Azione patogena degli agenti

chimici

Siamo costantemente esposti all’azione potenzialmente

tossica di un numero considerevole di sostanze chimiche

di varia origine e natura.

Il danno si traduce in effetti

Diffusi (non selettivi)

• Alterazione del pH

• Solubilizzazione di costituenti cellulari

• Denaturazione delle proteine

Selettivi, con alterazione di uno specifco costituenete

cellulare o di una funzione

• Veleni (sostanze tossiche)

Agenti chimici che modificano il pH

I sistemi cellulari sono sensibili alle variazioni di pH, la cui

omeostasi è regolata da specifici sistemi tampone.

L’esposizione ad acidi o basi forti si traduce in un danno

cellulare dipendente dall’entità della variazione di pH.

Solventi e agenti denaturanti

Solventi organici (etanolo, xilolo, acetone, ecc.) sono in

grado di solubilizzare i lipidi, inclusi i costituenti delle

membrane cellulari.

La cute limita l’azione di queste sostanze per la presenza

della cheratina.

Alcuni ioni metallici (Cu2+, Zn2+, Ni2+, ecc.) possono

indurre denaturazione delle proteine per interazioni

diretta.

Agenti denaturanti sono altri composti quale guanidina e

urea.

Agenti chimici tossici o veleni (1)

Rientrano in questo gruppo molecole naturali o di sintesi in

grado di determinare un danno selettivo, dovuto all’interazione

del tossico o di un suo metabolita con una particolare struttura

o costituente cellulare, alterandone la funzione.

Gli effetti lesivi sono proporzionali alla dose assunta.

La dose minima letale è la quantità minima di sostanza, riferita

a Kg di peso, letale per un essere umano.

Per alfa-amanitina (sostanza tossica presente in Amanita

phalloides) DML= 100mg/Kg

Soli 7mg di alfa amanitina sono in grado di uccidere un

uomo di 70 Kg.

Tossicità acuta e cronica

Agenti chimici tossici o veleni (2)

Molte sostanze tossiche diventano tali a seguito della loro

metabolizzazione con produzione di metaboliti a loro volta in

grado di interagire con componenti/funzioni cellulari.

Fluoroacetato (non tossico) con la sua componente acetato

entra nel ciclo di Krebs dove è convertito in fluorocitrato

(tossico) che inibisce selettivamente l’enz. aconitasi ,

bloccando il ciclo di Krebs e la produzione di energia

cellulare.

Composti esogeni o xenobiotici (inquinanti, coloranti, pesticidi,

farmaci, ecc. ), spesso lipofili, sono opportunamente modificati

da specifici sistemi (sintesi protettive) per favorirne

l’inattivazione e la loro escrezione.

Obiettivo: aggiungere

alla molecola lipofilica

gruppi -OH, -SH, -COOH,

-NH2 per aumentarrne la

polarità riducendo il

riassorbimento renale.

Malattie infettive

I microrganismi sono gli agenti eziologici delle malattie infettive.

Il contagio rappresenta la presa di contatto del microrganismo conun qualsiasi organismo pluricellulare a cui segue l’infezione se ilmicrorganismo e capace di moltiplicarsi in esso.

Il rapporto che si instaura tra microrganismo e ospite può essereessenzialmente di tre tipi:

Parassitismo – se il microrganismo trae vantaggio dallaconvivenza a danno dell’ospite

Commensalismo – quando il vantaggio e solo di un membrosenza danno per l’altro

Mutualismo – quando ciascuno trae vantaggio dallaconvivenza con l’altro.

I microrganismi patogeni sono: Batteri, Virus, Protozoi, Elminti,Nematodi, Funghi.

Batteri

Flora batterica saprofitica

Nel nostro organismo sono presenti numerosi

microrganismi che vivono come commensali e costituiscono

la flora batterica saprofitica (cute, cavo orale, apparato

respiratorio, intestino, vagina).

Occasionalmente, quando si verifica un calo delle difese

immunitarie dell’organismo essi possono divenire patogeni

dando luogo ad infezioni opportunistiche.

