/ : parte peggiore è stata l'attesa:ma alla fine è venuto il mo- mento di aprire alcune uova.Una settimana prima avevamo prati-cato un piccolo foro nel guscio di unembrione di pulcino e avevamo inseri-to cellule geneticamente modificate al-l'interno di uno dei due minuscoli ab-bozzi destinati a dare origine alle ali.Avevamo manipolato le cellule perchésintetizzassero una proteina che rite-nevamo fosse uno dei fattori principa-li responsabili dello sviluppo dell'ala.Era giunto il momento della verità: inche modo le nuove cellule avevano in-fluenzato lo sviluppo degli arti?

Scrutando nel microscopio, capim-mo che le nostre speranze più audacisi erano realizzate. Le cellule trapian-tate avevano indotto la formazione diuna nuova serie di dita all'estremitàdelle ali, dandoci la conferma che ave-vamo identificato un fattore impor-tante nello sviluppo degli arti.

Questo esperimento, da noi effet-tuato nell'estate del 1993, diede par-ziale risposta a una domanda che ibiologi si pongono dall'inizio del XXsecolo: come fanno le cellule di un ar-to in formazione a distinguere la de-stra dalla sinistra, l'alto dal basso, e ildavanti dal dietro? Più specificamente:che cosa fa sì che il dito rivolto ante-

riormente quando le braccia ricadonolungo i fianchi formi un pollice, e checosa fa sì che il dito che guarda all'in-dietro formi un mignolo? Che cosa ga-rantisce che le ossa del braccio sianoprossimali (vicine) al corpo, mentre ledita vengano modellate in posizionedistale (più lontane)? E perché solo lecellule situate sul lato inferiore (ven-trale) della mano formano il palmocon le sue nervature, mentre quelledorsali rimangono lisce?

L'embriologia sperimentale sta cer-cando da decenni di dare una rispostaa queste domande. Fino a poco tempofa, però, la maggior parte degli studisi era focalizzata sull'identificazionedelle cellule che sono necessarie perun corretto sviluppo degli arti. Conl'introduzione delle tecniche di biolo-gia molecolare, gli scienziati possonoora analizzare i geni specifici che re-golano la formazione degli arti. Stra-

namente, molti di questi geni - e delleproteine Che essi producono - sonostrettamente affini a quelli che con-trollano lo sviluppo degli arti del mo-scerino della frutta, anche se si ritieneche i vertebrati e gli insetti si sianoevoluti da un antenato comune com-pletamente privo di arti.

Oltre a soddisfare antiche curiositàsul miracolo della vita, questi studistanno aiutando i ricercatori a com-prendere come e perché i processi del-lo sviluppo embrionale a volte funzio-nino male e diano origine a difetticongeniti. Per di più, stanno indicandoche la stessa proteina responsabile del-la determinazione antero-posteriore diun arto in via di sviluppo regola tuttauna serie di altri processi, dalla forma-zione del sistema nervoso centrale allaproliferazione di cellule che provoca-no un tumore cutaneo.

Una delle più vecchie domande del-

la biologia è se tutti gli organismi con-dividano analoghi fattori o processi dicontrollo dello sviluppo embrionale, ose ogni particolare organismo o grup-po di organismi si sviluppi in un modoche gli è proprio. Potrebbe sembrareovvio, per esempio, che le braccia diun uomo si sviluppino in maniera si-mile a quelle di uno scimpanzé, maquanto sono simili le braccia dell'uo-mo e dello scimpanzé alle ali di unpollo? E lo sviluppo degli arti deimammiferi ha qualcosa in comunecon quello delle ali di una mosca?

Per anni, i biologi hanno suppostoche i fattori che modellano lo sviluppodelle gambe di una futura ballerina equello delle zampe di un fastidioso

moscerino dovessero essere differenti;e ogni somiglianza era consideratasemplicemente il risultato di un proces-so evolutivo convergente, per cui strut-ture simili si sviluppano attraversoprocessi completamente diversi. Marecentemente sono emerse due idee ri-voluzionarie che hanno modificatoquesta scuola di pensiero.

