Principi di terapia

antitubercolare

Alberto Matteelli

Clinica Malattie Infettive e Tropicali

Spedali Civili di Brescia

Centro collaboratore OMS per la co-infezione TB-HIV

Il piano di cura per la TB

1. Definire la combinazione di farmaci 2. Il dosaggio 3. La durata del trattamento 4. Il timing (e strumenti) dei controlli per - aderenza - tollerabilità - efficacia

Essere sempre disponibili a variare il piano di cura

Variazioni al piano di cura

Pattern di resistenze:

gestione delle mono o poliresistenze

terapia della MDR-TB

Eventi avversi:

Follow-up ambulatoriale

Valutazione negativa sull’efficacia:

Follow-up ambulatoriale

I tre assiomi del trattamento

antitubercolare

1. Associazione di farmaci

2. Due fasi distinte di trattamento

3. Durata adeguata

Assioma 1

l’impiego della monoterapia porta invariabilmente alla selezione di ceppi resistenti al farmaco impiegato.

Per prevenire l’emergenza di ceppi farmacoresistenti è necessaria la somministrazione contemporanea di almeno due agenti nei confronti dei quali il battere si dimostri sensibile: in pratica, nel panorama epidemiologico attuale in cui le resistenze primarie sono già diffuse, il regime terapeutico standard contiene 4 farmaci antitubercolari.

INH = 1 in 106

RIF = 1 in 108

EMB = 1 in 106

Str = 1 in 106

I + R = 1 in 1014

Frequenza delle mutazioni

associate a resistenza

La densità bacillare di soggetti con malattia tubercolare

attiva è abbastanza ampia (108-109) per rendere

estremamente probabile la presenza di mutanti

naturalmente resistenti ad un farmaco, ma non a due.

I mutanti farmacoresistenti vengono selezionati quando la

terapia è inadeguata, per esempio quando un singolo

farmaco viene utilizzato per trattare una vasta popolazione

di bacilli.

Per eventi di mutazione e selezione additive di

determinano la poliresistenza e la multiresistenza.

Patogenesi della

farmacoresistenza

Adapted from Reichman LB, 1992

La prevenzione della tubercolosi multiresistente si basa su:

Patogenesi della

farmacoresistenza

Correttezza della prescrizione

Supporto all’aderenza Aderenza alla terapia

Corollario dell’assioma 1

La regola cardine per effettuare una variazione

allo schema di trattamento è di non

aggiungere mai, a uno schema che ha

fallito, un solo farmaco alla volta; devono

essere aggiunti almeno due, preferibilmente

tre, farmaci che non siano mai stati utilizzati e

ai quali il bacillo è probabilmente sensibile.

Per questo motivo i regimi di trattamento per la

tubercolosi multi-resistente sono totalmente

differenti dal regime di terapia standard.

Assioma 2

Il trattamento si divide in una fase iniziale, o battericida, e in una fase di mantenimento, o sterilizzante.

Durante la fase iniziale viene eliminata la maggior parte dei bacilli tubercolari, i sintomi si risolvono e il paziente cessa di essere contagioso.

La fase di mantenimento è necessaria al fine di eliminare i micobatteri persistenti e prevenire le recidive.

La durata del trattamento deve essere sufficientemente lunga da eradicare la popolazione di micobatteri a lento metabolismo, responsabili di recidive se il trattamento è di durata inadeguata.

Negli anni sessanta la durata dei regimi antitubercolari era di 12-24 mesi

Nei primi anni Settanta l’introduzione della rifampicina diede inizio all’era della chemioterapia efficace breve, con una durata del trattamento inferiore ai 12 mesi.

La scoperta che la pirazinamide aumentava la potenza dello schema con rifampicina e isoniazide ha infine portato all’utilizzo, come regime standard, di uno schema di terapia con l’associazione di almeno questi tre farmaci per 6 mesi.