Batteri patogeni

I microrganismi che sviluppandosi nell’ospite sono in grado di dar

luogo a manifestazioni patologiche sono detti patogeni.

Essi devono avere caratteristiche tali da poter inattivare i vari

meccanismi di difesa dell’ospite e che ne determinano la

virulenza.

Tossinogenesi (1)

L’azione patogena esercitata dai microrganismi dipende in granparte dalla produzione di molecole ad azione tossica (le tossine),che possono essere secrete all’esterno (esotossine) o liberate conla morte del microrganismo (endotossine). Quest’ultime sono di fattocostituenti della parete batterica (Gram-).

Tossinogenesi (2)

ESOTOSSINE

Sono da sole responsabili dell’effetto patogeno, normalmenteesercitando la loro azione selettivamente su alcuni tipi cellulariche presentano recettori specifici (principalmente prodotte dabatteri Gram+).

Sono dotate di elevato potere antigenico, inducono cioè laproduzione di specifici Ab in grado di inattivare la tossina(antitossine).

Le esotossine inattivate (calore, ag. Chimici) conservano leproprietà antigeniche (anatossine) e sono utilizzate nella profilassivaccinale.

Tossina difterica

E’ una proteina di 68 kDa costituita da due frammenti A e B. Ilframmento B, interagendo con specifici recettori sulla superficiedi cellule bersaglio, consente l’internalizzazione del frammentoA che svolge la sua azione tossica bloccando la sintesi proteica.

Tossinogenesi (3)

Tossina colerigena

E’ un’enterotossina i cui recettori specificisono localizzati sulle cellule dell’epiteliointestinale. Il meccanismo è simile alprecedente con un frammento A che,internalizzato impedisce all’ enterocita diassorbire Na+ e H2O e stimola lasecrezione di Cl-, HCO3

- e Na+, causandola profusa diarrea che determinal’imponente perdita di acqua ed elettroliti.

Tossina tetanica e botulinica

Sono neurotossine che agiscono surecettori specifici delle cellule nervosealterando la trasmissione di segnaliinibitori o eccitatori e determinando paralisispastica e flaccida rispettivamente. Sonoentrambe prodotte da batteri sporigeni eanaerobi obbligati (Clostridium tetani ebotulinum rispettivamente).

Tossinogenesi ()

ENDOTOSSINE

Sono costituenti di natura lipopolisaccaridica (LPS) della parete deimicrorganismi (principalmente Gram-), che esplicano la loro azioneindirettamente quando riconosciuti dai macrofagi che a seguito di ciòsecernono una serie di importati molecole biologiche responsabili didifferenti effetti: Febbre, Leucopenia, Coagulazione disseminataintravascolare, Shock.

I Virus

I virus sono entità biologichemicroscopiche (visibili solo almicroscopio elettronico) forniti di unproprio genoma, ma incapaci direplicarsi se non all’interno di unacellula ospite: sono pertanto parassitiintracellulari obbligati.

I virus sono costituiti da:

Genoma – DNA o RNA e quindiDNAvirus e RNAvirus.

Capside – Involucro proteicoche circonda e protegge ilgenoma virale

Rivestimento pericapsidico –Non sempre presente. Di naturalipoproteica e non codificato dalgenoma virale.

Replicazione Virale

Per potersi replicare un virus utilizza le strutture biosintetiche della cellulaospite per sintetizzare i propri costituenti.

Si riconoscono momenti diversi:

Interazione con l’ospite – il virus è in grado di riconoscere specificirecettori sulla superficie della cellula e si lega ad essi (ciò spiegal’infezione preferenziale di alcuni tipi cellulari).

Fagocitosi – il virus è fagocitato dalla cellula (formazione delfagosoma). L’azione degli enzimi lisosomiali distrugge l’involucroproteico del virus e libera il genoma virale.

Integrazione del genoma virale – Il genoma virale può essere integratonel genoma della cellula ospite, inducendo questa ad esprime i genidel virus.

