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CORSO DI LAUREA IN INGEGNERIA DEI MATERIALI – LAUREA SPECIALIZTICA

UNIVERSITA’ FEDERICO II NAPOLI FACOLTA’ DI INGEGNERIA

BIOMATERIALI POLIMERICI

BIOMATERIALI

CORSO DI BIOMATERIALI – INGEGNERIA DEI MATERIALILEZIONE IV – BIOPOLIMERI

NON DEGRADABILI

CLASSIFICAZIONE

DEGRADABILI

DI ORIGINE BIOLOGICA

POLIMERI PER USO BIOMEDICO

SINTETICIDEGRADABILI


POLIMERI PER USO BIOMEDICO

POLIOLEFINELDPEHDPE

UHMWPE

POLIAMMIDINYLON

POLISILOSSANIPOLIDISILOSSANO

SILASTIC

TERMOPLASTICI AD ELEVATA RESISTENZA

POLIACETALIPOLICARBONATI

POLISULFONI

Suture non riassorbibiliAnelli di sutura protesi valvolari

Componenti protesi articolari

Cateteri e tubi Riepitivi

Protesi per mastoplastica

Macchine cardiacheIngegneria dei tessuti


POLIAMMIDI

POLIAMMIDI SINTETICI o NYLON

In genere, i nylon e le poliammidi

sono considerati materiali

abbastanza biocompatibili.

Igroscopicità:

H2O Gain: 10% del proprio peso

Idrolisi enzimatica

NYLON 6.6 NYLON 6

ESEMPI

Degradazione in vivo per erosione

superficialeRiduzione della resistenza a trazione

25% dopo tre mesi

83% dopo 24 mesi


POLIAMMIDI SINTETICI o NYLON

Nylon MED LON®

Suture di nylon monofilamento blù.morbidezza ed elasticitàpiù sopportabile dal paziente

Elevata tendenza a formare fibre (legami ad

idrogeno intercatena);

Elevata cristallinità (resistenza in direzione della

fibra)

APPLICAZIONI

Suture bioriassorbibili

Anelli di sutura valvole cardiache

Metodi contraccettivi itrauterini

POLIAMMIDI


POLIOLEFINE

LDPE

UHMWPE

ISOTATTICO

SINDIOTATTICO

ATATTICO

HDPE


POLIOLEFINE

LDPEPolimerizzazione radicalica dell’etilenegassoso ad alta pressione (100-300MPa)promossa da perossidi (iniziatore).

HDPEPolimerizzazione dell’etilene mediantecatalizzatori a bassa pressione (10MPa)

APPLICAZIONIPELLICOLE

TUBI

CONTENITORI

STERILIZZABILI


POLIOLEFINE

UHMWPE: POLIETILENE AD ALTISSIMO PESO MOLECOLARE

Polimerizzazione mediante

catalizzatori Zegler - Natta

Elevatissimo peso molecolare (2 106)

Catene lineari molto lunghe

Struttura semi cristallina

Elevatissima resistenza all’usura

Elevata resistenza agli urti

Ottima biocompatibilità (biostabile)

Ridotto coefficiente d’attrito (protesi articolari)Elevata stabilità chimica (no additivi e stabilizzanti)

Processabilità: Stampaggio per compressione (lastre)

o diretto per compressione (componenti) - Estrusione


POLIOLEFINE

INCREMENTO DELLA RESISTENZA ALL’USURA DEL UHMWPE: IRRAGGIAMENTO β e γ

Le radiazioni ionizzanti sono particelle ed onde elettromagnetiche dotate di potere

altamente penetrante nella materia. Ciò permette alle radiazioni di far saltare da un

atomo all'altro gli elettroni che incontrano nel loro percorso.

In tal modo gli atomi, urtati dalle radiazioni, perdono la loro neutralità (e si caricano

elettricamente) ionizzandosi.

Energia: da pochi keV a molti MeV (generalmenteinferiore a 4 MeV).Velocità: 150-300 mila km/s.Potere penetrante: debole (100 volte più dei raggi alfa,ma 100 volte meno dei raggi gamma), non oltre 5 mm dialluminio, non oltre 1 cm nella pelle, non oltre 2,5 cm dilegno. Una particella beta di 3 MeV percorre nell'aria ca.100 cm.Potere ionizzante: minimo. Una particella beta di 3 MeVproduce nell'aria solo 4 coppie di ioni/mm.Pericolosità: se emesse entro il corpo umano sono sempredannose. Se emesse da una sorgente esterna sonodannose solo per gli organi, in pratica, a meno di 1 cmdalla cute.