Assioma 3

Storia della terapia antitubercolare • 1940: scoperta dell’azione batteriostatica delle sulfonamidi sulle

cavie infettate da BK

• 1944: streptomicina efficace sulle cavie infettate con BK; utilizzato per la prima volta in TB umana

• 1949: si scopre che PAS (acido p-aminosalicilico) in aggiunta a Streptomicina previene TB resistente

• 1952: scoperta attività anti-TB dell’isoniazide, sintetizzata circa 40 anni prima – tasso di successo sale dal 70 al 95% ma servono 18-24 mesi di terapia

• 1956: trial di Madras: passaggio dal sanatorio alla terapia domiciliare

• 1959: scoperta della rifampicina (Prof. Piero Sensi)

• 1986: nasce il regime “2+4” x 6 mesi totali

• 1987: ETB equivalente a Streptomicina: nasce il regime solo orale

• 1998: introduzione delle combinazioni fisse

Long-term follow-up of a clinical trial of six-month and four-month regimens of chemotherapy in the treatment of

pulmonary tuberculosis. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council

In a study in Singapore, patients of Chinese, Malay, or Indian ethnic origin with sputum-smear-positive pulmonary tuberculosis received 2 months of daily treatment with streptomycin, isoniazid, rifampin, and pyrazinamide followed by daily isoniazid and rifampin, either with or without pyrazinamide, allocated at random. Both regimens were given for a total duration of either 6 or 4 months by random allocation. As previously reported, all 330 patients with drug-susceptible strains of tubercle bacilli pretreatment had a favorable bacteriologic response during chemotherapy, and only 2 (1%) of 158 in the 6-month series, compared with 15 (10%) of 156 in the 4-month series, relapsed bacteriologically during the 30 months after the start of chemotherapy. A long-term follow-up assessment has been conducted 5 to 8 yr after admission to the study. The excellent results in the 6-month series were maintained; only 1 of the 138 patients assessed relapsed after 30 months, compared with 5 of the 131 in the 4-month series.

Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):779-83.

Classificazione farmaci antitubercolari

Linea Classe Categoria Farmaci

Prima 1 Farmaci

essenziali

Rifampicina, isoniazide,

pirazinamide, etambutolo

Seconda 2 Iniettabili Capreomicina, kanamicina,

amikacina, streptomicina

3 Fluorchinoloni Moxifloxacina, levofloxacina,

ofloxacina

4 Farmaci

batteriostatici

di II linea

Etionamide, protionamide,

cicloserina, terizidone, PAS

5 Farmaci di

incerta

efficacia

Clofazimina, linezolid,

amoxicillina/clavulanato,

imipenem/cilastatina

Il regime antitubercolare

standard Tutti i nuovi casi di tubercolosi dovrebbero

essere trattati con un singolo regime

antitubercolare standard che consiste di

una fase iniziale di 2 mesi con

l’associazione di isoniazide,

rifampicina, pirazinamide ed

etambutolo, seguita da una fase di

consolidamento di 4 mesi con

isoniazide e rifampicina.

Requisiti di un farmaco anti-TB

• Precoce attività battericida

• Attività sterilizzante

• Capacità di prevenire l’emergenza di

resistenze ai farmaci d’accompagnamento

Il contributo dei farmaci

antitubercolari di prima linea

Rifampicina ed isoniazide hanno potente attività

battericida sui bacilli a rapido metabolismo, e

sono attivi su quelli a basso metabolismo

Pirazinamide è battericida e sterilizzante, agisce

su cellule dormienti o semidormienti all'interno

dei macrofagi o nei foci caseosi (pH acido)

Etambutolo è batteriostatico, con elevata capacità

di prevenire l’insorgenza di resistenze nei

companion drugs.

Dosaggio standard farmaci antitubercolari di prima linea nell’adulto – dose giornaliera

Isoniazide 5 mg/kg max 300 mg

Rifampicina 10 mg/kg max 600 mg

Rifabutina 5mg/kg max 300 mg

Pirazinamide 20 mg/kg max 2000 mg

Etambutolo 15 mg/kg max 1600 mg

Streptomicina 15 mg/kg max 1000 mg* *10 mg/kg (max 750 mg) se >59 anni di età

ATS 2003

Variazioni della dose dei farmaci antitubercolari di prima linea

Età pediatrica

Insufficienza renale / dialisi

Dose dei farmaci antitubercolari in età pediatrica

WHO, 2010. Rapid advice on treatment of TB in children

Ruslami R, LID 2013; 13: 27

Survival according to

rifampicin treatment in all 60

patients (A) and

in 31 bacteriologically

proven cases of

tuberculous meningitis (B)

Ruslami R, LID 2013; 13: 27

6 month mortality and Cox regression

analysis

Ruslami R, LID 2013; 13: 27

Via di somministrazione

La via di somministrazione è orale, anche per il

trattamento delle forme del SNC, perché tutti i

farmaci di prima linea sono ben assorbiti per via

orale, raggiungendo il picco sierico 2-4 ore dopo

la somministrazione, con eliminazione quasi

totale entro 24 ore.