Assemblaggio delle particelle virali – La cellula replica il genoma viralee sintetizza le proteine del capside. Questi componenti si riorganizzanoa costituire nuove particelle virali all’interno della cellula.

Morte della cellula ospite – Il virus può determinare la lisi della cellulaliberando all’esterno le particelle virali neosintetizzate che possonoinfettare altre cellule.

Meccanismi patogenetici delle

infezioni virali (1)

L’ingresso del virus (contagio) può seguire diverse vie:

Via cutanea

Via delle mucose

Vie dei tessuti sottocutanei - alcuni virus inoculati dal morso di insetti o animali (la rabbia)

Via ematica – (virus dell’epatite, HIV)

Via transplacentare – dalla madre al feto attraverso la placenta (rosolia, citomegalovirus)

L’efficienza dei sistemi di difesa dell’ospite definisce l’evoluzione successiva dell’infezione:

Arresto dell’infezione ad opera dei sistemi difensivi dell’organismo.

Formazione di un focolaio di replicazione virale (in cellule dotate di specifici recettori) e avvio di un processo infiammatorio locale

Liberazione di virioni neosintetizzati e diffusione dell’infezione per contiguità

Diffusione dell'infezione a distanza per via ematica o linfatica.

Meccanismi patogenetici delle

infezioni virali (2)

L’infezione virale decorre normalmente in forma acuta con manifestazioneconclamata della patologia. In alcuni casi tuttavia il decorso può esserediverso.

Infezioni virali subcliniche o inapparenti – vi è contagio e replicazionedel virus ma con assenza di sintomi.

Infezioni virali persistenti - dopo la malattia conclamata e laguarigione, il virus persiste nell’organismo e può ripresentarsisuccessivamente con una malattia conclamata con caratteristichedifferenti

Infezioni virali ricorrenti – la guarigione non elimina completamente ilvirus che permane e si ripresenta con i segni clinici della malattia inmaniera ricorrente (herpes).

Infezioni virali lente – la malattia si manifesta dopo un periodo diincubazione molto lungo (AIDS).

Infezioni da Protozoi (1)

I protozoi sono organismi unicellulari eucarioti che presentano meccanismidi riproduttivi caratteristici che, per alcuni, si realizzano in ospiti appartenentia diverse specie.

Tra i protozoi patogeni per l’uomo si riconoscono

Flagellati a localizzazione intestinale (Giardia intestinalis) e genito-urinaria (Thricomonas vaginalis).

Emoflagellati a localizzazione ematica e nei tessuti profondi (Tripanosomie Laieshmanie).

Sporozoi, protozoi parassiti endocellulari di piccole dimensioni.

TOXOPLASMOSI

Il toxoplasma gondii è un protozoo che può infettare diverse specie(particolarmente cani e gatti). Nell’uomo l’infezione è localizzata nelle celluledel sistema monocito-macrofagico è può essere asintomatica. Possonoattraversare la placenta e l’infezione in gravidanza è estremamentepericolosa per il feto.

Infezioni da Protozoi (2)

MALARIA

Assai diffusa in passato in Italia. L’agente eziologico è un protozoo:

Plasmodium vivax – terzana benigna.

Plasmodium falciparum – terzana maligna

Plasmodium malariae – quartana

Plasmodium ovale – forma simile alla terzana benigna

Il plasmodio è trasmesso all’uomo dalla puntura della zanzara(specie anopheles) nel cui intestino esso compie la fase sessuatadel suo complesso ciclo riproduttivo. Nella prima fase (prime duesettimane) l’infezione è limitata agli epatociti, di qui si estende alleemazie del sangue circolante che ciclicamente sono distruttedeterminando anemia e febbre con un caratteristico andamentotemporale.

Infestioni da Elminti

Gli elminti sono parassiti vermiformi con ciclo biologico che si realizza indue ospiti distinti appartenenti a specie diverse:

Ospite intermedio – in cui si ritrova la forma larvale del parassita.

Ospite definitivo – in cui ritroviamo la forma adulta del parassita.

