Brachiterapia HDR nel carcinoma della prostata

Alessandro ColomboS.C. Radioterapia

A.O. “Ospedale di Lecco”

La brachiterapia è una forma di radioterapia effettuata mediante il posizionamento di sorgenti radioattive nel contesto della neoplasia o dell’organo che la contiene con una procedura chirurgica miniinvasiva.consente di erogare dosi estremamente elevate con buon risparmio dei tessuti sani grazie all’alto gradiente di dose presente alla periferia dell’impianto.

brachiterapia

brachiterapia prostatica

impianto permanenteLDR (125I, 103Pd)

erogazione continua della dose (settimane)

impianto temporaneoHDR (192Ir)

erogazione frazionata della dose (minuti)

brachiterapia prostatica

brachiterapia prostatica

brachiterapia

monoterapiacasi a basso rischio

(>LDR)

associata a RT esternacasi a rischio

intermedio o alto(>HDR)

brachiterapia prostatica

Pro• ↓ tempo di trattamento• ↑ dose bersaglio• ↓ dose agli OAR• no movimenti degli

organi e del paziente• protesi delle anche• obesità

Contro• limite volumetrico• interferenza arco pubico• sindromi ostruttive• terapia cruenta• anestesia

BT vs EBRBT vs EBR

R

target

U

100100

120120140140

BT vs EBRBT vs EBR

100100

102102

9595

BT vs EBRBT vs EBR

RT transcutanea – movimento VOI

95905030

95905030

RT transcutanea – movimento VOI

BT vs EBR BT vs EBR vsvs RPRP

la sorgente radioattiva (192Iridio) viene portata temporaneamente all’interno della prostata attraverso cateteri inerti: possibilità di planning differito

brachiterapia HDR

Pro• ottimizzazione della dose• maggiore copertura del

bersaglio (T3a,b) • ↓ morbilità• radiazioni γ ↑ E (↓ n. aghi)• volume 60 cc• no migrazione• no problemi protezionistici• ↓ costi• effetto biologico (<α/β)

Contro• trattamento da 1 a 3 gg• dati a lungo termine?• tolleranza tessuti sani?

HDR vs LDR

HDR vs LDR: radiobiologia

• ci sono evidenze di risultati equivalenti tra BT LDR e HDR nel trattamento del carcinoma prostatico localizzato.

• con l’HDR si possono raggiungere dosi al tumore biologicamente più efficaci.

• questo vantaggio sarebbe amplificato se si confermasse, come sembra, che il carcinoma prostatico possiede un basso rapporto α/β.

King CR Brachyther 1:219-26 2002

HDR vs LDR: radiobiologia

• il rapporto α/β dei tumori della prostatasembra essere basso, circa 1.5 Gy rispettoai 10 Gy circa della maggior parte delle altreneoplasie.

• da sottolineare che è significativamente piùbasso del rapporto α/β 3 Gy per le complicazioni tardive del retto

Fowler JF Acta Oncol. 44:265, 2005

G. Kovacs et al. R & O, 74:137, 2005

• interventi sull’uretra o TURP (< 6 mesi)• infiltrazione del collo vescicale• sintomi ostruttivi urinari significativi:

IPSS score > 15, Qmax < 15

• interferenza arco pubico• volume > 60 cc• ipertrofia del lobo medio: prominenza in vescica• distanza retto-prostata <5 mm (TRUS)• posizione litotomica o anestesia non possibile • (precedente RT pelvica per altra patologia)

