CAPITOLO 10 Fisiopatologia della riproduzione umana · • Fattori ambientali e generali: fumo,...

IN SINTESI

L’infertilità di coppia è una problematica che, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), colpisce il 15-20% delle cop-pie.◗ L’infertilità femminile può essere causata da: disfunzioni ormonali della follicologenesi e dell’ovulazione; affezioni a carico delle

tube (anatomiche e funzionali); malformazioni uterine.◗ L’infertilità maschile può essere causata da difetti relativi alla produzione, emissione o funzionalità degli spermatozoi: rappresenta

circa il 35% delle cause di infertilità nella coppia.◗ Nella diagnosi di sterilità femminile particolarmente utili sono lo screening microbiologico genito-urinario, il postcoital test, i do-

saggi ormonali, l’isterosalpingografia, l’isteroscopia e la laparoscopia.◗ Nell’indagine del fattore maschile, il ruolo principale è assunto dallo spermiogramma. Fondamentali sono in ogni caso l’ecogra-

fia testicolare, il dosaggio ormonale e la biopsia testicolare.Le tecniche di procreazione medicalmente assistita sono distinte in tecniche di I livello (come l’inseminazione intrauterina) e di II li-vello (come la FIVET e la ICSI). Nelle tecniche di I livello la fecondazione avviene comunque nell’organismo materno, mentre in quel-le di II livello la fecondazione avviene in vitro con successivo transfer degli embrioni nella cavità uterina.

Fisiopatologiadella riproduzioneumanaVALERIO MARIA JASONNI ANTONIO LA MARCA

SIMONE GIULINI

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CAPITOLO 10

Fecondità della specie umana. Sterilitàfemminile, maschile e di coppia.Definizione ed epidemiologiaSi definisce sterilità l’assenza di concepimento dopo unanno di rapporti non protetti in fase ovulatoria; dopo taleperiodo si parla di ipofertilità. Al contrario la fecondabi-lità è la probabilità di concepire durante ogni ciclo.Per infertilità si intende invece l’incapacità di portare atermine la gravidanza: tuttavia attualmente in molti Paesieuropei, ma soprattutto negli Stati Uniti, la terminologiaviene unificata e quindi il termine “sterilità”viene equipa-rato a quello di “infertilità”. La fecondità diminuisce dopoi 30 anni, mentre l’infertilità aumenta dopo i 35 anni. Nel-l’ambito della coppia fertile, la probabilità di gravidanza èdel 20-25% per ogni ciclo; la percentuale aumenta finoall’80% entro un anno di rapporti non protetti.

La mancata insorgenza di gravidanze è distinta in sterilitàprimaria se non si è mai verificato un concepimento e ste-rilità secondaria in caso di incapacità di procreare dopouno o più concepimenti.L’infertilità di coppia è una problematica che, secondo l’Or-ganizzazione Mondiale della Sanità (OMS), colpisce il 15-20% delle coppie.L’origine multifattoriale della sterilità di coppia attualmente,rispetto a qualche anno fa, è più chiara e si ritiene che il fat-tore maschile sia responsabile secondo alcuni del 40-50%dei casi della mancanza di gravidanze. In un 10-15% deicasi si parla di “sterilità idiopatica o inspiegata”. In tale am-bito, durante gli ultimi anni, nella donna vengono chiama-te in causa le infezioni sessualmente trasmesse, le infezio-ni pelviche, l’uso degli IUD (controindicati nella nullipara),le interruzioni volontarie di gravidanza, l’endometriosi, la

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ricerca di prole in età avanzata (invecchiamento e aneu-ploidie degli ovociti); nell’uomo, oltre a parotite, criptorchi-dismo, varicocele, la riduzione inspiegata del numero edella motilità degli spermatozoi negli ultimi 20 anni, l’au-mento dell’età al momento del concepimento, il cambia-mento degli stili di vita (droghe, farmaci, stress, alcool, fu-mo ecc.); ancora, alterazioni ormonali (FSH, LH, prolatti-na), infezioni genito-urinarie, eiaculazione retrograda, ma-lattie metaboliche, sterilità secretoria da rottura (congenitao acquisita per infezioni) della barriera emato-testicolarecon presenza di anticorpi anti-spermatozoi.

INFERTILITÀ FEMMINILE

Le cause più frequenti dell’infertilità femminile sono rap-presentate da diversi fattori (fattore endocrino, tubarico,uterino, cervicale, vaginale, immunitario e di natura gene-

rale) o da cause organiche, endocrino-recettoriali e genera-li (Tabella10.1). Per la trattazione delle cause dell’infertilitàfemminile è didatticamente più semplice considerare sepa-ratamente i diversi fattori.

Fattore endocrino. È rappresentato dalle disfunzioni or-monali che possono determinare la mancanza dell’ovula-zione (anovulatorietà) o da gravi deficit di progesterone. Ledisfunzioni ormonali sono causa di sterilità endocrina per:

1) cause ipotalamiche:• alterazione della pulsatilità del GnRh da alterata atti-

vità dopaminergica e oppioide endogena;• anoressia nervosa-bulimia;• stress psico-fisico (sport agonistico);• insufficiente produzione di gonadotropine (amenor-

rea ipotalamica disfunzionale);2) cause ipofisarie:

• adenomi prolattino e non prolattino-secernenti;• sindrome della sella vuota (Empty Sella Syndrome);• sindrome di Sheehan;

3) cause ovariche:• sindrome dell’ovaio policistico: micropolicistosi pri-

mitiva di primo tipo con iperandrogenismo ovaricopuro o misto (di origine ovarica e surrenalica) associa-to a DHEAS aumentato e di secondo tipo, in cui l’ipe-randrogenismo è associato a iperinsulinemia; micro-policistosi secondaria a iperandrogenismo non tumo-rale o tumorale (tumori androgeno-secernenti);

• sindrome dell’ovaio resistente, caratterizzata da ovaiocon numero normale di follicoli primari, ma con arre-sto maturativo allo strato antrale; elevati livelli di go-nadotropine; amenorrea ipergonadotropa; insensibi-lità ovarica alle gonadotropine esogene per presenzadi anticorpi antirecettori ovarici (insufficienza ovaricaprematura su base autoimmune);

• disgenesie gonadiche; mutazioni geniche (KAL,GALT; ecc.)

• menopausa precoce, caratterizzata da ovaie con nu-mero ridotto di follicoli o con numero normale di fol-licoli, ma soggetti a distruzione accelerata, a probabi-le eziologia autoimmune;

• sindrome del follicolo luteinizzato non rotto o sindro-me LUF, con livello di progesterone compatibile concorpo luteo funzionante;

• anovulazione cronica da inappropriato feed-back pereccessiva produzione di estrogeni o loro mancata ca-duta alla fine del periodo luteinico senza possibilità diincremento dell’FSH;

• tumori;4) cause endocrine extra-ovariche:

• iper-ipotiroidismo;

GINECOLOGIA

Tabella 10.1 CAUSE PRINCIPALI DI STERILITÀ FEMMINILE (50-58%)

Cause organiche (38%)• Occlusione tubarica secondaria a salpingite aspecifica,

tubercolare, istmico-nodosa (adenomiosi tubarica)• Anomalie del tratto fimbriale tubarico (conglutinazione

delle fimbrie) o dislocazione del padiglione con perditadei normali rapporti con l’ovaio (manca la captazionedell’ovocita)

• Aderenze peritoneali (esiti di periovarosalpingite o di al-tri processi infiammatori, endometriosici o interventi chi-rurgici)

• Malformazioni tubariche, polipi o papillomi tubarici

Endometriosi (9%)

Cause endocrine (46%)• Aalterazioni ipotalamo-ipofisarie, menopausa precoce,

ecc.• Iperprolattinemia• Mancanza di ovulazione, disgenesie gonadiche, ovaio

policistico, sindrome LUF, ovaio resistente• Insufficiente formazione del corpo luteo/insifficienza lu-

teinica

Altre cause (7%)• Alterata recettività cervicale o endometriale all’azione di

estradiolo e/o progesterone (muco cervicale non favore-vole, irregolare maturazione dell’endometrio)

• Ostilità o assenza di muco cervicale (infezioni, esiti di co-nizzazione o DTC)

• Sindrome di Asherman (esiti di endometrite o revisioniendouterine)

• Malformazioni genitali (ovaio, utero, cervice, vagina,vulva)

• Fibromiomi uterini, polipi endometriali, precedenti IUD• Fattori immunologici: presenza di anticorpi antisperma-

tozoi in muco cervicale, sangue, tratto genitale• Fattori ambientali e generali: fumo, alcool, droghe, eser-

cizio fisico eccessivo, anoressia, abusi fisico-sessuali,stress psico-fisico, distruzione dei rapporti di coppia,esposizione a sostanze inquinanti e/o teratogene

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• patologia surrenalica: sindrome di Cushing, iperplasiasurrenalica congenita o acquisita, tumori funzionanti;

• malattie disendocrine-dismetaboliche: diabete, istio-citosi;

• malattie croniche debilitanti.

Le disfunzioni ormonali possono non impedire l’ovulazio-ne, ma determinare un deficit di progesterone per insuffi-cienza della fase luteinica (insufficienza del corpo luteo)con sterilità o infertilità secondaria. Tra le cause del deficitdi progesterone ricordiamo:

• diminuzione dei livelli di FSH, LH-FSH al momento delpicco ovulatorio o alterata secrezione di LH per minorfrequenza pulsatile;

• insufficiente luteinizzazione;• eccesso di fattori luteolitici, con luteolisi precoce secon-

daria (PG, ossitocina ecc.), fase luteinica breve (< 11giorni tra ovulazione e ciclo mestruale).

È possibile studiare il normale andamento dell’ovulazioneeseguendo i dosaggi ormonali sul sangue per determina-re i livelli di FSH, LH, estradiolo e progesterone; la dia-gnosi certa di avvenuta ovulazione e di eventuali patolo-gie connesse al fenomeno ovulatorio viene infatti effettua-ta mediante il dosaggio del progesterone nella secondametà del ciclo meglio, specialmente in caso di induzionefarmacologia dell’ovulazione, se accompagnato all’ecogra-fia che consente non solo lo studio della follicologenesi,ma anche del “timing”ovulatorio. È utile valutare anche ilivelli di altri ormoni, come la prolattina, gli ormoni tiroi-dei e gli androgeni che possono talora influire sull’anda-mento dell’ovulazione.

Fattore tubarico. La funzione di trasporto e di nutrizio-ne delle cellule sessuali e della morula-blastocisti esercita-ta dalle tube di Falloppio è possibile solo in presenza di in-tegrità dell’apparato mucoso e muscolare tubarico.Le cause che possono compromettere tale integrità sonomolteplici: endometriosi, infezioni (endometriti, salpingiti,appendiciti, IUD, pelviperitoniti acute o croniche), speciequelle da Chlamydia trachomatis, che, se non adeguata-mente trattate, possono comportare serie conseguenzesull’apparato riproduttivo femminile, precedenti interventichirurgici (viscerolisi, gravidanze ectopiche, sterilizzazionitubariche), malformazioni.Questi fattori possono determinare la totale o parzialechiusura del lume tubarico, provocare aderenze tubariche odanneggiare l’epitelio (cellule ciliate e cellule secernenti)delle salpingi che appaiono apparentemente pervie, macon funzionalità compromessa. La diagnosi si avvale di in-dagini isterosalpingografiche, isterosalpingosonografiche olaparoscopiche.

Fattore uterino. Alterazioni uterine che possono impe-dire il concepimento:

• agenesia uterina;• malformazioni mulleriane (utero bicorne, ecc.);• esiti di processi infiammatori endometriali (tubercolari)

o endometriti in atto;• precedente IUD;• sinechie uterine (s. di Asherman);• miomi (iuxtatubarici, sottomucosi-endocavitari) e grossi

polipi endometriali (effetto IUD).

La diagnosi è laparoscopica, isteroscopica, isterosalpingo-grafica; utile anche l’ecografia e la RM (malformazioni ute-rine).

Fattore cervicale. Può incidere sulla fertilità mediante:

• cause anatomiche: stenosi gravi, sinechie, atresia, ipopla-sie, esiti di amputazione del collo, conizzazioni profon-de, diatermo o crio-coagulazioni, in cui è possibile l’as-senza totale o parziale delle cellule cilindriche con difet-to di produzione di muco cervicale;

• cause infiammatorie: endocerviciti, specie da Chlamydia,gonococco ecc., in cui si determina la produzione di mu-co “ostile” (acido) all’ascesa degli spermatozoi; alcuniAutori suggeriscono anche che anticorpi anti-spermato-zoi contenuti nel muco cervicale siano responsabili del-l’immobilizzazione o della distruzione degli spermatozoistessi;

• cause mediche: il trattamento con clomifene (antiestro-geno) non favorisce una buona produzione e qualità delmuco cervicale; per questo tale terapia non deve esserecondotta oltre il 7°-9° giorno del ciclo.

La diagnosi si effettua attraverso il “cervical score”o il “po-st-coital test”(attualmente poco impiegati).

Fattore vaginale. Agenesia, ipoplasia vaginale, setti va-ginali, vaginismo, dispareunia. La valutazione è clinica e/oecografia.

Fattore pelvico. Aderenze per esiti di pelvi-peritoniti,annesiti, presenza di endometriosi pelvica (ovaio, tube, pe-ritoneo, intestino ecc.). La valutazione è isterosalpingogra-fica e laparoscopica.

