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CONDOTTA ANESTESIOLOGICA E SIGNIFICATO

PROGNOSTICO DELLE VARIAZIONI DEI PARAMETRI

VITALI E DEGLI INDICATORI BIOCHIMICI DI LISI

CELLULARE IN CORSO DI ANESTESIA PER CHIRURGIA

CITORIDUTTIVA CON CHEMIOIPERTERMIA

INTRAPERITONEALE PER NEOPLASIA LOCALMENTE

AVANZATA�

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2

INTRODUZIONE

Per molto tempo, la carcinosi peritoneale è stata considerata

come uno stadio metastatico terminale di vari tipi di tumori

maligni a carico degli organi addominali, la cui prognosi, ad

eccezione di alcuni rari casi di pseudomixoma peritoneale,

mostrava una sopravvivenza media inferiore agli 8 mesi, come

dimostrato dagli studi prospettici di Chu dell’89 (1) e di

Sadeghi(2) , e confermato da un importante studio

retrospettivo ad opera di Jayne (3).

Il coinvolgimento del peritoneo non è tanto da considerare

come conseguenza dell’aggressività biologica della neoplasia,

data la relativa malignità del carcinoma ovarico e dei tumori

mucinosi dell’apparato digerente, quanto, come definito da

Sugarbaker(4), un fenomeno di “ridistribuzione neoplastica”,

conseguenza della forza di gravità, dei movimenti peristaltici

intestinali e del riassorbimento peritoneale.

La quasi totalità delle casistiche concordano nell’affermare che

le recidive di carcinoma ovarico, dopo resezione chirurgica, si

3

localizzano sul peritoneo nel 90% dei casi, nell’omento nel 60%

e sul diaframma nel 40% dei pazienti.

I tumori colorettali invece, recidivano sulla superficie peritoneale

nel 50% dei casi mentre le metastasi epatiche rappresentano il

30-50%(5, 6, 7).

Il tipo istologico mucinoso si associa a recidive localizzate entro

i margini di resezione chirurgica con aumentato rischio di

disseminazione epatica.

Esistono altri meccanismi che contribuiscono a caratterizzare la

modalita’ di recidiva peritoneale quali l’“inefficienza

metastatica” e la “ridistribuzione”.

Il concetto di “inefficienza metastatica” deriva dall’evidenza

sperimentale che la maggior parte delle cellule cancerose che

entrano nel processo metastatico, vengono successivamente

“uccise”.

Sebbene esistano numerosi studi circa la rapida morte

intravascolare delle cellule cancerose, durante la

metastatizzazione ematogena del carcinoma renale e

colorettale, non esistono in letteratura altrettante evidenze sulla

4

sorte delle cellule neoplastiche in corso di metastatizzazione

per via linfatica e intraperitoneale(8,9).

Trials condotti in vivo, hanno evidenziato che la maggior parte

delle cellule rilasciate nella cavita’ peritoneale, vengono

eliminate con meccanismi difensivi riconducibili al rilascio di

radicali liberi tossici quali il perossido di idrogeno(9, 10).

La cosiddetta “ridistribuzione” riguarda invece il pattern di

sviluppo della carcinosi peritoneale da tumori a moderata

malignita’.

E’ però evidente come sia stato principalmente l’enorme

sviluppo della conoscenza della fisiopatologia del paziente

chirurgico, l’affinamento delle tecniche anestesiologiche e

l’evoluzione delle pratiche intensivo-terapiche, accompagnate

da una sempre più ampia diffusione di raffinati strumenti di

monitoraggio sia intra che post-operatori, a stimolare la ricerca

ed a permettere un’aggressività chirurgica maggiore anche in

pazienti, in passati, giudicati inoperabili.

La comprensione della fisiopatologia della carcinosi peritoneale,

della biologia delle cellule tumorali, e della farmacocinetica

degli agenti chemioterapici, ha portato nel 1988

5

P.H.Sugarbaker all’elaborazione di un nuovo protocollo

terapeutico(10, 11).

L’ipotesi speculativa di Sugarbaker ipotizzava come

l’associazione tra citoriduzione chirurgica della neoplasia e

l’infusione di farmaci antiblastici nella cavità peritoneale, alla

fine dell’intervento o nell’immediato postoperatorio,

consentendo un contatto prolungato ed a maggior

concentrazione tra farmaci chemioterapici e cellule sfuggite alla

riduzione chirurgica, potesse portare ad una risoluzione della

patologia.

Per citoriduzione chirurgica si intende la rimozione completa di

tutta la massa tumorale visibile nella cavita’ addominale,

comprese le superfici peritoneali.

Sugarbaker descrive dettagliatamente le procedure volte

all’ottenimento della radicalità di tale procedura, necessaria per

una diffusione intraperitoneale dei chemioterapici, che altrimenti

non avverrebbe in maniera uniforme data la sua complessita’

anatomica(11).

Il diametro delle formazioni residue riveste un’importanza

notevole in quanto esiste evidenza che la chemioterapia

6

intraperitoneale non raggiunge la penetrazione di noduli di

diametro o spessore superiore ai 3 mm.

Tale metodica viene considerata potenzialmente capace di

eliminare il meccanismo di recidiva “tumor-spread”, dovuta alla

presenza della barriera peritoneo-plasmatica(12,13).

La cavità peritoneale, infatti, può essere considerata una

regione delimitata; ciò è dovuto alla presenza della barriera

peritoneo-plasmatica che impedisce ad alcuni chemioterapici di

raggiungere il circolo sistemico.

Sugarbaker per primo, nel marzo del 1992 presso il Washington

Hospital Center, associò la Chemioipertermia Intraoperatoria

Intraperitoneale(HIIC) alla citoriduzione chirurgica.

