Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per...

Classificazione delClassificazione delDiabete MellitoDiabete Mellito

Classificazione delClassificazione delDiabete MellitoDiabete Mellito

AristoteleAristotele

ARISTOTELEARISTOTELE::

Le categorie sono essenziali per Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e prendere decisioni pratiche e

costituiscono la costituiscono la base del pensiero modernobase del pensiero moderno

ARISTOTELEARISTOTELE::

Le categorie sono essenziali per Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e prendere decisioni pratiche e

costituiscono la costituiscono la base del pensiero modernobase del pensiero moderno

Disordine del metabolismo Disordine del metabolismo glicidico caratterizzato da glicidico caratterizzato da

un’assoluta e/o relativa assenza un’assoluta e/o relativa assenza di insulina e insulino-resistenza di insulina e insulino-resistenza

a cui segue iperglicemiaa cui segue iperglicemia

Definizione Diabete MellitoDefinizione Diabete Mellito

Sono state fino ad oggi proposte 3 Sono state fino ad oggi proposte 3 consecutive classificazioni del diabete consecutive classificazioni del diabete

mellito e delle entità nosografiche mellito e delle entità nosografiche correlate:correlate:

• National Diabetes Data Group (NDDG, 1979)National Diabetes Data Group (NDDG, 1979)

• World Health Organization (WHO, 1985)World Health Organization (WHO, 1985)

• American Diabetes Association (ADA, 1997)American Diabetes Association (ADA, 1997)

Classificazione del diabete mellitoClassificazione del diabete mellito

NDDG (1979)NDDG (1979)

Il primo tentativo per razionalizzare Il primo tentativo per razionalizzare e definire dei precisi criteri per la e definire dei precisi criteri per la

diagnosi del diabete mellito è stato diagnosi del diabete mellito è stato formulato dal NDDGformulato dal NDDG

National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: 1039-1057, 1979.

National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: 1039-1057, 1979.

• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl• DM: DM: glicemia basale >140 mg/dl, glicemia basale >140 mg/dl,

oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT ed almeno 1 valore >200 dell’OGTT ed almeno 1 valore >200 mg/dl a 30’, 60’ o 90’mg/dl a 30’, 60’ o 90’

• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTTmg/dl a 120’ dell’OGTT

NDDG (1979)NDDG (1979)

Nel 1985, la WHO per semplificare Nel 1985, la WHO per semplificare l’applicazione dei criteri diagnostici l’applicazione dei criteri diagnostici propose una nuova classificazionepropose una nuova classificazione

WHO (1985)WHO (1985)

World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).

World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).

• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl

• DM: glicemia basale >140 mg/dl, DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT dell’OGTT

• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTTmg/dl a 120’ dell’OGTT

WHO (1985)WHO (1985)

Figure 54-1 Prevalence of retinopathy by deciles of the distribution of fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postglucose challenge plasma glucose (2hPG), and hemoglobin A1c (HbA1c) level in a population of Pima Indians (left panel), a population of Egyptians (center panel), and a representative sample of the U.S. population aged 40 to 74 years (right panel). (Reprinted with permission from Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes

Care 20(7):1183-1197, 1997.)

Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM)

© 2005 Elsevier

Nel 1997, una commissione incaricata dall’Nel 1997, una commissione incaricata dall’American American Diabetes AssociationDiabetes Association ha condotto uno studio ( ha condotto uno studio (NHANES NHANES IIIIII) di valutazione dell’incidenza di turbe del ) di valutazione dell’incidenza di turbe del metabolismo glicidico in oltre 9000 soggetti obesi. metabolismo glicidico in oltre 9000 soggetti obesi.