Penetrazione

La penetrazione nel liquido cefalo-rachidiano è

ottima, così come quella nei tessuti, incluso

l’osso.

Frequenza del dosaggio

La rifampicina è efficace secondo un

meccanismo picco-dipendente, quindi deve

essere somministrato in una singola

somministrazione quotidiana, mentre gli altri

antitubercolari possono essere somministrati sia

in mono-somministrazione che in dose

frazionate.

Somministrazione

intermittente ?

Il trattamento è somministrato quotidianamente

sia nella fase intensiva che in quella di

continuazione. In Italia non vi sono indicazioni

all’uso dei regimi intermittenti (perché la DOT

non è attuabile).

ISTC TB Training Modules 2009

ISTC Standard 8

1 of 2

All patients (including those with HIV infection) who have not been treated previously should receive an internationally accepted first-line treatment regimen using drugs of known bioavailability. The initial phase should consist of two months of isoniazid (INH), rifampicin (RIF), pyrazinamide (PZA), and ethambutol (EMB)

ISTC TB Training Modules 2009

ISTC Standard 8

The continuation phase should consist of isoniazid and rifampicin given for four months

The doses of antituberculosis drugs used should conform to international recommendations

2 of 2

Fixed-dose combinations (FDCs) of two (INH and RIF), three (INH, RIF, and PZA), and four (INH, RIF, PZA, and EMB) drugs are highly recommended

COMBINAZIONI FISSE

RIMSTAR®

H 75 mg

R 150 mg

Z 400 mg

E 275 mg

Posologia per paziente che pesa tra 55 e

70Kg è 4 cpr in monosomministrazione

giornaliera (H300, R600, Z1600, E1100)

Le altre combinazioni

Quali vantaggi delle

combinazioni fisse?

Vantaggio in termini di salute pubblica:

ridotto rischio di “errore” da parte del

paziente

Vantaggio per il paziente in termini di

semplificazione del trattamento

Vantaggio per l’operatore sanitario in termini

di supervisione del trattamento

Durata del trattamento antitubercolare

ATS 2003

Prolungamento della durata

del trattamento standard E’ indicata solo in alcune circostanze particolari:

1. I pazienti con tubercolosi polmonare cavitaria e ritardo della conversione all’esame colturale dell’espettorato (cioè quelli che rimangono positivi alla coltura a 2 mesi) devono prolungare la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi.

2. I pazienti con localizzazione ossea o con meningite tubercolare devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi.

3. I pazienti con tubercolomi cerebrali devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 6 mesi, per un ciclo complessivo di 12 mesi.

4. Tutti i soggetti in cui il regime standard non include la pirazinamide (per resistenze o per intolleranza) devono proseguire la fase di mantenimento di ulteriori 3 mesi, per un ciclo complessivo di 9 mesi.

Serve la piridossina ?

L’aggiunta della piridossina (10-25 mg/die) è

consigliata per prevenire la neuropatia

correlata a isoniazide esclusivamente nei

soggetti ad alto rischio di deficit di vitamina

B6 (per es., alcolizzati, persone denutrite,

donne in gravidanza e in allattamento e

pazienti con affezioni quali insufficienza

renale cronica, diabete, infezione da HIV).

Situazioni cliniche particolari

Apportereste variazioni al regime standard

(scelta dei farmaci, dose, durata) nelle

seguenti situazioni ?

1. Paziente con infezione da HIV

2. Paziente di 82 anni diabetico e coronaropatico

3. Paziente con epatopatia cronica attiva

4. Paziente con insufficienza renale grave

5. Paziente con malattia disseminata

6. Paziente con meningoencefalite tubercolare

7. Paziente con morbo di Pott

.

