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Clinica Pediatrica Università degli Studi Parma

Bernasconi S. Boscherini B. Cianfarani S. Cohen A. Lala R. Maghnie M. Panei P. Pocecco M. Ravaglia A.

Bernasconi S. Boscherini B. Cianfarani S. Cohen A. Lala R. Maghnie M. Panei P. Pocecco M. Ravaglia A.

Finalità : 1 ) Rivedere la nota 39 sulla base dell’esperienza maturata dopo la precedente versione; 2) Proporre le proposte al vaglio di associazioni,società

scientifiche, gruppi di esperti; 3) Fornire all’AIFA una proposta finale di revisione la più

ampiamente condivisa.

Punti fondamentali : -alterata funzione del gene SHOX

Centro richiedente numero %centri RER 52 95centri extraRER 3 5

totale richieste trattamento 55 100

Sesso dei soggetti in età evolutiva con richiesta di trattamento numero %Femmine 23 42Maschi 32 58

totale richieste trattamento 55 100

Diagnosi dei soggetti numero %SGA con malattia rara o sospetto o note sindromiche 8 15%SGA 19 35%

totale richieste per soggetti SGA 27 49%alterazioni gene SHOX 2 4%deficit di attività biologica del GH 3 5%malattia rara 8 15%iposomia grave 15 27%

totale richieste per bassa statura e normale secrezione GH 28 51%

Descrizione delle richieste valutate

anni 2008-2012

Punti fondamentali : -alterata funzione del gene SHOX - fase di transizione

Punti fondamentali : -alterata funzione del gene SHOX -fase di transizione

- GHD

The ideal assay should use antibodies of high affinity

and specificity. Assays should be specific for the 22-

kDa form of human GH. Reproducibility may be the

most critical near the lower limit of the analytical interval

A new preparation has recently become

available, the Second International Standard for somatropin

(a recombinant DNA–derived human GH, international

standard (IS) 98/574), and is being used by

manufacturers for standardization of GH assays. It is

available from National Institute of Biological Standards

and Control (NIBSC). This material is of high

purity (96% 22-kDa GH) with desirable characteristics

(bioactivity, stability, availability, and so forth)

Growth curve of a boy with constitutional delay

showing slower growth in the peripubertal time and then achievement of the normal range by the end of

the growth process. The growth velocity curve is shown with a more attenuated and lower increase at

puberty (Ghizzoni, Street 2007)

Età ossea ritardata

L’inizio della pubertà correla

maggiormente con l’età ossea che

con l’età cronologica.

Al di sotto di 2 anni di vita non è necessario

praticare i test farmacologici se la RMN ha

dimostrato una anomalia della adenoipofisi

associata a quella del peduncolo o/e della

neuroipofisi in un bambino con progressiva

decelerazione della velocità di crescita

PROPOSTA

Punti fondamentali : -alterata funzione del gene SHOX -fase di transizione

- GHD

-Deficit staturali non GHD

Esclusa attraverso polisonnografia

This demonstrates that

although polysomnography

is advised before starting GH

treatment, particularly in the

presence of snoring or

obesity, a normal result

cannot guarantee 100%

safety.

Nevertheless, because 75% of

deaths of GH-treated children

occurred in the first 9 months after

commencing treatment, we could

not eliminate a possible

aggravating role of GH at the

start of treatment emphasizing the

need for careful management of

these patients.

Andamento terapie autorizzate

Situazione a novembre 2012

Andamento casi autorizzati numero %

prosecuzioni terapia 28 65%

trattamenti interrotti o non intrapresi 15 35%

totale richieste autorizzate 43 100%

prevalenza trattamento 2012 (n° trattati*1000 residenti 0-18 anni)

incidenza trattamento 2012 (n° pazienti incidenti*1000 residenti 0-18 anni)