Innanzitutto, ora si sa che lo stessogene o tutt'al più geni simili modula-no lo sviluppo di molte strutture con-frontabili in tutto il regno animale,dalle mosche, ai topi, agli esseri uma-ni. Quasi ogni animale, per esempio,possiede una testa alla sommità delcorpo e una coda all'altra estremità,grazie all'attività di una famiglia di

La mano umana e l'ala di pollo, durantelo sviluppo embrionale, sono modellatedagli stessi segnali chimici. Si stanno oraidentificando i segnali che permettonoalle cellule di distinguere, negli arti informazione, l'alto dal basso, il davantidal dietro, la testa dalla coda.

geni chiamati omeobox, o geni Hox(si veda l'articolo Le molecole che de-terminano la forma corporea di Wil-liam McGinnis e Michael Kuziora in«Le Scienze» n. 309, aprile 1994). Insecondo luogo, i geni che dirigono laformazione di un aspetto dello svilup-po - per esempio, il modellamento de-gli arti - possono avere un ruolo an-

Come sisviluppanogli artiDopo lunghe ricerche,è stato finalmente trovatouno dei fattori proteiciresponsabili della modalitàdi sviluppo degli arti

di Robert D. Riddle e Clifford J. Tabin

64

LE SCIENZE 368/ aprile 1999

LE SCIENZE 368/ a pr i le 1999 65

ALA DI POLLO

ULNA

RADIOPOSTERIORE

METACARPO_[

DITA—

7--/vrOMERO

ULNA

RADIO

METACARPI

DITA

IV

Il

III

IlBRACCIO UMANO V

PROSSIMALE

DISTALE

ANTERIORE

ANTERO-POSTERIORE

METACARPI

IV III

ESCISSIONEE INVERSIONEDELL'ECTODERMA

SI FORMANOZAMPENORMALI

SI FORMANOZAMPEROVESCIATE

DORSALE

ECTODERMA

ABBOZZODI ZAMPA

VENTRALE

66

DORSO-VENTRALE

oEo

ALA NORMALE

VENTRALE RIMOZIONEDELLA CAE

ABBOZZOPIÙAVANZATODI ALA

CAE RIMOZIONEDELLA CAE

ABBOZZODIALA

ABBOZZODIALA

DORSALE

CRESTAAPICALEECTODERMICA(CAE)

CAE SOSTITUITADA GRANULOCON FATTOREDI CRESCITADEI FIBROBLASTI

CAE

Il braccio umano e l'ala di pollo si sviluppano in modo similelungo tre assi: dorso-ventrale, antero-posteriore e prossimale--distale. Manipolando particolari gruppi di cellule sull'abboz-zo embrionale dell'arto di pollo - sia quelle che diverranno alisia quelle che diverranno zampe - è stato possibile determina-re quali cellule sono indispensabili per la corretta formazionedei tre assi in tutti i vertebrati, compreso l'uomo. Si sono an-che identificate alcune delle proteine prodotte dalle cellule cheregolano la formazione di arti normali a livello embrionale.

LE SCIENZE 368/ aprile 1999

ZONADI ATTIVITÀPOLARIZZANTE(ZPA)

ABBOZZODI ALA

ANTERIORE

POSTERIORE

ALA IMPIANTATA

TRAPIANTO DI ZPA(O DI CELLULE

CHE PRODUCONOLA PROTEINA

SONIC HEDGEHOG)

ZPA

RICEVENTEDONATORE

IV DUPLICATOSPECULAREDELL'IMPIANTO

SVILUPPONORMALE

ALA NORMALE

IVIII

PROSSIMALE-DISTALE

SI SVILUPPASOLO L'OMERO

SI FORMANOSOLO IL RADIOE L'ULNA

che in processi assai differenti, comela formazione del sistema nervoso. Lanatura, apparentemente, utilizza lastessa cassetta degli attrezzi più e piùvolte, per mettere assieme organismisorprendentemente diversi.

Le uova di pollo sono particolar-mente utili per studiare la modalità diformazione degli arti. Fin dai tempi diAristotele era noto che, per osservare ilmodo in cui si sviluppa un embrione di

LE SCIENZE 368/ aprile 1999

pollo, bisogna semplicemente fare unforellino nel guscio di un uovo fecon-dato. Da ben più di un secolo gli em-briologi modificano chirurgicamenteembrioni di pollo attraverso questi pic-coli fori, poi risigillano questi ultimicon paraffina (o più recentemente connastro adesivo) e incubano le uova fi-no alla schiusa.