Energia: da pochi keV a molti MeV (10 keV - 10 MeV).L'energia è proporzionale alla loro frequenza.Velocità: quella della luce.Potere penetrante: forte (100 volte più dei raggibeta).Potere ionizzante: producono elettroni secondari cheionizzano l'aria.Pericolosità: sono sempre pericolosi, anche se emessida sorgenti esterne al corpo umano.

RADIAZIONI β RADIAZIONI γ


POLIOLEFINE

INCREMENTO DELLA RESISTENZA ALL’USURA DEL UHMWPE: IRRAGGIAMENTO β e γ

La velocità di usura è funzione del livello

di irraggiamento

ALTI LIVELLI DI IRRAGGIAMENTO (>72 xGy)

Simulatore di una protesi di ginocchio


POLIOLEFINE

POLIPROPILENE

ISOTATTICO

SINDIOTATTICO

ATATTICOGRA

DO D

I CRISTA

LLINITA

’(50-70%

)

DENSITA’

TEMPERATURA DI RAMMOLLIMENTO

RESISTENZA CHIMICA

BUONA BIOCOMPATIBILITA’ impianti ortopedici, (superfici sottoposte a forticarichi come le protesi dell’anca e del ginocchio. )

I manufatti devono essere prodotti persinterizzazione ad alta temperatura e altapressione. I processi di estrusione e fusione invecenon danno buoni risultati.

PROCESSABILITA’

(giunture per protesi delle dita)RESISTENZA A FLESSIONEPER CARICHI RIPETUTI

OTTIMA RESISTENZA AD AGENTI CHIMICI E PERMEABILITA’ AI GAS


POLISILOSSANI

Stabilità Termica

Idrofobi,

Non adesivi

Basso coefficiente di viscosità.


POLISILOSSANI

CHIRURGIA VASCOLAREMASTOPLASTICA

PROTESI CARPALI

INNER: silicone in forma di gel o oli, soluzioni saline

MIDDLE: shell crosslinkata di PDMS

OUTER: Gomma siliconica o schiume poliuretaniche

CORSO DI BIOMATERIALI – INGEGNERIA DEI MATERIALILEZIONE IV – POLIMERI 1° PARTE



Essi sono materiali di recente sviluppo aventi caratteristiche molto simili a quelle dei metalli leggeri.

Le loro eccellenti proprietà meccaniche, termiche e chimiche sono dovute alla composizione della

catena principale che la rende particolarmente rigida.

POLIACETALI

POLISULFONI

POLICARBONATI

DELRIN

UDEL

LEXAN




LEXAN (general Eletrics)

Reazione tra BIS fenolo e difenilcarbonato APPLICAZIONI

Macchine cuore/polmoni

LVADPROPRIETA’

Amorfo e trasparente

Molto resistente

Elevate proprietà termiche



POLIACRILATI

POLIACRILATI

Polimetilacrilato (PMA), R1 = H, R2 = CH3

Polimetilmetacrilato (PMMA), R1 = R2 = CH3

Polimerizzazione radicalica


FLUORURATI

--[- NH – C = O -O]—

R’—N =C = O + R–OH Isocianato alcol

--[- O = C – N H– R’ – NH – C = O – O-R--]n—

I poliuretani possono essere rigidi, elastici, adesivi, schiumosi in funzione di R1 e R2.Per ottenere una catena polimerica occorrono molecole di partenza con due o più

gruppi isocianato e due o più gruppi ossidrile.R1 è in genere un oligomero, tipicamente un poliestere o un poliestere dal peso

molecolare compresso tra 200 e 4500 , R2 può essere sia alifatico che aromatico.I Pu sono in genere copolimeri a blocchi, o a segmenti, costituiti da due fasi. Fase

rigida (hard segment) e fase soffice (soft segment) . Per le applicazioni biomediche .I poliuretani hanno proprietà di elastomeri (Biomer, Pellethone, Corethane,

Cardiothane, Tecoflex, Cronoflex). Sono emocompatibili e trovano applicazioni nel campo cardiovascolare, nelle superfici interne delle camere di pompaggio dei cuori artificiali e dei ventricoli di assistenza

cardiocircolatorio inclusi i diaframmi mobili. Protesi vascolari di piccolo calibro, protesi valvolari cardiache biomorfe.