Trattamento con GH nei casi autorizzati dalla Commissione

0,040

0,016

Grazie per l’attenzione

Dipartimento Universitario Ospedaliero

Responsabile UOC di Endocrinologia e Diabetologia

31

La storia del GH DAL 1985…………

1985 2004 1990 1995 2000

GHD CRI TS

AGHD

PWS

SGA

IS

S

Prodi Cossiga

AIDS

Microsoft

Windows Prozac DVDs Campioni

Del mondo Berlusconi

SHO

X

Ben XVI Monti

Transizion

e

32

La storia del GH DAL 1985…………

1985 2004 1990 1995 2000

GHD CRI TS

AGHD

PWS

SGA

IS

S

Prodi Cossiga

AIDS

Microsoft

Windows Prozac DVDs Campioni

Del mondo Berlusconi

SHO

X

Ben XVI Monti

Transizion

e 21-2-2011 . AIFA (autorizzazione)

33

Scopi del Trattamento

Normalizzazione del ritmo di crescita

Raggiungimento di una

statura adulta normale Correzione delle eventuali

anomalie metaboliche

34

Il gene SHOX

35

La regione pseudoautosomale

PAR1

SHOX

ASMT

CFS2RA

IL3RA

PR48

23

8

1.0

37

98

3

80

3

SYBL1

AR

OA1

PPEF1

PDCD8

L1CAM

SYBL1

SRY

UTY

SMCY

11.3

11.2

11.1

11.2

12

Cr.X Cr.Y

36

• E’ ben nota la relazione tra statura e cromosomi

sessuali, dimostrata dalle caratteristiche fenotipiche di alcune sindromi cromosomiche • Il numero dei cromosomi X influenza la statura: un aumento determina alta statura (es. sindrome di Klinefelter), viceversa il deficit determina bassa statura (es. sindrome di Turner) • Diversi studi di citogenetica su delezioni terminali del braccio corto dei cromosomi X e Y e correlazioni genotipo-fenotipo hanno suggerito che uno o più geni rilevanti per la crescita risiedano nella regione pseudoautosomale (PAR 1) dei cromosomi sessuali

37

SHOX is a height controlling gene

Klinefelter

38

Gene SHOX

• Rao dimostrò che un intervallo di 170 kb era deleto in 36 individui con bassa statura portatori di riarrangiamenti cromosomici su Xp22.3 e Yp11.3.

• Il gruppo di Ellison isolò un gene dalla stessa regione.

• Entrambi i gruppi suggerirono che esso potesse essere coinvolto nel fenotipo della bassa statura della sindrome di Turner.

• Il gene fu chiamato Short Stature Homeobox-containing gene (gene della bassa statura contenente homeobox – SHOX)

39

• L’aploinsufficienza di SHOX o la completa perdita di funzione, provoca una atipica proliferazione e differenziazione dei condrociti alterando l’equilibrio dei due processi nei centri di ossificazione.

• Tale sbilanciamento è responsabile del ritardo di crescita longitudinale dell’osso lungo con modalità differenti tra periodo embrionale e periodi successivi.

Il gene SHOX

40

• Sindrome di Léri-Weill (discondrosteosi di

Léri-Weill)

• Displasia mesomelica di Langer

• Sindrome di Turner

• Bassa statura idiopatica

Disturbi associati a deficit del gene SHOX

41

Accorciamento mesomelico delle ossa lunghe

Blaschke R.J.& Rappold G. Current Opinion in Genetics & Development 2006

42

• Grave bassa statura

• Displasia scheletrica severa caratterizzata da riduzione dei segmenti

mediani degli arti (mesomelia)

• Anomalie scheletriche associate: ipoplasia mandibola, radio, ulna,

deviazione ulnare mani

43

Human Embryo at Cs 19

SHOX expression in human embryos begins

26 days post-conception

44

SHOX governs intermediate limb differentiation in developing limb of human embryo

SHOX2SHOXSOX9

Embryonic stage Cs18 41 days p.c. Marc Clement-Jones

> Cs13 > Cs14

(HOX 11)

(HOX 10)

45

Statura nei bambini con anomalie del gene SHOX

Ross JL et al J Pediatr 2005

46

Madelung Wrist Deformity

• Avambraccio corto

• Incurvamento latero-dorsale del radio • Ipoplasia distale dell’ulna dislocata in modo dorsale • Ampliamento variabile dello spazio interosseo tra radio e ulna • Limitata mobilità di gomito e polso

