Aspetti critici nella scelta Aspetti critici nella scelta di dispositivi medici di dispositivi medici

specialisticispecialistici

Master Universitario di II Livello inGoverno Clinico del Farmaco e Dispositivo Medico

Anno Accademico 2010-2011

Luigi SpazianteU.O. Farmaceutica Dispositivi Medici

Azienda Ospedaliero – Universitaria Pisana

AgendaAgenda

Generalità sull’HTA;

Dispositivi Medici e ricerca clinica;

L’analisi della sicurezza e dell’efficacia;

L’analisi economica.

Innovazione tecnologicain campo biomedico

L’innovazione tecnologica in medicina ècaratterizzata da:- particolare natura dei beni prodotti (subentrano anche fattori di natura etica e sociale);- eterogeneità degli attori interessati (industria, medici, pazienti, politici, terzi pagatori);- rilevanza del ruolo di “utente” (paziente) e del suo “agente” (medico) nell’individuazione delle potenziali traiettorie dell’innovazione.

Cicchetti A.,et al. L’utilizzo di modelli decisionali per le valutazioni economiche dei farmaci in Italia: stato dell’arte e prospettive future. Pharmacoeconomics – Italian Research Articles 2007; 9(2): 59-74

Tecnologia sanitaria: definizioneLe “tecnologia” in sanità sono:

- farmaci;- dispositivi medici;- sistemi diagnostici;- procedure mediche e chirurgiche;- modalità di intervento (servizi di erogazione delle prestazioni, sistemi di finanziamento, caratteristiche delle infrastrutture)

utilizzati per la prevenzione, la diagnosi, il trattamento o la riabilitazione delle condizioni di salute.

“Un approccio multidisciplinare di valutazione a

supporto delle decisioni politiche nei sistemi

sanitari”

Renaldo N. Battista (1994)McGill University

HTA: definizione

HTA: un ponte fradecisione e ricerca

Le decisioni in sanitàDECISIONE SANITARIA: è presa dal decisore in un contesto che può prevedere anche l’influenza di eventuali detentori di interessi (stakeholder) come pazienti, medici, ordini professionali, amministratori locali, ecc. FATTORI TECNICI DI INCERTEZZA: sicurezza, efficacia, sostenibilità finanziaria, importanza della patologia, presenza di implicazioni organizzative, fattori sociali ed etici. FATTORI NON TECNICI DI INCERTEZZA: motivazioni ideologiche, posizioni di una data organizzazione, rivalitàfra gruppi di professionisti, conflitti giurisdizionali fra diverse autorità di governo.

Il ciclo di vita di una tecnologia

I prodotti dell’HTA

La nuova tecnologia, per quanto “brillante”possa sembrare, deve (in maniera documentata):• essere sicura;• portare un vantaggio clinico al paziente;• essere costo-efficace (migliorare l’efficacia rispetto ad un comparator allo stesso costo o ad un costo marginale considerato ragionevole).

HTA in sintesi

- Utilizza la metodica scientificamultidisciplinare tipica dell’Health TechnologyAssessment;

- Se disponibili, i report prodotti dalle agenzie internazionali fra le evidenze secondarie.

Il prodotto dell’Hospital Based HTA è quasi sempre “leggero” ed eventualmente redatto in forma comprensibile in relazione a quale sia il “decisore”.

Hospital Based HTA

Dispositivi MediciDispositivi Medicie ricerca clinicae ricerca clinica

Con l’espressione “Dispositivo Medico” si definiscono articoli anche molto eterogenei fra di loro e con differenti livelli di rischio per pazienti ed operatori.Fra i DM si considerano infatti:− dispositivi non impiantabili (es: dispositivi per medicazione come cerotti e garze);− dispositivi impiantabili attivi (pacemaker, valvole meccaniche e biologiche, protesi ortopediche, ecc.);− dispositivi di diagnostica per immagini (es: TAC, RM, ecc.).− ….molto altro ancora.Le differenze esistenti fra classi diverse di DM rendono difficilmente generalizzabile il processo di valutazione.