La HIIC presenta quindi tre tipi di indicazioni:

1) a titolo palliativo,per la presenza di una carcinosi

peritoneale severa non accessibile ad una chirurgia di

citoriduzione

2) a scopo curativo in associazione ad una chirurgia di

citoriduzione macroscopicamente completa

3) a titolo profilattico per prevenire lo sviluppo di una

carcinosi dopo trattamento chirurgico di una

7

neoplasia gastrica primitiva,la cui diffusione avviene

attraverso la sierosa peritoneale.

In Europa la HIIC viene essenzialmente utilizzata nel

trattamento delle carcinosi peritoneali di grado severo, mentre il

suo impiego,a scopo profilattico per il cancro gastrico, viene

sperimentato da gruppi giapponesi(14-15), sebbene, allo stato

attuale, questi studi non siano stati confermati da trials

prospettici di rilievo.

Attualmente la HIIC viene considerata come parte integrante

del trattamento di neoplasie ovariche, colorettali e

gastrointestinali; inoltre viene utilizzata nella prevenzione della

disseminazione peritoneale e della recidiva anastomotica, come

trattamento adiuvante per perforazioni tumorali di un viscere

cavo ed è stata occasionalmente utilizzata in casi di ascite

intrattabile da mesotelioma peritoneale.

In base a questo principio, è possibile utilizzare concentrazioni

di farmaci chemioterapici più elevate di quanto se ne possano

usare per via sistemica riducendo, seppur non eliminando, gli

effetti collaterali e la tossicità degli stessi(16,17).

8

Il farmaco individuato e sperimentato con numerosi trials da

Sugarbaker è il cisplatino che ha dimostrato un valido

sinergismo con l’ipertermia (17,18).

L’effetto di quest’ultima sul paziente sono parte del nostro

studio sperimentale, insieme alla tecnica anestesiologica più

appropriata, ed in relazione all’ outcome perioperatorio.

L’organo bersaglio dell’effetto tossico osservato più di frequente

nei pazienti a cui sia stato somministrato cisplatino per via intra-

addominale è il parenchima renale: infatti, se la barriera

peritoneo-plasmatica risulta impermeabile alla maggior parte

del farmaco introdotto in addome, una piccola quantità di esso

può raggiungere la circolazione sistemica e determinare un

danno renale.

Su di esso influisce, come peraltro su tutta l’omeostasi

dell’organismo del soggetto trattato, la generale lunga durata di

questo tipo d’intervento che determina un sostanziale

rimaneggiamento della distribuzione circolatoria e

microcircolatoria in tutti i distretti corporei. Da ciò deriva il rilievo

costituito dal comportamento anestesiologico intra-operatorio e

intensivo-terapico post-operatorio nel garantire il mantenimento

9

e l’eventuale ripristino della corretta omeostasi dei pazienti

sottoposti a questi trattamenti.

Il danno renale, nei casi meno importanti, si può manifestare

con aumento transitorio della creatininemia e dell’ azotemia,

mentre nei casi più gravi si possono avere delle alterazioni più

consistenti di tali indici, associate a manifestazioni cliniche quali

poliuria e perdite elettrolitiche fino ad arrivare ad un quadro di

necrosi tubulare acuta (19,20,33,34).

Ulteriori studi giapponesi, basati sugli effetti citotossici del

calore a 42,5°C nel trattamento del cancro gastrico (20), hanno

dimostrato che l’ipertermia aumenta l’efficacia di alcune

molecole quali, la mitomicina C ed il cisplatino, antiblastici di

elezione per i tipi di tumore in oggetto, elevandone la tossicità e

la penetrazione nei tessuti tumorali (20,21).

Inoltre le neoplasie maligne sembrano possedere una

sensibilita’ al calore di gran lunga superiore ai tessuti normali.

Il principale effetto dell’ipertermia sembra essere rappresentato

da un’alterazione della permeabilita’ della membrana cellulare,

che produce una aumentata captazione del farmaco, senza

10

provocare un aumento del livello di tossicita’ farmacologica

(20).

Da notare l’importanza fondamentale del mantenimento di una

temperatura che superi i 41°C in tutta la cavità peritoneale, in

quanto è ormai accertato che basterebbe solo la diminuzione

di 1 grado di temperatura a dimezzare l’efficacia

dell’ipertermia(21).

Il sistema cardiovascolare gioca senza dubbio un ruolo

importante nel processo di adattamento dell’organismo alle

variazioni della temperatura corporea. Molteplici sono i

fenomeni di adattamento ed i “sistemi tampone” con cui

l’organismo sottoposto all’esposizione ad elevate temperature

cerca di marginare i possibili danni tessutali che ne possono

derivare. Alcuni di questi fenomeni adattativi agiscono

attraverso modificazioni della funzione cardiovascolare.

Studi emodinamici hanno evidenziato che l’aumento della

temperatura corporea che si verifica durante la procedura

(stress termico), produce effetti sull’apparato cardiovascolare

tali da manifestarsi con variazioni della pressione venosa

centrale (PVC), della frequenza cardiaca (FC), della pressione

11

arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD). Queste alterazioni

si possono tradurre in una riduzione della gittata cardiaca

(CO), dell’indice cardiaco (CI) della saturazione arteriosa

periferica (SpO2), oltre ad una conseguente riduzione della

perfusione tessutale che determina riduzione del pH, con

acidosi metabolica. L’importanza di tali effetti emodinamici è

tale da sembrare correlabile alla successiva morbilita’

postoperatoria (22-24).

Anche il sistema cerebrovascolare e’ stato oggetto di notevoli

approfondimenti ed accorgimenti nello sviluppo di una corretta

tecnica anestesiologica, appunto per gli effetti della ipertermia.

Modificazioni contenute entro i tre gradi centigradi (in più o in

meno) non evidenziano alcun effetto sulla maggior parte delle

funzioni corporee (25).

Nell’organismo umano il mezzo principale per regolare la

temperatura consiste nel controllo del flusso ematico della

superficie corporea al fine di ottenere una dispersione di calore;

infatti, un aumentato flusso nella ricca rete vasale cutanea e

sottocutanea favorisce il passaggio di calore dalle zone più

12

interne dell’organismo verso la superficie, dove si può

disperdere (26-27).