Situazioni cliniche

Dopo 4 settimane di terapia intensiva con regime

standard ottenente il referto del test di sensibilità

ai farmaci. Il ceppo è pansensibile.

Intrerrompete il trattamento con etambutolo ?

• Un regime iniziale con rifampicina, isoniazide e

pirazinamide garantisce efficacia ottimale

• Viene ridotto il pill burden

• Si elimina il rischio di eventi avversi all’etambutolo

• Può essere necessario rinunciare alla combinazione

fissa

• E’ necessario istruire il paziente sulla variazione

terapeutica

Definizione di mono-o poli-

resistenze

Mono-resistenza è la presenza di resistenza ad un singolo

farmaco antitubercolare di prima scelta

Poli-resistenza è la contemporanea presenza di due o più

resistenze a farmaci di prima linea che non includano la

rifampicina

Mono- o poli-resistenze: impatto

sul regime standard

L’efficacia del regime standard, nella sua fase

intensiva, è quasi sempre adeguata per il

trattamento dei ceppi non-MDR, nonostante la

presenza di eventuali mono- o poli-resistenze.

L’identificazione dei ceppi mono- o poli-resistenti

sarà disponibile prima della conclusione della

fase intensiva in tempo utile per variare il piano di

cura nella sua fase di continuazione

Come affrontereste le seguenti

situazioni cliniche ?

1. Resistente all’isoniazide

2. Resistente alla pirazinamide

3. Resistente all’etambutolo

4. Resistente alla rifampicina

5. Resistente all’isoniazide ed etambutolo

6. Resistente all’isoniazide e pirazinamide

7. Resistente a pirazinamide ed etambutolo

Dopo 4 settimane di terapia intensiva con regime standard

ottenente il referto del test di sensibilità ai farmaci. Il

ceppo è:

ATS, 2003

WHO, 2008

Trattamento dei ceppi con

mono-resistenze Monoresistenza all’isoniazide

associazione di rifampicina, pirazinamide ed etambutolo per l’intera durata di 6 mesi.

Monoresistenza alla pirazinamide

associazione di rifampicina, isoniazide ed etambutolo per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina ed isoniazide per 7 mesi.

Monoresistenza all’etambutolo

associazione di rifampicina, pirazinamide ed isoniazide per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina ed isoniazide per 4 mesi.

Monoresistenza alla rifampicina

associazione di isoniazide, pirazinamide, etambutolo e moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su isoniazide, moxifloxacina ed etambutolo per 10 mesi.

Poli-resistenza all’isoniazide e all’etambutolo

associazione di rifampicina, pirazinamide e moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina e moxifloxacina per 7 mesi.

Poli-resistenza all’isoniazide e alla pirazinamide

associazione di rifampicina, etambutolo e moxifloxacina per 2 mesi nella fase intensiva, mentre la fase di mantenimento si basa su rifampicina e moxifloxacina per 7 mesi.

Poli-resistenza alla pirazinamide e all’etambutolo

associazione di rifampicina, isoniazide e moxifloxacina per 2 mesi, seguiti da rifampicina e isoniazide per 7 mesi

Trattamento dei ceppi con

poli-resistenze

Quesito: terapia nei casi

pre-trattati Cosa pensate della raccomandazione OMS sul

trattamento dei casi precedentemente trattati

(recidive e fallimenti terapeutici) con:

- Fase iniziale con RHZE3S2

- Fase di mantenimento con RHE5

Efficacia sui ceppi pansensibili ?

Efficacia sui ceppi mono o poliresistenti ?

Efficacia sui ceppi MDR ?

La terapia antitubercolare come

strumento di diagnosi ex adjuvantibus

Non raccomandata !

Non dimostrata affidabilità della

risposta clinica come strumento

diagnostico (troppe variabili !!!)

Il piano di trattamento

antitubercolare deve prevedere

> 6 mesi di durata.

Salvo evidenza certa di altra

patologia

E’ indicato l’utilizzo della terapia steroidea in associazione alla

terapia antitubercolare?

There is a evidence for the effects of corticosteroids on mortality for

tuberculous meningitis and pericarditis.