Fattori generali. Possono essere responsabili di sterilitào di infertilità.

• fumo (tossicità ovocitaria), alcool, droghe, eccessivoesercizio fisico e anoressia (deficit ovulatorio, amenor-rea), esposizione a sostanze teratogene, abusi fisico-ses-suali, distruzione del rapporto di coppia;

• alterazioni cromosomiche: sindrome dell’X fragile e di

Fisiopatologia della riproduzione umana 10

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Turner (45, XO); patologia genetico-metabolica: fibrosicistica, Tay-Sachs, thalassemia, anemia drepanocitica;

• fattori immunitari: presenza di anticorpi nel sangue, neltratto genitale e nel muco cervicale; presenza di anticor-pi anti-embrione (la componente immunitaria della ste-rilità non è accettata da tutti gli Autori).

INFERTILITÀ MASCHILE

Negli ultimi 20 anni studi epidemiologici effettuati nel-l’ambito dell’infertilità di coppia hanno rilevato che in cir-ca 1/3 dei casi esiste un fattore esclusivamente maschile;inoltre in circa il 50% delle coppie infertili un fattore ma-schile può essere almeno in parte responsabile del manca-to concepimento.Le cause principali dell’infertilità maschile sono riportate inTabella 10.2 e possono essere ricondotte ad anomalie testi-colari e del plasma seminale (sterilità secretoria) o ad ano-malie delle vie escretrici (sterilità escretoria).

STERILITÀ SECRETORIA

Essendo le gonadotropine (FSH-LH) essenziali per il trofi-smo testicolare, tutte le alterazioni che determinano unadiminuzione della loro secrezione comportano un ipogo-nadismo caratterizzato da bassa produzione di testostero-ne. Le forme più gravi comprendono l’assenza dello svi-luppo puberale, infantilismo sessuale, spesso ipospadia eritenzione testicolare; quelle più lievi, caratterizzate da de-ficit parziali di gonadotropine, comportano un ritardo o unarresto dello sviluppo: in questo caso si osserva un ipogo-nadismo ipogonadotropo, sostenuto da un difetto di pul-satilità LH/24 ore in ordine alla frequenza e/o all’ampiezza,con quadri ormonali molto variabili.

Ipogonadismo ipogonadotropo. Viene classificato in:

1) congenito, in cui esiste un deficit di GnRH che determi-na un deficit di gonadotropine:• sindrome di Kallmann: può essere X-dipendente

(20%) o trasmessa per via autosomica recessiva (30%)

GINECOLOGIA

Tabella 10.2 CAUSE DI INFERTILITÀ MASCHILE. CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA (25-40%)

Uro-genitali (45-60%)• Varicocele• Ostruzioni o alterazioni delle vie seminali• Patologia flogistica

Testicolari (12-16%)• Anorchia congenita• Criptorchidismo• Esiti di torsione• Traumi testicolari• Orchiti virali (postparotitica), batteriche, parassitarie e granulomatose• Sindrome a sole cellule di Sertoli• Cause tossiche: farmaci (citotossici alchilanti, nitrofurani, aminoglicosidi, spironolattone, solfosalazine); irradiazioni (ionizzan-

ti, micro-onde); intossicazioni ambientali (pesticidi, insetticidi, metalli pesanti, piombo, cadmio ecc.)• Patologia immunitaria (orchite autoimmune, anticorpi antispermatozoo)

Disgenetiche (5-7%)• Sindrome di Klinefelter (47XXY)• Sindrome di Kartagener • Traslocazioni• Microdelezioni del cromosoma Y• Anomalie cromosomiche indotte da agenti chimici, virus, irradiazioni

Neuroendocrine (8-10%)• Ipogonadismo ipogonadotropo primario (forma congenita): sindrome di Kallmann• Ipogonadismo ipogonadotropo secondario (forma acquisita) da:

– malattie infiltrative (sarcoidosi, TBC, micosi);– malattie sistemiche (uremia, insufficienza epatica);– tumori ipofisari; craniofaringioma; emocromatosi; ipofisite autoimmune; traumi cranici

• Sindrome di Laurence-Moon-Biedl• Iperprolattinemia• Alterazioni della secrezione di FSH/LH (in molti casi di eumucoidismo fertile)• Panipopituitarismo• Sindrome di Cushing

Idiopatiche (20-25%)• Diagnosi di esclusione• Importanza di fattori non ben valutabili (stress, tossicità ambientale e luogo di lavoro, altro)

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o dominante (50%); è determinata dalla mutazione delgene KAL 1 che codifica l’anosmina e trae beneficiodall’impiego di GNRH pulsatile o di gonadotropine;

• mutazione dei recettori al GnRH;• ipoplasia surrenalica congenita; • mutazioni PROP 1 (deficit combinati degli ormoni

ipofisari) e, più raramente dei geni FSH� –LH�;• sindrome di Prader-Willi;• sindrome di Laurence-Moon;

2) acquisito, molto più frequente di quello congenito, se-condario a:• gravi malattie (HIV) in cui le gonadotropine possono

essere normali, ridotte e talora anche elevate, ma il te-stosterone è sempre basso; stress psico-fisici elevati eprolungati (sport agonistico), malnutrizione severa, incui l’ipogonadismo può essere reversibile e accompa-gnarsi a livelli normali di androgeni;

• uso di droghe, specie marijuana, che abbassa il livellodi GnRH, gonadotropine e testosterone e determinaoligospermia e ginecomastia;

• obesità elevata da patologia ipotalamica; nell’obesitàdi grado medio, invece, il testosterone è normale per-ché l’SHBG decresce con l’aumento dell’insulina chene inibisce la produzione;

• iperprolattinemia, che inibisce il GnRH ipotalamico;• lesioni neoplastiche o non neoplastiche ipofisarie e

ipotalamiche, che si associano alla compromissionedella funzione gonadotropa sia direttamente che indi-rettamente coinvolgendo l’attività ormonale (PRL,GnRH, gonadotropine, dopamina ecc.);

• emocromatosi, in cui la deposizione di ferro a livelloipotalamico e testicolare condiziona la secrezione or-monale.

Ipogonadismo da cause testicolari.

Congenite:• sindrome di Klinefelter (XXY): caratterizzato da alta sta-

tura, oligofrenia, ialinosi testicolare e azoospermia neisoggetti con monocariotipo e oligospermia in quelli conmosaicismo, specie in età giovanile; il testosterone è bas-so, le gonadotropine e l’estradiolo elevati. Sono evidentiil difetto di virilizzazione e la ginecomastia (specie nelmonocariotipo) che comporta una maggiore incidenzadi carcinoma mammario;

• sindrome XYY: caratterizzata da alta statura, difetti men-tali e oligoazospermia;

• sindrome di Turner maschile o sindrome di Noonan:comporta cardiopatia, pterigium colli, pectus excavatum,criptorchidismo;

• criptorchidismo: presente alla nascita nel 3% dei feti atermine e nel 30% dei pretermine, mono o bilaterale, ge-neralmente scompare a 9 mesi (frequenza a quest’età <

1%); si accompagna ad aumento di incidenza di tumorigonadici (tumori a cellule germinali) e ad infertilità daoligoastenospermia, anche se monolaterale e correttoprima della pubertà.

Acquisite:• fattori infettivi: orchiti virali (parotite, coriomeningite, in-

fezioni da echo e arborvirus B);• fattori ambientali: lavori ad alte temperature o con espo-

sizione a sostanze tossiche (cadmio, piombo, dibromo-cloropropano); traumi (inclusa la torsione); radiazioni,farmaci (ketoconazolo, androgeni anabolizzanti, spirono-lattone, ciclofosfamide), droghe (marijuana), alcool. In al-cune popolazioni, infatti, negli ultimi cinquant’anni ladensità spermatica è diminuita fino al 40% a causa, sem-bra, dello stress, del cambiamento degli stili di vita e del-l’inquinamento ambientale;

• fattori immunitari: anticorpi anti-sperma nel testicolo;insufficienza testicolare di origine polighiandolare au-toimmune;

• malattie sistemiche: cirrosi epatica (diminuzione di te-stosterone e gonadotropine); insufficienza renale (dimi-nuzione di testosterone e oligospermia); anemia a cellu-le falciformi (atrofia testicolare su base gonadica o ipota-lamico-ipofisaria); malattia celiaca (spesso è copresenteuna situazione di androgeno resistenza); distrofia mioto-nica e paraplegia (difetti persistenti della spermatogene-si); atrofia muscolare spino-bulbare (resistenza androge-nica);

• sindromi da androgeno-insensibilità: causate da muta-zioni dei geni che codificano i recettori androgenici, si-tuati sul cromosoma X: tali mutazioni impediscono ladifferenziazione fenotipica maschile e/o la virilizzazione(sindrome del maschio non fertile) e precisamente de-terminano la resistenza al testosterone e al diidrotesto-sterone (mutazione del locus SRD5A2 e CYP19);

• varicocele: determina oligoastenospermia e teratosper-mia con diminuzione delle normali forme ovali è causadi infertilità in un terzo della popolazione affetta;

• alterazioni del plasma seminale: su base infiammatoria,ma anche congenita o endocrina, comportano modifica-zioni importanti a carico del fruttosio: bassi livelli sonoindicativi di flogosi o di ostruzione dei dotti eiaculatori odi eiaculazione retrograda; l’assenza di fruttosio deponeper un’aplasia delle vescichette seminali o di ostruzionedelle vie escretrici;

• forme idiopatiche (40%): caratterizzate da normali livel-li di testosterone e gonadotropine. La biopsia testicolaredimostra o un arresto di maturazione o una significativariduzione delle cellule germinative mature. Nei pazientiazoospermici o con grave oligospermia dovrebbero esse-re ricercate microdelezioni del cromosoma Y e varianti


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POLG; infine va ricordato che anche lo stato febbrilepuò alterare temporaneamente la qualità dello sperma.

STERILITÀ ESCRETORIA (6%)È dovuta alla mancata emissione di spermatozoi al mo-mento dell’eiaculazione a causa di un’ostruzione delle vieescretrici a vari livelli o di più tratti delle stesse (tubuli ret-ti, rete testis, dotti efferenti, epididimo, dotto deferente,dotto eiaculatore, uretra); può essere mono o bilaterale,congenita o acquisita: quando è bilaterale comporta azoo-spermia, mentre quando è monolaterale è presente un’in-fertilità in cui sono presenti anticorpi antispermatozoi.

Cause congenite:• agenesia del deferente, di solito associata a quella delle

vescicole seminali; è caratterizzata da azoospermia, as-senza di fruttosio nel liquido seminale, livelli normali digonadotropine e testosterone;

• deconnessioni epididimo-testicolari: testa, corpo, codadell’epididimo staccati dal testicolo (talora coesiste di-strofia cistica della testa); mancanza di continuità tra te-sta e corpo dell’epididimo; agenesia del corpo e/o dellacoda e dell’ansa epididimo/referenziale; agenesia conprocidenza di ansa del deferente;

• agenesia dei dotti eiaculatori;• sindrome di Young: presenza di muco spesso nei defe-

renti e nell’epididimo che ostacola il transito degli sper-matozoi;

• alterazioni dell’uretra: incurvamenti del pene, ipospadia,stenosi uretrale, uretra doppia;

Cause acquisite:• flogistiche: gonococco, enterobatteri, E. coli ecc. possono

danneggiare il testicolo, il deferente e l’epididimo; parti-colarmente gravi sono le infezioni da Chlamydia (40%delle infezioni non gonococciche) e da Mycoplasma;

• traumatiche: secondarie ad interventi chirurgici (vasec-tomia, ernia inguinale, varicocele);

• disturbi della risposta sessuale: alterazioni della funzio-ne erettile e dell’eiaculazione (precoce, ritardata, ridotta,retrograda).

INFERTILITÀ/STERILITÀ DI COPPIANON SPIEGATA (10-17%)

La sterilità è dovuta a cause maschili nel 25-40%, femmi-nile nel 50-58% e non spiegata nel 10-17% (15-25% se-condo alcuni Autori) delle coppie. Le cause della sterilitàinspiegata, definita dall’assenza di motivazioni esplicative edopo la conclusione negativa delle indagini effettuate peruna sterilità che duri da almeno 3 anni (vedi oltre), sonoprobabilmente molteplici e molte di esse sono spesso ipo-

tesi non dimostrate e non dimostrabili; tuttavia è necessa-rio considerare alcuni punti meritevoli di attenzione:

• età paterna: a partire dalla 3a decade la produzione di te-stosterone diminuisce lentamente ma progressivamentee tale declino è imputabile alla disfunzione dell’asse ipo-talamo-ipofisi-gonade: diminuisce la secrezione pulsati-le di GnRH, si riduce la risposta dell’LH al GnRH e siattenua quella del testicolo all’LH; si rendono evidentianche modificazioni somatiche (massa muscolare, di-sposizione del grasso ecc.). Benché la morfologia testico-lare, la produzione spermatica e la fertilità di solito nonsubiscano grosse variazioni, aumenta la frequenza dimutazioni nelle cellule germinali, di trasmissione allaprole di malattie autosomiche dominanti (acondroplasia,s. di Marfan ecc.) e diminuisce la capacità di riparazionedel DNA;

• età materna: dopo i 34 anni la frequenza della sterilità èdell’11%, dopo i 40 è del 33%, dopo i 45 dell’87% e inproporzione aumenta anche il rischio di infertilità daaborto spontaneo e di anomalie cromosomiche età-cor-relate (s. di Down ecc.).