Attraverso questi studi, i ricercatorihanno osservato che gli arti si forma-no inizialmente da «gemme» (abboz-zi) che compaiono lungo i lati del cor-po in formazione. Le gemme sono for-mate da un rivestimento di celluleesterne, o ectoderma, che circonda ilnucleo delle cellule del mesoderma.Sebbene gli abbozzi precoci degli artinon siano strutture completamente or-ganizzate, essi contengono tutte leinformazioni richieste per un arto: larimozione della gemma di un arto e ilsuo trapianto in un altro sito, all'inter-no di un nuovo embrione, dà luogo al-la crescita di un arto normale in unaposizione anormale.

Ai primi stadi dello sviluppo le cel-lule di un abbozzo di arto non sono«destinate» a diventare parte di unpollice o di un mignolo: sono a mezzastrada nel processo che le porterà adiventare l'uno o l'altro. Di conse-guenza possono essere utilizzate pertentare di capire le regole dello svilup-po degli arti.

In ogni gemma di arto ci sono i capie ci sono i gregari. Nel corso degli an-ni, i biologi dello sviluppo hanno de-terminato che ogni asse di un arto chesi sta sviluppando - antero-posteriore,prossimale-distale o dorso-ventrale - èorganizzato da tipi distinti di cellule,situate in diverse aree dell'abbozzo.Queste cellule vengono definite «cen-tri di segnalazione».

L'ectoderma, per esempio, produrràsolo una parte della cute dell'adulto,ma stabilisce l'asse dorso-ventrale cheinfluenza la localizzazione e la forma-zione di ognuno dei muscoli e dei ten-dini. Gli scienziati sanno da anni cherimuovere l'ectoderma da un abbozzodi arto, ruotarlo di 180 gradi e rimet-terlo al suo posto provoca lo sviluppodei muscoli che normalmente si forma-no sul lato dorsale a livello della regio-ne ventrale, e viceversa. L'ectodermasvolge questa funzione inviando segna-li chimici alle cellule sottostanti cheformeranno i muscoli e i tendini.

A partire dagli anni quaranta, JohnW. Saunders, Jr., della State Univer-sity of New York ad Albany, e i suoicolleghi osservarono che un particola-re agglomerato di cellule ectodermicheall'estremità di ogni abbozzo di artonel pulcino - che essi chiamarono cre-

sta apicale ectodermica (CAE) - è re-sponsabile dello schema di sviluppoprossimale-distale. Quando provaro-no a rimuovere questa cresta di cellu-le, si sviluppò solamente un monconed'arto; quando invece trapiantaronoun ammasso in più di cellule al di so-pra di un abbozzo di arto altrimentinormale, si sviluppò un arto in più.Inoltre, anche l'epoca dell'interventodeterminava quanta parte dell'arto eradestinata a formarsi e quanto al di sot-to del primo si sarebbe sviluppato ilsecondo arto. Questo esperimento di-mostrò che la CAE è sia necessaria siasufficiente per la formazione degli arti.Per di più, poiché gli arti sviluppavanoprima le strutture prossimali e solo inseguito quelle distali, l'esperimentoprovò che la CAE regola lo sviluppolungo l'asse prossimale-distale.

Saunders e colleghi identificaronoanche un secondo ammasso cellulareche determina l'asse antero-posterioredi un arto in crescita. Queste cellulesono situate proprio sotto l'ectoder-ma, lungo il bordo posteriore dell'ab-bozzo dell'arto. Quando i ricercatoriprovarono a trapiantare le cellule dallato posteriore di un abbozzo di artodel pulcino sul lato anteriore di un se-condo abbozzo, scoprirono che l'artoformava una serie completa di ditasovrannumerarie; queste erano sola-mente orientate all'indietro, cosicchél'equivalente del nostro dito mignologuardava in avanti. Dato che le cellu-le trapiantate non solo inducevanoquelle anteriori a formare dita ag-giuntive, ma addirittura le capovolge-vano (o «ripolarizzavano»), il gruppodi Saunders chiamò la regione da cuile aveva prelevate «zona di attivitàpolarizzante» (ZAP).