HDR- controindicazioni

• IPSS• 0 -10: 2%• 10-20: 11% • >20: 29%

Terk, JU 160: 1379, 1998

• Volume prostatico•<45 cc: 6.3% •>45 cc: 25%Lee, IJROBP 42: 1457, 2000

• BPH – TZ

• TZ <50 cc: 0%

• TZ >60 cc: 71%

Thomas, IJROBP 47: 905, 2000

• Qmax UFM

•<16 ml/s: OR 3.45

Williams, R&O 73: 33, 2004

BT - predittori RUA

BT - predittori RUA

predittori sfavorevoli

OT citoriduttiva per 3 mesi (BAT)se

IPSS <10, Qmax >15 ml/s, volume < 60 cc e TZI >30%

impianto

Hinerman-Mulroy A, IJROBP 59: 1367, 2004

33LH-RH ag +/-antiandrogeno3.7107Kucway, 2002

21LH-RH agonista3.4163Potters, 2000

46LH-RH ag + antiandrogeno392Blasko, 1997

29LH-RH ag +/-antiandrogeno364Frazier, 2000

32LH-RH agonista3-669Wittington, 1999

48LH-RH ag + flutamidemed 3 m23Pinault, 1992

Riduz. vol% media

Tipo di OTNAduratan. pts

Kucway,J Urol, 2002

OT NAD alla BT

2 fr/die x 5 gg16 Gy x 86 Gy x 9

OsakaYoshioka

2 fr/die x 2 gg19,5 Gy x 4

OffenbachMartin

2 fr/die x 2 gg19,5 Gy x 4William BeaumontGrills

noten° inserzionifrazionamentocentroautore

Morton GC, Clin Oncol 17:219, 2005

HDR monoterapia

2% GILR:100%HR: 61% 4043Yoshioka

4% GU-852Martin

8% GU98%3565Grills

ToxbDFSFU (m)n.

HDR monoterapia

Morton GC, Clin Oncol 17:219, 2005

Tecnica transrettale(4 aghi)

39,6 – 4545-7 Gy x 4Martin

BT prima o dopo EBR39,6 – 4515 Gy x 3

5,5 Gy x 46,5 Gy x 4

Syed

BT prima EBR40 - 50,4210 Gy x 29 Gy x 2

Deger

BT prima EBR50,414 Gy x 4Mate

BT durante EBR50210 Gy x 2Borghede

BT durante EBR4632

5.5 Gy x 311,5 Gy x 2

Martinez

BT durante EBR50215 Gy x 2Kovacs

noteEBR (Gy)N° impiantifrazionamento

EBR + HDR

Morton GC, Clin Oncol 17:219, 2005

102

200

230

104

230

207

144

n.

4.9 GU1 GI

-8230Martin

2 GU1.5 GI

979330Syed

12 GU3 (incontinence)

68100 (T1)70 (T2)65 (T3)

40Deger

8 (urethralstricture)

84 (PSA≤20)50 (PSA>20)

46Mate

4 (dysuria)2 (proctitis)

8 (diarrhoea)968445Borghede

8 GU1 GI

986853Martinez

2 GU4.1 GI

9182.696Kovacs

Tox % (>G2)LC %bDFS %FU (m)

risultati: EBR+BT

Morton GC, Clin Oncol 17:219, 2005

• 149 pazienti: 65 HDR e 84 LDR• monoterapia• stadi T1-T2a• FU mediano 35 mesi

Grills IS et al J Urol. 171:1109-10, 2004.

Grills IS et al J Urol. 171:1109-10, 2004

• controllo biochimico• disuria• frequenza/urgenza• dolore rettale• stenosi uretrale• impotenza• costi

LDR• 97%• 67%• 92%• 20%• 3%• 45%• 100

HDR• 98%• 36%*• 54%*• 6%*• 8%• 16%*• 81

LDR vs HDR

* diff. significative

• 611 pazienti T1a - T3c • RT pelvi + boost BT – FU mediano 5 anni• 5 anni BC → 77%

DFS → 67% CSS → 96%

• 10 anni BC → 73% DFS → 49% CSS → 92%

Galalae RM IJROBP 58:1048-55, 2004

EBR + BT risultati per classi di rischio

• gruppo I (<T2a, GPS <6, iPSA <10) • BC a 5 anni: 96%• CSS a 5 anni 100%

• gruppo II (T2b o GS >7 o iPSA >10) • BC a 5 anni: 88%• CSS a 5 anni 99%

• gruppo III (più di un fattore)• BC a 5 anni: 69%• CSS a 5 anni 95%

Galalae RM IJROBP 58:1048-55, 2004

EBR + BT analisi uni - multivariata

Galalae RM IJROBP 58:1048-55, 2004

EBR+BT vs 3DRT

Nessuna OT

Galalae RM IJROBP 58:1048-55, 2004

• 105 pazienti:• LR: 15, IR: 62 HR: 28• HDR (5.5 → 6.5 Gy x 3)• EBR P+VS (45 → 50.4 Gy)• FU mediano 44 mesi