Nelle giovani coppie con problemi di sterilità inspiegata èopportuno non consigliare alcun trattamento; se la donnaha superato i 35 anni si può far ricorso alla procreazionemedicalmente assistita (PMA). Non va trascurato l’impattopsicologico che la sterilità ha su queste coppie: sarà quindiopportuno affrontare il problema cercando di superare ledifficoltà legate alle aspettative mancate dei patner e favo-rire la loro unità psico-emotivo-biologica, piuttosto che laseparazione riduttiva ad una dicotomica funzione di “do-natore di seme”/ “donatrice di ovociti”. Inoltre non saràinutile la proposta alternativa di abbandonare definitiva-mente i tentativi di procreazione assistita a favore dell’ado-zione: non raramente, infatti, le gravidanze sopraggiungo-no spontaneamente dopo che è stato adottato un figlio.

PSICOLOGIA DELLA COPPIA STERILE

L’infertilità può produrre situazioni di crisi nella coppia,mettendone a dura prova la stabilità. Sappiamo che ognipersona reagisce alla infertilità in maniera assolutamenteindividuale, in sintonia con la storia psicologica personalee familiare: di fronte ad una diagnosi di infertilità l’indivi-duo sente che sono state violate le sue aspettative di gene-ratività, vista questa come qualcosa che appartiene a tuttigli esseri umani. L’essere stigmatizzato come non-fertiledarebbe inizio ad un frantumarsi della fiducia in se stessi.Le coppie “infertili”subiscono un notevole stress interperso-nale per quanto concerne i loro rapporti intimi: come indi-vidui, ciascun membro della coppia è invaso da dubbi e

GINECOLOGIA

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l’attività sessuale, spogliata dalla sua potenziale funzioneprocreativa, viene spesso vissuta come sterile o meccanica.

Diagnosi di infertilità femminile

SCREENING MICROBIOLOGICO GENITO-URINARIO

Nello studio della paziente infertile è opportuno individua-re e trattare le possibili infezioni cervico-vaginali che pos-sono ostacolare il concepimento. Gli agenti patogeni piùfrequenti sono:

1) miceti che, alterando il pH ed il normale ambiente vagi-nale, riducono la sopravvivenza degli spermatozoi e neostacolano la progressione verso le tube;

2) micoplasmi (Ureaplasma urealyticum);3) Chlamydia trachomatis responsabile di malattia infiam-

matoria pelvica e di salpingiti che possono esitare in oc-clusioni tubariche, formazione di aderenze, la cui presen-za può anche alterare i normali rapporti tubo-ovarici;

4) batteri: Escherichia coli, Streptococcus agalactiae, Enterococ-cus faecalis, gonococco, ecc.

5) Protozoi: trichomonos vaginalis.

Una corretta diagnosi microbiologica ed eventuale terapiaè anche la condizione fondamentale e permittente gli esa-mi che si basano sull’introduzione in utero di liquidi, comenell’isteroscopia, isterosalpingografia e isterosonografia.

VALUTAZIONE DEL MUCO CERVICALE (CERVICAL SCORE)Durante il ciclo mestruale il muco cervicale è soggetto a va-riazioni (dipendenti dai livelli circolanti degli steroidi pro-dotti dall’ovaio) di natura quantitativa,biofisica e biochimicache possono essere valutate clinicamente e costituire unpunteggio (cervical score) molto utile per identificare il mo-mento ovulatorio e quindi il periodo fertile della donna.Do-po il flusso mestruale, infatti, lo stimolo estrogenico induceprogressivamente una modificazione della quantità del mu-co cervicale: da 20-60 �g/die all’inizio vs i 600-700 �g/die almomento dell’ovulazione; inoltre prima dell’ovulazione e infase luteinica il muco è scarso, più denso e poco penetrabileagli spermatozoi. In periodo ovulatorio si assiste al fenome-no della fluidificazione del muco cervicale perché aumenta ilsuo contenuto d’acqua (95-98%),diventa chiaro-trasparen-te,acellulato,abbondante e presenta diverse caratteristiche:

• fenomeno dello “Spinnbarkeit”o filanza: se viene postotra due vetrini e poi li si allontana forma dei filamentilunghi fino a 8-12 cm; tale fenomeno è assente prima edopo il picco ovulatorio (condensazione del muco);

• “Fern test”: se lasciato essiccare su vetrino cristallizza aforma di foglia di felce;

• aumenta la sua elasticità;• aumenta il pH (7-8,5) favorendo in questo modo l’asce-

sa degli spermatozoi; un pH < 6, di solito, blocca la risa-lita dei nemaspermi.

L’orifizio uterino esterno e il canale cervicale si dilatanoprogressivamente fino a raggiungere il massimo al mo-mento dell’ovulazione.Il “cervical score” è dato dalla somma di un punteggio da 0a 3 (se superiore a 10 è indicativo di ottima qualità del pro-cesso ovulatorio) attribuito ai seguenti parametri:

• quantità del muco: assente, scarsa, discreta, abbondante• “Spinnbarkeit”: assente, 1-4 cm, 5-8 cm, > 9 cm• “Fern test“: assente, lineare, parziale, completo• orifizio uterino estero: chiuso, non completamente chiu-

so, parzialmente aperto, completamente aperto• viscosità: massima, moderata, assente.

POST COITAL TEST

Permette di ottenere informazioni sulla recettività del mucocervicale e sulla capacità degli spermatozoi di raggiungere esopravvivere all’interno dell’utero; viene eseguito nel mo-mento in cui si presuppone avvenga l’ovulazione e si effettuamediante prelievo di muco dal fornice vaginale posteriore edal canale cervicale entro 2 ore dal rapporto. Il rapporto mu-co/spermatozoi viene valutato attraverso la conta e la motilitàdegli spermatozoi presenti a livello vaginale e cervicale.Quando la conta degli spermi su vetrino raggiunge un nu-mero superiore a 20 elementi/HPF (High Power Field) le pro-babilità di fecondazione sono rilevanti, anche se il numerodegli spermatozoi nell’eiaculato è inferiore a 20 milioni/cc.Atale test attualmente non viene data molta importanza.

DETERMINAZIONE DELLO STATO OVULATORIO

Comprende le seguenti indagini:

1) dosaggio del picco di LH e del progesterone plasmaticoin fase luteinica (18°-22°-26° giorno del ciclo);

2) ecografia;3) biopsia endometriale.

L’identificazione del picco di LH (secondario a quelloestrogenico e dovuto ad un meccanismo di feed-back po-sitivo) è il metodo più utile per identificare il momento(giorno) dell’ovulazione che avviene circa 32 ore dopo.Il dosaggio del progesterone plasmatico va effettuato in fa-se luteinica al 18°, 22°, 26° giorno del ciclo in una donnacon cicli mestruali di 28 giorni: il riscontro di livelli com-presi tra 20 e 30 nm/l è indicativo di avvenuta ovulazione edi adeguatezza della fase luteinica.Per il monitoraggio dell’ovulazione si può ricorrere ancheall’ecografia (utilizzata soprattutto nella diagnosi e tratta-mento della sterilità). Con questa metodica può essere stu-diata la crescita follicolare, la maturazione del follicolo (“ti-ming ovulatorio”), la sua scomparsa e la formazione del


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corpo luteo: un follicolo di diametro 20-25 mm (follicolomaturo pre-ovulatorio) costituisce un reperto affidabile diovulazione; permette di valutare lo spessore endometriale(9-10 mm in fase luteinica) e di identificare le pazienti consindrome LUF (luteinizzazione senza rottura del follicolo).Il timing ovulatorio viene calcolato mediante esami seriati,eseguiti a giorni alterni, una settimana prima del presuntogiorno dell’ovulazione; quando ecograficamente il follicoloraggiunge i 15 mm di diametro, l’esame ultrasonograficodev’essere eseguito giornalmente.L’adeguatezza della fase luteinica può essere anche valuta-ta con la biopsia endometriale: l’esame istologico rileva lemodificazioni secretorie dell’endometrio post-ovulatorio.Infine, anche se abbastanza obsoleta, per il rilevamentodell’ovulazione talora viene ancora impiegata la misurazio-ne della temperatura basale (TB) (aumento a scatto dellatemperatura – al di sopra di 37°C – di durata costante nel-la fase luteinica).

Test di valutazione della riserva ovarica. Rappre-senta un test per valutare il grado di idoneità alla feconda-zione nelle pazienti infertili che sviluppano pochi follicolianche dopo adeguata stimolazione; esprime il numero diovociti residui, ma non la loro qualità.Viene correntemen-te impiegato il dosaggio dell’FSH al 3° giorno del ciclo:tanto più esso risulta elevato, tanto minori sono le possibi-lità di concepimento (valori < 15 UI/l: probabilità di gravi-danza 24%; valori tra 15-25 UI/l: probabilità di gravidanza13,6%; valori > 25 UI/l: probabilità di gravidanza 10,7%).Altre prove di analogo significato sono rappresentate daldosaggio dell’inibina � al 3° giorno del ciclo e dalla stimo-lazione follicolare con clomifene citrato (vedi oltre), che co-stituisce il migliore test predittivo della riserva ovarica nel-le donne non giovani e in quelle con sterilità non spiegata.

DOSAGGI ORMONALI

Nella fase di studio della coppia infertile, è opportuno ef-fettuare il dosaggio di ormoni specifici (prolattina, gonado-tropina FSH-LH, ormoni tiroidei, estradiolo progesterone eandrogeni).La prolattina è un ormone prodotto nell’adenoipofisi e con-tribuisce alla regolazione del ciclo mestruale e della latta-zione: livelli plasmatici elevati di prolattina determinanosterilità, amenorrea e galattorrea. In presenza di iperprolat-tinemia, va sospettata la presenza di un tumore prolattino-secernente.Elevati livelli di FSH sono indicativi di una disfunzione pri-mitiva dell’ovaio; invece, una bassa concentrazione di que-sto ormone è riscontrabile nell’ipogonadismo ipogonado-tropo. Al contrario, elevati livelli di LH si riscontrano indonne con ovaio policistico (PCOS). Altre frequenti causedi sterilità femminile sono l’iper- e l’ipotiroidismo.

ECOGRAFIA

Metodica di indagine ginecologica impiegata ormai di rou-tine, anche nella sterilità può essere effettuata per via ad-dominale o transvaginale. Permette lo studio morfostruttu-rale degli organi interni: utero (presenza di miomi e loro lo-calizzazione, malformazioni, polipi endometriali; valuta-zione dell’endometrio), ovaio e tube (policistosi, PID, en-dometriosi, LUF sindrome, masse, ecc).

ISTEROSALPINGOGRAFIA E ISTEROSALPINGOSONOGRAFIA

È un’indagine strumentale che prevede l’iniezione in uterodi un mezzo di contrasto radio-opaco, la cui progressionenelle tube può essere seguita mediante esame radiografico.Le indicazioni sono:

• studio della pervietà e morfologia tubarica: occlusioni;distensioni da raccolte intratubariche con chiusura del-l’ostio addominale (sactosalpinge-idrosalpinge); dislo-cazioni; fissità e mancata dispersione intraperitonealedel mezzo di contrasto tra le anse e nel Douglas (ade-renze pelviche peri-tubariche);

• studio della morfologia uterina: malformazioni; miomiendocavitari o sottomucosi; polipi endometriali; flogosicroniche; sinechie;

• studio della morfologia del canale cervicale, dopo coniz-zazione o amputazione del collo o in caso di sospettabeanza cervicale o iperantiflessione uterina.

Può essere effettuata anche una salpingografia selettiva,mediante cateterismo del tratto tubarico interstiziale (siamono che bilaterale) sotto scopia per rimuovere eventualiostacoli e ripristinare la pervietà tubarica.L’ISG possiede in-dubbiamente effetti positivi (maggiori con i mezzi di con-trasto oleosi che idrosolubili) sulla pervietà tubarica: non èraro, infatti, l’instaurarsi di una gravidanza dopo breve di-stanza dall’esame, ma non sempre è attendibile in quanto,talora, spasmi tubarici o lievi fatti infiammatori possono da-re un quadro radiologico falsamente positivo di occlusionetubarica. Le controindicazioni sono costituite da: gravidan-za, flogosi acute dell’apparato genitale, carcinomi uterini,menometrorragie disfunzionali, allergia al mezzo di contra-sto iodato. Le complicanze sono rappresentate da infezionipelviche e tubariche e dalle perforazioni.

ISTEROSALPINGOSONOGRAFIA

Metodica recente, si avvale dell’ecografia transvaginale ol’ecocolordoppleristerosonografia con mezzo di contrasto(soluzione fisiologica) iniettato per via transcervicale per lostudio della pervietà tubarica e della morfologia uterina.Ta-le sistema offre il vantaggio di evitare le radiazioni, ma nonsostituisce ancora pienamente le più nitide, precise e facil-mente interpretabili immagini dell’ISG.