A metà degli anni settanta CheryllTickle, ora all'Università di Dundee,trovò che il funzionamento della ZAPè dipendente dalla concentrazione:quante più cellule vengono trapianta-te, tante più dita si sviluppano. Que-sta prova sperimentale faceva pensareche la ZAP funzionasse mediante se-crezione di un segnale chimico, dettomorfogenico, che diventava più debo-le via via che si diffondeva attraver-so l'abbozzo dell'arto. (L'idea di unagente morfogenico fu proposta perla prima volta all'inizio del XX secoloe venne enormemente estesa alla finedegli anni sessanta da Lewis Wolpert,ora allo University College di Lon-dra.) Secondo l'ipotesi dell'agentemorfogenico, le dita anteriori si for-mano dalle cellule più lontane dallaZAP, che sono esposte alle più basseconcentrazioni di agente, mentre ledita posteriori si formano più vicino

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o

o

alla ZAP, dove sono esposte a con-centrazioni più alte di composto. Tut-tavia, l'identità e il meccanismo preci-so d'azione dell'agente morfogenicorimanevano un mistero.

La forma di ciò che verràL'avvento della biologia molecolare

ha fornito ai ricercatori i mezzi peridentificare i geni coinvolti in processiembrionali come lo sviluppo degli arti.Quando un gene viene clonato - cioèdopo che il suo DNA è stato isolato -diventa un potente strumento di ricer-ca. Leggendo l'ordine delle «lettere»,ossia delle basi azotate, che formano ilDNA del gene, si può prevedere lastruttura della proteina specificata.Frammenti di DNA possono essereusati anche come sonde, per determi-nare in quali distretti il gene sia attivodurante lo sviluppo embrionale equando la sua attività venga innescata.Ma, cosa forse più importante, unavolta donato un gene, se ne può altera-re l'espressione, attivandolo in regionidove normalmente è silente, o disatti-vandolo laddove normalmente sarebbeattivo. Così facendo, si può incomin-ciare a esplorare le funzioni del genedurante lo sviluppo normale.

Negli anni ottanta e novanta, stu-diando il moscerino della frutta, si sco-prì che le parti posteriori dei diversisegmenti che compongono il corpodell'embrione producono una proteinaindispensabile allo sviluppo. Essa ven-ne chiamata hedgehog («riccio»), per-ché le larve che avevano mutazioni nelgene che codifica per questa proteinanon si sviluppavano normalmente, maapparivano avvolte su se stesse e ispi-de, come ricci impauriti.

Per appurare se questa proteina a-vesse un ruolo nello sviluppo dei ver-tebrati, abbiamo incominciato a col-laborare con il gruppo guidato da An-drew P. McMahon, della HarvardUniversity e da Philip W. Ingham -ora all'Università di Sheffield - utiliz-zando sonde ottenute dal gene hed-gehog di moscerino per individuaregeni simili nel topo, nel pollo e nei pe-sci. Al termine del nostro lavoro, sia-mo riusciti a trovare non una, ma ad-dirittura tre versioni del gene. Abbia-mo dato loro il nome di tre tipi diver-si di riccio: Desert hedgehog (ricciodel deserto), da una specie diffusa inNordafrica; Indian hedgehog (riccioindiano), da una varietà del subconti-nente indiano; e Sonic hedgehog, dalpersonaggio di videogiochi famoso intutto il mondo.

Abbiamo scoperto che tutti e tre igeni esistono nel topo, nel pollo e nei

Gli abbozzi embrionali degli arti del pul-cino hanno bisogno di una proteina chia-mata Sonic hedgehog (ombreggiaturescure) per svilupparsi in ali e zampe conil corretto orientamento antero-posterio-re. La proteina viene prodotta lungo ilbordo posteriore di ciascun abbozzo.

pesci, ma che ognuno ha una funzionediversa nello sviluppo di questi orga-nismi. Desert hedgehog, per esempio,è importante nella produzione dellosperma, perché i topolini maschi conmutazioni nel gene sono sterili. Indianhedgehog viene espresso nella cartila-gine in via di sviluppo. Ma Sonic hed-gehog ha modalità di espressione vera-mente notevoli, che fanno pensare aun suo ruolo anche nello sviluppo dialtre regioni dell'organismo. È attivonon solo nella ZAP delle gemme degliarti, ma anche in una regione del mi-dollo spinale in fase di sviluppo chefunge da centro di segnalazione. Inol-tre si sa che promuove la crescita di di-ta sovrannumerarie se viene trapianta-to su un abbozzo di arto.