Dal punto di vista emodinamico, l’intensa vasodilatazione

periferica determina una importante caduta delle resistenze

periferiche con successivo abbassamento della pressione

arteriosa.

In risposta a questo effetto, il cuore, per garantire un’adeguata

perfusione ai tessuti nobili (cervello, rene, fegato), incrementa

la propria frequenza; da qui la risposta tachicardica

all’ipertermia (28-33).

E’ chiaro come tale meccanismo di compenso richieda una

buona funzionalità globale del sistema cardiocircolatorio, in

quanto rappresenta uno dei maggiori determinanti del consumo

miocardico di ossigeno.

Pertanto, sia la risposta tachicardica alla vasodilatazione che

un deficit contrattile (causato verosimilmente dai

chemioterapici) possono indurre uno squilibrio tra apporto e

fabbisogno di ossigeno con conseguente grave sofferenza

periferica (33).

13

Riassumendo, tale metodica presenta diversi effetti sul sistema

cardiocircolatorio: un effetto ipotensivo; una risposta

tachicardica; un effetto diretto caratterizzato da una possibile

necrosi miocardica limitata alla parte diaframmatica, da

attribuire all’elevata temperatura di arrivo del liquido di lavaggio

nella loggia sottodiaframmatica sinistra; un possibile effetto

tossico dei chemioterapici sul miocardio.

Inoltre si verificano cambiamenti dei parametri bioumorali,

verosimile espressione di modificazione cellulare (28-33):

Elettroliti sierici (Na, K, Cl, ecc. ); indici di funzionalità renale

(azotemia, creatininemia); marcatori di funzionalità epatica

(bilirubinemia diretta ed indiretta, GOT, GPT, LDH, γ-GT,

fosfatasi alcalina); indicatori di danno pancreatico (amilasemia,

lipasemia); glicemia, protidemia, acido urico, acido lattico.

Da quanto enunciato risulta evidente come quegli aspetti di

mantenimento della corretta omeostasi, di accurato e costante

monitoraggio e di generale protezione dell’organismo

sottoposto a queste pratiche terapeutiche che, a ragione,

devono essere considerate tra le più complesse ed invasive

nell’ambito della chirurgia dei tumori, siano assolutamente

14

fondamentali e condizionanti nei confronti dell’approccio

anestesiologico.

I soggetti candidati alla HIIC devono rispondere ad alcuni

requisiti sia di ordine generale, quali l’età non superiore a 70

anni ed assenza di alterazioni cardio-respiratorie e\o renali di

grado severo, sia di tipo più specifico, come la valutazione

quantitativa della carcinomatosi stessa.

Numerosi studi hanno rilevato come quest’ultima costituisca un

indicatore prognostico fondamentale, di qui i tentativi per

stabilirne una precisa classificazione, prima dell’intervento

chirurgico, mediante l’utilizzo di scale a punti.

Allo stato attuale, il “ Peritoneal Cancer Index “ (PCI) di

Sugarbaker rappresenta il criterio di valutazione quantitativa più

preciso delle carcinosi di origine dall’apparato digerente.

Lo score in oggetto è calcolato moltiplicando il numero delle 13

regioni in cui viene divisa la cavità addominale, affette da

patologia, per un coefficiente variabile da 0 a 3 , a seconda

delle dimensioni dei noduli tumorali (38).

Lo 0 corrisponde ad assenza di lesioni macroscopiche, 1 a

lesioni che non superino i 5 mm, 2 fino a 5 cm e 3 a quelle

15

superiori ai 5 cm, per un punteggio massimo totale pari a 39

punti.

Anche in mancanza di studi prospettici validati, è possibile

ormai affermare che la HIIC non apporta alcun tipo di beneficio

in presenza di un punteggio superiore a 20 (38-41).

Infatti, anche se in percentuali diverse a seconda delle varie

casistiche, in circa il 50% dei casi trattati sono presenti

complicanze di ordine ematologico, renali e cardio-polmonari.

16

SCOPO DELLO STUDIO

Lo studio si propone di rilevare l’impatto della chemioipertermia

sull’omeostasi dell’organismo attraverso la valutazione sia dei

parametri vitali sia di quelli bioumorali, arbitrariamente assunti

quali indici di danno cellulare, e di porre in relazione questi

parametri con le complicanze chirurgiche principali descritte

dalla letteratura quali: deiscenza anastomotica, pancreatite

acuta e sanguinamento massivo .

A tal fine sono state prese in esame le variazioni registrate a

livello:

- cardiovascolare (frequenza cardiaca, pressione arteriosa

media, pressione venosa centrale, indice cardiaco e

stroke volume);

- respiratorio (mediante rilievo emogasanalitico);

- renale (azotemia e creatinina sieriche);

- epatico ( GOT, GPT, BIL dir);

- sierico (elettroliti e glicemia);

in relazione all’aumento acuto della temperatura corporea,

all’inevitabile aumento della pressione endoaddominale e

17

alla perfusione della cavità peritoneale con elevate quantità

di soluzione per dialisi peritoneale e di chemioterapici

(cisplatino e mitomicina C) che avvengono in corso di

chemioipertermia.

18

MATERIALI E METODI

Dal marzo 2001 ad ottobre 2005 sono stati eseguiti 26

interventi di peritonectomia per diffusione peritoneale di

neoplasia ovarica, stadio IIIC-IV UICC, in pazienti di sesso

femminile in un range di età compreso tra i 34 ed i 62 anni.

Dal punto di vista generale, sebbene classificate secondo i

criteri ASA in un valore compreso tra 2 e 3, le pazienti al

momento dell’intervento si presentavano in condizioni

cardiologiche e respiratorie equilibrate .

