Clostridiium difficile...Cambios en la prescripción de antibióticos (quinolonas). Acinamiento y...

Clostridiium difficile

Jordi Guardiola

Febrer 2010

PRIMER CASO DE COLITIS PSEUDOMEMBRANOSA

En 1893 una mujer de 22 a. fué operada por estenosis pilórica en el Johns Hopkins Hospital.

En el postoperatorio William Osler la trató con enemas de suero fisiológico y whiskey.

A los 10 días presenta diarrea y a los 15 días muere.

En autopsia, Councilman , halló lo que llamó “colitis diftérica.

En 1978 se identifica el C. difficile come responsible de la mayoría de casos de diarrea asociada a ATB.

Johns Hopkins Hosp Bull. 1893

Bartlett JG et al. Gastroenterology 1978 Nov;75(5):778-82.

RAZONES QUE JUSTIFICAN UNA CONFERENCIA SOBRE LA INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Aumento de la incidencia.

Aumento de la gravedad.

Aumento de la población susceptible.

Aumento de la dificultad de tratamiento

Aumento de las recurrencias

Issa M et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: 345-51.Rodemann JF et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: 339-44.

Ananthakrishnan et al. Gut 2008;57:205–210.

GUIÓN

Epidemiología:Datos epidemiológicosInfección nosocomialInfección comunitaria

Clínica

Asociación C. diff y EII

Diagnóstico

Tratamiento

Epidemiología

National Estimates of US Short-Stay Hospital Discharges with C. difficile as First-Listed or Any Diagnosis

McDonald LC, et al. Emerg Infect Dis. 2006;12(3):409-15

McDonald ek al. Presented at the 45th Annual Meeting of the IDSA, 2007.

The incidence of CDAD incresed from 6.9 to 7.3 cases per 1000 admissions from 2004 to 2006

Figure. Yearly Clostridium difficile–related mortality rates per million population, United States, 1999–2004.

Increase in Clostridium difficile–related Mortality Rates, United States, 1999–2004

Redeling et al. Emerg Infect Dids. 2007; 13:1417-1419.

Pépin J et al. CMAJ 2004;171:466-72.

Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity.

Mortality attributable to nosocomial Clostridium difficile-associated disease during an epidemic caused by a

hypervirulent strain in Quebec.

Kaplan–Meier plot showing probability of death since diagnosis among inpatients in whom nosocomial Clostridium difficile– associated disease (CDAD) developed and among matched control subjects without CDAD. No. of days = time since diagnosisof CDAD (cases) or time since reaching the same interval after admission (controls).

Pepin et al. CMAJ 2005;173(9):1037-42.

POTENCIALES RAZONES POR LAS QUE SE HA PRODUCIDO AUMENTO DE INCIDENCIA DE INFECCIÓN POR CD

Cambios en la susceptibilidad del huesped

Cambios en la prescripción de antibióticos (quinolonas).

Acinamiento y falta de inversión en hospitales.

Aparición de cepas más virulentas y R a quinolonas.(NAP1/BI/027)

Pépin J et al. CMAJ 2004;171:466-72.

Proportions of patients with CDAD by antibiotic class received in the 2 months preceding the diagnosis of CDAD, 1991–2003.

Características dela cepa hipervirulenta NAP1/BI/027

Historicamente rara, ahora epidémica

Cambio de comportamiento coincide con aparición de resistencia a las fluorquinolonas

Produce una tercera toxina (binaria) cuyo papel es desconocido

Polimorfismo en gen regulador (tcdC) de toxina A y B que determina aumento de la producción de toxinas

Mayor gravedad, dificultad de tto y recurrencia

Cloud et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 ;7(8):868-873.

(en contexto no epidémico la cepa 027 puede no ser hiopeprvirulenta)

Warny M et al. Lancet 2005 Sep 24-30;366(9491):1079-84.

Toxin production by an emerging strain of Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease in North

America and Europe.

Warny M et al. Lancet 2005 Sep 24-30;366(9491):1079-84.

Clostridium difficile in Discharged Inpatients, Germany

Figure. Incidence of Clostridium difficile–associated disease per 100,000 inpatients upon discharge from hospitals in Germany

Vonberg et al. Emerg Infect Dids. 2007; 13:179-180.

EUROPEAN CENTRE FOR DISEASE PREVENTION

AND CONTROL

Increasing rates in Clostridium difficile infection (CDI) among hospitalised patients, Spain 1999-2007.