47

Cubito valgo

Avambraccio corto

Deformità di Madelung

SHOX-D

48

Ipertrofia muscolare

Ross JL et al J Pedaitr 2005

LERI-WEILL DISCONDROSTEOSI

Curvatura tibia

A a SX bambino sano, a DEX fratello con LWS

49

Frequenza dell’aploinsufficienza di SHOX e fenotipo

BSI 2-5%

BSI disarmonica

22%

LERI-WEILL 74.5%

TURNER 45XO 100%

Madelung 67%

50

Bassa statura idiopatica

51

Frequenza delle mutazioni di SHOX nella BSI e tecniche di indagine genetica

Autore/anno

Frequenza mutazioni %

Metodologia

Rao, 1997 1.1% SSCP + MS

Binder, 2000 1.5% SSCP + MS (>2)

Rappold, 2002 2.4% SSCP + FISH

Stuppia, 2003 12.5% FISH + Sequenziamento

Huber, 2006 15% MS + Sequenziamento (Completo PAR1)

Jorge, 2007 3.2% MS + FISH +Sequenziamento

Rappold, 2007 2.2% MS + FISH + SNP screening in 275

52

Point mutations SHOX gene

PAR1 deletions including SHOX

PAR 1 deletions downstream SHOX

Total

ISS (n=740)

5 (0.7%)

23 (3.1%)

8 (1.1%)

36 (4.9%)

J Med Genet 2009

53

Frequenza delle mutazioni di SHOX nella BSI ed Etnia

Autore/anno

Frequenza mutazioni %

Provenienza geografica/Etnia

Rao, 1997 1.1% Giappone / Asiatica (90%) Germania / Caucasica

Binder, 2000 1.5% Germania/Caucasica

Rappold, 2002 2.4 %

Giappone/Asiatica (70%) Germania/Caucasica

Stuppia, 2003 12.5% Italia/Caucasica

Huber, 2006 15% Francia/Caucasica

Jorge, 2007 3.2% Brasile/Caucasica (70%)+ Indiano-americana +Africana

Rappold, 2007 2.2% Europa / Caucasica (84%) Giappone / Asiatica

54

2 Pazienti positive per mutazione puntiformi di SHOX 0 = 3.2%

56 pazienti SH/H < 2 SD

Nessuno SHOX-D

9 pazienti SH/H > 2 DS

2 SHOX-D = 22 %

Misurazione di statura eretta, statura seduta, arm span

Calcolo del rapporto Statura seduta/Statura eretta (SH/H) in SDS

FISH +Sequenziamento SHOX

63 bambini : statura < -2 DS cariotipo normale, non evidenza di anomalie

scheletriche, non Madelung nel caso indice né in parenti di 1° grado,

Rx mano e polso normale, escluse patologie organiche e GHD

L’uso del rapporto “altezza seduta/altezza” (SH/H) come criterio di selezione aumenta la frequenza dello SHOX deficit fino al 22% e dovrebbe essere usato per selezionare i bambini ISS in cui ricercare le anomalie del gene SHOX

CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI CON BSI

59

Rapporto estremità-tronco

Somma

(span delle braccia + segmento inferiore)

Altezza seduta

Approssimazione matematica:

rapporto significativo

se inferiore a 1.95 + ½ altezza in metri

Binder G et al JCEM 2003; 88:4891-86

=

60

Popolazione studiata: 1534 BSI (60% maschi)

Mutazioni SHOX: 34 pazienti (2.2%) (54% f e 46% m)

Delezioni complete o parziali: 77%

Familiarità per LWS o S. Langer nei pazienti SHOX-D (TH)

Correlazione genotipo-fenotipo:nei pz SHOX-D ↑ statura

seduta/statura eretta, ↑ avambraccio corto, ↑ circonferenze arti,

↑ BMI

CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI CON BSI

61

Segni clinici in pazienti con BSI e SHOX-D

Rappold et al,J Med Genet 2007

62

Caratteristiche antropometriche di pazienti con BSI e SHOX-D

Rappold et al,J Med Genet 2007

63

QUANDO EFFETTUARE ANALISI DELLO SHOX

Rappold et al, J Med Genet 2007

Analisi di SHOX quando score >7

64

QUANDO EFFETTUARE ANALISI DELLO SHOX

Rappold et al, J Med Genet 2007

Analisi di SHOX quando score >7

65

Variabile tra 1.1% -15 %

Variabilità legata a criteri di selezione della

popolazione studiata, numerosità del campione, etnia

Delezioni > mutazioni puntiformi; rapporto variabile con le tecniche di indagine genetica