Sono state evidenziate alterazioni retiniche riconducibili a Sono state evidenziate alterazioni retiniche riconducibili a danno iperglicemico con glicemie a digiuno danno iperglicemico con glicemie a digiuno 126 126 mg/dlmg/dl

Per tale motivo è stato abbassato il valore di glicemia Per tale motivo è stato abbassato il valore di glicemia basale diagnostico per diabete mellitobasale diagnostico per diabete mellito

ADA (1997)ADA (1997)

• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl

• DM: glicemia basale DM: glicemia basale 126 mg/dl, oppure 126 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT

• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTT120’ dell’OGTT

• IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dlmg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dl

ADA (1997)ADA (1997)

• Abbassamento della soglia glicemica a digiuno Abbassamento della soglia glicemica a digiuno per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl)per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl)

• Introduzione della nuova categoria Introduzione della nuova categoria dell’Impaired Fasting Glucose, peraltro già dell’Impaired Fasting Glucose, peraltro già proposta come nuova entità nosografica nel proposta come nuova entità nosografica nel Paris Prospective Study (Paris Prospective Study (DiabetesDiabetes, 1991), 1991)

• Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a 120’dell’OGTT120’dell’OGTT

• Suggerita l’ipotesi dell’uso della sola glicemia Suggerita l’ipotesi dell’uso della sola glicemia basale per la diagnosi di diabete mellito.basale per la diagnosi di diabete mellito.

ADA (1997)ADA (1997)

HbA1c+FPGHbA1c+FPG

E’ stato proposto recentemente (Early Diabetes Intervention Program: EDIP Study) di introdurre la misura di HbA1c non come test alternativo a FPG, ma di associarlo per migliorare la scarsa sensibilità diagnostica del solo FPG in soggetti con DM tipo 2

asintoamatici. Infatti, è stato evidenziato che soltanto il 19% dei soggetti esaminati presentava FPG>valore critico diagnostico (7.0 mmol/l); circa il 50% con IFG

risultavano affetti da DM tipo 2 con OGTT. Associando FPG+HbA1c (>6.1% o la media +2 SD) si otteneva una migliore sensibilità rispetto alla soglia di

FPG: 61% versus 45%

EDIP Study. Diabetes Care 24 (3): 465-471, 2001.

• Diabete di tipo 1Diabete di tipo 1

-Forma autoimmune-Forma autoimmune

-Forma idiopatica-Forma idiopatica

• Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2– ObesoObeso

– Non obesoNon obeso

• Altri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete • Diabete gestazionale (GDM)Diabete gestazionale (GDM)

ClassificazioneClassificazione

ClassificazioneClassificazioneAltri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete• Difetti genetici di funzione della Difetti genetici di funzione della -cellula -cellula • Difetti genetici di azione insulinica Difetti genetici di azione insulinica • Patologie del pancreas esocrinoPatologie del pancreas esocrino• EndocrinopatieEndocrinopatie• Farmaci e agenti chimiciFarmaci e agenti chimici• Diabete legato a malnutrizioneDiabete legato a malnutrizione• InfezioniInfezioni• Forme autoimmunitarie meno comuniForme autoimmunitarie meno comuni• Altre sindromi genetiche associate al diabeteAltre sindromi genetiche associate al diabete

• Intolleranza ai Carboidrati (IGT)Intolleranza ai Carboidrati (IGT)• Impared fasting glucose (IFG)Impared fasting glucose (IFG)• Classi di rischio statisticoClassi di rischio statistico

– Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT)(Prev-AGT)

– Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT)(Pot-AGT)

ClassificazioneClassificazione

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule

del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti

Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani di età <15 anni in varie popolazionidi età <15 anni in varie popolazioni

0 10 20 30

Giappone

Kuwait

Francia

Germania

Stati Uniti

Scozia

Canada

Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto all’età alla diagnosiall’età alla diagnosi

0

5

10

15

20

25

30

35

Età alla diagnosi0 14 20 32

BETA CELLULABETA CELLULA

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

AGGREGAZIONE FAMILIAREAGGREGAZIONE FAMILIAREFamiliare con DM tipo 1 rischio (%)Gemello omozigote 35

Padre 6

Madre 2

Popolazione generale 0,4

CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%


SISTEMA HLA (Crom 6)


SISTEMA HLA -DR

HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO

HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO

HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

FATTORI DIETETICI

DM TIPO 1 E BSA

FATTORI DIETETICI

MIMETISMO MOLECOLARE

ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina

Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

• Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998)

COXACKIEVIRUS B

• Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997)

VIRUS ROSOLIA


• Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998)

ENTEROVIRUS (?)


