Basi molecolari del Basi molecolari del comportamento delle comportamento delle cellule cancerosecellule cancerose

Lo studio di embrioni in via di sviluppo e di topi geneticamente modificati ha aiutato a scoprire la funzione dei geni critici per il cancro.

GENE MUTATOCome funziona nelle cellule normali

Come sue mutazioni contribuiscono ai comportamenti aberranti tipici delle cellule cancerose

Per la tumorigenesi sono necessarie mutazioni multiple.

Molti geni critici per il cancro regolano la

proliferazione cellulare.

I componenti delle vie di segnalazione che normalmente funzionano per inibire la proliferazione cellulare spesso appaiono come soppressori dei tumori.

Non sorprende infatti che mutazioni che colpiscono direttamente il sistema centrale del controllo del ciclo cellulare compaiano in molti cancri.

La crescita continua di un cancro richiede cambiamenti

ereditabili che non solo sregolano la progressione del ciclo cellulare, ma provocano anche crescita cellulare.

DIVISIONE CELLULARE

Sistema di controllo che fa sì che vi sia rispettivamente un solo cromosoma in ogni cellula figlia

Ingrandimento della cellula prima della divisione

Cruciale per il controllo della crescita cellulare:

Via di segnalazione intracellulare

Fosfoinositide 3-chinasi/Akt attivata da proteine

segnale extracellulari.

La sua attivazione:- Stimola la sintesi proteica- Aumenta notevolmente l’assorbimento di glucosio- Aumenta l’assorbimento di acetil CoA nel citosol per la

sintesi dei lipidi

Fosfatasi PTEN limita l’attivazione di Akt defosforilando le molecole che la PI3-chinasi fosforila.

EFFETTO WARBURG: Eccessiva glicolisi.

E’ particolarmente importante perché causa escrezione del piruvato in eccesso come lattato, facilmente rilevabile dalle tomografie total body.

L’apoptosi:

- Elimina le cellule in eccesso (es. linfonodi che proliferano molto velocemente)

- Elimina cellule danneggiate o sottoposte a stress.

Però mutazioni nei geni che regolano l’apoptosi permettono alle cellule cancerose di sopravvivere quando non dovrebbero.

Es.

Bcl2: Proteina che inibisce l’apoptosi. La sua espressione è attivata da una traslocazione cromosomica in un linfoma a cellule B. Ciò permette la sopravvivenza dei linfociti B che diversamente morirebbero.

Il gene p53 potrebbe essere il gene più importante per la prevenzione del cancro umano.

P53 induce l’apoptosi:

- Stimolando l’espressione di molti geni proapoptotici

- Legandosi alle proteine Bcl2 sulla superficie dei mitocondri ed inattivandole

Se manca p53

La cellula muore La cellula

prolifera con il genoma

danneggiato

Perdita dei geni

soppressori dei tumori

Attivazione di oncogeni

(Inoltre la cellula tumorale senza p53 risulta molto meno sensibile all’irradiazione e a molti farmaci anticancro, che altrimenti provocherebbero la loro morte o l’arresto della loro proliferazione).

Ricapitolando, la perdita dell’attività di p53 :

• Permette alle cellule con DNA danneggiato di continuare il ciclo cellulare

• Permette loro di evitare l’apoptosi• Permettendo di continuare il ciclo cellulare con

cromosomi danneggiati, porta all’instabilità genetica tipica delle cellule cancerose, consentendo di accumulare ulteriori mutazioni che promuovono il cancro a mano a mano che si dividono

• In alcuni tipi di tumore rende le cellule relativamente resistenti ai farmaci anticancro e all’irradiazione

MOLTE MUTAZIONI POSSONO CONTRIBUIRE A CIASCUNO DI QUESTI TIPI DI COMPORTAMENTO SBAGLIATO, MA LE MUTAZIONI DI p53

CONTRIBUISCONO A TUTTI

Modo in cui la replicazione di DNA danneggiato può portare ad anomalie

cromosomiche

Rottura filamenti

Fibre

del fuso mitotico

I virus tumorali a DNA

Virus:- Invasivi- Latenti

Possono verificarsi eventi accidentali che attivano prematuramente alcune delle proteine virali che il virus utilizzerebbe normalmente nella sua fase replicativa per permettere al DNA virale di replicarsi indipendentemente dal ciclo cellulare.

Questo tipo di evento può causare una proliferazione persistente della cellula ospite.

Es. PAPILLOMAVIRUS: Causa di verruche umane, ed

importante specialmente come fattore chiave causale nei carcinomi della cervice uterina.

E2F

La metastasiLe modificazioni delle cellule tumorali che portano a

metastasi sono ancora in gran parte un mistero. Non è nemmeno chiaro quali sono le proprietà che deve assumere una cellula cancerosa perché diventi metastatica.

2 ipotesi:- ESTREMA: Non servono ulteriori cambiamenti

genetici oltre a quelli necessari per indebolire i controlli normali di crescita, divisione e morte cellulare.