GINECOLOGIA

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ISTEROSCOPIA

È un esame basato sulla visualizzazione diretta della cavitàuterina (vedi cap. interventi ginecologici) mediante l’intro-duzione di un’ottica collegata ad una telecamera. Può es-sere diagnostica (studio di anomalie della cavità come po-lipi, miomi, malformazioni, aderenze; valutazione dellamorfologia del canale cervicale, dell’endometrio e dellapervietà degli osti tubarici prossimali) od operativa ( rese-zione di setto uterino, lisi delle sinechie, polipectomia,miomectomie sottomucose, ecc).

SALPINGOSCOPIA

Dopo aver inserito l’isteroscopio, attraverso l’introduzionedi un catetere flessibile viene posizionato il salpingoscopio,che è spinto di circa 2 cm oltre il catetere: mediante irrigazio-ne con soluzione fisiologica viene raggiunta l’estremità tu-barica e di seguito il salpingoscopio (o falloppioscopio) vie-ne ritirato esaminando,così, la mucosa per via retrograda.

LAPAROSCOPIA

Consiste nell’introdurre, in anestesia generale,un endoscopionella cavità addominale attraverso una piccola incisione prati-cata in prossimità dell’ombelico.Si insuffla poi anidride carbo-nica, in modo da distendere la cavità addominale e separare ivari organi in essa contenuti. La laparoscopia consente la vi-sione diretta delle ovaie, delle tube e della superficie esternadell’utero; di individuare cisti ovariche endometriosiche enon, policistosi ovarica, miomi e malformazioni uterine; divalutare lo spandimento in cavità peritoneale di un coloran-te (blu di metilene) iniettato mediante apposito strumentodal canale cervicale (la salpingocromoscopia rappresentaoggi il “gold standard”nella diagnosi di pervietà tubarica);di identificare le occlusioni tubariche e di praticarne la ria-pertura mediante viscerolisi; di osservare l’eventuale pre-senza di aderenze peritoneo-omentali localizzate o diffuse(esiti di pelvi-peritonite, appendicite ecc.) e di focolai di en-dometriosi e di rimuoverli (percentuale di gravidanza dopochirurgia nelle pazienti affette da endometriosi lieve, mediae grave sono rispettivamente del 60, 50 e 40%).

MAPPA CROMOSOMICA

Particolarmente indicata nel caso di poliabortività al fine diindividuare traslocazioni Robertsoniane o, in ogni caso, neiprogrammi di fecondazione in vitro.

Terapia dell’infertilità femminileLa terapia dell’infertilità femminile ha lo scopo di rimuove-re la causa del mancato concepimento permettendo così lafecondazione e l’impianto dell’embrione. Essendo molte-plici le cause di sterilità/infertilità femminile, i possibili trat-tamenti sono numerosi.

Schematicamente è possibile dividerli in:

1) trattamenti medici;2) trattamenti chirurgici;3) tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).

TRATTAMENTI MEDICI

• Ipogonadismo ipotalamico ipogonadotropo:a) GnRH pulsatile: 50-75 ng/kg ogni 60-90’ (ovulazione

attesa verso il 10-20 giorno): tale trattamento si avva-le dell’impiego di una pompa per il rilascio periodicodel farmaco per oltre tre settimane;

b) gonadotropine FSH (hMG o FSH ricombinante): siimpiegano preparati di 37,5,75,150 e 600UI; di solito sisomministrano 75 UI dal 5° al 12° giorno del ciclo. Iltrattamento va iniziato entro i primi 7 giorni del ciclo eproseguito in base alla risposta, che si valuta attraversoil dosaggio dell’estradiolo e il monitoraggio ecograficodella crescita follicolare: la maturazione è adeguataquando il follicolo raggiunge il diametro di 18 mm oquando si sviluppano tre follicoli di diametro > 16 mm.A questo punto si arresta la somministrazione di FSH(il dosaggio dell’estradiolo è compreso tra 500 e 1500pg/cc) e a distanza di 24 ore si somministrano 5000-10000 UI di hCG in un’unica dose;

• ipogonadismo ipotalamico ipergonadotropo:a) menopausa precoce: trattamento ormonale sostituti-

vo: benché con questa terapia siano state descritte al-cune gravidanze, di solito la terapia è inefficace e l’al-ternativa per queste pazienti è l’ovodonazione;

a) policistosi ovarica (PCOS): le opzioni terapeutichesono rappresentate dal clomifene (50-100 mg/die dal5° al 9° giorno del ciclo), cui, nelle pazienti con ele-vati livelli di androgeni può essere aggiunto il desa-metasone (0,5 mg dal 5° al 9° giorno); le gonadotro-pine e i farmaci insulino-sensibilizzatori (metformi-na) da associare al clomifene, data l’alta percentualedi donne affette da PCOS insulino-resistenti e quin-di a rischio di sviluppare diabete. È proponibile an-che un’alternativa chirurgica (resezione o drilling del-l’ovaio);

a) iperprolattinemia o adenoma ipofisario: dopamino-agonisti: bromocriptina (dose iniziale 1,25 mg/die,successivamente 2,5 mg/die e oltre) o cabergolina(0,3-3 mg/settimana).

In associazione alle gonadotropine, possono essere som-ministrate piccole quantità di estrogeni allo scopo di mi-gliorare il “cervical score” nelle pazienti con muco cervica-le scarso o ostile: si utilizzano estrogeni coniugati (0,30-0,625 mg) a partire dal 6°-8° giorno del ciclo, fino al 12°giorno (supposto periodo ovulatorio).


236

Si può inoltre somministrare, nei casi di insufficienza delcorpo luteo, il progesterone nella seconda metà del ciclo,anche se, in tale caso, il trattamento di scelta resta il clomi-fene che, migliorando la qualità del follicolo, migliora laqualità del corpo luteo.Antinfiammatori e antibiotici (o anche cortisone) vengonoimpiegati nell’infertilità associata ad infezioni e ad autoan-ticorpi; devono essere infine corrette le eventuali disendo-crinie coesistenti (tireopatie, diabete ecc.).

TRATTAMENTI CHIRURGICI

Il ricorso alla chirurgia è l’unica possibilità di ripristino del-la fertilità in donne con gravi anomalie dei genitali esterni,della vagina, della cervice e dell’utero.Negli ultimi anni si è avuto un notevole sviluppo della mi-crochirurgia per la riparazione delle tube in caso di stenosi,tuttavia la complessità dell’intervento, l’incertezza del suc-cesso terapeutico e l’efficacia delle possibilità alternative (ades.,PMA) fanno della chirurgia tubarica (specialmente nellepazienti con danno tubarico consistente) un trattamento diseconda scelta.Anche la chirurgia dell’ovario per l’induzio-ne dell’ovulazione rappresenta un’opzione secondaria.

TECNICHE DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA (PMA)Le tecniche di procreazione medicalmente assistita (FIVET/ICSI) sono il trattamento di prima scelta nel casodi esiti di PID, endometriosi, precedente chirurgia pelvica(inclusa la sterilizzazione tubarica), gravidanza ectopica eappendicite perforata). Il prelievo degli ovociti, la fecon-dazione extracorporea, l’inserimento degli embrioni inutero per via transcervicale permettono infatti di shunta-re l’ostacolo creato a livello tubarico. Le tecniche di PMAsaranno approfondite in maggiore dettaglio nei paragrafisuccessivi.

Diagnosi di infertilità maschile

ANAMNESI

La conoscenza del periodo di infecondità è un elementofondamentale; se esso è inferiore ai 2 anni non è indicatoiniziare né uno screening diagnostico né un iter terapeuti-co. L’anamnesi, suddivisa in fisiologica e patologica, ha loscopo di ottenere informazioni:

• sulla presenza di anomalie della differenziazione sessua-le dal momento della nascita compresa ipospadia, testi-colo ad ascensore, criptorchidismo; eventuali interventied età degli stessi;

• sul tempo di comparsa della pubertà (le alterazioni pos-sono far pensare ad una endocrinopatia);

• sulla presenza di eventuali deficit erettili o turbe eiacula-torie;

• sulla presenza di infezioni generali o dell’apparato ses-suale maschile (eventuali reliquati);

• sull’assunzione di farmaci (potenziale effetto gonado-le-sivo);

• su infezioni respiratorie ricorrenti, che possono suggeri-re deficit ciliari (sindrome di Kartagener) con inspissatioepididimaria (sindrome di Young);

• sulla presenza di anosmia che può indirizzare verso unasindrome di Kallmann (associata ad ipogonadismo ipo-gonadotropo);

• l’iperprolattinemia nell’uomo determina la diminuzionedella libido, il decremento di gonadotropine e testoste-rone con comparsa di oligospermia, impotenza e, talvol-ta, anche se raramente, la perdita della vista (alterazionidel campo visivo da compressione del chiasma ottico daparte di un eventuale macroadenoma). La galattorrea èmolto rara, mentre prevalgono, a lungo andare, gli effet-ti secondari dell’ipogonadismo (osteoporosi, riduzionedella barba e della massa muscolare);

• una particolare attenzione va attribuita a quei pazienticon pregressa neoplasia (testicolare o in altra sede) sot-toposti a chemioterapia.

ESAME OBIETTIVO

L’esame obiettivo andrologico deve sempre essere prece-duto da un esame fisico completo. Durante l’esame obiet-tivo generale, va riservata particolare attenzione alla dispo-sizione dei peli corporei, alla presenza di proporzioni eu-nucoidi e di ginecomastia e di tutte quelle alterazioni chepossano far pensare ad un ritardo di maturazione sessualeda anormalità endocrinologica e/o di differenziazione ses-suale. L’esame obiettivo più specificamente andrologico ri-guarda fondamentalmente l’esame dell’apparato genitalemaschile nella sua interezza. Una volta esclusa la presenzadi un idrocele che rende impossibile una corretta esplora-zione scrotale, e di un varicocele, si passa all’esame delcontenuto scrotale. Dei testicoli vanno esaminati, la pre-senza, il numero, la sede, il volume e la consistenza. La va-lutazione del volume rappresenta un parametro di primariaimportanza; infatti, poiché circa l’85% della massa testico-lare è coinvolta nella produzione degli spermatozoi, un ri-dotto volume didimario alla palpazione è quasi sempre se-gno di riduzione della funzione spermatogenetica. Il volu-me didimario può essere valutato servendosi di un orchi-dometro (orchidometro di Prader) o, eventualmente, di uncalibro a corsoio, o infine, e con maggiore accuratezza, ri-correndo all’esame ecografico. Il volume medio normale siaggira sui 20 (12-25) ml, mentre il diametro longitudinale èdi circa 3-4 cm.Prostata, vescicole seminali e ghiandole del Cowper vannosempre esaminate con un’accurata esplorazione rettale, al-la ricerca di eventuali patologie.

GINECOLOGIA

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È opportuno, inoltre, valutare ogni curvatura del pene e so-prattutto la sede del meato uretrale perché potenzialmen-te responsabili di anomala deposizione di seme in vagina epossibili spie di anomalie di differenziazione sessuale (epi-ipospadia).

ESAME SEMINALE

L’esame seminale rappresenta il cardine diagnostico nello stu-dio della fertilità maschile, in quanto l’esatta valutazione deisuoi parametri fornisce preziose informazioni sullo stato ana-tomo-funzionale delle gonadi, delle vie escretrici e delleghiandole annesse.L’interpretazione dei parametri seminalidipende dalla valutazione di un numero così grande di varia-bili che,per l’attendibilità dei risultati,è necessario che in ognilaboratorio le tecniche siano standardizzate al massimo gra-do e vengano eseguite,ove possibile,sempre dalle stesse per-sone.Per completare queste considerazioni di carattere gene-rale,sembra opportuno precisare che non è corretto esprime-re un giudizio su un campione di seme isolato,ma è necessa-rio esaminare più campioni (almeno due) distanziati appros-simativamente di due mesi. In presenza di risultati decisa-mente diversi dovranno essere valutati ulteriori campioni.

• Esame macroscopico: vanno osservate innanzitutto le ca-ratteristiche chimico-fisiche del plasma seminale; unaparticolare attenzione deve essere prestata al volume, al-la viscosità, al tempo di fluidificazione, al pH e all’aspet-to (colore, odore, presenza di sangue, macroagglutina-zione, ecc.) in quanto eventuali modificazioni di questiparametri possono essere responsabili di una diminuzio-ne importante del grado di fertilità, che si definisce, so-prattutto, valutando la concentrazione, la motilità e lamorfologia nemaspermica (Tabella 10.3).

L’esame seminale può infine presentare le seguenti carat-teristiche (OMS):

– aspermia: eiaculato assente;

– ipospermia: volume < 2 cc;– iperspermia: volume > 6 cc;– azoospermia: assenza completa di spermatozoi;– oligospermia: riduzione dell’eiaculato < 2 cc e/o riduzio-

ne degli spermatozoi < 2 milioni (oligozoospermia);– astenozoospermia (astenospermia): riduzione della mo-

tilità degli spermatozoi;– teratospermia: numero di spermatozoi malformati >

40%;– necrospermia: percentuale di spermatozoi morti.

Per distinguere gli spermatozoi morti da quelli immobiliviene impiegato il test di reviviscenza aggiungendo al-l’eiaculato una soluzione di glucosio e cloruro di Mg a37 °C ed eseguendo la conta degli elementi che ripren-dono la motilità.