Mimetismo molecolareANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO

insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo

GAD proteina PC2 di Coxsackievirus

38K citomegalovirus

52K virus rosolia

Dati a favore di patogenesi autoimmune:

• Aspetto istopatologico delle lesioni

• Presenza di autoanticorpi contro la cellula beta

• Frequente associazione con malattie autoimmuni

Storia naturale

Fattori ambientali

Insulite asintomatica

DM 1

Suscettibilitàgenetica

Chetoacidosi diabetica

iperg

licem

ia

acidosi

chetosi

DKA

Altre IperglicemieDiabete mellitoCome iperosmolare non chetoticoIGTIperglicemia da stress

Altri stati chetoticiIpoglicemia con chetosiChetosi alcoolicaChetosi del digiuno

Altre acidosi metabolicheAcidosi latticaAcodisi ipercloremicaIntossicazione salicilicaAcidosi uremicaAcidosi da farmaci

Chetoacidosi diabetica

•una acidosi metabolica acuta, possibilmente mortale che complica il diabete tipo 1 e talora il diabete tipo 2 con stress intercorrente (infezione o intervento chirurgico)•Caratterizzata da un aumentata

concentrazione plasmatica di glucagone e da due conseguenze metaboliche:1) gluconeogenesi massimale con ridotta utilizzazione periferica di glucosio2) attivazione della chetogenesi

gluconeogenesi

•il glucagone riduce la concentrazione di F2,6- bifosfato (attivatore della glicolisi e inibitore della gluconeogenesi)

Iperglicemia diuresi osmotica disidratazione

chetogenesi

determinata dallo squilibrato rapporto insulina/ glucagone:

1) aumentata lipolisi con aumentata produzione di NEFA, dovuta alla perdita della azione inibitoria dell’ insulina sulla lipasi ormon-sensibile2) attivazione del sistema di trasporto nei mitocondri dei NEFA (altrimenti ri-esterificati a TG) da parte del glucagone

Acetone, Acetoacetato, OH

Digiuno prolungato

GLUCOSIO>55 MG/DLCHETONI INSULINA GLUCAGONE

NEFA

Lattato

Ala Gln

CORPICHETONICI

GLUCOSIO

Insulino-indipendente

Insulino-

dipendenteChetogenesi

gluconeogenesi

CHETOACIDOSI DIABETICA

GLUCOSIO>250 MG/DLCHETONI INSULINA GLUCAGONE CORTISOLO GH CATECOLAMINE

NEFA

Lattato

Ala GLN

CORPICHETONICI

GLUCOSIO

Insulino-indipendente

GlicosuriaChetonuria

Insulino-

dipendenteChetogenesi

gluconeogenesi

Presentazione clinica

• Anoressia, nausea/vomito, polidipsia, poliuria seguiti da stupore e/o coma;

• Polipnea di Kussmaul, con alito “fruttato”;

• Segni di disidratazione • Normale o bassa temperatura (se

febbre sospetta infezione• Dolore e resistenza addominale (dd

addome acuto)

Diagnosi• Presenza glucosio e KB nelle urine• Criteri diagnostici:- iperglicemia (>250 mg/dl)- Chetosi (chetonemia o chetonuria)- Acidosi (pH < 7.3, HCO3< 15mEq/L)

• Segni aggiuntivi: polipnea e disidratazione

Valori di laboratorio alla presentazione di chetoacidosi in

mM ( meta-analisi)Glicemia : 26-41Na : 132K : 4.8-6.0HCO3 : 6.0-10BUN : 9.0-15Osm : 310-331OH : 13.7

•L’ acidosi deriva da una aumentata produzione di valenze acide: acetoacetato, BHB insieme a lattato, NEFA e PO4;•La sodiemia è bassa per l’effetto diluzionale secondario del passaggio di liquidi dallo spazio intra a quello extra-cellulare;

•Concentrazioni di Na< 110 mg/dl suggeriscono:a)Vomito e eccessivo introito idricob)Interferenza da iperTG

Calcoli utili di chimica clinica

Gap anionico =

(V.N. 7-9)

Na+ - (Cl- + HCO3)

