La farmacia pubblica territoriale e la

“distribuzione per conto”

Nuovi farmaci per il diabete

Cenni di patologia generale

Recenti ipoglicemizzanti orali e nuove Recenti ipoglicemizzanti orali e nuove insuline

AZIENDA

OSPEDALIERO - UNIVERSITARIA

"S. MARIA DELLA MISERICORDIA“

DI UDINE

Dott.ssa Laura Tonutti

SOC di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo

Az.Ospedaliero Universitaria di Udine

Every 10 seconds... Two people develop diabetes

The number of patients with diabetes worldwide

is expected to increase from 285 million in 2010 to 438 million in 2030

2010 2030Number of patients, millions

North

America

and

Caribbean

South and

Central

America

Europe Africa India ChinaOther regions

87

115

International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, Fourth Edition. www.diabetesatlas.org (accessed 9 June 2011).

Caribbean

53

3730

18

66

55

24

12

87

51

63

43

69

Type 2 diabetes is already a major healthcare

burden

4

millionThe number of deaths annually from diabetes1

The average reduction in life expectancy of a 5-10 The average reduction in life expectancy of a

person with type 2 diabetes1

5-10

years

US$58

billion

The economic burden of lost productivity due to

type 2 diabetes in the USA alone2

1. World Heart Federation Fact Sheet on Diabetes and Cardiovascular Disease

2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, Fourth Edition. www.diabetesatlas.org (accessed 9 June 2011).

Every 10 seconds one person dies from diabetes related

complications1

In the next 24 hours…. 17,280 patients will develop diabetes

Heart disease by

2-4x*

Diabetes significantly increases risk of…

Stroke

to more than 2-4x

the general population*

120 new patients

will need dialysis

in the US*

230 new patients

will have an

amputation in the

US*

55 new patients will

go blind due to

diabetes

in the US*

In the next 24 hours…. 17,280 patients will develop diabetes

1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf.*Adapted from : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12Accessed June 2011

%

Andamento della prevalenza del diabete

in Italia:2001-2010 (ISTAT)

In 10 anni il numero di persone con

diabete noto è cresciuto di un milionediabete noto è cresciuto di un milione

Prevalenza (%) del diabete nelle regioni italiane: ISTAT 2010

Antidiabetic drugs

7%

Other drugs

21%

Ambulatory care

18%

= €29 billion/year

Hospitalizations

55%

OHA

13%

Cardiovascular

& lipid-lowering

42%

Insulin

11%

Other

26%

21%

Euro 59 Billion/year

Distribuzione dei costi del diabete in Italia

2065937 €/pz/y

Bruno G, et al. Journal Nutr Metab Cardiovasc Dis. Sep 2011

428

155 32

Iperglicemia pp

Glicemia a digiuno120

Gli

cem

ia

(mg

/dL)

Obesità IGT Diabete Scompenso

Storia naturale del diabete tipo 2

International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

Anni di durata del diabete

–20 –10 0 10 20 30

digiuno

Insulino resistenza

Insulinemia

120

100

Gli

cem

ia

(mg

/dL)

Fu

nzi

on

e b

-ce

ll

resi

du

a (

%)

Storia naturale del diabete e delle complicanze

Obesità IFG-IGT Diabete Scompenso

Gerstein HC, 2008

Anni di durata del diabete

–20 –10 0 10 20 30

patologia microvascolare

malattia cardiovascolare

Storia Naturale di IGT-IFG

Normalità

25%IGT10 anni

25%

IGT

25%

Diabete

50%IGT

IFG10 anni

Type 2 diabetes is a progressive disease and in UKPDS glycemic

control deteriorates over timeM

ed

ian

Hb

A1

c(%

) 8

9

7.5

8.5

Conventional* (n= 411)Glibenclamide (n=277)

Insulin (n=409)Metformin (n=342)