Asensio et al. Euro Surveill. 2008 Jul 31;13(31)

Prevalence rates of Clostridium difficile infection (CDI) and use of antimicrobials in hospitals in Spain, by year of the survey

Determ

inaciones, n

Positividad del ensayo de citotoxicidad en elHospital Universitario de Bellvitge

FACTORES DE RIESGO DE DIARREA ASOCIADA A CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Antibióticos.

Hospitalización

Edad avanzada

Comorbilidad grave

IBPs

Nutrición enteral

Cirugía gastrointestinal

Quimioterapia /trasplante de MO

Bien establecidos

Posibles

FRECUENTE OCASIONAL RARA

Fluoroquinolonas Macrolidos AminoglicosidosClindamicina Trimetoprim Tetraciclinas

Penicilinas Sulfonamidas Cloramfenicol

Cefalosporinas Metronidazol

Vancomicina

ASOCIACIÓN ATB / DIARREA POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Cualquier ATB puede asociarse

Uso combinado y larga duración aumentan riesgo

Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infection

McFarland et al. N Engl J Med 1989 Jan 26;320(4):204-10.

428 ptsSIN DIARREA

27 (7%)C DIFF (+)

399 (93%)C DIFF (-)

316 (79%)PERMANECEN

C DIFF (-)

83 (21%)ADQUIEREN

C DIFF (+)

52 (63%)PERMANECEN

ASINTOMÁTICOS

31 (37%)DESARROLLAN

DIARREA

HOSPITALIZACIÓNINGRESO



C DIFF (+)

20 % MANOS DEL PERSONAL AL CIUIDADO DE PACIENTES (+)

ENTORNO ASISTENCIAL

49 % HABITACIONES PACIENTES SINTOMÁTICOS

29 % HABITACIONES PACIENTES ASINTOMÁTICOS

CONCLUSiONES

La infección nosocomial por C Diff es frecuente.

Se adquiere del entorno material o del personal asistencial.

La infección nosocomial produce enfermedad en 1/3 de casos.



428 ptsSIN DIARREA

27 (7%)C DIFF (+)

399 (93%)C DIFF (-)

316 (79%)PERMANECEN

C DIFF (-)

83 (21%)ADQUIEREN

C DIFF (+)

52 (63%)PERMANECEN

ASINTOMÁTICOS

31 (37%)DESARROLLAN

DIARREA


??

Primary symptomless colonisation by Clostridium difficile and decreased risk of subsequent diarrhoea.

Shim et al. Lancet. 1998 Feb 28;351(9103):633-6.

Review of four longitudinal studies in which 618 non-colonised patients and 192 primary symptom-free carriers admitted to hospital were followed up by prospective rectal-swab culture.

Rie

sgo

de d

esar

rolla

r dia

rrea

, %

1%

Total

3,6% 4,5%

En tto ATB

P=0.021

1,1%

P=0.024

PORTADORES C DIFF

NO PORTADORES C DIFF



428 ptsSIN DIARREA

27 (7%)C DIFF (+)

399 (93%)C DIFF (-)

316 (79%)PERMANECEN

C DIFF (-)

83 (21%)ADQUIEREN

C DIFF (+)

52 (63%)PERMANECEN

ASINTOMÁTICOS

31 (37%)DESARROLLAN

DIARREA


??

Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and serum levels of IgG antibody against toxin A

Kyne et al. N Engl J Med 2000 Feb 10;342(6):390-7.

Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea.

Kyne L et al. Lancet 2001 Jan 20;357(9251):189-93.

Diarrea por Clostridium difficile: PATOGÉNESIS

Tratamiento ATB

Colonización C diff

Producción de toxina

DIARREA

NO RECURRENCIA

PORTADORASINTOMÁTICO

Memoria inmunológica, AcNO Memoria inmunológica, Ac

RECURRENCIA

Respuesta inmunológicaPrimaria, Ac

NO Respuesta inmunológica

Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease.

Dial et al. JAMA. 2005 Dec 21;294(23):2989-95

Factores de riesgo asociados a infección nosocomial y comunitaria por Clostridium difficile.

Mc Farlan. Nature clinical practice GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY. 2008; 5:40-48.

Alteración microflora colónica

Exposición a esporas C difficile

Factores del huesped

Factotores microbianos

ATBCirugía digestiva

Superficies ambiente hosp.Compañeros infectadosManos personal sanitario

> 65 añosComorbilidadInmunosupresiónBaja produccion Anti-tox A/B

Tipo de cepa

Frec. no ATBEII

Diarrea en familiaresSuperficies domicilio ?Perros ?Alimentos ?

Niños > 2 añosPostpartoEIIIBP?