Poiché altri scienziati avevano sco-perto che la proteina Sonic hedgehogdel moscerino viene secreta, abbiamoipotizzato che essa sia uno dei segnaliche regolano la crescita degli arti deivertebrati. Per verificare quest'idea,abbiamo trasferito il gene Sonic hed-gehog in cellule embrionali di pollo,inducendole a produrre l'omonimaproteina, e poi abbiamo impiantato lecellule sul lato anteriore di un abboz-zo di arto di pulcino. Proprio comenegli esperimenti di Saunders, le cellu-

le trapiantate inducevano la forma-zione di una serie soprannumeraria didita orientata all'indietro.

Dopo i nostri studi del 1993, Ticklee McMahon hanno scoperto che laproteina Sonic hedgehog purificata halo stesso effetto delle cellule con il ge-ne inserito, e ciò prova che essa è ef-fettivamente responsabile dello svi-luppo dell'asse antero-posteriore du-rante l'accrescimento degli arti deivertebrati. Inoltre la proteina funzio-na proprio come ci si aspetterebbe perun fattore morfogenico: in elevateconcentrazioni produce una seriecompleta di dita in più orientate al-l'indietro, mentre in basse concentra-zioni dà origine a un minor numero distrutture duplicate. Si sta ora studian-do la base molecolare di questo effet-to di concentrazione.

I primi anni novanta si sono rivela-ti cruciali per la biologia molecolare.All'incirca mentre noi e i nostri colla-boratori stavamo identificando Sonichedgehog come il segnale chimico chedetermina l'asse antero-posteriore diun arto in formazione, altri gruppistavano isolando i fattori prodottidalle cellule nella CAE che definisco-no l'asse prossimale-distale. Con ri-cerche indipendenti, Tickle, Gail R.Martin, dell'Università della Califor-nia a San Francisco, John F. Fallondell'Università del Wisconsin-Madi-son e i loro colleghi scoprirono che laCAE produce svariate proteine chia-mate fattori di crescita dei fibroblasti(FCF), che indicano alle cellule di unarto in formazione quanto lontanodal corpo devono spingersi.

Tickle, Fallon e Martin scoprironoche il fattore di crescita dei fibroblastipurificato poteva fare le veci delle cel-lule trapiantate dalla CAE nella fun-zione di orientare la crescita dell'arto.Essi osservarono che, quando fissava-no piccoli granuli imbibiti di fattore dicrescita sulla punta dell'arto da cui erastata rimossa la CAE, si sviluppavanoarti normali; tali abbozzi solitamentedanno origine a un arto notevolmenteaccorciato rispetto al normale.

Ora sappiamo che la produzionedella proteina Sonic hedgehog e delfattore di crescita dei fibroblasti vienecoordinata all'interno dell'arto che sista sviluppando, facendo sì che la cre-scita lungo l'asse antero-posteriorevada di pari passo con quella lungol'asse prossimale-distale.

Alcuni studi effettuati dai nostrigruppi e da Lee A. Niswander, delMemorial Sloan-Kettering CancerCenter di New York, hanno dimo-strato che, rimuovendo la zona CAEproduttrice di fattore di crescita dei fi-

68 LE SCIENZE 368/ aprile 1999

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broblasti da un abbozzo di arto dipulcino, si abolisce nella ZAP di quel-l'arto la capacità di produrre la pro-teina Sonic hedgehog. Allo stesso mo-do, l'escissione della ZAP blocca laproduzione di fattore di crescita deifibroblasti da parte della CAE. Ma lasomministrazione di FCF consente lasintesi di Sonic hedgehog, così comela reintroduzione di quest'ultima fa-vorisce la produzione del fattore dicrescita dei fibroblasti.