• Esame microscopico: I valori massimi di concentrazio-ne nemaspermica variano tra i 100-150 milioni/ml al disopra dei quali si parla di polizoospermia, mentre al disotto dei 20 milioni/ml si parla di oligozoospermia, o incaso di assenza di spermatozoi nell’eiaculato, di azoo-spermia.

Un’attenzione particolare merita la ricerca di leucociti: lapresenza di questi elementi in numero maggiore ad1.000.000/ml deve far sospettare un’infezione delle vieescretrici e, più frequentemente, della prostata e/o delle ve-scicole seminali, anche in assenza di qualsiasi sintomatolo-gia clinica. Un altro aspetto che spesso si verifica in questecondizioni è il fenomeno dell’aggregazione degli spermato-zoi intorno ad elementi cellulari.Tali aggregati, che di solitointeressano un numero limitato di spermatozoi, non devo-no essere confusi con i fenomeni di agglutinazione deter-minati da fattori immunologici: in questo caso è coinvoltoun numero di elementi agglutinati fra loro e che caratteristi-camente aumenta con il passare del tempo dall’eiaculazio-ne. L’esame seminale va eseguito dopo 2-3 giorni di asti-nenza dai rapporti sessuali; va analizzato entro 60’dall’eia-culazione e poiché esso presenta, nella stessa persona, rile-vanti oscillazioni tra un campione e l’altro, sarà opportunoeseguire 2-3 valutazioni a distanza di almeno 2 mesi dallaprecedente.Poiché il tempo di maturazione necessario per passare daelemento immaturo (spermatogonio) a forma matura(spermatozoo) è di circa 3 mesi, nello stesso campione se-minale, possono coesistere diverse popolazioni di nema-spermi caratterizzate da diversi gradi di maturazione (e pro-babilmente con funzioni diversificate); è necessario, inoltre,indagare le condizioni di salute antecedenti l’esame al finedi identificare eventuali fattori (infettivi, farmacologici ecc.)che possano influire sulla qualità del seme. L’eiaculato sicompone di una prima quota, soprattutto prostatica, unaseconda epididimaria e testicolare e una terza vescicolare.


Tabella 10.3 VALORI SEMINALI NORMALI

Parametri Valori

Volume dell’eiaculato > 2 mLpH 7,2-7,8Concentrazione di spermatozoi > 20 milioni/mLMotilità progressiva > 50%, di cui il 25%

con progressionerapida

Morfologia normale > 30% per glistandard OMS,> 14% per standarddi “stretta morfologia”

Leucociti < 1 milione/mL

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Il volume normale è di 2 mL; esso può essere ridotto (ipo-spermia, spesso associata a patologia ostruttiva delle vie ef-ferenti) o aumentato (sopra 6 mL: iperspermia, associataspesso a flogosi delle vie escretrici o della prostata). Subitodopo l’emissione il liquido seminale coagula, ad opera dialcune proteine vescicolari, ma entro 30-40’ va incontro aliquefazione, per attivazione di enzimi proteolitici; l’assen-za del coagulo depone per un’ostruzione delle vie escretri-ci, mentre un’alterazione della fluidificazione o un aumen-to della viscosità di solito sottintende un processo flogisti-co delle vie seminali.Il colore del seme è bianco ad aspetto traslucido, ma può es-sere giallastro per eccesso di globuli bianchi (piospermia) oemorragico (emospermia): entrambi questi dati depongo-no a favore di un’infezione.Il pH è alcalino (7,2-7,8): una sua diminuzione è spesso as-sociata ad ostruzione, mentre un suo aumento ad una flo-gosi delle vie seminali.Il numero degli spermatozoi è circa 40-50 milioni/mL: sotto i20 milioni si parla di oligo-azoospermia, mentre sopra i 200milioni di polispermia.La motilità spermatica di un seme idoneo alla fecondazioneè caratterizzata da una normale progressione rettilinea pre-sente nel 50-60% e oltre fino a 2 ore dall’eiaculazione (siconserva in condizioni normali al di sopra del 30-35 % fi-no a 24 ore dall’emissione); al di sotto del 40% si parla diastenospermia. Esistono inoltre nemaspermi lentamenteprogressivi, discinetici con movimenti in situ senza trasfe-rimento e altri immobili. La motilità più elevata è appan-naggio della prima quota dell’eiaculato (split), con pro-prietà fecondanti più elevate.Lo studio della morfologia è importante,perché quando essaè normale è maggiore l’idoneità procreativa (la percentualedi spermatozoi con morfologia normale dev’essere superio-re al 30%).Kruger e Coll (1998) hanno identificato dei criterirestrittivi di normalità morfologica del seme: uomini conpercentuali > 14% di spermatozoi normali hanno percen-tuali normali di fertilizzazione in vitro; tra 4 e 14% le percen-tuali diminuiscono e se < 4% esse sono ridotte al 7-8%. Leanomalie possono essere a carico della testa (piccola, ap-puntita, amorfa, grande, multilobata, doppia), del tratto in-termedio (appendice citoplasmatica della testa) o della coda(corta, arrotolata, doppia). Quando il numero di spermato-zoi a morfologia alterata è > 40% si parla di teratospermia.Forme immature sono normalmente presenti (spermatidi espermatociti: 5%) nello sperma, oltre ad emazie, neutrofili,macrofagi, cellule di sfaldamento (isolate o raggruppate),cristalli e corpuscoli amorfi: quando tali reperti sono eccessi-vi indicano la presenza di fatti infiammatori.Talora infine può comparire il fenomeno della spermioag-glutinazione: quando questa si verifica attorno alle cellu-le/leucociti/corpuscoli amorfi è di solito espressione di in-

fezione delle vie escretrici; quando si verifica attorno ad al-tri spermatozoi invece essa viene attribuita alla presenza dianticorpi.Per superare i limiti di un esame seminale valutato con meto-diche manuali e ottiche che ne limitano la riproducibilità e l’u-niformità di giudizio,viene utilizzata una metodica compute-rizzata (CASA: Computer-Assisted Semen Analysis) in grado divalutare importanti parametri della cinetica degli spermato-zoi (velocità,linearità di progressione,movimenti laterali del-la testa e battiti del flagello); applicata ad altri test di funziona-lità spermatica (swim-up,ecc.) essa ha consentito anche lascoperta di ulteriori figure cinetiche (es: star-spin o motilitàiperattivata, legata al processo di capacitazione) importantinella selezione dei pazienti per la riproduzione assistita.Il plasma seminale è composto da acqua, ioni, carboidrati,lipidi, poliamine, enzimi, ormoni, PG, acido citrico, fosfatasiacida, lisozima, transferrina (marker di funzionalità dellecellule del Sertoli) spermina, fruttosio, carnitina (concentra-ta a livello delle vie seminali da meccanismi androgeno-di-pendenti, penetra negli spermatozoi, dove svolge un ruoloessenziale nel loro metabolismo energetico: la sua concen-trazione, infatti, è proporzionale al numero e alla motilitàdei nemaspermi), ecc. La prostata elabora IgG, IgM, IgA, fo-sfatasi alcalina, PSA, magnesio, zinco (aumentato in caso divaricocele, iperprolattinemia, in alcuni casi di oligoasteno-zoospermia), lisozima, spermina, acido citrico. Le vescicoleseminali producono PG e fruttosio: questo, di derivazionedal glucosio ematico secondo meccanismi androgeno-di-pendenti, costituisce una sorgente energetica per gli sper-matozoi, il suo catabolismo è in funzione diretta con la loromotilità e rappresenta un marker funzionale delle vescicoleseminali. L’epididimo produce carnitina e glicerilfosforilco-lina. Nel liquido seminale possono essere inoltre presentivirus, batteri (malattie infettive in atto o croniche), per cui èsempre opportuno eseguire una spermiocoltura.I test funzionali sono rappresentati da:

• swim-up: test di capacitazione basato sulle modificazionipost-eiaculatorie degli spermi, mediante separazionenemaspermica per gradiente di densità;

• Hamster test: test di penetrazione spermatica degli ovoci-ti di Hamster zona-free, cioè privi di membrana pelluci-da: ha valore positivo se gli spermatozoi esaminati pe-netrano in almeno il 15% degli ovociti;

• swelling test: dimostra se la membrana spermatozooariaè integra (hypo-osmotic swelling);

• test di longevità spermatica: valuta la capacità di sopravvi-venza in condizioni ottimali, come l’incubazione;

• acridina-orange test: valuta la resistenza della cromatinaalla denaturazione chimica;

• test di capacità di legame spermio-ovocita (HZA: HumanZone binding Assay): è un test importante per la valuta-

GINECOLOGIA

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zione dell’idoneità fecondante dello sperma, ma richiedemolto tempo per la realizzazione e la disponibilità dimolte cellule uovo;

• altri test: misurazione dell’ATP (prodotto nei mitocondridella coda), dell’acrosina (proteinasi acrosomiale), dellacreatinfosfochinasi (trasporto dell’energia destinata allamotilità), impiego di sonde molecolari (analisi delle pro-teine dello spermatozoo) e dell’esame ultrastrutturaledell’eiaculato (in caso di immobilità degli spermatozoi,oligoastenozoospermia ecc.);

• test immunologici (per la ricerca di anticorpi): indiretti sulsangue (MAR test: Mixing Antiglobulin Reaction) o diretti(più attendibili) sul plasma seminale (TAT: Tray Aggluti-nation Test; SIT: Sperm Immobilizing Test; IBBT: ImmunoBead Binding Test).

STUDIO ORMONALE

La valutazione endocrina del paziente infertile comprendeuna serie relativamente semplice di test diagnostici. Duesono i fondamentali quesiti che un andrologo deve porsi difronte ad un paziente con infertilità: il primo è se alterazio-ni endocrine diverse da quelle riguardanti l’asse ipotala-mo-ipofisi-testicolo possano essere in gioco nella genesidell’infertilità, il secondo è se esista un’alterazione dellafunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. Per ciò cheriguarda il primo aspetto, numerose endocrinopatie posso-no comportare alterazioni anche marcate della funzione ri-produttiva. Indipendentemente dai criteri clinici che pos-sono condurre al sospetto diagnostico di queste condizio-ni, esiste una serie di test di screening relativamente sem-plici ed accurati, che di fronte ad un paziente infertile per-mettono rapidamente, e con un costo relativamente mode-sto, di escludere patologie endocrine non direttamente le-gate ad alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo.Nella fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo do-vrebbero essere valutati inizialmente i livelli sierici basali ditestosterone, LH, FSH, e prolattina.A questo riguardo, un sin-golo prelievo effettuato a digiuno intorno alle 8 della mat-tina è spesso sufficiente. Nei pazienti con segni evidenti diipogonadismo (incapacità di mantenere l’erezione, arrestodi crescita della barba, diminuzione della massa muscola-re, ginecomastia ecc.) tale dosaggio è importante.Bassi livelli di testosterone e alti livelli di FSH/LH sono indi-cativi di un danno testicolare primitivo per perdita del feed-back negativo sull’ipofisi da parte del testicolo (ipogonadi-smo ipergonadotropo): quando entrambe le gonadotropinesono elevate, è interessata dal danno (anorchia o atrofia te-sticolare); sia la componente interstiziale (LH) sia quella tu-bulare (FSH) se l’aumento maggiore è a carico dell’FSH ènecessario pensare più a un deterioramento irreversibile deitubuli seminiferi (sindrome di Klinefelter, aplasia germinaleo sindrome delle sole cellule del Sertoli), poiché il deficit di

inibina, normalmente elaborata dalle cellule del Sertoli, de-termina una produzione eccessiva di FSH.Bassi livelli di testosterone e di gonadotropine sono indica-tivi di ipogonadismo ipogonadotropo.Viene descritto anche un terzo gruppo di pazienti con ipogo-nadismo normogonadotropo in cui compaiono, oltre alle al-tre patologie,anche tutte le forme di oligospermia idiopatica.In presenza di bassi livelli di testosterone alcuni Autorisuggeriscono l’esecuzione di una prova di stimolo conhCG (ad attività LH-simile) per valutare l’incremento ditestosterone (elaborato in proporzione al tessuto di Leydigdisponibile) e quindi l’efficacia di una terapia con hCG permigliorare la spermatogenesi.La maggior parte della letteratura considera elementi disterilità irreversibile la presenza di:

• elevati livelli di FSH, normali tassi di LH-testosterone,testicoli piccoli con aplasia germinativa;

• elevati livelli di FSH/LH, bassi tassi di testosterone,azoospermia o elevata oligospermia.

In tutti i pazienti affetti da oligo-astenospermia è indicatoil dosaggio della prolattina: livelli elevati impongono unavalutazione complessiva dell’ipofisi (test al GnRH, TRH edi tolleranza all’insulina; TAC o RM della sella turcica).

ESAMI RADIOLOGICI

L’ecografia di un paziente infertile non può prescindere dauna valutazione ecografica che ben esamini gli organi ge-nitali, dal punto di vista sia morfovolumetrico sia funziona-le (come sintetizzato nella Tabella 10.4).