Tipo de cepa

Factor de riesgo CDAD nosocomial CDAD comunitaria

Clostridium difficile in Retail Meat products, USA, 2007.

Songer et al. Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 15, No. 5, May 2009

Clínica

PRERREQUISITOS PARA DESARROLLO DE DIARREA POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Enfermedad se asocia a (re)adquisición reciente C difficile

Incubación < 7 d a varias semanas ?

Tratamiento antibiótico no imprescindible

Proximidad temporal entre tto ATB y clínica

Tratamiento ATB

Alteración microflora colónica

Adquisición C difficile toxigénico

Producción de toxinas A / B

+

+- Edad avanzada- Comorbilidad

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN POR Clostridum difficile

Portador asintomático:

Niños < 1 año 50%Adultos < 3%Ingresados hospital agudos 15-20%Ingresados en centros de crónicos 30-50%

Diarrea leve-moderada sin colitis

Colitis sin pseudomembranas

Colitis pseudomembranosa

Megacolon tóxico

Síndrome séptico

Clostridium difficile infection in patients with unexplained leukocytosis.

Wanahita et al. Am J Med. 2003 Nov;115(7):543-6.

Toxi

na C

diff

icile

(+),

%N = 60 pacientes con leucocitosis inexplicacada

Proporción de pacientes con Toxina C diff +

Pacientes conleucocitosis inexplicada

Pacientes control

DIARREA NOSOCOMIAL

DIARREA ASOC. ATB(10-20 % C diff)

DIARREA C difficile

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS

Diarrea osmótica por falta de fermentación de carbohidratos no absorbibles

Síndrome de Intestino Irritable postinfeccioso

Clostridium difficile

S. aureus

Clostridium perfringens toxicogénico

K. oxitoca

Candidida spp.

Causas no infecciosas

Causas infecciosas

Clostridium difficile y EII


Excess hospitalisation burden associated with Clostridium difficile in patients with inflammatory bowel disease.

A N Ananthakrishnan, E L McGinley, D G Binion

Impact of Clostridium difficile on IBD

Issa M et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: 345-51.

Factores de riesgo:

- Afectación del colon- Inmunosupresión

(no infliximab)

Impact of Clostridium difficile on IBD


Impact of Clostridium difficile on IBD: consequences


Impact of Clostridium difficile on IBD: Decreasing colectomy rate among hospitalized IBD patients with C. difficile


Impact of Clostridium difficile on IBD:diagnosis


PECULIARIDADES DE LA ICD EN LA EII

Adquisición mayoritaria en la comunidad (79%).

Frecuente ausencia de exposición a antibióticos (40%).

Ausencia de pseudomembranas en endoscopia y biopsia (100%).

Incrementa mortalidad (x 4)

Incrementa estancia hospitalaria (3 d) y coste

Issa M et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: 345-51.Rodemann JF et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: 339-44.


Diagnóstico

Effect of varying prevalence on the PPV and NPV of a theoretical Clostridium difficile toxin assay with a sensitivity of 92% and a specifi city of 97%

Diagnosis of Clostridium diffi cile infection

Se considera un test aceptable si:Sensibilidad > 90 %

Especificidad > 97 %

Planche et al. Lancet Infect Dis 2008;8: 777–84.

DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN POR Clostridum difficile

Detección de toxinas:

EIA toxina A

EIA toxina A + B

Ensayo de cititoxicidad (e. de cultivo celular)

PCR (región del gen tcdB)

Detección del microorganismo:

Detección del antígeno común (GDH)

Cultivo anaerobio

100-100 pg de toxina

10 pg de toxina

ENSAYO DE CITOTOXICIDAD: INTERPRETACIÓN

Normal Efecto citotóxico

Sunenshine et al . CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2006; 73:187-197

Peterson et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:1152–60

Detection of Toxigenic Clostridium difficile in Stool Samples by Real-Time Polymerase Chain Reaction for the Diagnosis of

C. difficile–Associated Diarrhea

Tratamiento

Aproximación al tratamiento de la diarrea porClostridium difficile

Tratamiento ATB

Colonización C diff

Producción de toxina

Diarrea

Recurrencia

Memoria inmunológica Ac

Respuesta inmunológica primaria Ac

Inmunización activa:Vacuna toxoide

Inmunización pasiva:InmunoglobulinasAc monoclonales

Probióticos

Antibióticos

Quelantesde toxina

Fecoterapia

PROTECCIÓN

PÉRDIDA DE EFICACIA DEL METRONIDAZOL EN LA ICD

MCFARLAND et al. Nat Clin Prac GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY2008, 5:40-48.

