Nicoletta Sacchi Italian Bone Marrow Donor Registry

E.O. Ospedali Galliera - Genova

“Il donatore di emocomponenti e di cellule staminali emopoietiche: attualità

e prospettive”

Compatibilità nel trapianto di CSE e sistema HLA

Topics

• Il sistema HLA

Il sistema HLA è un insieme di geni strettamente collegati fra loro che controllano numerosi determinanti antigenici cellulari e una serie di funzioni biologiche altamente specializzate, correlata con la compatibilità tissutale e la risposta immune.

A*0101

DQB*0201

Il sistema HLA

I geni che codificano le strutture presenti sulla superficie cellulare vengono trasmessi all’interno della famiglia dai genitori ai figli.

Mappa cromosomica del sistema HLA

Il sistema HLA è localizzato sul braccio corto del cromosoma 6 ed è composto da tre classi di geni

Il genotipo HLA

La composizione genetica di una persona

A*0302

A*0302

A*0101

B*0801

B*3501 DRB1*0301

DRB1*0401

C*0701

C*0401 DQB1*0201 DQB1*0301

Un gruppo di antigeni HLA espressi sulla superficie cellulare.

A*01:01

DQB*02:01

Il fenotipo HLA

DRB1*03:01

A*29:01:01:02N

1

3

2

2m 2

1

2

1

Localizzazione del polimorfismo allelico delle molecole HLA

Il polimorfismo delle molecole HLA è quasi esclusivamente a carico della tasca di riconoscimento antigenico

Class II

(HLA-DR)

Class I

Caratterizzazione dell’allele in tipizzazione molecolare

Caratterizzazione dell’allele in alta risoluzione: tipizzazione molecolare

Aplotipo Ogni individuo possiede nel proprio patrimonio genetico due copie di geni di ciascun locus HLA, uno di origine paterna e uno di origine materna (il set di geni continui, ereditato in blocco, viene definito aplotipo)

A*0302

A*0101 B*0801 DRB1*0301 C*0701 DQB1*0201

Dad

A*0302 B*3501 DRB1*0401 C*0401 DQB1*0301 Mum

HLA e ereditarietà

25%

Probabilità di identificare un fratello HLA compatibile

Il donatore familiare

Il donatore non familiare

Il sistema HLA proprio perché è deputato al riconoscimento univoco dell’organismo, ha una grande variabilità (polimorfismo).

E’ molto difficile, pertanto, reperire fra individui non consanguinei, due soggetti HLA compatibili.

Numero alleli HLA

Numero alleli HLA

Gene A B C E F G    

Alleles 1.884 2.490 1.384 11 22 49

Proteins 1.365 1.898 1.006 3 4 15

Nulls 92 78 37 0 0 2

Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB

Alleles 7 1.194 47 165 34 155 7 13 12 13

Proteins 2 891 29 116 17 134 4 7 3 5

Nulls 0 22 1 1 0 3 0 0 1 0

Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9

Alleles 1.094 1 58 15 19 3 2 1 1

Proteins 821 0 46 8 16 0 0 0 0

Nulls 16 0 1 3 2 0 0 0 0

HLA Class II - DRB Alleles

Totale: 7.299

Gene A B C E F G    

Alleles 1,884 2,490 1,384 11 22 49

Proteins 1,365 1,898 1,006 3 4 15

Nulls 92 78 37 0 0 2

Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB

Alleles 7 1,194 47 165 34 155 7 13 12 13

Proteins 2 891 29 116 17 134 4 7 3 5

Nulls 0 22 1 1 0 3 0 0 1 0

Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9

Alleles 1,094 1 58 15 19 3 2 1 1

Proteins 821 0 46 8 16 0 0 0 0

Nulls 16 0 1 3 2 0 0 0 0

HLA Class II - DRB Alleles

(nA-1). (nA-2)

2

nA+ (nB-1). (nB-2)

2

nB+ (nDR-1). (nDR-2)

2

nDR+

Le possibili combinazioni

La geografia dell’ HLA

Frequenze degli alleli HLA nelle diverse etnie

15.18

28.65

13.38

4.46

0.02

5.72

18.88

8.44

9.92

1.88

4.48

24.63

2.64

1.76

0.01

CAU AFR ASI

Frequency (%)

HLA-A1

HLA- A2

HLA- A3

HLA- A28

HLA- A36

Group of alleles

Le molecole HLA non sono distribuite in maniera casuale nella popolazione: gli alleli segregano secondo la progenie e la razza

Frequenza alleli HLA in Italia

Distribuzione della

caratteristica HLA

A3 in Italia

Distribuzione della

caratteristica HLA

A30 in Italia

Frequenza alleli HLA in Italia

La funzione delle molecole HLA nel trapianto

Nella risposta immunitaria normale, le molecole HLA-self legano i peptidi estranei e presentano questi antigeni ai recettori specifici per l'antigene

presenti sulle cellule T.