over al l sur vi val

l ow r i sk

i nter medi ate r i sk

hi gh r i sk

EBR + BT risultati per classi di rischio

Yamada Y, Brachyther 5:157, 2006

Dose escalation

Dose escalation

Dose escalation

Vargas CE, IJROBP 66:416, 2006

nessuna differenza per tossicità > G2

tossicità uretrale

• 108 pazienti• RT pelvi + boost BT• sopravvivenza libera da ritenzione

urinaria a 5 anni:• globale 95.4% • attuariale 86.2%

• multivariata: età

Pellizzon AC et al. J Urol. 171:1105-8, 2004

indicazioni BT-HDR

monoterapia(BT)

basso rischio• PSA < 10 e• GPS ≤ 6 e• Stadio ≤ T2b

terapia combinata(EBR + BT)

rischio intermedio• PSA 10 ÷ 20 e• GPS = 7 (3+4) e• Stadio = T2crischio alto• PSA > 20 o• GPS ≥ 7 (4+3) o• Stadio ≥ T3a

EBR pelvi: 45 Gy @ 1,8 Gy+

BTBT: 19 Gy @ 9,5 Gy bid108.2 Gy (BED10Gy)

38 Gy @ 9,5 Gy bid110.2 Gy (BED10Gy)

BT esclusiva

RT combinata

schema trattamento

sett. 1 2 3 4 5 6

valutazione iniziale

• anamnesi• DRE• AUA – IPSS score• TRUS:

• interferenza arco pubico• volume prostatico• ipertrofia lobo medio: prominenza in vescica• distanza retto-prostata <5 mm

• valutazione anestesiologica

valutazione dell’arco pubico

tecnica• preparazione rettale e tricotomia• terapia anticoagulante (eparina HPM)• anestesia spinale e peridurale (mono)• campo sterile - catetere vescicale• TRUS con stepper

• posizionamento di marker (apice e base)• posizionamento di stabilizzatori della prostata• inserimento dei cateteri

tecnica

Goldmarker

tecnica• posizionamento di marker (apice e base)• posizionamento di stabilizzatori della prostata• inserimento dei cateteri

tecnica• posizionamento di marker (apice e base)• posizionamento di stabilizzatori della prostata• inserimento dei cateteri

• rimozione della sonda ecografica• fissaggio del template al perineo

tecnica

dosimetria: PLATO-TC

dose di riferimento: 9.5 Gy

• target: D90 ≥ 95% (9.2 Gy)

• uretra: D1 ≤ 125% (11.8 Gy)

• Uretra D10 ≤ 110% (10.5 Gy)

• retto: D2cc ≤ 75% (7.2 Gy)

• vescica: D2cc ≤ 80% (7.6 Gy)

limiti di dose

valutazione

valutazione

dosimetria: SWIFT-ECO

cistoscopiocatetere

catetere

cistoscopia

• preplanning (contornamento in TRUS e posizionamento virtuale cateteri)

• planning:

• contornamento in TRUS

• ricostruzione cateteri in real time e confronto con preplanning

• pianificazione in real time con inverse planning

dosimetria: SWIFT-ECO

• difficoltà ricostruzione cateteri

• difficoltà ricostruzione vescica

• prostata ventrale mascherata

• necessità cistoscopia

• necessità di riposizionare esattamente il paziente nelle frazioni successive

dosimetria: SWIFT-ECO

trattamento

• desametasone 4 mg dopo la I e la III frazione

• lavaggi vescicali continui

• mantenimento anestesia peridurale vs terapia analgesica continua (pompa morfina + ketoprofene)

• posizione obbligata

durante il trattamento

• verifica rx grafica congruitàmarker fiduciari – cateteri

• spostamento cateteri e nuova pianificazione TC se differenza > 2 mm reali

frazioni successive

verifiche radiografiche

1a 2a

movimenti intrefrazione: I fase

• movimento cateteri:

fr1-2: media 1,4 cm

fr2-3: media 0,5 cm

fr3-4: media 0,4 cm

• volume ghiandolare:

fr1: 100% (50,7 cm3)*

fr2: 112% (56,8 cm3)

fr3: 107% (54,4 cm3)*

fr4: 105% (53,0 cm3)