Forme sporadiche/familiari: 1/2 (Huber,2006)

Maggiore prevalenza nel sesso femminile (71%

Stuppia et al, 2003; 55% Huber et al, 2006; 54%

Rappold et al, 2007)

Frequenza delle mutazioni di SHOX nella Bassa Statura

Idiopatica

68

Deformità di Madelung

73

GH at a dose of 1.0 IU/kg/week

77

Blum et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:219-28

78

No terapia GH terapia

Artralgia 2/25 3/27

Ginecomastia 0/12 1/12

Nevi cutanei 0/25 2/27

Otiti medie 1/25 1/27

Scoliosi 0/25 1/27

Blum et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:219-28

Non sono riportati gravi eventi avversi in soggetti con SHOX-D.

79

Height gains in response to Growth hormone treatment to final height are similar

in patients with SHOX deficiency and Turner syndrome.

Blum et al, Horm. Res. 2009; 71:167-73

80

Fattori che migliorano la statura adulta

• Inizio precoce della terapia con GH

• Alta statura ad inizio terapia

• Uso di dosi utilizzate per la ST

• Lunga durata della terapia con GH

• Somministrazione giornaliera

81

Deficit di SHOX: Take home message

La terapia con GH migliora la statura in pazienti con SHOX-D Risultati preliminari indicano che la terapia combinata con GH e GnRHa migliora la statura da adulto Non sono stati registrati effetti collaterali di rilievo

IRCCS Giannina Gaslini Department of Pediatrics

University of Genova

Nota AIFA 39

Aspetti Specifici: Età di Transizione

IV Convegno “ Il Trattamento con l’Ormone Somatotropo in Italia”

27 Novembre 2012 Roma

Mohamad Maghnie

[email protected]

[email protected]

mailto:[email protected]




Età di Transizione

-Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del raggiungimento

della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25 anni

•Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la

terapia con GH nelle seguenti patologie:

– sindrome di Turner;

– insufficienza renale cronica

– sindrome di Prader Willi;

– Soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA);

Gazzetta Ufficiale N 270 del 18 Novembre 2010 Agenzia Italiana del Farmaco Determinazione 29 Luglio 2010 Modifica alla Nota AIFA 39 di cui alla determinazione del 26 Novembre 2009

Età di Transizione

Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere

proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie:

- deficit di GH causato da mutazione genetica documentata

- panipopituitarismo con difetto di secrezione ormonale multiplo di

almeno tre ormoni ipofisari.

-Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con rGH negli altri

soggetti con deficit di GH può essere proseguita solo se presentano dopo

almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo con rGH:

a) risposta di GH <6 μg/L dopo ipoglicemia insulinica (ITT);

oppure

b) risposta di GH <19 μg/L dopo test farmacologico con

GHRH+Arginina

Gazzetta Ufficiale N 270 del 18 Novembre 2010 Agenzia Italiana del Farmaco Determinazione 29 Luglio 2010 Modifica alla Nota AIFA 39 di cui alla determinazione del 26 Novembre 2009

GH testing not required for those with:

• A transcription factor mutation (e.g., POU1F1,PROP1, HESX1,

LHX3, LHX4 )

• More than three pituitary hormone deficits

• Isolated GHD associated with an identified mutation (e.g., GH-1,

GHRH)

• For Non - GHD pediatric indications (e.g., Turners, SGA..) there is no

proved benefit of GH treatment in the adult; there is no indication

to evaluate GH status at the completion of growth

• All other patients should undergo GH testing after at least one month

off GH treatment

Suggested cut-off in transition period, based on present evidence is GH

peak < 6 g/L to ITT. Further validation required

Cut off of 5 µg/L after ITT confirmed also by the 2009 AACE consensus

and by the 2011 endocrine society guidelines

Remarks:

• Arginine and clonidine not useful in the transition age

• Limitation for most tests is relative lack of validated

• Normative data based on age, gender and BMI

* Peak GH < 5 µg/L

+For those with severe congenital hypopituitarism, GH

can be continued without interruption Clayton P et al. Eur J Endocrinol 2005; 152:165-170