Poliuretani ( PU)

POLIMERI NATURALI

CORSO DI BIOMATERIALI – INGEGNERIA DEI MATERIALILEZIONE V – POLIMERI 2° PARTE

DI ORIGINE BIOLOGICA

1. ALGINATE

2. CONDROITIN-6-SULFATE

3. CHITOSAN

4. HYALURONAN

5. COLLAGEN

6. POLYLYSINE

7. DEXTRAN

8. HEPARIN

ALGINATI

Sali dell’acido alginico, sono copolimeri a blocchi composti da due unità monosaccaridi: l’acido

L-guluronico (G) e l’acido D-mannuronico (M). Le regioni costituite da blocchi di tipo G

formano idrogeli in soluzioni acquose di cationi bivalenti (tipicamente calcio) a temperatura

ambiente. Questa caratteristica è, in genere, sfruttata per incapsulare farmaci, fattori di

crescita e/o cellule.

CHITOSANO

Un polisaccaride derivato dalla chitina e

consiste in una unità monomerica costituita da

una glucosammina semplice.

Biocompatibile

Biodegradabile

POLIMERI NATURALI


Un polisaccaride lineare composto da unità ripetitive di acidoglucuronico e N-acetil glucosammina. E’ presente nella matriceextracellulare di tutti i tessuti molli e svolge un ruolo moltoimportante in parecchi processi biologici, come ad esempiol’interazione cellula-cellula. Tramite reazioni di esterificazione èpossibile ottenere biopolimeri semisintetici con proprietà fisico-chimiche differenti, senza però alterarne la struttura (HYAFF7®

HYAFF11 ®).

un componente naturale della matrice extracellulare di molti tessuti connettivi, quali leossa, la pelle, i tendini ed i legamenti. Da un punto di vista morfologico è costituito da unaintricata rete di fibrille dal diametro compreso tra i 50 ed i 500 nm. Da un punto di vistastrutturale/molecolare è costituito da sequenze di amminoacidi (glicina e principalmenteprolina ed idrossiprolina) a formare catene peptidiche disposte a tripla elica. Se utilizzatocome supporto per la rigenerazione dei tessuti, agevola l’adesione, la proliferazione ed ilmetabolismo cellulare.

POLIMERI NATURALI


ACIDO IALURONICO

COLLAGENE

POLIMERI NATURALI


APPLICAZIONI

MATRICI TRIDIMENSIONALI DI ACIDO IALURONICOESTERIFICATO (HYAFF11)

Le cellule sono in grado di aderire ecrescere all’interno della matrice diacido ialuronico.

FIDIA ADVANCED BIOPOLYMERS

1. NON DEGRADABILI

Essi preservano la loro struttura pressoché immutata quando sono impiegati

funzionalmente nell’ambiente biologico in cui espletano la loro azione (sia invitro che in vivo).

PE

PTFE

PVAPET

PBT

PMMA

POLIMERI SINTETICI


POLIMERI SINTETICI


NON DEGRADABILI

1. POLIETILENE

2. POLY (VILYDENE) FLUORIDE

3. POLY(TETRAFLUROMETHYLENE)

4. POLY (VINIL ALCOHOL)

5. POLY(HYDROXYETHYLALCANOATE)

6. POLY(ETHYLENTEREFTALATO)

7. POLY(BUTYLENE TEREPHTHALATE)

8. POLY(METHYL METACRILATO)

9. POLY(HYDROXY ETHYL METACRILATO)

10. POLY(N-ISOPROPYLACRYLAMIDE)

11. POLY(DIMETHYLSILOXANO)

12. POLYDIOXANONE

13. POLYPYRROLE

2. DEGRADABILI

Essi perdono gradualmente la loro integrità strutturale, con una cinetica di

degradazione che varia da qualche settimana a qualche anno, a seconda

dell’interazione fra la loro struttura chimica e l’ambiente che li ospita. La

degradazione di tali materiali genera una serie di sottoprodotti che

dovranno poi essere metabolizzati dall’organismo nel quale è stato

effettuato il trapianto.