L’anestesia generale bilanciata con intubazione orotracheale e

ventilazione meccanica controllata ha rappresentato la tecnica

di scelta.

Dopo monitorizzazione dei parametri vitali (ECG, FC, SatO2,

EtCO2, NIBP, analizzatore dei gas), è stata indotta l’anestesia

con propofol (1,5- 2,5 mg/Kg), fentanyl (4-6 mcg/Kg),

cisatracurio (0,15 mg/Kg) per ottenere una miorisoluzione

adeguata ed incidere in misura minore possibile sulla

funzionalità renale ed epatica. Il mantenimento dell’anestesia è

stato ottenuto mediante l’uso di sevofluorano (1-1,5 %), dosi

19

refratte di fentanyl (50-100 mcg) e di cisatracurio (2 mg). Le

pazienti sono state ventilate meccanicamente (IPPV) con una

miscela di ossigeno e protossido di azoto (FiO2 0,4). Subito

dopo l’induzione dell’anestesia si è proceduto a cateterismo

venoso centrale, IBP in arteria radiale, cateterismo vescicale

con rilevatore di temperatura, sonda per rilevamento della

temperatura intraesofagea, posizionamento di rilevatore per

parametri emodinamici NiCO�, rilevatore BISpectral Index�.

Sono stati rilevati i seguenti parametri ematochimici:

- Na

- K

- Cl

- pCO2

- pO2

- pH

Per mezzo del NiCO�:

- Pressione arteriosa media

- Pressione venosa centrale

- Stroke volume

- Indice cardiaco

20

I parametri valutati sono stati analizzati nei tempi:

- T1 (5 minuti prima dell’inizio del lavaggio),

- T2 (a 15 minuti di perfusione),

- T3 (a 30 minuti di perfusione),

- T4 (a 60 minuti di perfusione),

- T5 (a 90 minuti, cioe’ alla fine della perfusione)

- T6 (30 minuti dopo la perfusione)

come mostrato in tabella 1 e 2.

Per quanto riguarda gli altri parametri presi in esame:

- azotemia

- creatininemia

- glicemia

- Bilirubinemia diretta

- GOT

- GPT

- CK

- LDH

- Amilasemia.

Sono state eseguite rilevazioni nel preoperatorio, dopo

30 minuti di chemioipertermia, dopo 90 minuti, e trenta

21

minuti dopo la sospensione del trattamento (tabella 3).

Ogni 15’ è stato effettuato un controllo della diuresi, per il

mantenimento della stessa attorno ai 100ml/h, con

eventuale aggiunta di dopamina a dosaggio renale (1,5

µg/kg/min).

Tutte le pazienti sono state trattate mediante un ciclo di

chemioipertermia subito dopo la citoriduzione chirurgica

ed in seguito trasferite presso il nostro Centro di

Rianimazione per il monitoraggio post-operatorio.

Durante il trattamento, il monitoraggio emodinamico ed in

particolare il mantenimento relativamente costante dei

valori di volume telediastolico globale e di volume di

sangue intratoracico, mediante l’infusione di cristalloidi

alla velocità di 25 ml/kg/h, ci ha permesso di effettuare

un riempimento volemico adeguato, nonostante la

diminuzione delle resistenze vascolari causata

dal’ipertermia.

In tutti i casi è stata eseguita una completa peritonectomia

pelvica, parietale e sottofrenica.

22

In cinque delle nostre pazienti è stato necessario associare la

resezione di organi contigui quale: colon retto-sigmoideo 3 casi,

isterectomia un caso , splenectomia 1 caso.

Tutte le pazienti sono state trattate mediante un ciclo di

chemioipertermia subito dopo la cituriduzione chirurgica e

trasferite presso il nostro centro di rianimazione per il

monitoraggio post-operatorio.

E’ stato assicurato il costante riempimento volemico

intraoperatorio al fine di ottenere una MAP (pressione arteriosa

media) di 60 mmHg.

Le eventuali perdite ematiche sono state corrette con apporto di

emazie concentrate omologhe e plasma.

Per la chemioipertermia abbiamo utilizzato un sistema standard

di somministrazione composto da apparecchio CEC con

riscaldamento/raffreddamento (3M Cardiovascular Inc Ann

Arbor,MI). ( Tab.7, 8 ).

Sono stati posizionati quattro drenaggi: uno di entrata

superficiale, posto sulla linea mediana e tre di uscita di cui due

sotto le cupole diaframmatiche ed uno nella pelvi.

La parete addominale è stata suturata temporaneamente.

23

La soluzione da infondere era costituita da 5 litri di soluzione

per dialisi peritoneale contenente cisplatino (75 mg/m2) e/o

mitomicina C (12,5 mg/m2) la quale era pre-riscaldata per

tramite della pompa di infusione ad una temperatura di 45-47

°C ed infusa nell’addome attraverso sonda di Tenckoff (Quinton

Inc. Seattle, WA) ad una velocita’ di circa 1 lt/min, per 90 minuti.

La temperatura del fluido è stata controllata mediante sonde

poste sia lungo i circuiti di ingresso e di uscita (45-47°C in

entrata e 41-42°C in uscita) sia nell’addome, dove la

temperatura si trovava intorno ai 40°C.

24

RISULTATI

La temperatura corporea rilevata mediante sonda

intraesofagea e sonda vescicale con rilevatore di temperatura

prima dell’inizio della HIIC era di 34.9 (0.8) °C ed ha subito un

aumento fino ad un massimo di 37.6 (0.6) °C a 90 minuti

dall’inizio. 30 minuti dopo la fine della procedura la temperatura

è ritornata a valori normali 37.1 (0.5) °C.

Per quanto riguarda i parametri emodinamici abbiamo rilevato

che la frequenza cardiaca ha subito un incremento significativo

30 minuti dopo l’inizio della HIIC ( p<0.001) ed è rimasta stabile

su quei valori anche dopo la fine del trattamento.