Dispositivi Medici

Dispositivi Medici

Farmaci vs Dispositivi Medici

- Attività generata da mezzi fisici (azione meccanica, barriera fisica, sostituzione o supporto ad organi o funzioni del corpo);

- Impatto alto dell’organizzazione delle strutture;

- Impatto medio basso della compliance del paziente;

- Ciclo di vita ridotto (2-3 anni);

- Multidisciplinarietà della ricerca di base;

- Commercializzazione subordinata all’ottenimento del marchio CE

Dispositivi Medici- Attività farmacologica, immunologica o metabolica;

- Impatto medio/basso dell’organizzazione delle strutture;

- Impatto alto della compliance del paziente;

- Ciclo di vita lungo (10-15 anni);

- Ricerca di base guidata dalla Biologia e dalla Farmacologica;

- Commercializzazione subordinata all’ottenimento dell’A.I.C.

Farmaci

In Europa, l’immissione in commercio èsubordinata al rilascio del marchio CE da parte di un Organismo Notificato, il quale ha l’obbligo di verificare le funzioni tecniche del DM (es: affidabilità, prestazioni, sicurezza elettrica).

La Direttiva europea 2007/47/CE, recepita con il D.Lgs. n. 37 del 25 gennaio 2010, ha esteso l’obbligo di presentazione di dati clinicicomprovanti l’efficacia.

Immissione in commercio

La valutazione clinica può basarsi su:- Dati clinici pre-esistenti (esperienze cliniche, indagini cliniche svolte con DM simili, registri, raccolte di letteratura pertinente);- Indagini cliniche svolte ad hoc.Per i dispositivi medici impiantabili e per i dispositivi medici di classe III devono essere condotte indagini cliniche, salvo che non sia debitamente giustificato fondarsi sui dati clinici esistenti.

Immissione in commercio

239

20

237

12

221

16

anno 2008 anno 2009 anno 2010

Protocolli sperimentali AOUP Indagini cliniche

Protocolli sperimentali AOUPanni 2008 - 2010

8,4%

5,1%7,2%

Europa e Stati Uniti

Mentre in Europa non esiste un ente regolatorio unico deputato al controllo dei dossier dei DM e alla commercializzazione (per i farmaci: EMA), negli Stati Uniti la Food and Drug Administration (FDA) èl’ente responsabile della sicurezza, dell’efficacia e dell’introduzione dei DM (e dei farmaci) sul mercato.

Food and Drug Administration

L’FDA classifica i DM in 3 classi di rischio:- classe I: DM a basso rischio che, se complianticon le GMP, sono inseriti nella lista di registrazione.- classe II: DM a moderato rischio, la cui commercializzazione è subordinata alla “PremarketNotification” o “510(k)” che non richiede dati clinici.- classe III: DM ad alto rischio per i quali è richiesta la “Premarket approval (PMA)” che comprende dati clinici riguardanti la sicurezza e l’efficacia.

Food and Drug Administration

PMAPMN – 510(k)

I filtri cavali sono dispositivi destinati ad essere posizionati nella vena cava inferiore per impedire la migrazione al letto vascolare polmonare degli emboli staccatisi da un trombo venoso situato a monte. Vengono utilizzati per quei pazienti per i quali ècontroindicata la terapia anticoagulante.

Gli autori dello studio hanno valutato retrospettivamente (aprile 2004 – gennaio 2009) la prevalenza di fratture ed embolizzazioni su 80 pazienti che avevano avuto un impianto dei filtri “Recovery” (prima generazione) o “G2” (seconda generazione) della Bard.

16%

Indagini cliniche con DM:difficoltà metodologiche

- Assenza di dati preclinici acquisiti sul modello animale;- Difficoltà/impossibilità ad effettuare prove su volontari sani;- Difficoltà/Impossibilità a condurre RCT; - Difficoltà/Impossibilità a condurre trattamenti in cieco (es: intervento chirurgico fittizio);- Difficoltà/Impossibilità di standardizzare immediatamente un trattamento effettuato con DM.