POLIMERI SINTETICI


DEGRADAZIONE RIDOTTI TEMPI DI APPLICAZIONE

Suture Drug delivery Membrane antiaderenti per ferite Protesi vascolari temporanee INGEGNERIA DEI TESSUTI

POLIMERI SINTETICI


DEGRADABILI

1. POLY(GLYCOL ACID)

2. POLY (LACTID ACID)

3. POLY(ETHYLENE OXIDE)

4. POLY(LACTIDE-CO-GLYCOLIDE)

5. POLYCAPROLACTONE

6. POLYANHYDRIDE

7. POLYPHOSPHAZENE

8. POLY(ORTHO-ESTER)

9. POLYIMIDE

I polimeri naturali hanno il vantaggio di possedere specifiche interazioni cellulari (il

cosiddetto “riconoscimento cellulare”). Dato che questi materiali sono prelevati da

tessuti umani o animali, non sono disponibili in grandi quantità. Inoltre, differiscono

notevolmente tra loro dipendentemente dell’organismo da cui sono prelevati. Infine, i

materiali naturali hanno una limitata versatilità nella costruzione di una matrice

extracellulare con specifiche proprietà.

POLIMERI NATURALI E SINTETICI


DIFFERENZE

I polimeri sintetici possono essere riproducibili su grande scala e possono essere

trasformati in una matrice tridimensionale nella quale la struttura principale, le proprietà

meccaniche e la velocità di degradazione possono essere controllate e manipolate. Le

matrici esogene fabbricate con polimeri biodegradabili hanno la capacità aggiuntiva di

“sciogliersi” nell’organismo, evitando di creare disagi in quanto corpo estraneo. Al

contempo il loro principale limite resta comunque la mancanza di segnali specifici al loro

interno per il riconoscimento cellulare.

POLIMERI DEGRADABILI


La bioerosione è sempredovuta all’azione di unagente biologico (unenzima, un microbo o unacellula).

I prodotti delladegradazione sono rimossimediante l’attivitàcellulare (fagocitosi)

CONSENSUS CONFERENCE OF THE

EUROPEAN SOCIETY OF BIOMATERIALS

Vert. 1996



Stabilità chimica del back-bone (erosion rate anhydride > ester > amide)Idrofobicità del monomero

(addition of hydrophobic comonomers reduce erosion rate)Morfologia del monomero:

crystalline vs. amorphous: ↑crystallinity ↑ packing density ↓ water penetration ↓erosion rate Peso molecolare iniziale del polimero prima della degradazioneAzione di plasticizzanti, additivi, catalizzatoriGeometria del device impiantato (surface/volume ratio)Ridotta permeabilità del polimero allo stato vetroso

FATTORI CHE INFLUENZANO LA BIOEROSIONE



EFFETTO DEL PESO MOLECOLARE SULLE PROPRIETA’ MECCANICHE

PROPRIETA’ DI POLIMERI BIODEGRADABILI

AUTOCLAVE: La maggior parte dei polimeri non possono essere sottoposti a cicli disterilizzazione a vapore o a secco, poiché le temperature impiegate (tra 120° e190°C) sono generalmente superiori alla temperatura di transizione vetrosa e, inqualche caso, anche alla temperatura di fusione. Tali condizioni possono determinareconsistenti variazioni delle proprietà fisiche e meccaniche di tali polimeri, soprattuttoin termini di diminuzione del peso molecolare e quindi di cinetica di degradazione sia invitro che in vivo. AUTOCLAVE



Le tecniche di sterilizzazione più usate comunemente fanno ricorso a calore, vapore,radiazioni (raggi γ) o ad una loro combinazione. I polimeri a seguito del processo disterilizzazione, accelerano i meccanismi di degradazione molto più che in altri materiali(metalli, ceramici, polimeri reticolati).

La sterilizzazione a raggi γ produce su tali polimeri lo stesso effetto della sterilizzazione a vapore o asecco, in quanto, soprattutto a dosi molto elevate, determina una scissione delle catene polimeriche conla formazione di radicali che accelerano i processi ossidativi.

Un altro processo di sterilizzazione è quello che fa ricorso all’esposizione all’ossido di etilene.Quest’ultimo è in grado di uccidere i microrganismi per alchilazione dei gruppi amminici degli acidinucleici. Tuttavia, l’ossido di etilene è un gas tossico per cui ogni residuo in un impianto può indurre unareazione tossica in vivo.. Inoltre è un gas infiammabile ed esplosivo, per tale ragione viene normalmentemescolato a gas inerti, il che pone problemi di carattere ambientale.