Trapianto d’organi Trapianto di CSE

Ruolo nei trapianti

Rigetto

Malattia trapianto contro

ospite (GvH)

Topics

• ABC dell’HLA

• Rispetto all’HLA , come classifico il donatore ?

Trapianto CSE

Haplo-identical related donor

BM PBSC

BM PBSC

Unrelated donor

Cord blood

HLA-matched sibling

BM PBSC

Cord blood

Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il trapianto di CSE allogenico

Il Fratello HLA identico

Paz Don

HLA-matched sibling

Studio familiare

Paziente: HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03 Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03

Il donatore familiare

Il Fratello HLA identico

Fratello HLA genotipicamente

identico

Paz Don

Trapianto CSE

Haplo-identical related donor

BM PBSC

HLA-matched sibling 25%

BM PBSC

Cord blood

Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il trapianto di CSE allogenico

Il donatore familiare aploidentico

Paz Don

Paziente: HLA A* 02,24; B* 14, 51; DRB1 *03,15 Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03

Haplo-identical related donor

Paziente: HLA A* 02,24; B* 14, 51; DRB1 *03,15 Fratello : HLA A* 01,02; B* 08, 14; DRB1 *03

Studio familiare

Il donatore familiare

Il donatore familiare

Trapianto CSE

Haplo-identical related donor

BM PBSC

BM PBSC

Unrelated donor

Cord blood

HLA-matched sibling

BM PBSC

Cord blood

Possibili opzioni nell’identificazione del donatore per il trapianto di CSE allogenico

Studio familiare del paziente

Differenza fra un donatore HLA “identico” familiare e non familiare

Paz Don Unrelated donor

Unrelated fenotipicamente

identico

Il donatore non familiare

Il trapianto da donatore non familiare

* Data elaborated from EBMT and GITMO registries

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

Year

H

S

C

T

Unrelated

HLA id sib + twin

Europe

0

100

200

300

400

500

600

700

800

95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11

H

S

C

T

Year

Italy

Il pool mondiale dei donatori

Over 20 million adult volunteer donors

591.000 units available for unrelated transplantation

DONOR

(Age , gender,

CMV, ABO)

La selezione del donatore non familiare

Factors to be considered in the selection of the unrelated donor as associated with HSCT survival

PATIENT

(Disease,

Stage disease,

Age, Status)

TRANSPLANT

(protocol,

procedures, etc.)

HLA

(and other genetic factors)

HSC (source, cell dose)

Topics

• ABC dell’HLA

• Rispetto all’HLA , come classifico il donatore ?

• Ricerca del donatore non familiare

Impact of HLA on hematopoietic cell transplantation outcome

Caratteristiche dei soggetti IBMDR che hanno donato nel 2012

F = 44 M = 114

9

12

4

14

86

33

16

22

29

19

22

0

5

10

15

20

25

30

35

40

18-25 26-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55

Età mediana: 33 anni

Fasce di età 72% 28%

Volontari IBMDR giunti alla donazione nel 2012

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Donazioni Inventario

Donatori reclutati con HLA in intermedia /alta risoluzione

40%

12%

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

12000

13000

14000

15000

16000

17000

18000

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Sangue placentare CSE da Sangue periferico CSE da Midollo osseo

10.493

12.227

2.789

3.792

4.054

3.743

10.466

Trapianti di CSE nel mondo

4.093

217

727

209

1225

222

2030

248

6318

227

12629

191

180

59

211

205

77

188

244

72

206

316

126

195

347

114

210

414

118

250

420

87

225

459

92

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Sangue placentare CSE da Sangue periferico CSE da Midollo osseo

493 504

430

382

339

259 246 251

648 656

Trapianti di CSE unrelated in Italia

742 757 776

Protocolli di Compatibilità nel trapianto di CSE