Na corretto: aggiungere 1.6 mEq Na per ogni 100 mg glucosio > 100 mg/dl

Osmolalità plasmatica: 2 Na +glucosio + BUN 18 2.8

Diagnosi differenziale

• Nel DM1 la diagnosi è scontata• In soggetti con diabete sconosciuto

occorre differenziare altre cause di acidosi con gap anionico aumentato:

- Acidosi lattica- Uremia- Chetoacidosi alcoolica- Avvelenamenti

Chetoacidosi diabetica vs.alcolica• AKA avviene in alcolisti cronici

dopo bevute smodate• Sempre a digiuno (prolungato)• 90% glicemia < 150 mg/dl• Rapidamente reversibile con

glucosio e.v.• 75% dolore addominale e

pancreatite “vera”

Per vedere questa immagineoccorre QuickTime™ e un

decompressore Photo - JPEG.

• la potassiemia iniziale potrebbe essere normale o alta, ma il Potassio totale corporeo è sempre carente !!!!

•Segni di insufficienza renale sono sono secondari alla deplezione di volume

•Nel 30% dei casi è presente iper-amilasemia e iper-lipasemia.

Considerazioni sulla terapia (1)

• Il glucosio plasmatico scende più rapidamente dei chetoni: non sospendere l’ infusione insulinica troppo presto

• I chetoni non sono molto utili per monitorare la risposta alla terapia: meglio il pH e i bicarbonati

(gluc<200 mg/dl, HCO3>18 mEq/l, pH> 7.3)

Considerazioni sulla terapia (2)

• Tutti i Pazienti devono essere seguiti con un diagramma che riporti: segni vitali, ora e quantità di insulina e liquidi somministrati, chimica clinica etc.

• I Pazienti non sono medici e devono essere istruiti su come prevenire episodi di chetoacidosi

Complicanze della chetoacidosi

• Dilatazione acuta gastrica e gastrite emorragica

• Edema cerebrale • Iper- ipo- potassiemia (arresto

cardiaco, aritmie)• Infezioni• ipoglicemia

Raccomandazioni (MBE)• Iniziare la terapia insulinica secondo lo schema A• Insulina regolare deve essere somministrata e.v. B• I bicarbonati possono essere utili se pH<6.9; non necessari

per pH>7.0 C• Non è stata dimostrata nessuna utilità della

somministrazione di fosfati, che potrebbero essere utili talora (PO4< 1.0 mg/dl) in cardiopatici, anemici o con depressione respiratoria A

• Per prevenire l’ edema cerebrale graduale correzione della iperglicemia e della iperosmolalità C

• Infondere liquidi secondo lo schema A

• Infondere K secondo lo schema A

• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite)

• Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare

• Sintomatologia manifesta

IMMUNITA’ CELLULARE

• Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite)

• Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare

• Sintomatologia manifesta

DIABETE MELLITO TIPO 1

• Patogenesi autoimmune

• Insorgenza Giovanile

• Esordio acuto

• C-peptide indosabile

LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult)

NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes)

• Patogenesi autoimmune

• Insorgenza nell’adulto

• Esordio lento

• C-peptide basso o indosabile

CONCLUSIONI

• Patogenesi cellulo-mediata

• Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

EZIOPATOGENESI DM TIPO 2:

Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata

secrezione insulinica, che induce iperglicemia

EZIOPATOGENESI DM TIPO 2:

Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata

secrezione insulinica, che induce iperglicemia

Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e 54 anni in varie popolazioni54 anni in varie popolazioni

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Giappone

Cina

Arabia saudita

Italia

Polonia

Svezia

Finlandia

Am.bianchi

Am.neri

Cubani

Messicani

Indiani Pima

Prevalenza(%)

Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani bianchi tra 20 e 70 anni (1976-1980)bianchi tra 20 e 70 anni (1976-1980)

0

5

10

15

20

25

30

20 30 40 50 60 70

Età

Incidenza cumulativa DMdiagnosicatoNon diagnosticato

Diagnosticato

GENI

INSULINO-RESISTENZA

FATTORIAMBIENTALI

RIDOTTA SECREZIONEINSULINA

DIABETE TIPO 2

Attribuzione del Attribuzione del rischio:rischio:

•EtàEtà•BMIBMI

•FamiliaritàFamiliarità

Attribuzione del Attribuzione del rischio:rischio:

•EtàEtà•BMIBMI

•FamiliaritàFamiliarità

Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino resistenza

FFA=acidi grassi liberi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

Gluco-lipotossicit

à

Produzione di glucosio

nel fegato

Sovrappeso, inattività(ereditata/acquisita)

FFA

Diabete di tipo 2

Fattori ereditati/acquisiti

Uptake di

glucosio

Carenza di insulina Insulino resistenza

Iperglicemia

L’eccessiva produzione epatica di glucosio è la causa principale della iperglicemia a digiuno

Adattata da DeFronzo R. Diabetes 1988;37:66787.

Glicemia a digiuno (mmol/l)

Glicemia a digiuno (mg/dl)

r=0.847

p<0.001

Pro

duzi

one e

pati

ca d

i g

luco

sio

(mg/k

g.m

in)

0 100 200 300

10 155

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

Normali (n=73)

DMT2(n=77)

Range di normalità

SECREZIONE SECREZIONE INSULINA:INSULINA:•BASALEBASALE

•POSTPRANDIALEPOSTPRANDIALE

(precoce, tardiva)(precoce, tardiva)

SECREZIONE SECREZIONE INSULINA:INSULINA:•BASALEBASALE

•POSTPRANDIALEPOSTPRANDIALE

(precoce, tardiva)(precoce, tardiva)

Figure 49-5 The relationship between the timing of the introduction of an intravenous glucose infusion (t = 0 min) and plasma insulin concentrations. A rapid first phase of insulin secretion is followed by second phase secretion (From Pratley RE, Weyer C: The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes

mellitus. Diabetologia 44:931, 2001.)


© 2005 Elsevier

Figure 56-5 First-phase insulin release in response to the intravenous administration of glucose in normal and type 2 diabetic (non-insulin-dependent diabetes [NIDD]) subjects. Mean fasting plasma glucose concentrations were 83 ± 3 mg/dL in normal subjects and 160 ± 10 mg/dL in type 2 diabetic subjects. (Reproduced with permission of the American Diabetes Association, Inc., from Ward WWK, Beard JC, Halter JB, et al: Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes

mellitus. Diabetes Care 7:491-502, 1984.)


© 2005 Elsevier

HOMA=homeostasis model assessment.UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58. Adattata da Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.

Il declino della funzione della -cellula determina la natura progressiva del DMT2

Fu

nzi

on

e d

ella

-cellu

la

(% d

el n

orm

ale

con

HO

MA

)

Tempo (anni)

0

20

40

60

80

100

―10 ―8 ―6 ―4 ―2 0 2 4 6

Momento della diagnosi

?

Funzione pancreatica= 50% del normale

INSULINO-RESISTENZAINSULINO-RESISTENZA

•Fattori geneticiFattori genetici•Fattori ambientali:Fattori ambientali:

- adiposità viscerale- adiposità viscerale

- sedentarietà- sedentarietà

- iperglicemia- iperglicemia

INSULINO-RESISTENZAINSULINO-RESISTENZA

•Fattori geneticiFattori genetici•Fattori ambientali:Fattori ambientali:

- adiposità viscerale- adiposità viscerale

- sedentarietà- sedentarietà

- iperglicemia- iperglicemia

Figure 56-7 Model of cellular insulin action. IR, insulin receptor; IRS-I, insulin receptor substrate-1; IRS-II, insulin receptor substrate-2. (Source: Kruszynska YT, Olefsky JM: Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Invest Med 44:413-428, 1996.)


© 2005 Elsevier

Altre conseguenze dell’ insulino resistenza

Arterie

Insulino resistenza

PiastrineAlterazioni

procoagulanti

Produzione diTG nel fegato

TG=trigliceridi.Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

Malattia ateromatosa delle arterie

Dislipidemia

diabetica

Aumentata rigidità, ipertensione,disfunzione endoteliale

DiabeteDiabete

ObesitàObesità

SoggettoSoggetto

InsulinoresistenzaInsulinoresistenza

Inadeguata Inadeguata secrezionesecrezioneinsulinicainsulinica

Diabete Mellito Diabete Mellito tipo 2tipo 2

Risk of developing diabetes mellitus 1967-1980(% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry

15,2

9,1

2,9

9,1 9,1

2,90,50,5

0,5BMI tertiles WHR tertil

es

Olshon et al , 1985

ADIPOSITA’ ADIPOSITA’ VISCERALEVISCERALE

Adiposità viscerale e IR: Adiposità viscerale e IR: FFAFFA

FFA FFA circolanticircolanti

Ossidazione muscolare Ossidazione muscolare FFAFFA

AcetilCoAAcetilCoA CitratoCitrato

Inibizione Inibizione

piruvato-deidr.piruvato-deidr.Inibizione Inibizione

fosfofruttochinasifosfofruttochinasi

Utilizzazione glucosioUtilizzazione glucosio

Randle, Randle, 19631963

ADIPOSITA’ ADIPOSITA’ VISCERALEVISCERALE

Adiposità viscerale e IR: Adiposità viscerale e IR: FFAFFA

FFA FFA circolanticircolanti

Ossidazione epatica FFAOssidazione epatica FFA

AcetilCoAAcetilCoA NADH e ATPNADH e ATP

Attivazione Attivazione piruvico-piruvico-carbossilasicarbossilasi

GluconeogenesiGluconeogenesi

Boden, 1997Boden, 1997

OBESITAOBESITA’’

Obesità e IR: LeptinaObesità e IR: Leptina

LeptinaLeptina

INSULINO-INSULINO-RESISTENZARESISTENZA

In studi di popolazione, la leptinemia In studi di popolazione, la leptinemia correla con l’indice HOMA di insulino-correla con l’indice HOMA di insulino-resistenza, anche dopo aggiustamento resistenza, anche dopo aggiustamento per BMIper BMI

(adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05).(adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05).De Courten et al., De Courten et al., Diabet Med Diabet Med 1997, 14:200.1997, 14:200.

TNF- TNF-

TNF-TNF- e IR e IR

SfingomielinasiSfingomielinasi

INSULINO-INSULINO-RESISTENZARESISTENZA

Ser-Fosforilazione IRS-Ser-Fosforilazione IRS-11

P-Ser- IRS-1P-Ser- IRS-1

Inibizione tirosin-Inibizione tirosin-chinasi recettore chinasi recettore insulinicoinsulinico

Hotamisgil, Hotamisgil, 19951995

Interleuchina-6Interleuchina-6

Attivazione asse HPAAttivazione asse HPA

IL-6IL-6

ObesitObesitàà

IRIR

RischiRischio CVo CV

IperinsulinemiaIperinsulinemia

Glicemia e FFAGlicemia e FFA

IperinsulinemiaIperinsulinemia

Down-regulationDown-regulation recettori insulinicirecettori insulinici

AppetitoAppetito

InsulinoresisteInsulinoresistenzanzaObesitObesit

ààL’iperinsulinismo senza insulino-L’iperinsulinismo senza insulino-resistenza potrebbe indurre aumento di resistenza potrebbe indurre aumento di peso e riduzione della sensibilità peso e riduzione della sensibilità all’insulina.all’insulina.

400

300

200

100

0

WHR

0,8 0,9 1,0 1,1

Small Dense-LDL

R=0,52p<0,0001

400

300

200

100

0

WHR

0,8 0,9 1,0 1,1

HDL 2

R=0,52p<0,0001

Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo (WHR) e frazioni lipoproteiche

Terry et al., 1988

Obesità e cardiopatia Obesità e cardiopatia ischemicaischemica

NormaleSovrap.Obes IObes II

Obes III

0

5

10

15

20

M

F

Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi di obesità.di obesità. Must et al., 1999Must et al., 1999

Perdita di peso e IRPerdita di peso e IR

Burstein et al., Burstein et al., Int J ObesInt J Obes 1995, 19:558. 1995, 19:558.

0

5

10

15

20

0 50 150 250

Insulina (µU/ml)

MCR Glucosio

(ml/kg min)

post

pre

By-pass gastrico; -54 kg a 12 mesiBy-pass gastrico; -54 kg a 12 mesi

Classificazione del Diabete Mellito. Aristotele ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per...

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