Diagnosed GHD in childhood – Now at the end of growth and puberty

Discontinue GH for at least 1 month+

Low likelihood severe GHD High likelihood severe GHD

Measure serum IGF-I Undertake GH stimulation

test, measure serum IGF-I

≤ -2SD –

diagnosis

confirmed

≥ -2SD –

undertake GH

stimulation test

Low peak GH*

Normal

peak GH*

Reconsider

diagnosis Restart GH

Both low –

diagnosis

confirmed

Both

normal

Tests

discordant

Discharge unless

risk of evolving

endocrinopathy Restart GH Follow-up

Figure showing the process of re-evaluation of GH and IGF-I levels

at the end of growth in those with GH deficiency diagnosed in

childhood

• The ITT adopted cutoff by the 2007 Consensus was established in a small

cohort of 26 patients (39 controls). The GH of 6.1 µg/L was the highest

observed value in the patients and the lowest in the controls.

Defining a Disease…… ISSUES

• The ITT adopted cutoff by the 2007 Consensus was

established in a small cohort of 26 patients (39 controls). The

GH of 6.1 µg/L was the highest observed value in the

patients and the lowest in the controls.

• ITT contraindicated in patients with ischemic heart disease

or with seizures

• GHRH + Arginine stimulates both hypothalamus and

pituitary and may miss GH deficiency due to hypothalamic

disease (CRT), and is markedly influenced by BMI.

• GH <19 μg/L was obtained in subjects with BMI<25

kg/m2

• Discordants ? Metabolic consequences? Rescue/Puberty?

Defining a Disease…… ISSUES

• Who do we Retest?

• When do we Retest?

• How do we Retest?

• Who do we consider Treating?

• Follow-up and End points?

Tasks after Adult Height Achievement Clinical Decisions

ROC curve analyses of peak GH to ITT (A), 12-h SNGH (B) and IGF-I SDS (C), in the entire study population (♦) and in 74 subjects after exclusion of those with hypogonadotropic hypogonadism treated with oral estrogens (▴).

Secco A et al. JCEM 2009;94:4195-4204

©2009 by Endocrine Society

ROC analysis showed the best

Diagnostic Accuracy for peak of

5.62µg/L

Distribution of 79 subjects according to their hormonal status (▵, IGHD; ▴, MPHD with one additional defect; •, MPHD with two or more additional defects), MRI findings, likelihood of permanent GHD, and diagnostic cutoffs indicated by ROC analysis for peak

G...

Secco A et al. JCEM 2009;94:4195-4204


7 patients with HLGHD showed

a peak > 5.62 µg/L

Publication BMI<25 kg/m2

BMI 25-30 kg/m2

BMI ≥30 kg/m2

Corneli et al. 2007/ 19.0 ND ND

GHRS 2007/Adults <11.0 <8.0 <4.0

AACE 2009/Adults <11.0 <8.0 <4.0

Endo Soc

2011/Adults <4.1 <4.1 <4.1

GHRH Plus Argine Test

Loche et al, Clin Endocrinol, 2011

173 children

Effects of BMI on Stimuated GH Secretion Clonidine

B P adjusted

R2

BMI-SDS -1.41 <10-5

0.11

Height-SDS -1.21 <10-4

IGF-I SDS 0.99 <10-4

Type of stimulus 0.89 0.01

Multivariate regression analysis

Clonidine, Arginine and ITT

838 children

Effect of BMI on GH responses to different stimuli

Indipendent variables:

H-SDS, Pubertal Status, BMI-

SDS, IGF1-SDS and Type of

stimulus

Unpublished

Di Iorgi et al, ENDO 2012

A plot showing the significant negative correlation between the peak GH responses to the combined GHRH + AST in patients and the length of follow-up since irradiation.

Darzy K H et al. JCEM 2003;88:95-102


• Benefits of GH replacement throughout life have been

demonstrated. Thus, GH status should be reevaluated in

the transition age for continued GH replacement to

achieve full somatic development.