TENIASI

Determinate da elminti in cui l’uomo è l’ospite definitivo:

Tenia saginata – contratta per ingestione di carne poco cotta dibovini, a loro volta infestati dalle uova emesse dall’uomo con le feci.La forma embrionale si incista nel muscolo del ruminante. Nell’uomopuò sviluppare l’organismo adulto che si localizza generalmentenell’intestino.

Tenia solium - contratta per ingestione di carne poco cotta di maiale.La forma adulta nell’uomo si localizza nell’intestino (anche 2-3 m. dilunghezza; verme solitario).

Meccanismi di difesa

dell’organismo

I sistemi di difesa dell’organismo nei confronti deimicrorganismi patogeni si attuano essenzialmente sutre diversi livelli:

barriere meccaniche e chimiche

fattori umorali e cellulari dell’immunità innata oaspecifica

fattori umorali e cellulari dell’immunità specifica(o acquisita).

Barriere meccanico-chimiche

Sono di fatto un sistema di difesa aspecifico che impedisce aimicrorganismi di penetrare all’interno delle cellule dell’ospitesviluppando l’infezione.

Esse sono costituite da:

cellule epiteliali che formano il rivestimento cutaneo e lemolecole da esse sintetizzate e secrete.

Secrezioni delle ghiandole annesse (sudore, muco,lacrime, ecc.)

Di particolare interesse sono alcuni peptidi compostiprincipalmente a arginina e lisina, prodotti da diversi tipicellulari e dotati di azione antimicrobica simile a quella degliantibiotici. Tali sostanze sono dette defensine e sono prodottedalle cellule epiteliali e dai leucociti.

Fattori dell’immunità innata (1)

Superate le barriere meccanico-chimiche, sul microrganismopossono agire fattori:

Cellulari – granulociti polimorfonucleati (PMN), celluledendritiche, monociti/macrofagi, cellule natural killer (NK).

Umorali - proteine plasmatiche (sistema delComplemento) ed altre proteine reattive.

Tale forma di immunità è

Innata – perché presente alla nascita

Attiva contro tutti i microrganismi (riconoscimento dicostituenti comuni alla parete cellulare di molti patogeni(Pathogen Associated Molecular Patterns – PAMP).

Non dipendente da un precedente contatto con l’agentepatogeno.

Non rafforzata da infezioni pregresse.

Fattori dell’immunità innata (2)

L’immunità aspecifica è essenziale per la difesadell’organismo per l’immediatezza dell’intervento dei sui fattorie per l’importante azione microbicida.

I fattori cellulari ed umorali coinvolti hanno inoltre un ruoloimportante nel sostenere il processo infiammatorio che tendea circoscrivere e limitare l’azione del microrganismo patogenoal focolaio di infezione primario.

Si realizza di fatto una sinergia operativa tra

Infiammazione

Risposta immunitaria aspecifica

Preparazione della risposta immunitaria specifica

Le Citochine

Sono un esteso gruppo di molecole proteiche rilasciate dalle cellule coinvoltenel processo infiammatorio e nella risposta immune, ma anche da molti altritipi cellulari.

Il loro effetto su cellule bersaglio dotate di specifici recettori può esseredifferente per i diversi citotipi. In generale esse esercitano un effettostimolatorio o inibitorio di alcune funzioni cellulari.

Le interleuchine sono state le prime ad essere identificate nei linfociti.

Il meccanismo di azione può essere di tipo

Autocrino – agiscono sulle stesse cellule che le hanno prodotte

Paracrino – agiscono su cellule prossime a quelle che le hannoprodotte, diffondendo nel liquido interstiziale

Endocrino – azione a distanza veicolate dal sangue

Le chemochine sono una classe di citochine rilasciate dalle cellule del focolaioflogistico che svolgono un’azione di richiamo di altre cellule nella sededell’infiammazione (attività chemiotattica).

Sono piccole proteine basiche caratterizzate dalla presenza, in piùpunti della molecola di 4 residui di cisteina che intervengono nellaformazione di ponti disolfuro.

Ne sono state identificate almeno una cinquantina.