Difetti congenitiPhilip A. Beachy, della Johns Hop-

kins University School of Medicine, eHeiner Westphal, del National Institu-te of Child Health and Human Deve-lopment, con i loro collaboratori, so-no stati i primi a dimostrare che il ge-ne Sonic hedgehog è necessario per ilcorretto funzionamento della CAE edella ZAP nei topi. Essi hanno ottenu-to topi cosiddetti knock-out eliminan-do questo gene, e hanno visto che que-sti animali generavano arti gravemen-te accorciati, dallo sviluppo non cor-retto sia lungo l'asse antero-posterioresia lungo quello prossimale-distale.Pertanto Sonic hedgehog è necessarioe sufficiente per lo sviluppo normaledegli arti.

I topi knock-out hanno messo in lu-ce un altro ruolo fondamentale svoltodalla proteina Sonic hedgehog: deter-minare l'orientamento dello sviluppodel cervello e del midollo spinale chestabilisce, per esempio, se le celluleneurali in fase precoce diverranno mo-toneuroni o neuroni sensoriali. Oltre asviluppare arti estremamente accorcia-ti, i topi privi di Sonic hedgehog pos-siedono solo un occhio e presentanoun difetto cerebrale grave chiamatooloprosencefalia, nel quale la porzioneanteriore del cervello non riesce a seg-mentarsi nei due lobi. Lo sviluppo di

motoneuroni e neuroni sensoriali nor-mali e la formazione di due occhi e diun cervello bipartito dipende dalla at-tività di Sonic hedgehog all'interno deltubo neurale - il precursore del sistemanervoso centrale dell'adulto - e nellecellule al di sotto di esso.

L'oloprosencefalia è la più frequen-te anomalia congenita a carico dellaporzione anteriore del cervello nel-l'uomo. Può verificarsi sporadicamen-te, ma si presenta anche in certe fami-glie come componente di alcune ma-lattie ereditarie gravi. Il grado di olo-prosencefalia varia ampiamente negliindividui colpiti: alcuni di essi hannodisturbi cognitivi lievi, mentre altripresentano deficienze marcate, assie-me a deformità ossee a carico del ca-po e della faccia.

Maximilian A. Muenke, del Chil-dren's Hospital di Filadelfia, StephenW. Scherer, dell'Hospital for SickChildren di Toronto, e colleghi hannoriferito che mutazioni che inattivanoSonic hedgehog sono responsabili dialcuni casi sporadici ed ereditari dioloprosencefalia. Senza questo gene aguidare in modo corretto l'asse dorso-ventrale nel prosencefalo in via di svi-luppo, sia quest'ultimo sia i tessutidell'occhio non si sviluppano comestrutture bilaterali.

Sonic hedgehog e tumoriPotrebbe non essere sorprendente il

fatto che un gene che controlla lo svi-luppo, come Sonic hedgehog, contri-buisca a causare difetti congeniti; re-centemente si è però scoperto ancheun legame interessante fra questo ge-ne e il cancro. La proteina codificatamanda segnali alle cellule legandosialla stessa proteina della superficiecellulare che è coinvolta nello svilup-po del carcinoma delle cellule basalidella pelle.

La maggior parte dei fattori chimiciinteragisce con le cellule suscettibililegandosi a proteine di superficie det-te recettori. Il legame fra un fattore eil suo recettore specifico provoca unacascata di segnali all'interno della cel-lula i quali, alla fine, inducono l'atti-vazione o l'inattivazione di vari geni.

I recettori cui la proteina Sonichedgehog si lega consistono di due su-bunità: l'una, chiamata Smoothened(«lisciata»), è pronta a inviare un se-gnale all'interno della cellula, mentrel'altra, chiamata Patched («rattoppa-ta»), impedisce alla prima subunità diinviare il suo segnale. Quando la pro-teina si lega alla subunità Patched, fasì che questa liberi Smoothened, cheha funzione segnalatrice. Tuttavia,nelle cellule contenenti una mutazioneche impedisce loro di produrre protei-ne Patched funzionanti, la subunitàsegnalatrice è sempre attiva, come seSonic hedgehog fosse continuamentepresente a stimolare le cellule. Il mo-do esatto con cui quest'ultima protei-na regola il normale sviluppo cutaneo- e come i segnali aberranti della su-bunità Smoothened conducano al car-cinoma delle cellule basali - è oggettodi intensi studi.