Tecniche di sterilizzazione alternative prevedono l’utilizzo di fluidi supercritici. Il biossido di carbonioè non tossico e facile da maneggiare nelle condizioni supercritiche. Le proprietà sterilizzanti della CO2supercritica sono relative alla sua efficacia nell’inattivare 8 tipi diversi di batteri grazie alla suacapacità di diffondere all’interno della cellula batterica e alterarne il Ph, piuttosto che distruggerne lamembrana.

STERILIZZAZIONE DI POLIMERI BIODEGRADABILI



STORAGE AND PACKAGING

Sottovuoto

In contenitori rivestiti in alluminio

In sacchetti di plastica

Conservazione a seconda del materiale specifico in condizioni di refrigerazione (4°C)



Polyhydroxybutyrate (PHB),

Polyhydroxyvalerate (PHV)

Loro copolimeri

BIOPOL® (70% PHB – 30%PHV)

POLIESTERI BIODEGRADABILI

In vivo il PHB degrada nell’acido

idrossibutirrico che è un costituente del

sangue umano. Ne deriva la non tossicità e

l’elevata biocompatibilità del materiale.

PHB omopolimero è altamente cristallino e

comportamento meccanico di tipo fragile

PHB copolimero con acido idrossivalerico è

invece meno cristallino, più flessibile e più

processabile.

APPLICAZIONI

Rilascio controllato

Suture bioassorbibili

Pelle artificiale




POLICAPROLATTONE (PCL)

CAPRINOR®, implantable biodegradable contraceptive

Semicristallino (60-70%)

Velocità di degradazione inferiore al PLA (6 – 48 mesi)Dissolve nel corpo e non richiede rimozione

La degradazione della matrice avviene a seguito della

degradazione per idrolisi dei gruppi estere

autocatalizzata dai gruppi carbossilici terminali di

catena con la formazione eventuale di anidride

carbonica ed acqua.

APPLICAZIONI

Sistemi transdermici

Scaffold biodegradabili

Drug delivery




ACIDO POLIGLICOLICO (PGA)

DEXON® Suture bioassorbibili temporanee (2-4 weeks)

BIOFIX® Viti bioassorbibili per fratture ossee

Altamente cristallino

Elevato punto di fusione

Ridotta solubilità in acqua




ACIDO POLILATTICO (PDLA, PLLA)

L’acido polilattico presenta due stereoisomerie:

D-PLA di natura amorfa particolarmente impiegato nel drug delivery

L-PLA invece risulta semicristallino e mostra proprietà meccaniche, in forma di

fibre, particolarmente indicate per la realizzazione di suture riassorbibili



ALTRI POLIMERI BIODEGRADABILI

COPOLIMERI PLA/PGA

Il PLA più idrofobico del PGA limita l’assorbimento d’acqua riducendo la velocità di

degradazione idrolitica rispetto al solo PGA ma conservando proprietà meccaniche

accettabili per la realizzazione di suture (VICRIL®, POLYGLACTIC910®)

POLIANIDRIDI

Altamente reattivi e idroliticamente instabili degradano per erosione superficiale senza

catalizzatori.

Possono essere alifatici (CH2 in backbone and side chains) con tempi di degradazione

brevi (pochi giorni) o aromatici (benzene ring as the side chain) con tempi di

degradazione lunghi (alcuni anni).

A seguito di un’eccellente biocompatibilità sono impiegati per la realizzazione di drug-

loaded devices ottenuti mediante microencapsulazione di insulina, bovine growth factors

(BSA), enzimi.

Affinché le proprietà meccaniche dello scaffold risultino strettamente coordinate a quelle

proprie del nuovo tessuto, è necessaria l’ottimizzazione di un parametro fondamentale: il

tempo di degradazione.



POLIMERI BIODEGRADABILI NELL’INGEGNERIA DEI TESSUTI

A) Fabbricazione dello scaffold bioassorbibile

B) Semina statica delle cellule (es. osteoblasti) in disco di Petri

C) Crescita di nuovo tessuto primario in sistema dinamico di coltura (es. spinner flask).

D) crescita di tessuto maturo in ambiente fisiologico riprodotto mediante l’utilizzo di bioreattori.

E) Impianto chirurgico.

F) Assimilazione e rimodellamento del tessuto trapiantato.

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