ECOCOLOR-DOPPLER

Viene eseguito per evidenziare la presenza di varicocele(clinico o subclinico).Sono utilizzati anche altri esami:

• vescicolografia: diagnosi di ostruzione del deferente, ve-scicole seminali o dotti eiaculatori;


Tabella 10.4 ELEMENTI DA VALUTARE NELL’ECOGRAFIA SCROTALE

Studio dei testicoli o didimi• Valutare i parametri assiali e sagittali• Valutare l’integrità dell’epididimo e del deferente• Escludere patologie ostruttive• Escludere la presenza di idrocele• Escludere alterazioni parenchimali

Studio degli epididimi• Escludere alterazioni parenchimali

Studio della cavità scrotale• Escludere la presenza di varicocele

240

• uretrografia retrograda: ostruzione al livello delle vieescretrici terminali e dell’uretra posteriore;

• ecografia transrettale: valutazione complessiva dell’uretra,vescicole seminali, dotti eiaculatori, ampolle deferenzia-li, collo vescicale e prostata;

• ecotomografia testicolare e flussimetria Doppler scrotale e pe-niena;

• scrotoscopia: visualizzazione di lesioni intrascrotali (testi-colo e vie spermatiche).

BIOPSIA TESTICOLARE

La sua principale indicazione riguarda i casi di azoosper-mia, per differenziare le cause testicolari di infertilità daquelle ostruttive parziali delle vie seminali (oligospermiagrave).La classica biopsia a cielo aperto si può eseguire in aneste-sia locale o generale con accesso scrotale sulla linea media-na (rafe) se bilaterale, o con incisione trasversale sull’emi-scroto, se monolaterale.

MAPPA CROMOSOMICA

Talora le gravi oligospermie sono associate a patologia delcariotipo (XXY).

TERAPIA MEDICA

1) Terapia antibiotica e anti-infiammatoria. Da utilizzare incaso di segni clinico-laboratoristici di flogosi genitale(spermiocoltura ecc.) con antibiotici mirati in base al-l’antibiogramma. In particolare contro Mycoplasma,Ureaplasma, Chlamydia ed enterococchi, gli antibiotici discelta sono l’eritromicina e le tetracicline: 2 settimane adosaggio alto e altre 2 a dosaggio più basso;

2) Terapia ormonale. In età pediatrica la terapia ormonaleviene utilizzata nel trattamento del criptorchidismo, neltentativo di far discendere nello scroto i testicoli. Gene-ralmente vengono somministrate 75 UI di FSH + 5000UI di hCG due volte alla settimana, ottenendo la disce-sa dei testicoli in circa il 36% dei casi. Nell’adulto il trat-tamento ormonale, allo scopo di sostituire la scarsa pro-duzione endogena di gonadotropine e di stimolare di-rettamente la spermatogenesi testicolare (FSH) e la pro-duzione di testosterone (hCG), dev’essere escluso in ca-so di sterilità irreversibile. Il binomio FSH/hCG è essen-ziale perché dev’essere stimolata sia l’attività tubularesia quella interstiziale e il periodo di trattamento varia da3 mesi (tempo di maturazione della linea germinativa)fino a 12, talora 24-36 mesi, sfruttando l’effetto depositodelle gonadotropine a livello testicolare.Il trattamento a base di FSH (hMG o r-FSH) è indicatoin caso di:

• ipogonadismo caratterizzato da bassi valori di FSH(soprattutto) LH e testosterone, arresto maturativo

della spermatogenesi allo stadio di spermatocita allabiopsia testicolare e test all’hCG positivo;

• ipogonadismo caratterizzato da normali valori diFSH/LH, bassa o normale risposta al GnRH, arrestomaturativo della spermatogenesi;

• oligoastenospermia e astenozoospermia con baso li-vello di testosterone e insufficienza delle cellule diLeydig;

• pregresso intervento di adenoma ipofisario o di ipofi-sectomia.

Il dosaggio erogato nei casi di ipogondismo ipogonado-tropo è di 75-150 UI a giorni alterni e di 2500 UI di hCGper 2 volte la settimana. Nei casi di ipogonadismo ipo-gonadotropo non responsivo alle gonadotropine si è di-mostrato utile un trattamento con gonadotropine allastessa dose associate all’ormone della crescita: GH 4UI/3 volte la settimana per 24 settimane; nell’ipogonadi-smo ipogonadotropo con test normale al GnRH è statosuggerito anche l’impiego di GnRH pulsatile, che stimo-la la spermatogenesi e induce una percentuale maggio-re di successi rispetto al trattamento con gonadotropine(valido anche in caso di oligospermia idiopatica normo-gonadotropa). In caso di iperprolattinemia e oligosper-mia secondaria viene utilizzato un trattamento con ago-nisti della dopamina (cabergolina e bromocriptina),mentre nelle forme di oligospermia idiopatica normogo-nadotropa si può somministrare clomifene (25-50mg/die per 3-6 mesi) che aumenta non solo le gonado-tropine e il testosterone, ma anche il numero e la moti-lità degli spermatozoi. Infine gli androgeni possono ve-nire impiegati in piccole dosi (75 mg/die di mesteroloneper 5-6 mesi) nei casi di pazienti affetti da oligozoosper-mia-astenospermia con insufficienza relativa di andro-geni e alterazioni epididimo-vescicolari;

3) Terapie empiriche. Ad eccezione della terapia antibioticain corso di infezioni genitourinarie e della terapia ormo-nale in caso di ipogonadismo ipogonadotropo, ogni al-tra terapia medica dell’infertilità maschile deve conside-rarsi empirica. Tra queste, alcune terapie agiscono conun meccanismo ormonale (clomifene, tamoxifene), altreagirebbero sul metabolismo energetico degli spermato-zoi (arginina, L-carnitina), e altre ancora avrebberoun’azione protettiva nei confronti di sostanze potenzial-mente tossiche quali i radicali liberi dell’ossigeno (vita-mina E, inibitori delle mastcellule) secondo alcuni Auto-ri nell’infertilità immunologica è consigliato l’impiego dicortisone (risultati controversi).

TERAPIA CHIRURGICA

Viene impiegata nel trattamento del varicocele (il cui ruoloeziologico è importante in circa il 33% dei maschi infertili)

GINECOLOGIA

241

nel tentativo può essere di ottenere un miglioramento deiparametri seminali: è noto, infatti, che il varicocele è asso-ciato a riduzione della motilità e secondariamente del nu-mero di spermatozoi, determinando nel tempo anche unadiminuzione del volume testicolare. Nonostante numerosistudi sostengano che il trattamento chirurgico del varico-cele migliori i parametri seminali, tale terapia chirurgica èancora oggi oggetto di discussione.La terapia chirurgica è inoltre impiegata nel trattamentodelle patologie ostruttive e anatomiche genitali. Nei casi diazoospermie ostruttive, in cui non sia possibile una rica-nalizzazione, e in caso di azoospermie secretive, è possi-bile eseguire il prelievo di spermatozoi dall’epididimo e/odal testicolo con varie modalità (Microsurgical EpidydimalSperm Aspiration = MESA; Percutaneous Epidydimal SpermAspiration = PESA, Testicular Sperm Aspiration and Extrac-tion = TESA, TESE). Gli spermatozoi così prelevati posso-no poi essere utilizzati nella fecondazione in vitro. Infinenel criptorchidismo il trattamento chirurgico è mirato allariposizione del testicolo alla sua posizione nel fondo scro-tale al fine di abbassarne la temperatura (2 °C) promuo-vendo la spermatogenesi e di diminuire l’incidenza dineoplasie.

FECONDAZIONE ASSISTITA

Inseminazione artificialePer inseminazione artificiale si intende una complessaserie di metodiche attraverso le quali il seme maschileviene deposto in differenti tratti dell’apparato genitalefemminile allo scopo di agevolare il concepimento (Figu-ra 10.1). Requisiti fondamentali per tale metodica sono lapresenza di pervietà tubarica e l’assenza di gravi oligoa-stenospermie.Quando il seme appartiene al marito, l’inseminazione èdefinita intraconiugale od omologa (AIH, Artificial Insemina-tion with Husband’s Semine), quando viene usato il seme didonatore è definita extraconiugale o eterologa (AID, ArtificialInsemination with Donor’s Semine).

Inseminazione intraconiugale od omologa (AIH), inseminazioneintrauterina (IUI), inseminazioneintracervicale (ICI)Le indicazioni all’inseminazione omologa sono:

• difetti anatomici del pene o della vagina;• anomalie del muco cervicale;• anticorpi antispermatozoo;• lieve oligoastenospermia;• infertilità inspiegata.

I migliori risultati, in termini di percentuali di gravidanza,si ottengono quando l’inseminazione viene eseguita in as-sociazione ad induzione della crescita follicolare multiplacon monitoraggio ecografico della crescita follicolare. Ge-neralmente, per l’induzione della crescita follicolare si uti-lizza il clomifene citrato o le gonadotropine (ormone folli-colo stimolante = FSH). Quando i follicoli ovarici raggiun-gono dimensioni superiori ai 17 mm si induce l’ovulazio-ne tramite sommnistrazione di hCG, sostanza ad azioneluteinizzante (Human Chorionic Gonadotropin). Ottenendoin tal modo l’ovulazione, previa preparazione del liquidoseminale (trattamento di laboratorio che consente di con-centrare il maggior numero di spermatozoi con miglioremotilità e morfologia mediante lavaggio, sospensione eseparazione dei nemaspermi su gradienti di Percoll), siprocede alla deposizione del seme in differenti tratti del-l’apparato genitale femminile: fornice vaginale posteriore,canale cervicale, cavità uterina, tuba, peritoneo. Il campio-ne introdotto in cavità uterina deve contenere almeno 1milione di spermatozoi mobili.La combinazione di superovulazione e IUI migliora la per-centuale di gravidanze ottenibili nel trattamento della ste-rilità maschile, da fattore cervicale, inspiegata o immuno-logica.I risultati dell’inseminazione intraconiugale sono molto va-riabili, in relazione al tipo di fecondazione attuata ed al ti-po di indicazione. La percentuale complessiva di gravidan-ze ottenute (per coppia) in media non supera, dopo 5-6 ci-cli, il 25%, mentre la percentuale di gravidanza per cicloraggiunge al massimo il 10%. Aumenta il rischio di aborto(20-25%) e gravidanza ectopica (4-5%).

Inseminazione extraconiugale od eterologa (AID)L’inseminazione con sperma di donatore rappresenta unapossibile soluzione per le coppie in cui la sterilità sia dovutaal fattore maschile. Oggi, alla luce dell’introduzione nellapratica clinica del prelievo di spermatozoi dall’epididimo e/otesticolo del coniuge in caso di azoospermia e del loro utiliz-zo nelle tecniche di fecondazione in vitro mediante iniezio-ne intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI), le indica-zioni assolute all’inseminazione eterologa sono limitate a:

• azoospermia secretoria con precedente fallimento di recu-pero di spermatozoi dal testicolo;

• malattie geneticamente trasmesse.

Indicazione relativa all’inseminazione eterologa è rappre-sentata da ripetuti insuccessi di fecondazione in vitro (ICSI)con gameti omologhi.Discutibile è invece l’indicazione in caso di donne sole o incoppie omosessuali con desiderio di prole.


242

Fecondazione in vitro e trasferimentoembrionario (FIVET)La fecondazione in vitro con trasferimento embrionale (FIVET) e le altre tecniche di procreazione medicalmenteassistita (PMA) sono oggi largamente diffuse in tutto ilmondo. Nel 1978 è stato riportato il primo parto (LouiseBrown) avvenuto da gravidanza ottenuta tramite FIVET inuna donna con sterilità tubarica.Tale tecnica di fecondazio-ne assistita prevede:

1) induzione della crescita follicolare multipla con monitorag-gio ecografico ed ormonale. I protocolli di induzionemedica per favorire lo sviluppo di più follicoli preovula-tori, ridurre la crescita asincrona dei follicoli e minimiz-zare gli effetti negativi del trattamento su corpo luteo edendometrio sono molteplici. Previa esecuzione del testdi riserva ovarica condotto con indagini ormonali le pa-zienti con riserva ovarica normale (3° e 10° giorno: alti li-

velli di inibina �; 3° giorno: FSH > 12,6 mUI/ml; 10°giorno dopo trattamento con clomifene dal 5° al 9° gior-no: FSH più basso-E2 elevato) sono sottoposte a terapiacon gonadotropine per via sottocutanea. Di recente, perevitare variazioni individuali della risposta ovarica ai far-maci (ovulazioni precoci) è stato introdotto un tratta-mento con analoghi del GnRH da effettuarsi durante lafase luteinica del ciclo precedente la stimolazione al finedi ottenere la soppressione ipofisaria: in questo modo sirealizza l’inibizione della secrezione endogena di gona-dotropine, con il vantaggio di poterne somministrareuna esogena per una risposta follicolare omogenea. Do-po 7 giorni dal picco di LH (ovulazione), durante la faseluteinica media, viene iniziato un trattamento con leu-prolina (1 mg/die); al 2°-3° giorno del ciclo viene eroga-to rFSH (hMG) pari a 150 UI/die, mentre l’agonistaGnRH viene ridotto a 0,5 mg/die. Dopo 5 giorni vengo-no dosati i livelli di estradiolo e misurati i diametri folli-

GINECOLOGIA

Figura 10.1 Metodica di inseminazione intrauterina. (Da R.P. Smith, Netter’s Obstetrics, Gynecology and Women’s Health. Published by ElsevierInc. All rights reserved.)