Tuttavia la pressione arteriosa media è rimasta stabile in tutte le

rilevazioni effettuate (Tab1).

Un incremento significativo della pressione venosa centrale si è

registrato immediatamente dopo l’inizio della chemioipertermia

ed è rimasta elevata durante tutta la durata della procedura (p

compresa tra 0.001 e 0.05), per tornare verso valori normali alla

fine della HIIC (Tab1).

25

L’indice cardiaco ha subito un decremento 15 minuti dopo

l’inizio della precedura ma questo dato non è risultato

statisticamente significativo ed è tornato rapidamente ai valori

pre-HIIC.

Per quanto riguarda i valori emogasanalitici rilevati si è

registrato un decremento della pO2 ed un consensuale

incremento della pCO2 durante il periodo dell’infusione

peritoneale. Il pH arterioso è rimasto tuttavia entro valori

clinicamente accettabili, sebbene sia stata osservata una certa

tendenza all’acidosi metabolica.

Alla fine della HIIC i valori del pH erano tornati entro valori

normali (Tab2).

Nessuna variazione statisticamente significativa è stata rilevata

a carico degli elettroliti (Tab 2).

La valutazione dei seguenti parametri: azotemia, creatininemia,

glicemia, bilirubinemia diretta GOT,GPT,CK,LDH, amilasemia

presi come indice di danno cellulare, nei tempi da noi analizzati,

non hanno subito variazioni significative (Tab 3).

26

L’aumento acuto della temperatura corporea associato

all’incremento della pressione addominale, sono stati i principali

problemi che abbiamo dovuto affrontare.

Mentre per il controllo della temperatura corporea non c’è stato

bisogno di ricorrere a strategie di raffreddamento delle pazienti

(ad esempio mediante l’uso di coperte termiche o infusione di

liquidi raffreddati), l’aumento acuto della pressione addominale,

probabilmente, ha comportato un consensuale incremento delle

pressioni delle vie aeree e diminuzione del tidal volume che ci

ha imposto un aggiustamento appropriato dei parametri

ventilatori per ottenere una ventilazione adeguata.

Per quanto riguarda le complicanze post-operatorie abbiamo

riscontrato un caso di pancreatite acuta, uno di fistola

enterocolica ed uno di sanguinamento perioperatorio.

27

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

La perfusione della cavità peritoneale con soluzioni contenenti

chemioterapici è stata recentemente introdotta nella pratica

clinica per il trattamento delle metastasi intraperitoneali del

cancro gastrico e del carcinoma ovarico (30-32). (Tab.6).

Cambiamenti significativi non sono stati registrati, nei parametri

da noi presi in esame in corso di HIIC.

Al fine di evitare le principali complicanze che si possono

verificare durante la procedura è importante conoscere,

prevenire e trattare le principali deviazioni dai valori normali dei

parametri presi in esame (33-42).

Un esteso ed attento monitoraggio dei principali parametri vitali

è necessario al fine di raggiunger questi risultati (34,35,36).

Molti dei principali problemi che abbiamo dovuto affrontare

sono stati causati dall’incremento acuto sia della temperatura

corporea che della pressione addominale.

Sono stati pubblicati, anche di recente, lavori riguardanti

l’influenza dell’aumento acuto della pressione addominale sulla

28

funzione cardiaca in pazienti con carcinosi peritoneale

sottoposti a HIIC (31).

I problemi derivanti dalla ipertermia sistemica generalizzata

insorgono durante la irrigazione peritoneale con tecnica ad

addome chiuso, imponendo quindi la messa in atto di strategie

preventive del danno da ipertermia.

Le misure profilattiche adottate nel nostro studio ci hanno

permesso di mantenere la temperatura corporea centrale sotto i

38°C durante la perfusione.

Notoriamente lo stress termico produce uno stato circolatorio

iperdinamico che eccede il fabbisogno di ossigeno tissutale

(32).

L’eliminazione del calore in eccesso si mantiene per diverse ore

dopo il termine della perfusione.

La pressione arteriosa si è mantenuta relativamente costante

mentre la frequenza cardiaca è aumentata significativamente

(in corrispondenza dei cambiamenti della temperatura centrale)

durante l’ipertermia e questo aumento si è mantenuto anche

dopo il termine della HIIC.

29

La tachicardia osservata nel nostro studio non è stata

sufficiente ad aumentare l’indice cardiaco, molto probabilmente

a causa della concomitante diminuzione del ritorno venoso

dovuta all’aumento della pressione intraperitoneale, per la

perspiratio, la formazione di essudati e la sudorazione.

Non si conosce a fondo il ruolo dei farmaci chemioterapici

(cisplatino e mitomicina) sulla funzione cardiaca e sulle

resistenze vascolari totali dopo perfusione intraperitoneale.

Le pressioni delle vie aeree sono aumentate ed il tidal volume è

diminuito immediatamente dopo l’inizio del riempimento

peritoneale, probabilmente come risultato dell’aumento della

pressione intra-addominale.

Questo ha richiesto un aggiustamento appropriato dei parametri

ventilatori per ottenere una ventilazione adeguata.

L’equilibrio acido-base si è mantenuto entro valori clinicamente

accettabili nonostante sia stato osservata una tendenza

all’acidosi metabolica durante la procedura.

Questo può essere dovuto alla distruzione della

microcircolazione del tumore, con conseguente diminuzione del

trasporto di ossigeno (48-51).

30

Sudarshan et al hanno utilizzato NaCl 0,9 % mentre noi

abbiamo utilizzato un fluido da dialisi peritoneale contenente

destrosio.

Abbiamo riscontrato le seguenti complicanze:

• Sanguinamento perioperatorio: 1 caso

• Fistola enterocolica: 1 caso

• Pancreatite acuta 1 caso

Dall’esperienza condotta, seppure assai limitata, emergono

alcune considerazioni sul significato prognostico

dell’andamento perioperatorio dei parametri vitali :

- la preparazione all’intervento, la tecnica anestesiologica ed il

monitoraggio sono analoghi a quelli di un intervento di

chirurgia addominale maggiore;

- le complicanze legate agli antiblastici si manifestano nel

postoperatorio (alterazioni della coagulazione sia in senso

trombotico che emorragico, insufficienza respiratoria,

mielotossicita’, pancreatite, cardiomiopatia, insufficienza

renale).