UKPDS 34 Study

UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65

*Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L

†ADA 2011 clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704

Me

dia

n H

bA

6

7

Years from randomisation2 4 6 8 100

6.5

Recommended

treatment target <7.0%†

L’obiettivo di una adeguata

terapia del diabete dovrebbe terapia del diabete dovrebbe

includere un serio sforzo per

raggiungere livelli glicemici

simili al soggetto non diabetico

Dr. Elliot Joslin, 1935

TARGET GLICEMICI RACCOMANDATI NEL DIABETE TIPO 2

STANDARD ITALIANA 2009-2010:OBIETTIVI GLICEMICI IN PZ

CON DIABETE MELLITO TIPO 2

Obiettivo suggerito

Pre-prandiale mg/dl 70-130 Pre-prandiale mg/dl 70-130

Post-prandiale mg/dl < 180

HbA1c (%) < 7 ( < 6.5 in singoli pz)

13

15

17

19

21

Retinopatia

Nefropatia

Target ADA-Standard ≤≤≤≤ 7%

Ris

chio

rela

tivo

di c

ompl

ican

ze(

X v

olte

più

pro

babi

le)

Risultati del DCCT: HbA1c e rischio di complicanze croniche

1

3

5

7

9

11

13

6 7 8 9 10 11 12

Nefropatia

Neuropatia

Microalb.

Skyler, Endo Met Cl N Am 1996

HbA1c

Ris

chio

rela

tivo

di c

ompl

ican

ze(

X v

olte

più

pro

babi

le)

Target AACE ≤≤≤≤ 6,5%

RIDUZIONE DEL RISCHIO*

La lezione dell’ UKPDS:controllo migliore,meno complicanze

OGNI 1% di riduzionedell’HbA 1c

Morte per diabete -21%

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.

*p <0.0001

dell’HbA 1c

1%

Attacchi cardiaci -14%

Complicanze microvascolari -37%

Malattia vascolare periferica -43%

UKPDS 80

-13%-36%

Holman R et Al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0806470

-13%-36%

-39%

UKPDS 80

Holman R et Al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0806470

-15%-39%

Storia naturale del diabete e delle complicanze

Obesità IFG-IGT Diabete Scompenso

ADVANCE

VADT

ACCORD

UKPDS

Gerstein HC, 2008

Anni di durata del diabete

–20 –10 0 10 20 30

patologia microvascolare

malattia cardiovascolare

ADVANCEUKPDS

HbA1c: Low but not too low

Intensive glycemic control can increase the risk of severe

hypoglycemia

ACCORD2

ADVANCE3

Intensive Control

Standard Control

% p

ati

en

ts e

xpe

rie

nci

ng

at

lea

st o

ne

seve

re h

ypo

gly

cem

ic e

ven

t

10

15

20

25

VADT1

16.2%

21.2%

9.9%

1. Duckworth W, et al. N Engl J Med.2009;360:129–139; 2. Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909.3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.

ADVANCE3

% p

ati

en

ts e

xpe

rie

nci

ng

at

lea

st o

ne

seve

re h

ypo

gly

cem

ic e

ven

t

0

5

2.7% 1.5%

5.1%

% HbA1c at study end 7.36.46.9

% change from

baseline

-

0.2

-

1.7

-

2.5

8.4

-

1.0

7.5

-

0.6

6.5

-

1.0VADT: severe change in consciousness including loss of consciousnessACCORD: requiring assistance of another person and plasma glucose < 2.8 mmol/l or symptoms that promptly resolved with oral carbohydrate, intravenous glucose, or glucagon.ADVANCE: requiring assistance of another person and plasma glucose <2.8 mmol/l

P <0.001 P <0.001 HR = 1.86(95% CI 1.40-2.40)

Diagnosi

Insulina

GlucosioGlicemia post-prandialeGlicemia a digiuno

Insulino-resistenza

La funzionalità delle isole pancreatiche nel tempo:

progressione della malattia

25Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000.

Prediabete(IFG/IGT)

NGT Diabete

Danni macrovascolari

Danni microvascolari

Riduzione dellaFunzione β-cellulare

Inadeguata funzioneβ-cellulare

Secrezione insulinica

26

I farmaci tradizionali non agiscono su tutti i fattori

fisiopatologici del Diabete tipo2

Insulin

resistance

Inadequate glucagon

suppression

Glucoseabsorption

Chronic

β-Cell

insufficiency

Acute

β-Cell

dysfunction

α-Glucosidase

inhibitors1

Sulfonylurea1

Glinide1

TZDs2

Metformin1

1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372.2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.