L’inseminazione intrauterina con frazionidi spermatozoi concentrati eseguita entro 24 oredall’ovulazione aumenta le possibilità di fecondazione

Induzione dell’ovulazionemultipla con hCG

Inseminazione transcervicaleSpermatozoipreparati

Fecondazione in vivoInduzione della crescitafollicolare multipla

Iniezione di gonadotropine e hCG

243

colari: quando almeno 2 follicoli raggiungono il diame-tro di 18 mm o uno di 19 mm e il livello di estradiolo rag-giunge i 1000-1800 pg/cc viene stimolata l’ovulazione esospesa la leuprolina; si somministra una dose di hCGpari a 10.000 UI e si procede al prelievo degli ovociti 35ore più tardi. Il trattamento con gonadotropine viene ef-fettuato se lo spessore endometriale è < 6 mm, se nonsono presenti cisti ovariche funzionali di diametro > 1cm e se le pazienti sono in soppressione adeguata (FSH< 12,6 UI, E2 < 20 pg/cc). In presenza di iperstimolazio-ne ovarica (OHSS: Ovarian Hyper Stimulation Syndrome)o di risposta ovarica insufficiente si può impiegare, inaggiunta alle gonadotropine, il GH;

2) prelievo degli ovociti (picK-up), sotto guida ecografica pervia transvaginale (o laparoscopica) in anestesia locale ogenerale;

3) classificazione degli ovociti mediante controllo microsco-pico (stereomicroscopio e invertoscopio) circa il loro gra-do di maturità (nucleare e citoplasmatica) e la disposi-zione periovocitaria delle cellule della corona radiata,cumulo ooforo e granulosa. Rimosse le cellule ematiche,del cumulo ooforo e della granulosa, gli ovociti vengonoposti in terreni di coltura: il miglior stadio della loro ma-turità (idoneità alla fecondazione) è rappresentato dallametafase II con estrusione del primo globulo polare;

4) preparazione del liquido seminale per la fecondazione. Ilcampione di liquido seminale viene raccolto dopo un’a-stinenza di 2-3 giorni e i suoi requisiti circa la motilità e ilnumero degli spermatozoi, il volume dell’eiaculato ecc.devono corrispondere ai criteri stabiliti dall’OMS. Se-condo Kruger (1998) in base ai soli criteri morfologici èpossibile stabilire che uomini con > 14% di nemasperminormali hanno una percentuale di fertilizzazione in vitroregolare; quelli i cui nemaspermi normali sono compresifra il 4 e il 14% hanno una percentuale di fertilizzazioneintermedia; quelli con <4% hanno una percentualecompresa fra il 7 e l’8%. Sono previste due tecniche: nelprimo caso lo sperma, provvisto di un normale numerodi spermatozoi con motilità regolare,può essere prepara-to con la tecnica dello swim-up da pellet: il campioneviene diluito con uguale volume di terreno di coltura,centrifugato per 10’a 1500 rmp; eliminato il sopranatan-te,sul sedimento, pellet, viene deposto un certo volume diterreno di coltura (250-300 �l) posto in incubazione per60’ a 37 °C e recuperato. Nel caso in cui il numero e lamotilità degli spermatozoi sia bassa, viene impiegata latecnica del gradiente di filtrazione discontinuo di percoll(soluzione di polivinilpirrolidone al 45% e 90%): così ilcampione seminale dapprima filtrato e poi raccolto vienecentrifugato per due volte e il sedimento sospeso in ter-reno di coltura contenente il maggior numero di sperma-tozoi mobili;

5) fecondazione in vitro: può essere attuata sia con seme pre-cedentemente preparato e incubato con gli ovociti, chemediante ICSI (iniezione intracitoplasmatica dello sper-matozoo). Nel primo caso gli ovociti vengono lasciatisoggiornare nella camera di fertilizzazione per un’ora,quindi vengono spostati e riposti in terreni di coltura pri-vi di spermatozoi: l’avvenuta fecondazione viene ricerca-ta nelle 18 ore successive (la decoronizzazione, cioè l’eli-minazione delle cellule della corona radiata, facilita lafertilizzazione), vengono rimossi gli spermatozoi in ec-cesso e gli embrioni normalmente fertilizzati (presenzadei due pronuclei, maschile e femminile e talora dei dueglobuli polari) vengono spostati in microcolture singole,dove rimangono fino al trasferimento in cavità uterina(45-80 ore dopo, generalmente 72 ore dopo). Nel casodella ICSI, introdotto lo spermatozoo nell’ooplasma at-traverso la zona pellucida, l’ovocita viene posto in terrenodi coltura ed esaminato dopo 8 ore per verificare l’avve-nuta fertilizzazione e, in caso positivo, trasferito in micro-coltura individuale fino al successivo trasferimento inutero (45-80 ore dopo, generalmente 72 ore dopo). Gliembrioni non utilizzati possono essere crioconservati al-lo stadio di sviluppo dei due pronuclei, senza limiti ditempo; in tale fase è già possibile evidenziare fenomenidi poliploidia e di partenogenesi. Quelli conservati in at-tesa del trasferimento sono valutati sia cromosomica-mente, sia in ordine al numero e alla qualità dei blasto-meri, in modo da non trasferire in utero ovociti patologi-ci. La diagnosi preimpianto (PGD: Preimplanting GeneticDiagnosis) è praticata con una biopsia di 1-2 celluleasportate da embrioni allo stadio di 6-10 cellule, analiz-zate successivamente con la tecnica PCR (PolymeraseChain Reaction) o FISH (Fluorescent In Situ Hybridization):la PGD è eseguita con succeso nell’80-90% delle biopsieda blastomeri, tuttavia è raccomandato il proseguimentodelle indagini con villo o amniocentesi;

6) trasferimento in utero (embryo transfer).Viene effettuato ge-neralmente 72 ore dopo la fertilizzazione per via tran-scervicale (raramente per via laparoscopica) sotto guidaecografica mediante catetere atraumatico di Wallace-Edwards, caricato con 30 �l di terreno di coltura e deposi-tato a 0,5-1,5 cm dal fondo uterino per evitare traumati-smi (gli embrioni vengono inseriti all’apice del catetere).Per il trasferimento vengono selezionati 3 embrioni di Iqualità (embrioni di I qualità: ottima, 8 cellule, con per-centuali di frammentazioni < 15%; II qualità: buona, 6-8cellule a sviluppo omogeneo o quasi con percentauali diframmentazioni del 25%; III qualità: scadente, meno di 6cellule diseguali, con eccessiva frammentazione, nonadatti al trasferimento, ma che comunque vengono con-gelati). Le donne con età < 35 anni ricevono 2 embrioni, adifferenza di donne più anziane che ne ricevono 3. Dal


244

momento della raccolta degli ovociti viene somministratoprogesterone al fine di preparare l’endometrio all’anni-damento: 50 mg/die in preparati oleosi i.m. fino a 8 setti-mane e 100 mg /2 volte al giorno in ovuli vaginali fino a 12settimane, in base al livello di progesterone ematico (chedeve essere sempre > a 20 �g/l). A distanza di 14 giornidal trasfer viene dosato il �hCG, che, in caso di avvenutoimpianto,presenterà una crescita regolare.Secondo alcu-ni l’impianto dell’embrione allo stadio di blastocisti ga-rantisce una maggior percentuale di successi riproduttivi.

Attualmente, le indicazioni per la FIVET sono:

• occlusione tubarica bilaterale;• endometriosi;• infertilità inspiegata;• fallimento di precedenti cicli di inseminazione intraute-

rina (IUI);• fattore maschile non grave.

Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI)Nel 1992, l’introduzione della iniezione intracitoplasmaticadello spermatozoo (ICSI), che comporta l’introduzione di-retta dello spermatozoo nel citoplasma della cellula uovo,hapermesso di ottenere buone percentuali di fertilizzazionedell’ovocita in caso di grave fattore maschile (Figura 10.2).Daallora l’ICSI è stata utilizzata nella routine del trattamentodell’infertilità da grave oligoastenoteratospermia ed è inoltred’elezione in caso di utilizzo di spermatozoi, spermatociti ospermotidi prelevati chirurgicamente dall’epididimo o daltesticolo in pazienti con azoospermia ostruttiva e nonostruttiva. Questa tecnica prevede lo stesso trattamento de-scritto per la FIVET, tranne che nella procedura di feconda-zione dell’ovocita; infatti, mentre l’iniezione intracitopla-smatica dello spermatozoo permette di superare gli ostacoli(fattori spermatici, ovocitari, immunologici) alla fecondazio-

ne dell’ovocita, la FIVET classica preserva la naturale selezio-ne dello spermatozoo che andrà a fecondare la cellula uovo.La tecnica ICSI è comunque una procedura invasiva che po-trebbe anche determinare effetti avversi sullo sviluppo em-brionale.Indicazioni per l’ICSI sono:

• grave oligoastenoteratospermia;• precedenti cicli FIVET con assente o bassa percentuale di

fertilizzazione;• utilizzo di spermatozoi prelevati dall’epididimo o dal te-

sticolo in pazienti azoospermici;• sterilità immunologica;• utilizzo di spermatozoi congelati.

Assisted Hatching (AH)Tra le tecniche di micromanipolazione, allo scopo di favorirel’impianto, va ricordata l’Assisted Hatching (AH) che consi-ste in un’apertura della zona pellucida in embrioni di 2-8 cel-lule. È indicata in donne con età >38 anni, elevato FSH al 3°giorno, zona pellucida spessa, eccessiva frammentazioneovocitaria,precedente fallimento IVF.

Trasferimento intratubarico di gameti (GIFT)È noto che sia l’ottimale microambiente tubarico che l’otti-male sincronizzazione tra sviluppo embrionale ed endome-triale sono fattori importanti per l’ottenimento della gravi-danza. Sebbene il concetto di GIFT sia stato inizialmenteproposto nel 1979 da Shettles, fu grazie al lavoro di Asch del1984 che la GIFT divenne molto popolare.A sostegno di taletecnica sono il posizionamento dei gameti nella sede natura-le della fecondazione e quindi la miglior sincronizzazione delpassaggio dell’ovocita fecondato in cavità endometriale.Inoltre,è stato anche postulato che la percentuale d’impiantopossa aumentare dall’assenza di “traumi”che si possonoavere durante il trasferimento intrauterino transcervicale incorso di FIVET.Limite di tale tecnica resta il fatto del mancatocontrollo dell’avvenuta fecondazione dell’ovocita.Alternati-vamente è possibile ricorrere alla Zigote Intrafallopian Transfer(ZIFT) in cui la formazione dello zigote avviene in vitro consuccessivo trasferimento intratubarico (Figura 10.3).Esistonosolo pochi studi prospettici che mettono a confronto la FIVETe la GIFT,dai quali emergono differenze significative nei suc-cessi ottenuti a favore delle tecniche in vitro.Attualmente le indicazioni per la tecnica GIFT sono:

• infertilità inspiegata;• endometriosi minima o lieve;• aderenze pelviche che possono rendere difficoltoso il re-

cupero ovocitario per via ecografica transvaginale;• fallimento di precedenti cicli di inseminazione intraute-

rina;

GINECOLOGIA

Figura 10.2 Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI).

245

• anovulazione;• fattore cervicale;• fattore maschile non grave (per ottenere buoni risultati è

necessaria la presenza di almeno 50-100.000 spermatozoicon motilità rettilinea progressiva da trasferire nella tuba).

Controindicazioni assolute sono:

• l’occlusione tubarica bilaterale;• una grave oligoastenoteratospermia;• l’impossibilità di effettuare l’approccio laparoscopico.

Comunque, in presenza di infertilità inspiegata e di inferti-lità da fattore maschile, numerosi Autori ritengono indica-ta la FIVET poiché permette il controllo della fecondazionedell’ovocita, assicurando, grazie all’ICSI, AH e a più sofisti-cate tecniche di laboratorio, una maggiore percentuale digravidanze.Altre metodiche (GIFT, ZIFT), nonostante i possibili van-

taggi di trasferimento intratubarico di gameti o zigoti pre-vedendo tra l’altro l’esecuzione di una laparoscopia, negliultimi anni sono cadute in disuso. Selezione delle pazientie induzione della crescita follicolare multipla non differi-scono dalle altre tecniche di riproduzione assistita.Il prelievo ovocitario, tramite l’aspirazione dei follicoli ova-rici, può avvenire per via celioscopica o, più semplicemen-te e ancor meglio, per via transvaginale ecoguidata: taletecnica ha soppiantato del tutto la laparoscopia nel recupe-ro degli ovociti; inoltre, la possibilità di eseguire l’interven-to con un’anestesia locale paracervicale o con una blandaanestesia generale rende la procedura completamente am-bulatoriale.

CRIOCONSERVAZIONE DEGLI EMBRIONI

La crioconservazione di embrioni ottenuti dalla FIVET enon utilizzati riduce il rischio di gravidanze multiple, au-menta il numero di cicli di trasferimento senza ulteriori


Normale funzionamento ovarico

Fattori anomali e interattivi maschili

Normalefunzionamentodella tuba

Gonadotropinee hCG

Ovociti

Gli ovociti sono raccolti per via transvaginale ecoguidata

ZigoteIVF

Cannula

Impianto

ZIFT. Gli ovociti sono fertilizzati in vitro. Gli zigoti derivanti sono trasferiti nella tuba

GIFT. Gli ovociti e gli spermatozoi sono posti direttamente nella tuba

SpermatozoiOvociti

Cannula

Impianto

Zigote

Fertilizzazioniin vivo

Figura 10.3 GIFT e ZIFT. (Da R.P. Smith, Netter’s Obstetrics, Gynecology and Women’s Health. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.)