* Desametasone 4 mg ev

• utilizzo costante di aghi stabilizzatori e dei reperi radiopachi

• posizione obbligata del paziente con supporti sotto gli arti inferiori

movimenti interfrazione: II fase

movimenti interfrazione: II fase

1a fr 2a fr

I fase: senza stabilizzatori

1a fr 2a fr

II fase: constabilizzatori

1a 4a

verifiche radiografiche4a

• rimozione del template

• medicazione compressiva

• rimozione catetere vescicale dopo 12 ore

• osservazione diuresi

• dimissione con

• α - litici x 1 mese

• terapia antibiotica

• eparina HPM

termine trattamento

questionario

• timing - pre BT - 2 settimane - 3 e 6 mesi

• sintomi e segni - urinari (IPSS)- gastroenterici - sessuali (IIEF-5)

valutazione della tossicità acuta

monoterapia n. 56 pazienti• basso rischio 48• rischio intermedio 8terapia combinata n. 37 pazienti• basso rischio 1• intermedio 6• alto 28• recidiva 2

casistica (11/03 - 09/06) → 93 pz

monoterapia• OT-NA 26/56 (46%)

terapia combinata • OT-NA-C-A 32/37 (86%)

ormonoterapia

Dati dosimetrici

risultati – monoterapia

94.597,320

(12-32)36

bDFS%OS%FU

medianon°

risultati – EBR + BT

* 21 pz in OT NA-C-A

91.795.821

(12-32)24

bDFS%OS%FU

medianon°

Tossicità

aumento del valore di PSA < 3 volte (in 5 anni)

1. aumento ≥ 0.1 ng/ml: 31%

2. aumento ≥ 0.4 ng ml: 17%

3. aumento > 35%: 20%

PSA bounce

Stock RG et al. IJROBP 56: 448, 2003

monoterapia n. 56 pazientiG2• RUA 2 (4%)• proctorragia 1 (2%)terapia combinata n. 37 pazientiG3• RUA 1 (3%)G2• RUA 2 (5%)• Proctorragia 2 (5%)

Tossicità acuta

Tossicità

terapia combinata n. 24 pazientiG3• RU (catetere sovrapubico) 1 (4%) *G2• incontinenza 1 (4%) §

Tossicità tardiva

* lobo medio aggettante in vescica§ pregressa TURP

funzione erettile

36%49%19conservata

54%28%11supporto farmacologico

77%23%9deficit completo

OT-NA%N

pazienti valutabili: 39

1. dose bulbo penieno2. dose fascio nervoso3. dose extra target (indice di

conformazione)4. miglior definizione dei volumi

(pianificazione RM)

funzione erettile

efficacia • i dati sulla BT HDR sono limitati • Il controllo della malattia, è eccellente,

anche in confronto alla BT LDR• La pianificazione post-impianto su

sezioni CT della BT – HDR consente di correggere gli impianti sub-ottimali con dosimetria qualitativamente elevata

Sylvester JE, Brachytherapy 5:8, 2006

conclusioni – monoterapia vs LDR

tossicità• impotenza: HDR equivalente o minore.• tox rettale: equivalente o minore• tox urinaria: minor incidenza di uretriti e

disuriaconvenienza per il paziente

• meglio LDR costi

• meglio HDRSylvester JE, Brachytherapy 5:8, 2006

conclusioni – monoterapia vs LDR

• monoterapia o boost con EBR • dose equivalente più elevata (>90 Gy)

rispetto alla sola EBR • migliore ottimizzazione rispetto alla BT-LDR• efficacia e tossicità analoghe• verificare su serie più ampie e con FU

maggiore• accurata selezione dei pazienti

conclusioni

• Chairmen: –A.Martinez (USA)–L.Linares (USA)

• Members–M. Zelefsky (USA)–R. Galalae (D)–R. Pötter (A)–F. Guedea (E)–C.Pellizzon (BR)–A.Colombo (I)

P – BIGProstate - Brachytherapy International Group

• ….. I chose the HDR procedure after analyzing all the available forms of treatment, including permanent seeds.….. this treatment is like a "smart bomb", whereas permanent seeding is a more crude "carpet bombing" treatment….

Andy Grove (chairman of Intel), Fortune, 1996

conclusioni

A.O. OSPEDALE DI LECCOA.O. OSPEDALE DI LECCOOSPEDALE OSPEDALE ““ALESSANDRO MANZONIALESSANDRO MANZONI””

S.C. RadioterapiaS.C. Radioterapia•Dr. Luigi Palmieri•Dr. Franco Placa•Dr. Simona Sacco•Dr. Carlo Soatti•Dr. Alessandra Vola

S.S. Fisica MedicaS.S. Fisica Medica•Dr. Fausto Declich•Dr. Ivana Butti•Dr. Cristina Frigerio