Blood glucose

Strumenti terapeutici oggi disponibili ad azione insulino-sensibilizzante

• Dieta• Esercizio fisico

Non farmacologici

• Esercizio fisico

• Metformina• Tiazolidinedioni

– Pioglitazone

28

Farmacologici

Biguanides

• Biguanides decrease hepatic glucose production and increase insulin-mediated peripheral glucose uptake.

• Efficacy

– Decrease fasting plasma glucose 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)

– Reduce A1C 1.0-2.0%

• Other Effects

– Diarrhea and abdominal discomfort

– Lactic acidosis if improperly prescribed

– Cause small decrease in LDL cholesterol level and triglycerides(10-15%)

– No specific effect on blood pressure

– No weight gain, with possible modest weight loss

– Contraindicated in patients with impaired renal function (Serum Cr > 1.4 mg/dL for women, or 1.5 mg/dL for men)

• Medications in this Class: metformin

30

Effetti favorevoli e negativi della

metformina

• Riduzione della glicemia, senza rischi di ipoglicemia

• Attenuazione della iperinsulinemia

• Calo ponderale

• Miglioramento del profilo lipidico

• Disturbi gastrointestinali

• Alterazioni gustative

• Acidosi lattica (in presenza di insufficienza renale)

• Riduzione livelli Vit B

Documentati

favorevoli negativi

• Miglioramento del profilo lipidico

• Effetti positivi, riproduttivi ed endocrini, nella PCOS

• Riduzione livelli Vit B12

Meno ben documentati o rari

• Riduzione della pressione arteriosa• Miglioramento aspetti emocoagulativi• Attenuazione flogosi cronica• Attenuazione disfunzione endoteliale

• Anemia megaloblastica• Vasculiti• Ittero colostatico

32

UKPDS :efficacia della metformina

Holman R et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0806359

34

Diabetes Care 2010;33:1304–8

VFG

> 60 ml/minNon contraindicazioni renali per metformina

Monitorare funzionalità renale annualmente

45 ÷ 60

ml/min

Continuare l‘uso

Controllo della funzionalità renale ogni 3-6 mesi

Metformina e insufficienza renale

35

30 ÷ 45 ml/min

Prescrivere metformina con cautela

Usare una dose più bassa (metà della dose massima )

Controllare molto frequentemente la funzione renale (ogni

3mesi )

< 30 m/min Interrompere metformina

Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Diabetes Care 2011;34:1431-37

Pioglitazone: controllo metabolico nel

Diabete di Tipo II

↑↑↑↑ Captazione di glucosio

↑↑↑↑ Utlizzazione di glucosio

glucosio, FFA e ↑↑↑↑

Muscoli

Tessuto adiposo

↓↓↓↓ glucosio, FFA e

TG nel plasma ↑↑↑↑

Immagazzinamento di grassi

↓↓↓↓ Lipolisi

↓↓↓↓ Produzione di glucosio

↓↓↓↓ Sintesi VLDL

Pioglitazone

Fegato

Adattata da: Tan, M. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108(suppl 2):S224

↓↓↓↓

Principali caratteristiche dei

Tiazolindinedioni

Meccanismo d’ azione ↑↑↑↑↑↑↑↑ sensibilità all’insulina e captazione periferica del glucosio↓↓↓↓ Produzione epatica di glucosio

Sito d’ azione Tessuto adiposo, muscolo, fegato

Riduzione di HbA 1.0 – 1.4%Riduzione di HbA 1c1.0 – 1.4%

Insulina plasmatica ↓↓↓↓

Principali effetti collaterali Edema, anemia (diluzionale)

Effetto sul peso corporeo ↑↑↑↑

Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631

Controllo glicemico in pazienti con diabete tipo 2 nel lungo periodo (104 settimane )

Pioglitazone vs gliclazide

Tan et al, Diabetes Care 2005 28 (3): 544-50

Pioglitazone: 15-30-45 mg/dieGliclazide: 80-160-240-320 mg/die

IntramuscularFat Subcutaneous

Effect of Thiazolidinedioneson Fat Topography

High TGHigh FFA

TGFFATZD

Fat

IntrahepaticFat

IntraabdominalFat

SubcutaneousFat

Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:463-78..