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iperstimolazioni della crescita follicolare ovarica, dimi-nuendo in tal modo il rischio di insorgenza della sindromeda iperstimolazione (OHSS), tuttavia soltanto il 50-60%degli embrioni congelati risulta vitale allo scongelamento.

CRIOCONSERVAZIONE DELLO SPERMA E DONAZIONE

DI SPERMATOZOI

Denominata anche “banca del seme” viene utilizzata perconservare lo sperma di uomini che devono essere sotto-posti a terapie mediche, chirurgiche o radianti o di dona-tori. La donazione di spermatozoi, infatti, è utilizzata dapazienti affetti da gravi olgospermie o azoospermie, altera-zioni significative degli spermi e del liquido seminale, ano-malie genetiche o disfunzioni dell’eiaculazione.

CRIOCONSERVAZIONE DEGLI OVOCITI

Attualmente i risultati ottenuti da ovociti immaturi, conge-lati, maturati e utilizzati dopo lo scongelamento, non sonosoddisfacenti a causa del danno biologico da crioconserva-zione; tuttavia la tecnica è molto importante e in futuro èprevedibile una sua ampia utilizzazione perché rappresen-ta un avanzamento rispetto alla tecnica di congelamentoembrionale.

Donazione di ovociti (ovodonazione)Lo sviluppo delle tecniche di fecondazione in vitro, insiemealla possibilità di disporre di un numero di ovociti in esuberorispetto a quello ritenuto necessario, ha permesso di esten-dere il trattamento ad alcune forme di sterilità femminile.La donazione ovocitaria rappresenta l’unico metodo con ilquale donne con esaurimento della funzione ovarica, pri-maria o secondaria, possono ottenere una gravidanza. Suc-cessivamente, questa procedura è stata utilizzata anche inalcune donne con ovaie funzionanti, ad esempio, portatri-ci di malattie genetiche (X-linked o autosomiche domi-nanti), o con ovaie inaccessibili per il recupero ovocitario,oppure con precedenti risposte inadeguate alla iperstimo-lazione ovarica controllata, o dopo ripetuti fallimenti di fe-condazione in vitro (FIV).Gli ovociti possono essere donati da donne sottoposte adun programma di fecondazione in vitro che dispongono diovociti in eccesso o da donne volontarie, le quali si sotto-pongono a stimolazione ovarica e prelievo ovocitario soloper ragioni altruistiche (ad es., sorelle) o dietro compensoeconomico (nei Paesi in cui questo è consentito e tra i qua-li non è compresa l’Italia). Le pazienti afferenti ai program-mi di riproduzione assistita, sottoposte all’induzione dellacrescita follicolare multipla, rappresentano le candidateanonime ideali per il programma di ovodonazione.Naturalmente, deve essere esclusa ogni possibilità di tra-smissione di malattie ereditarie o infettive da parte delladonatrice.

DONAZIONE DI EMBRIONE

È praticata nei casi di ripetuti fallimenti della FIVET e/o ditrasferimento endouterino. In questi casi è necessario ren-dere recettivo l’endometrio con un apporto ormonale ade-guato (estradiolo e progesterone) per l’annidamento di unembrione precongelato o ottenuto con seme (omologo o didonatore) e ovocita personale o di donatrice.Anche nelle pazienti che, fortemente motivate, desideranoun figlio, ma sono già state sottoposte ad isterectomia o so-no affette da agenesia uterina, si pone il problema sia del-l’ovodonazione sia della donazione di embrione; comun-que venga ottenuto è necessario che il consenso di donne,provviste di utero e sensibili al problema (“surrogatemothers”), mettano a disposizione il loro utero (“utero inaffitto”) per portare a termine la gravidanza.

PRESELEZIONE DEL SESSO

Può essere indicata quando è limitata ad evitare malattie,alcune gravi, legate al cromosoma X.

Rischi della procreazione medicalmenteassistita: la sindrome da iperstimolazioneovaricaLa sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian Hyper-stimulation Sindrome, OHSS) esprime la complicanza piùgrave e temibile delle terapie farmacologiche di induzionedi una ovulazione multipla. Una OHSS lieve, si è visto, simanifesta in circa il 35-50% della gravidanze indotte far-macologicamente; l’incidenza delle forme severe varia nel-le statistiche dei vari Autori dallo 0,8 al 10%.Ciononostante nella sindrome da iperstimolazione ovarica(OHSS) si manifesta iponatriemia, iperkaliemia, ipoalbu-minemia, ipoperfusione renale a causa del passaggio di li-quidi, elettroliti e proteine che si accumulano in cavità pe-ritoneale, pleurica e pericardica. L’incidenza della OHSSdipende dal protocollo di terapia adottato, dall’entità dellarisposta ovarica in termini di produzione di follicoli, ma an-che di increzione ormonale e, non ultimo, da un correttomonitoraggio. Durante il monitoraggio, infatti, alcuni indi-ci della risposta ovarica consentono di valutare il rischio diOHSS così da poter mettere in atto strategie che preven-gano tale complicanza. Inoltre la criopreservazione degliembrioni permette non solo di portare a compimento unprogramma di PMA, ma laddove vi fosse un rischio eleva-to di OHSS, si può comunque arrestare il trattamento cosìda evitare conseguenze gravi per la paziente. Sta di fatto,comunque, che un certo numero di casi di OHSS insorgein cicli in cui non si sono identificati fattori di rischio: que-sti sono rappresentati da giovane età, BMI basso ed eleva-to numero di follicoli (> 15) stimolati dal trattamento conalto tasso di estradiolo presente nel plasma (> 3000 pg/ml).

GINECOLOGIA

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Eziopatogenesi. Sappiamo, ormai con certezza, che laOHSS si innesca solo dopo la somministrazione di hCG (oLH endogeno) e che il suo decorso si aggrava in gravidan-za, specialmente se multipla (in questo caso infatti i livellidi hCG saranno più elevati); nel caso in cui si decida dicancellare il ciclo non somministrando l’hCG, qualunquesia il numero dei follicoli maturati e a prescindere dall’en-tità della produzione estrogenica, si assiste all’involuzioneprogressiva delle formazioni follicolari.Diversi fattori sono stati chiamati in causa nella eziopa-togenesi della OHSS il cui punto di partenza è ovarico:istamina, serotonina, PRL, prostaglandine, che potrebbe-ro essere alla base dell’aumento della permeabilità va-scolare e la cui attività si incrementa durante la OHSS infunzione dell’aumento degli estrogeni e del progestero-ne; le citochine (IL-1; IL-6; TGF�, ecc.) il cui incrementoè stato correlato con l’iperestrinismo, l’aumento dell’e-matocrito e la leucocitosi e infine il VEGF o fattore di cre-scita endoteliale, responsabile dell’incremento della per-meabilità endoteliale con modalità dose-dipendente.L’aumentata permeabilità endoteliale provoca versamentinelle grandi cavità sierose, con conseguente perdita di al-bumina, iponchia plasmatica, aumento del 3° spazio riccodi fluidi e proteine ed ipovolemia. L’ipovolemia ha due im-portanti conseguenze:

• l’aumento delle catecolamine circolanti, responsabilidell’incremento delle resistenze arteriolari glomerularicon iperincrezione di renina, innalzamento dell’angio-tensina I e II ed infine iperincrezione di aldosterone conriassorbimento di Na nel tubulo distale;

• la “caduta” della pressione idrostatica nei capillari peri-tubulari esaspera il riassorbimento di sodio nel tubuloprossimale mentre l’aumentata osmolarità induce l’in-crezione di ADH che esalta il riassorbimento di acqua.

Diagnosi. Fondamentale per la diagnosi è un accuratomonitoraggio ecografico ed ematochimico. La OHSS simanifesta da 3 a 10 giorni dopo la somministrazione dihCH e si classifica come di seguito elencato.

• OHSS lieve: le ovaie in genere hanno un diametro che, secondo alcuni Autori, si mantiene al di sotto dei 5 cm; incidenza: 8-23%; tensione addominale.

• OHSS moderata: le ovaie raggiungono i 12 cm, si presen-tano cosparse di formazioni ipo- ed anecogene che ingenere non superano i 3-4 cm di diametro; si ha eviden-za ultrasonografica di ascite e sintomi importanti (ma-lessere, tensione e dolori addominali accompagnati danausea, vomito e diarrea); incidenza: 1-6%.

3) OHSS severa: i diametri ovarici sono ulteriormente au-mentati, così come lo sono i diametri delle formazioniipo- ed anecogene di cui le ovaie sono cosparse. L’ascite

si aggrava e si aggiunge versamento pleurico e pericar-dico. La sintomatologia è amplificata dall’intensa e do-lorosa distensione addominale, cui subentra dispnea,ipotensione ortostatica, oliguria; incidenza: 0,2-1,8%.A questo punto i parametri ematologici ed ematochimi-ci denunciano le gravi discrasie che si sono innescate eche possono evolvere con ulteriori gravi complicanze:cospicua diminuzione del volume plasmatico, leucocito-si, aumento dell’ematocrito, alterazioni idroelettrolitichee proteiche e, nelle forme più gravi, alterazioni dell’equi-librio emocoagulativo, tromboembolia e insufficienzarenale.

Terapia. La OHSS lieve e moderata spesso viene segui-ta con semplici controlli ultrasonografici e clinici delladiuresi, con valutazione della pressione e del peso corpo-reo e con esami ematochimici. Poiché un’eventuale evo-luzione verso la forma severa richiede un monitoraggiopiù accurato e frequente, è prevista l’ospedalizzazionedella paziente. La terapia è suggerita di volta in volta dal-le condizioni cliniche e dai risultati di laboratorio: si basasulla correzione del volume plasmatico, delle alterazioniidroelettrolitiche e proteiche, sulla prevenzione dellecomplicanze tromboemboliche e sulla correzione deisintomi. Nelle forme severe tali alterazioni determinanoiponatriemia, iperkaliemia, emoconcentrazione e ipoper-fusione renale con oliguria. È perciò necessaria la valuta-zione di Na, K, creatinina, Ht e diuresi. La terapia consi-ste nella somministrazione di albumine e.v., anticoagu-lanti, dopamina e una dieta ricca di proteine e bevandecon alto contenuto in Na; controindicati i FANS, non idiuretici; è obbligatorio il controllo di peso, diuresi e cir-conferenza addominale.Le terapie chirurgiche prevedono la paracentesi in caso disevera compromissione della funzione polmonare fino auna toracentesi (o pericardiocentesi) nei casi gravi. L’ap-proccio chirurgico è da riservare solo ai casi di rottura di ci-sti con emoperitoneo e/o torsione; il criterio operativo de-ve essere scrupolosamente conservativo.

Farmaci impiegati e rischio neoplastico. La poten-ziale associazione tra induzione farmacologia dell’ovulazio-ne e cancro rimane controversa: alcuni dati recenti esclude-rebbero però tale rischio. È comunque necessario informarela paziente e ridurre al minimo il numero delle stimolazioniovariche sia con clomifene che con gonadotropine.

Complicanze.

• Sindrome da iperstimolazione ovarica;• gravidanze multiple (30% con il trasferimento di 2 em-

brioni e 40% con 3);


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• esito sfavorevole della gravidanza: gravidanze ectopiche(4-5%); aborto spontaneo, aborto indotto o nascita di fe-to morto (20%);

• aumento della percentuale di tagli cesarei (40-50%); au-mento della mortalità-morbosità perinatale;

• lesione intestinale o uretrale con l’ago di aspirazione; in-fezioni.

Risultati delle tecniche di procreazionemedicalmente assistitaSi è calcolato che in tutto il mondo attualmente siano vi-venti oltre 200.000 bambini nati tramite PMA.Le percentuali di successo sono condizionate da numerosifattori.Uno dei più rilevanti è l’età della donna. Nelle donne con età< 35 anni, la percentuale di parti/ciclo oscilla tra il 28 ed il 32%,mentre nelle donne di età > 40 anni la percentuale scende al 6-8%. Attualmente alcuni autori riportano percentuali di gra-vidanza in donne > 35 pari al 50-60%.L’influenza del fattore età è risultata inferiore nei cicli diovodonazione e di utero in “affitto”. L’impatto del fattoremaschile di infertilità sul successo delle tecniche di PMAcontinua ad essere sempre meno evidente suggerendo chel’introduzione della ICSI ha determinato, in parte, il supe-ramento di tale fattore di infertilità.La percentuale di successi delle tecniche riproduttive èespressa nella tabella 10.5.

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GINECOLOGIA

Tabella 10.5 PERCENTUALE DI NATI VIVI PER CICLI DI FIVET, USANDO EMBRIONI FRESCHI, IN RAPPORTO ALL’ETÀ CDC/SART, (CENTER OF DISEASE CONTROL AND PREVENTION/SOCIETY FOR ASSISTEDREPRODUCTIVE TECNOLOGY)

1999 < 35 anni 35-37 anni 38-40 anni 41-42 anni32,2% 26,2% 18,5% 9,7%

1995 < 35 anni 35-39 anni > 30 anni25,3% 18,2% 8%

(Modificata da: Scott J.R. et al. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2003.)

CAPITOLO 10 Fisiopatologia della riproduzione umana · • Fattori ambientali e generali: fumo,...

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