- particolare attenzione richiede il monitoraggio dell’ipertermia

ed il suo trattamento;

31

- le principali problematiche sono sostanzialmente legate agli

effetti del calore sulla gittata cardiaca e sulla perfusione

renale e sono questi i due parametri che richiedono una

terapia mirata intraoperatoria e sembrano avere un

significato prognostico.

Riteniamo, anche in accordo con altri gruppi di studio che:

- la possibilita’ di ottimizzare la tecnica anestesiologica e di

condurre una anestesia tale da mantenere i parametri presi in

considerazione nel range fisiologico, possa essere il goal

necessario, al fine di poter effettuare questa tecnica chirugica

innovativa in condizioni ottimali.

- che un significativo abbattimento della morbilità sia legato

alla possibile riduzione dei tempi di perfusione ed inoltre,

ottimizzando la citoriduzione e avvalendosi di

campionamento istologico e citologico estemporaneo, si

possa quindi ridurre l’entita’ globale del danno termico.

In conclusione la chemioipertermia intraoperatoria

intraperitoneale non ha prodotto alterazioni clinicamente

significative nei parametri fisiologici da noi rilevati anche se nei

pazienti con ridotto compenso cardiaco e metabolico il delicato

32

meccanismo che regola l’omeostasi può subire brusche ed

inaspettate variazioni.

Ci sembra di poter considerare in accordo con altri gruppi di

studio come il ruolo dell’ anestesista in questa complessa

tecnica sia fondamentale per la ricerca di un approccio

metodologico ortodosso.

Dall’analisi della letteratura dell’ultimo anno (32-53) sembra

emergere un unico dato conforme, riguardante la significativita’

prognostica assoluta della citoriduzione chirurgica nell’ambito

della metodica (38,39,48) e della assoluta necessita’ di attuare

ed elaborare una tecnica anestesiologica specifica per questo

innovativo trattamento terapeutico, poiche’ numerosi trials

indicano come sia determinante nell’outcome perioperatorio la

stabilita’ fisiologica del paziente nei suoi parametri bioumorali

ed emodinamici (49-56).

I dati sulla sopravvivenza e sulla morbilita’ di questi studi sono

sovrapponibili alla nostra esperienza e lasciano ben sperare sul

possibile miglioramento della tecnica, sull’affinamento delle

problematiche connesse e sull’ulteriore comprensione dei

33

meccanismi biochimici e umorali alla base dell’effetto

terapeutico.

34

Parametri dello studio

BE = eccesso di basi DO2 = oxygen delivery VO2 = oxygen consumption SvO2 = saturazione venosa mista di O2 O2er = estrazione di ossigeno

PARAMETRO T1 T2 T3 T4 T5 pH(arterioso)

7,415 (±0,055)

7,352 (±0,048)

7,34 (±0,052)

7,32 (±0,036)

7,31 (±0,076)

pH(venoso)

7,39 (±0,027)

7,38 (±0,027)

7,37 (±0,028)

7,36 (±0,027)

7,39 (±0,028)

PaCO2 (mmHg)

36,59 (±4,69)

40,51 (±3,8)

41,26 (±3,3)

42,13 (±3,62)

41,32 (±4,1)

PaO2 (mmHg)

168,73 (±27,79)

149,88 (±20,82)

128,27 (±27,23)

138,10 (±31,72)

139,22 (±29,48)

PvO2 (mmHg)

43,58 (±3,55)

42,11 (±3,55)

41,23 (±3,40)

38,76 (±3,54)

40,23 (±3,40)

PvCO2 (mmHg)

45,29 (±1,72)

46,35 (±1,57)

47,41 (±1,80)

49,70 (±1,72)

47,47 (±2,98)

BE (mmol/l)

-1,4 (±0,97)

-2,10 (±0,95)

-3,27 (±0,68)

-4,08 (±0,67)

-3,51 (±0,70)

DO (ml/min�¹)

480,47 (±108,89)

512,05 (±109,96)

519,29 (±109,67)

569,41 (±99,77)

472,82 (±98,10)

VO2 (ml/min�¹)

105,23 (±6,13)

100,35 (±6,20)

119,52 (±7,58)

122,23 (±8,81)

99,47 (±10,59)

SvO2 (%)

81,88 (±8,09)

78,58 (±8,28)

81 (±7,72)

82,47 (±12,47)

82,64 (±6,56)

O2er (%)

23,58 (±2,01)

24,78 (±2,09)

25,82 (±2,12)

25,52 (±2,04)

24,12 (±2,54)

35

Parametri dello studio

MAP = pressione arteriosa media T1 = preoperatorio (10’) SV = stroke volume T2 = intraoperatorio (30’) FC = frequenza cardiaca T3 = intraoperatorio (60’) CO = gittata cardiaca T4 = intraoperatorio (90’) SVR = resistenze vascolari sistemiche T5 = postoperatorio (10’) PVC = pressione venosa centrale ET = temperatura esofagea GEDV = volume telediastolico globale CI = indice cardiaco ITBV = volume di sangue intratoracico CFI = indice di funzionalità cardiaca

PARAMETRO T1 T2 T3 T4 T5 MAP (mmHg)

94 (±14,22)

94,88 (±13,99)

95,58 (±14,19)

95,88 (±14,21)

95,11 (±11,01)

CFI (l/min)

11,8 (±0,94)

13,46 (±0,92)

13,25 (±0,84)

13,07 (±1,39)

13,41 (±1,01)

FC (bpm)

81,11 (±9,23)

87,17 (±9,19)

