaci.“Siamoancoraall’iniziodellungoiterclinicocheungiornopotrebbeportareallaterapia”,aggiungeloscienziato.“Sonoperòrisultatimoltonettichecispingonodecisamenteacontinuarelaricerca.Iprossimipassisarannoitestinvivosumodellianimaliconlamalattia”.Cosarendequestotipoditerapiecosìinteressantiperilfuturo?“LamalattiadiRettèraraeinteressasolopochipazienti,perquestoattirapocoleattenzioniegliinvestimentidellegrandicasefarmaceutiche”,concludeloscienziato.“Leaploinsufficienze,però,presenelloroinsieme,interessanounsaccodipersone.Lametodologiachepresentiamoinquestostudioèdunqueprincipalmenteuntestperunmetodogenerale,adattoacontrastareilgrannumerodiaploisufficenzechecolpisconoilsistemanervoso,eunavoltamessaapunto,potrebbeesserefacilmentedeclinatapergenidiversi”.LINKUTILI:
• http://lccd.sissa.it/project/rna-therapeutics-gene-haploinsufficiencies• Linkall’articolooriginalesuScientificReports:www.nature.com/articles/srep39311
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• AreedelcervellodirattostimolatenellostudioCrediti:SISSA
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