Tasa

de

fraca

so o

recu

rren

cia

(%)

Kelly et alN Engl J Med 2008;359:1932-40.

PÉRDIDA DE EFICACIA DEL METRONIDAZOL vs. VANCO

A Comparison of Vancomycin and Metronidazole for the Treatment of Clostridium difficile–Associated Diarrhea, Stratified by Disease Severity. University of Chicago.

Zar et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:302–7

P=0.36 P=0.02

Zar et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:302–7

A Comparison of Vancomycin and Metronidazole for the Treatment of Clostridium difficile–Associated Diarrhea, Stratified by Disease Severity. University of Chicago.

LEVE / MODERADA METRONIDAZOL po 10‐14 d

500 mg tido

250 mg qid

GRAVE:

LEUCOS > 15.000CREATININA > 50 %

VANCOMICINA po 10‐14 d

125 mg qid

Si es necesario mantener el ATB previo (ej. endocarditis) mantener MTZ o VANCO hasta 1 s de finalizado tto.

NO COMPROBAR ERRADICACIÓN TOXINA

RECOMENDACIONES PARA TTO DIARREA POR C. difficile

RECOMENDACIONES PARA TTO DIARREA POR C. DIFFICILE

CITA

GRAVE + COMPLICADA:

‐ ILEO‐ COLITIS GRAVE / TC O ENDO.‐ DOLOR /DISTENSIÓN‐ TOXICIDAD SISTÉMICA‐ FALTA DE RESPUESTA

VACOMICINA po500 mg qid

+METRNIDAZOL IV500‐700 mg / 8h

Si ileo añadir VACOMICINA ENEMAS(500 mg vanco iv en 100‐1000 cc sf via foley, clampar 60 min. Y repetir cada 6 h)

Definición de enfermedad grave por Clostridium difficile

Pepin: > 15.000 leucos + ↑ > 50% creatinina basal

Zar:

1 PUNTO si >60 años, >38.3ºC, albúmina <2.5 mg/dL , o leucos >15,000 cells/microL.

2 PUNTOS si evidencia endoscópica de colitis pseudomembranosa o ingreso en UCI.

≥ 2 puntos = grave

Otros marcadores de gravedad:

dolor y distensión abdominalEngrosamiento mural o ascitis en TC

Pepin et al. CMAJ. 2004 Aug 31;171(5):466-72. Zar et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:302–7

NO CONSENSO JUICIO CLÍNICO

Indicación de cirugía en la enfermedad grave C. difficile

Criterios clásicos:

Enf. grave sin R en 48 h de ttoPerforación / megacolonFracaso multiorgánico

Datos epidémia canadiense: puede progresión muerte en <48 h. Se describen nuevos criterios:

> 75 añosLeucocitosis > 20.000Lactato > 5 mmlo/LShock / vasopresores

COLECTOMIA SUBTOTAL + ILEOSTOMIA (nunca hemicolectomia izquierda, mayor mortalidad)

Lamontagne et al. Ann Surg. 2007 Feb;245(2):267-72.

Relación con mortalidad a 30 d

Koss et al. Colorectal Dis. 2006 Feb;8(2):149-54.

INFECCIÓN RECURRENTE POR Clostridium difficile

20-25% de los casos

45% de los que recurren presentan una segunda recurrrencia

3-5% tendrán > 6 recurrencias

Recidiva vs reinfección: ambas por igual

NO se relaciona con resistencia a antibióticos


PRIMERA RECURRENCIA:

La misma pauta que tto inicial según gravedad

SEGUNDA RECURRENCIA



TERCERA RECURRENCIA:

V anco 125 mg po quid durante 14 d

Inmunoglobulina 400 mg/K iv cada 3 s (2 o 3 dosis)

Rifaximina 400 mg / 12h durante 14 d

Probióticos (?)

Trasplante de heces (?)


+

o

o

o


ATB (probablemente siempre son necesarios) casos

Quelantes:ColestipolTolevamer

Tto inmunológico:InmunoglobulinaVacuna toxoideAc monoclonales antitoxina

Restablecimiento de la flora:ProbióticosTrasplante de heces

Treatment with Monoclonal Antibodiesagainst Clostridium difficile Toxins

Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

DISEÑO: RCT.

PACIENTES: 200 ptes. con diarrea por C diff y en tto con vanco o metro, se randomizan a una dosis de Ac monoclonales antitoxina A + B o placebo

PRIMARY OUTCOME: Recurrencia en 84 días.

Treatment with Monoclonal Antibodiesagainst Clostridium difficile Toxins

Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197-205.

Medidas de control

“…. Menos prescribir antibióticos y más lavarse las manos…”

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