90,36 (±9,45)

92,21 (±9,86)

91,88 (±9,90)

PVC (mmHg)

18 (±2,3)

18 (±2,12)

19 (±2,22)

19 (±2,47)

18 (±2,25)

CI (l/min/m2)

4,21 (±0,45)

4,26 (±0,44)

4,58 (±0,41)

4,9 (±0,46)

4,63 (±0,45)

SV (ml)

98,90 (±13,50)

100,37 (±13,46)

107,86 (±13,18)

108,81 (±12,94)

100,87 (±14,84)

CO (l/min)

7,54 (±0,57)

9,28 (±0,60)

9,35 (±0,67)

9,54 (±0,70)

9,28 (±0,60)

SVR (dyn*s*cm�5)

659,17 (±57,05)

652,17 (±56,78)

599,47 (±51,02)

564,82 (±75,95)

569,70 (±58,81)

GEDV (ml/m2)

685,29 (±31,44)

688,29 (±31,64)

687,35 (±31,62)

688,11 (±31,76)

689,11 (±31,54)

EtCO2 (mmHg)

34,82 (±2,21)

35,17 (±2,50)

35,47 (±2,52)

35,23 (±2,58)

35,41 (±2,55)

ET (°C)

36,02 (±0,57)

37,45 (±0,30)

37,91 (±0,61)

38,05 (±0,26)

37,95 (±0,61)

ITBV (ml/m2)

885,82 (±38,95)

888,35 (±38,58)

889,41 (±39,33)

889,11 (±40,23)

890,17 (±38,53)

36

Tabella delle variazioni percentuali pH(art)

0,84% 1,01% 1,28% 1,41%

pH(ven)

0,13% 0,27% 0,40% 0%

pCO2(art)

10,7% 12,76% 15,14% 12,97%

pCO2(ven)

2,34% 2,20% 9,73% 4,81%

pO2(art)

11,17% 23,97% 18,15% 17,48%

pO2(ven)

3,37% 2,29% 11,06% 7,68%

BE

50% 133,57% 191,42% 150,07%

DO2

6,57% 8,07% 18,51% 1,59%

VO2

4,63% 13,57% 16,15% 5,47%

SvO2

4,03% 1,07% 0,72% 0,92%

O2er

5,08% 7,20% 8,22% 2,29%

MAP

0,93% 1,68% 2% 1,18%

CFI

14,06% 12,28% 10,76% 13,64%

FC

7,47% 11,40% 13,68% 13,27%

PVC

2,32% 6,86% 8,47% 0,65%

CI

1,18% 8,78% 16,38% 9,97%

SV

1,48% 9,05% 10,02% 1,99%

CO

23,07% 24,00% 27,02% 23,07%

SVR

1,06% 9,05% 14,31% 13,57%

GEDV

0,43% 0,30% 0,41% 0,55%

EtCO2

1,00% 1,86% 1,17% 1,69%

ET

3,97% 5,24% 5,63% 5,35%

ITBV

0,28% 0,40% 0,37% 0,49%

37

Tab 1. Parametri emodinamici intraoperatori durante HIIC. Valori medi (SD).

MAP= pressione arteriosa media; FC= frequenza; PVC= pressione venosa centrale;CI= indice cardiaco; SV= stroke volume; T1= pre-operatorio; T2= 15 minuti dall’inizio della procedura; T3= 30 minuti dall’inizio della procedura; T4= 60 minuti dall’inizio della procedura; T5= 90 minuti ovvero fine procedura; T4= 30 minuti dopo la fine della procedura.

PARAMETRO T1 T2 T3 T4 T5 T6 MAP

(mmHg) 83 (±12) 80 (±12) 79 (±11) 84 (±14) 83 (±10) 90 (±15)

FC (bpm)

74 (±9) 74 (±12) 82 (±14) 86 (±13) 87 (±14) 87 (±15)

PVC (mmHg)

8 (±2) 11 (±4) 11(±4) 11 (±4) 11 (±3) 10 (±4)

CI (l.m-1.m-2)

3.4 (±1.3) 2.9 (±0.9) 3.6 (±1.1) 3.5 (±1.0) 3.6 (±1.1) 2.9 (±0.6)

SV (ml)

97.6 (±26.4) 96.9 (±31.7) 96.4 (±33.2) 98.4 (±32.0) 102 (±34,0) 99.8 (±34.3)

38

Tab. 2. Parametri emogasanalitici, ed elettroliti ematici rilevati in corso di HIIC. Valori medi (SD).

I cambiamenti dei parametri per ogni tempo sono stati comparati ai valori di controllo. T1= pre-operatorio; T2= 15 minuti dall’inizio della procedura; T3= 30 minuti dall’inizio della procedura; T4= 60 minuti dall’inizio della procedura; T5= 90 minuti ovvero fine procedura; T6= 30 minuti dopo la fine della procedura.

PARAM. T1 T2 T3 T4 T5 T6 pH 7.414(±0.065) 7.349(±0.064) 7.325(±0.065) 7.336(±0.054) 7.351(±0.058) 7.37(±0.05)

pCO2 (mmHg)

36(±4) 41(±5) 42(±5) 40(±6) 38(±5) 37(±5)

pO2 (mmHg)

170(±39) 142(±35) 134(±38) 133(±31) 141(±29) 149(±34)

BE -1.3(±3.1) -2.9(±3.6) -4.1(±3.0) -4.9(±2.6) -4.8(±3.3) -3.1(±3.1) Na+

(mmol/l) 135(±5) 134(±4) 135(±3) 135(±4) 135(±5) 135(±5)

K+ (mmol/l)

3.5(±0.8) 3.3(±0.7) 3.4(±0.6) 3.3(±0.6) 3.2(±0.7) 3.3(±0.6)

Cl- (mmol/l)

99(±4) 98(±5) 98(±4) 97(±5) 96(±6) 97(±4)

39

Tab. 3. indici di funzionalità epatica, renale, di danno pancreatico, CK sierico e glicemia. Valori medi (±SD).