Overall, corticosteroids resulted in a significant and clinically important

reduction in mortality, whatever the organ group affected with an overall

reduction in mortality from steroid use of 17% (RR 0·83, 95% CI 0·74–0·92).

Indicazioni all’uso per farmaci

di seconda linea

A causa del minore grado di efficacia, della

minore tollerabilità e della maggiore

incidenza di tossicità, i farmaci

antitubercolari di seconda linea vengono

generalmente utilizzati solo nel

trattamento dei pazienti con tubercolosi

multi-resistente.

Impiego dei chinoloni per il

trattamento della MDR TB

I chinoloni sono farmaci essenziali per

i regimi di terapia della MDR TB,

anche se non sono disponibili trials

clinici comparativi

Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR

• In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard

• In sostituzione di un antitubercolare maggiore SE evenienza di eventi avversi a regime standard

• Per accorciare la durata del regime antitubercolare standard

• In sostituzione di un antitubercolare

maggiore in regime standard della

durata di 6 mesi

Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR

Fluoroquinolones for treating tuberculosis

1. No statistically significant difference was found in trials substituting

ciprofloxacin, ofloxacin or moxifloxacin for first-line drugs in relation to

cure (416 participants, 3 trials), treatment failure (388 participants, 3

trials), or clinical or radiological improvement (216 participants, 2 trials).

2. Substituting ciprofloxacin into first-line regimens in drug-sensitive

tuberculosis led to a higher incidence of relapse (RR 7.17, 95% CI 1.33

to 38.58; 384 participants, 3 trials) and longer time to sputum culture

conversion (WMD 0.50 months, 95% CI 0.18 to 0.82; 168 participants, 1

trial), although this was confined to HIV-positive participants.

3. Substituting for ethambutol in first-line regimens led to a higher

incidence of total number of adverse events (RR 1.34, 95% CI 1.05 to

1.72; 492 participants, 2 trials).

Ziganshina L, Cochrane Database Syst Rev, 2008

Eleven trials (1514 participants) met the inclusion criteria.

6 month mortality and Cox regression

analysis

Ruslami R, LID 2013; 13: 27

• In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard SE evenienza di eventi avversi maggiori

Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR

Safety of Fluoroquinolone in Patients with Hepatotoxicity

Induced by Anti-tuberculosis Regimens

• From September 2003 to August 2006, patients with AST/ALT levels > 3x upper limit of normal (ULN), in the presence of hepatitis symptoms, or AST/ALT levels > 5x ULN after antituberculosis treatment were enrolled. The control group received ethambutol (EMB) ± streptomycin (SM); study groups received EMB + levofloxacin ± SM or EMB + moxifloxacin ± SM. The outcome measure was the time from hepatitis onset to the normalization of liver functions.

• …. there were 21 control patients while 39 received levofloxacin and 42 received moxifloxacin. There were no significant pre-study differences between each group.

• Liver function normalization time was similar in each group (29.1 ± 21.4, 25.5 ± 17.6, 30.2 ± 14.1 days).

• Levofloxacin and moxifloxacin had no additional hepatotoxicity when used in patients with hepatitis induced by first-line anti-TB drugs

Ho CC et al. CID 2009;48:1526-33

• In sostituzione di un antitubercolare maggiore in regime standard della durata di 4 mesi

Impiego dei chinoloni nel trattamento della TB non MDR

Assessment of fluoroquinolone trials in early 2014

Three trials:

OFLOTUB/Gatifloxacin for TB Phase III trial: gatifloxacin substituted for

ethambutol – 4 months Rx - results expected second half 2013

ReMox: moxifloxacin substituted for ethambutol or isoniazid – 4 months Rx - results

expected early 2014

Rifaquin trial: moxifloxacin substituted for ethambutol (intensive phase), associated

with rifapentine once weekly in continuation phase – presentation at CROI 2013. 4-

month arm did not work

Tools required for eradication in our lifetime: (1a) A potent regimen for treatment

NC-001 regimen: PA-824, pyrazinamide, moxifloxacin

The new antituberculosis drugs

Linezolid

Bedaquiline

http://www.who.int/tb/challenges/mdr/bedaquiline/en/index.html

Delamanid