Il carcinoma delle cellule basali èun tumore maligno dell'epidermide odelle cellule della cute che rivestono ifollicoli piliferi, e spesso ha origine damutazioni dovute a eccessiva esposi-zione alla radiazione ultravioletta so-lare. Nel 1996 Allen E. Bale della Ya-le University e Matthew P. Scott dellaStanford University hanno scopertoindipendentemente che il tumore sisviluppa quando le cellule dei follicolipiliferi subiscono mutazioni in en-trambe le copie del gene Patched, siaquello ereditato dalla madre sia quel-lo ereditato dal padre. Le mutazioni sipossono verificare in entrambe le co-pie del gene dopo la nascita, oppureun individuo può nascere con una co-pia mutata, cosa che lo rende alta-mente suscettibile a sviluppare molte-plici focolai tumorali nelle cellule ba-sali, qualora anche la seconda copiadel gene subisca col tempo un dannoanalogo.

Il carcinoma delle cellule basali è fa-cilmente curabile, ma. spesso dà origi-ne a recidive. Se si riuscissero a trovarepiccole molecole in grado di bloccarel'attività della subunità Smoothened,queste sostanze potrebbero essere usa-te per prevenire l'insorgenza del can-cro. Dato che simili farmaci potrebbe-ro essere applicati direttamente sullapelle, potrebbero risultare privi deglieffetti collaterali propri degli agentichemioterapici sistemici.

Il ruolo dei segnali trasmessi da So-nic hedgehog nel cancro non dovrebbeessere una sorpresa. La biologia mole-colare ha dimostrato in svariate occa-sioni che i processi che regolano lo svi-luppo normale e la proliferazione neo-plastica hanno in comune molte pro-prietà fondamentali. Gli stessi fattoriche regolano la crescita cellulare e losviluppo negli embrioni, per esempio,lo fanno anche nell'individuo adulto.Quando insorgono mutazioni nei geniche codificano per questi fattori nel-l'embrione, si sviluppano difetti con-geniti; quando le mutazioni avvengo-no nell'adulto, può svilupparsi inveceun tumore.

Forse ciò che sorprende è il livello acui un singolo fattore come la protei-na Sonic hedgehog può svolgere mol-teplici ruoli nella formazione e nelfunzionamento di un organismo. Sem-bra che si tratti di una proteina antica:sia i moscerini della frutta sia i verte-brati hanno trovato svariati usi per es-sa e per molti altri geni embrionali.Una volta che viene stabilita una via disegnalazione molecolare, la naturaspesso trova un modo per utilizzarlain molte altre circostanze: uno dei te-mi ricorrenti della sinfonia della vitapotrebbe essere proprio il suono di So-nic hedgehog.

ROBERT D. RIDDLE e CLIF-FORD J. TABIN collaborano a studisullo sviluppo degli arti fin dal 1990,anno in cui Riddle si unì al laborato-rio di Tabin alla Harvard MedicalSchool come specializzando. Riddle èora professore associato alla Schoolof Medicine della Università dellaPennsylvania. Ha ottenuto la laureanel 1990, alla Northwestern Univer-sity. Tabin è membro del corpo do-cente di Harvard fin dal 1987. Si èlaureato al Massachusetts Institute ofTechnology, dove ha avuto un ruoloimportante nell'identificazione di unamutazione di ras, uno dei geni checontribuiscono a dare origine a sva-riati tumori.

GILBERT SCOTT F., DevelopmentalBiology, quinta edizione, Sinauer As-sociates, 1997.

SHUBIN NEIL, TABIN CLIFF e CARROLL

SEAN, Fossils, Genes and the Evolu-tion of Animai Limbs in «Nature»,388, pp. 639-648, 14 agosto 1997.

GERHARD JOHN e KIRSCHNER

MARC, Cells, Embryos and Evolution,Blackwell Science, 1998.

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