Parametro PRE-OP T1 T2 T3 AZOTEMIA

(mg/dl) 36(±6) 40(±7) 38(±5) 37(±5)

CREATININEMIA (mg/dl)

0.98(±0.4) 1.2(±0.2) 1.0(±0.2) 1.1(±0.1)

GOT (U/l)

32(±5) 45(±7) 37(±4) 34(±3)

GPT (U/l)

25(±8) 43(±6) 32(±7) 29(±5)

BIL. DIRETTA (mg/dl)

1.0(±0.3) 1.8(±0.2) 1.4(±0.3) 1.2(±0.2)

CK (U/l)

180(±15) 368(±50) 340(±32) 220(±28)

AMILASI (U/l)

39(±6) 45(±5) 38(±5) 37(±4)

Glucosio (mg/dl)

130(±30) 155(±29) 177(±37) 178(±35)

LDH

(U/l) 350(±46) 389(±40) 398(±35) 365(±32)

T1= 30 minuti dopo l’inizio della procedura; T2 = 90 minuti dall’inizio della procedura, ovvero al termine di questa; T3 = 30 minuti dopo la fine della procedura.

40

Tab. 4. Pazienti sottoposti a citoriduzione+HIIC. Caratteristiche. F = libero dalla malattia; VM = vivente ancora malato; MO = deceduto per altre cause; DM = deceduto a causa della malattia

N° paz.

ASA N° paz.

Prec. Interv. Stadio P.C.I. Età Sopravv

1 III 1 Ist.+oment. IV 8 34 F 2 IV 2 Ist IIIC 4 57 F 3 III 3 Ist+oment IIIC 11 55 VM 4 III 4 Ist+oment IV 10 43 F 5 III 5 Ist+oment IV 12 60 F 6 III 6 IIIC 14 44 F 7 IV 7 Ist+oment IIIC 5 41 F 8 IV 8 IIIC 18 40 F 9 III 9 Ist+oment IIIC 15 42 F 10 IV 10 IIIC 14 45 F 11 IV 11 Ist+oment IIIC 9 62 F 12 III 12 IIIC 8 45 MO 13 IV 13 IIIC 2 62 VM 14 III 14 Ist+oment IV 15 60 F 15 III 15 Ist+oment IV 19 34 DM 16 III 16 Ist+oment IV 16 39 VM 17 III 17 IIIC 12 44 F 18 IV 18 IIIC 18 42 F 19 III 19 Ist+oment IIIC 20 44 VM 20 III 20 Ist+oment IIIC 19 40 F 21 III 21 IV 16 41 F 22 III 22 IV 2 62 VM 23 III 23 IV 16 60 F 24 III 24 III 16 65 F 25 IV 25 IV 12 59 F 26 IV 26 IV 14 67 F

41

Tab. 5. Complicanze post-operatorie.

PAZIENTI FISTOLA DEIESCENZA ANASTOMOSI

PANCREATITE SANGUINAMENTO POST-OPERATORIO

1 NO NO NO NO 2 NO NO NO NO 3 NO NO NO NO 4 NO NO NO NO 5 SI NO NO NO 6 NO NO NO NO 7 NO NO NO SI 8 NO NO NO NO 9 NO NO NO NO

10 NO NO NO NO 11 NO NO NO NO 12 NO NO SI NO 13 NO NO NO NO 14 NO NO NO NO 15 NO NO NO NO 16 NO NO NO NO 17 NO NO NO NO 18 NO NO NO NO 19 NO NO NO NO 20 NO NO NO NO 21 NO NO NO NO 22 NO NO NO NO 23 NO NO NO NO

24 NO NO NO NO 25 NO NO NO NO 26 NO NO NO NO

42

Barriera Peritoneo-Plasmatica Tab. 6

43

Tecnica di infusione peritoneale

44

Tecnica di infusione intraperitoneale

45

Schema di funzionamento del sistema Pulsion PiCCO

46

VVaarriiaazziioonnee TTeemmppeerraattuurraa

35

36

37

38

39

40

0 20 40 60 80 100 120

tempo in minuti

tem

pera

tura

°C

47

Parametri emogasanalitici arteriosi

T1T2

T3T4

T5

168,73

37

149,88

40,7

128,27

41,4

138,1

42,01

139,22

41

104070

100

130

160

190

tempi operatori

pO2 pCO2

48

Parametri emogasanalitici venosi

T1T2

T3T4

T5

43,58 45,29

42,1146,35

41,23

47,41

38,7649,7

40,23

47,47

0

10

20

30

40

50

tempi operatori

pvO2 pvCO2

49

pH

7,307,317,327,337,347,357,367,377,387,397,407,417,42

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

tempo in minuti

pH

50

Frequenza cardiaca

T1T2

T3T4

T5

81,11 87,17 90,36 92,2191,88

0

20

40

60

80

100

120

freq

uenz

a

tempi operatori

51

Gittata cardiaca

T1T2

T3T4

T5

7,549,28

9,359,54

9,28

0

2

4

6

8

10

12gi

ttat

a

tempi operatori

52

Indice cardiaco

T1T2

T3T4

T5

4,214,26 4,58 4,90

4,63

0123456789

10in

dice

car

diac

o

tempi operatori

53

Pressione venosa centrale

T1T2

T3T4

T5

1818 19

1918

0

4

8

12

16

20

24

28pr

essi

one

tempi operatori

54

Resistenze periferiche vascolari

T1T2

T3T4

T5

659,17652,17

599,47564,82

569,7

0100200300400500600700800900

1000

resi

sten

ze p

erife

rich

e va

scol

ari

tempi operatori

55

Pressione arteriosa media

T1T2

T3T4

T5

94 94,8895,58

95,8895,11

70

80

90

100

110

120

pres

sion

e ar

teri

osa

tempi operatori

56

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