Effetti favorevoli e negativi dei glitazonici

• Riduzione della glicemia, senza rischi di ipoglicemia

• Attenuazione della iperinsulinemia

• Miglioramento del profilo lipidico

• Aumento ponderale

• Scompenso cardiaco

• Effetto edemigeno

• Rischio di fratture

• Epatotossicità (TRO)

Documentatifavorevoli negativi

• Miglioramento del profilo lipidico (PIO)

• Epatotossicità (TRO)

40

Meno ben documentati o rari

• Riduzione della pressione arteriosa• Effetto antiaterogeno• Attenuazione flogosi cronica• Attenuazione disfunzione endoteliale• Effetti positivi nella PCOS

• Rischio cardiovascolare (ROSI)• Proliferazione cellulare• Riduzione emoglobinemia

AHA/ADA Statement sull’utilizzo dei TZD

• Sconsigliati in soggetti con scompenso classe III o IV NYHA (inItalia anche I e II)

• I TZD da soli, ma particolarmente in combinazione con insulina,possono provocare ritenzione idrica che può portare ascompenso cardiaco:

Incidenza di s.c. < 1% con TZD in monoterapia

+ 2-3% in combinazione con insulina+ 2-3% in combinazione con insulina

• I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni esintomi di scompenso

• I TZD devono essere sospesi se si nota un deterioramento dellafunzione cv

Nesto RW. Diabetes Care 2004

41

Fratture

• Il trattamento con glitazoni determina un aumento di incidenza di fratture nelle

donne dello 0,8% e nessun aumento negli uomini.

• Nello studio PROactive ( durata 3,5 anni) è stato osservato una incidenza di

fratture di 5,1% nelle donne trattate con pioglitazione rispetto ad un 2,5% nella

popolazione di confronto. Negli uomini 1,7% vs 2,1%

Il rischio di fratture deve essere tenuto presente nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone

Those assigned pioglitazone in the PROactive study had a higher incidence of bladder cancer than those assigned placebo (eight vs 19 cases per 10 000 person-years). This finding is very important from a public-health perspective. Physicians must be diligent and fully investigate microscopic and gross

Studio PROactive e incidenza tumori della vescica

Physicians must be diligent and fully investigate microscopic and gross haematuria in those taking pioglitazone. Additionally, caution is warranted when using pioglitazone in those with a history of bladder cancer.

Goldstein MR The Lancet, Volume 367: 23, 2006

Carcinoma alla vescica

L’utilizzo di pioglitazone è controindicato nei pazienti

con:

• Carcinoma della vescica in fase attiva• Carcinoma della vescica in fase attiva

• Anamnesi positiva per carcinoma della vescica

• Ematuria macroscopica di natura non accertata

Potenziali vantaggi della combinazione

Metformina + TZD

• Riduzione della resistenza all’insulina (TZD + MET)

• Efficace nelle prime fasi del DM quando è presente una

sufficiente secrezione endogena di insulina

• Potenziale risparmio delle beta-cellule (TZD) (?)• Potenziale risparmio delle beta-cellule (TZD) (?)

• Non espone a rischi di ipoglicemia

• Meno aumento ponderale (MET)

• Protezione c.v. (MET + TZD)

46

FARMACI INIBITORI DELL’ αααα-GLUCOSIDASIDELL’ αααα-GLUCOSIDASI

Alpha-glucosidase Inhibitors

• Alpha-glucosidase inhibitors block the enzymes that digest

starches in the small intestine

• Efficacy

– Decrease peak postprandial glucose 40-50 mg/dl (2.2-2.8 mmol/L)

– Decrease fasting plasma glucose 20-30 mg/dl (1.4-1.7 mmol/L)

– Decrease A1C 0.5-1.0%

• Other Effects• Other Effects

– Flatulence or abdominal discomfort

– No specific effect on lipids or blood pressure

– No weight gain

– Contraindicated in patients with inflammatory bowel disease or

cirrhosis

• Medications in this Class: acarbose