- OPPOSTA: La metastatizzazione è un processo difficile e complesso che richiede ulteriori mutazioni, così variate che sono difficili da individuare singolarmente.

1 cambiamento nelle cellule metastatiche:

sovraespressione di RhoC (GTPasi che aiuta a mediare la mobilità cellulare

basata sull’actina).

La metastatizzazione presenta problemi diversi per tipi diversi di cellule.

2 FASI PER LA METASTASI:

- Uscita dall’epitelio parentale e invasione del tessuto sottostante (processo simile a EMT, Transizione Epiteliale Mesenchimale). Cambiamenti nell’espressione del gene E- caderina.

- Trasferimento in siti lontani attraverso il sangue o i vasi linfatici e formare metastasi

Barriere della metastatizzazione

VEGF

Poliposi adenomatosa familiare del colon

TRATTAMENTO DEL CANCRO

- Prevenzione

- Diagnosi

- Cura

- LATO POSITIVO:

Le terapie tradizionali sfruttano l’instabilità genetica e la perdita delle risposte ai punti di controllo del ciclo cellulare nelle cellule cancerose.

- LATO NEGATIVO:

L’instabilità genetica però aiuta i cancri a diventare progressivamente più resistenti alle malattie.

VARIE MUTAZIONI GENETICHE

ETEROGENEITA’

PIU’ TRATTAMENTI

RESISTENZA AI FARMACI

RESISTENZA MULTIPLA AI FARMACI

NUOVE TERAPIENUOVE TERAPIE

- TRATTAMENTI ANTIESTROGENI TRATTAMENTI ANTIESTROGENI Farmaci che bloccano la sintesi degli Farmaci che bloccano la sintesi degli estrogeni prevengono o ritardano le estrogeni prevengono o ritardano le recidive dei cancri alla mammella che recidive dei cancri alla mammella che sono stati esaminati e trovati positivi per sono stati esaminati e trovati positivi per l’espressione dei recettori per gli l’espressione dei recettori per gli estrogeni. Questi trattamenti non estrogeni. Questi trattamenti non uccidono le cellule tumorali, ma uccidono le cellule tumorali, ma impediscono agli estrogeni di impediscono agli estrogeni di promuovere la loro proliferazione.promuovere la loro proliferazione.

- METODI PIONIERISTICI METODI PIONIERISTICI

Di nessuna utilità clinica, perché Di nessuna utilità clinica, perché provati solo in sistemi modello. Non provati solo in sistemi modello. Non funzionano nell’uomo, hanno pesanti funzionano nell’uomo, hanno pesanti effetti collaterali oppure sono troppo effetti collaterali oppure sono troppo difficili da implementare.difficili da implementare.

- SFRUTTAMENTO DELLA DIPENDENZA SFRUTTAMENTO DELLA DIPENDENZA DALL’ ONCOGENEDALL’ ONCOGENE

Di grande successo. E’ una strategia che si Di grande successo. E’ una strategia che si basa sulla basa sulla dipendenza dall’oncogenedipendenza dall’oncogene, , ovvero sulla dipendenza che alcune cellule ovvero sulla dipendenza che alcune cellule cancerose hanno nei confronti di una cancerose hanno nei confronti di una particolare proteina iperattiva che producono. particolare proteina iperattiva che producono. Consiste nel bloccare l’attività della proteina, Consiste nel bloccare l’attività della proteina, se ciò non danneggia eccessivamente i tessuti se ciò non danneggia eccessivamente i tessuti normali.normali.

- SFRUTTAMENTO DI ANTICORPISFRUTTAMENTO DI ANTICORPI Consiste nell’utilizzare anticorpi per Consiste nell’utilizzare anticorpi per

introdurre all’interno delle cellule tumorali introdurre all’interno delle cellule tumorali particolari molecole tossiche. Queste particolari molecole tossiche. Queste molecole possono anche diffondersi alle molecole possono anche diffondersi alle cellule tumorali circostanti, aumentando le cellule tumorali circostanti, aumentando le probabilità che anch’esse siano uccise probabilità che anch’esse siano uccise anche se l’anticorpo non si è legato anche se l’anticorpo non si è legato direttamente ad esse.direttamente ad esse.

CONTRO: Gli anticorpi sono molto difficili CONTRO: Gli anticorpi sono molto difficili da produrre in gran quantità, sono molto da produrre in gran quantità, sono molto costosi e devono essere somministrati per costosi e devono essere somministrati per iniezioneiniezione

I vasi sanguigni del tumore sono un I vasi sanguigni del tumore sono un bersaglio logico della terapia del bersaglio logico della terapia del cancro.cancro.

Molti cancri possono essere trattabili Molti cancri possono essere trattabili amplificando la risposta immunitaria amplificando la risposta immunitaria contro un tumore specifico.contro un tumore specifico.

Un trattamento con più farmaci

contemporaneamente è molto più efficace del trattamento sequenziale