GH therapy should be continued after

completion of adult height to obtain full

skeletal/muscle maturation during the

transition period

JCEM, June 2011

Effect of Discontinuing GH Treatment at Final Height

• Reduced muscle mass

• Reduced bone mineral content

• Reduced body mass

• Reduced IGF-I

• Increase in fat mass

• Deterioration of the lipid profile

• Deterioration of fibrinogen levels

Effect of GH Replacement In Transition

• Increase in muscle mass

• Decrease in fat mass

• Increase in bone mineral content

• Increase in bone mineral density

• Improved QOL

Copyright ©2007 The Endocrine Society

di Iorgi, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3875-3884

FIG. 1. Flow chart showing the cohort of patients with childhood-onset GHD subdivided according to the peakGH response cutoff point and MRI features at the time of adult height

achievement

PI

IP

IA

EM

Structural & Pituitary Abnormalities in Congenital GH Deficiency Posterior Pituitary Site

Waist circumference, serum total cholesterol, and serum fibrinogen represented as mean ± sd in the 13 patients at baseline and after 2-yr follow-up, compared with the control group of 20 unaffected subjects.

di Iorgi N et al. JCEM 2007;92:3875-3884 ©2007 by Endocrine Society

Correlations between IGF-I SDS values and peak GH responses to ITT with serum cholesterol at 2-yr follow-up in the 13 studied patients.

di Iorgi N et al. JCEM 2007;92:3875-3884


Secco A et al. JCEM 2009;94:4195-4204

Copyright ©2007 The Endocrine Society

di Iorgi, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3875-3884

FIG. 1. Flow chart showing the cohort of patients with childhood-onset GHD subdivided according to the peakGH response cutoff point and MRI features at the time of adult height

achievement

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Co

rtis

ol (μ

g/d

l)

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Co

rtis

ol (μ

g/d

l)

5μg/dl

20μg/dl

Improves

• Bone mineral content

• Body composition

• Muscle development and strenght

• Lipid profils

• Cariovascular function

No discernible effect on

• Quality of life

Possible negative effect on

• Insulin sensitivity

Dosing questions: How much? And should females receive higher doses?

Pros and Cons of GH Treatment During the Transition Period

•Window of opportunity exists – therefore interruption of therapy for prolonged

period of time (years) potentially disadvantageous.

Tasks after The Diagnosis

• Start with low dose (0.2-0.5 mg/day) and adjust the

dose according to IGF-I concentrations.

Monitor:

• IGF-I

• BMD and body composition

• Glucose and lipid

metabolism

• Thyroid and adrenal

function

• QOL

• Evolving pituitary defects

•How to handle metabolic parameters in daily practice?

• Patients with high likelihood of permanent GHD and their

families should be educated that GH treatment may be lifelong.

Testing for GH deficiency should be undertaken with an

intention to treat in patients at risk of permanent GHD

• ITT is a reliable test during the transition period and

biochemical GH deficiency could be actually defined by a peak

GH response of < 6 µg/L

• Patients with CRT-induced GHD yielded false positive

responses to GHRH plus Arginine within the first 10 years after

irradiation

• Assay standardization remains an important unresolved issue.

Universally adopted calibrators for GH and IGF-I assays are

required. The availability of age specific normative data for IGF-

I assays would be highly advantageous to clinical management.

Summary -1

• Treat with GH starting with low dose and adjust

according to IGF-I levels. Monitor for efficacy and

side-effects

• Patients’ quality of life desires should be taken into

account

• Interaction between the pediatric and the adult

endocrinologist with experience in treating adult

GHD is essential to provide continuity of care

• Provide a smooth transfer of care from the pediatric

to the adult endocrinologist with experience in

treating GHD

Summary -2

Pediatric Endocrinology

Natascia Di Iorgi

Flavia Napoli

Anna Allegri

Annalisa Calcagno

Roberto Gastaldi

Neuroradiology

Andrea Rossi

Gionanni Morana

MariaSavina Severino

Staff Nurses

Patrizia Salusciev

Graziella Ferrieri

Maria Aulicino

Gloria Piras

Patients and Families

Acknowledgments

Cagliari

Sandro Loche

Bambino Gesù

Marco Cappa

Bolzano

Giorgio Radetti

Napoli

Maria Carolina Salerno

Torino

Lucia Ghizzoni

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