La necessità di training e la curva di apprendimento

Spesso l’utilizzo di un nuovo DM richiede un

periodo di training iniziale (più o meno lungo e

complesso) durante il quale l’utilizzatore deve

essere affiancato da un sanitario già esperto.

L’iniziale inesperienza dell’utilizzatore è una

fonte di bias da considerare negli studi clinici nei

quali si paragona un nuovo DM ad uno vecchio.

La necessità di training e la curva di apprendimento

L’apprendimento dell’utilizzo di un nuovo DM descrive una curva; il tempo utile per raggiungere lo skill necessario al miglior utilizzo varia a seconda del DM e della propensione del singolo sanitario.

DM

Farmaco

Valutare un Dispositivo Medico

La scarsità e la qualità subottimale delle indagini cliniche disponibili spesso non consentono di effettuare una valutazione esaustiva dei Dispositivi Medici di recente commercializzazione.

Anche le grandi Agenzie internazionali producono report interlocutori.

- PREMARKETING: l’accesso al mercato non èstrettamente vincolato alla disponibilità di dati clinici qualitativi.

- POSTMARKETING: le indagini cliniche hanno molto spesso un disegno non comparativo. In assenza di un “comparator” è difficile/impossibile rilevare in valore clinico del nuovo DM.

Difficoltà nella valutazione di Dispositivi Medici (1)

La valutazione dei nuovi DM risulta essere quindi molto spesso “interlocutoria per mancanza di prove”.

Più il dispositivo medico è specialistico e complesso, maggiore sarà la magnitudine delle problematiche correlate alla valutazione del suo reale “valore” (inteso come efficacia clinica e costo connesso al raggiungimento di detta efficacia).

Le criticità devono essere affrontate:

- con metodo scientifico;

- con percorsi standardizzati e condivisi.

Difficoltà nella valutazione di Dispositivi Medici (2)

LL’’analisi dellanalisi dell’’efficacia efficacia e della sicurezzae della sicurezza

È uno strumento che, utilizzando metodi sistematici ed espliciti, riassume in modo efficiente le informazioni su cui basare le decisioni cliniche.Attraverso una revisione sistematica della letteratura è possibile valutare le conoscenze disponibili su un determinato argomento; tutti gli studi rilevanti devono essere identificati e valutati criticamente.

Systematic Review

I principali Database

Per la rilevazione delle evidenze, i principali database da consultare sono:- Pubmed/Medline (biomedicina) FREE

- Centre for Review and Dissemination FREE

- Embase (biomedicina/farmacologia)- Cinhal (Cumulative Index to Nursing and Allied) - Cochrane library (revisioni sistematiche)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed

http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/

La ricerca delle parole-chiaveLa migliore strategia di ricerca combina:- termini liberi (con eventuali sinonimi);- termini controllati. Questi ultimi possono essere reperiti in Pubmedconsultando il vocabolario MESH (Medical SubjectHeadings) utilizzato per indicizzare gli articoli delle riviste.I termini vengono poi combinati fra loro con gli operatori booleani (AND, OR, NOT).

Il modello PICO

Population

Patologia o CondizionePopolazione (genere, sesso, razza…)Stadio della malattiaSetting di cura

Intervention Tipo di trattamentoLivello di intervento (dose del farmaco, frequenza)Stadio dell’intervento (preventivo, avanzato,…)

Comparison Intervento alternativo (standard di trattamento, placebo, un altro intervento)

Outcome Esito clinico atteso (sopravvivenza, eventi evitati, minore invasività della procedura, riduzione del dolore, ecc)

Altri siti web da consultare

Altri database che possono fornire informazioni utili al completamento del profilo del dispositivo medico sono:- www.clinicaltrial.gov FREE

- www.fda.gov FREE

- Repertorio Nazionale dei Dispositivi Medici FREE

http://www.clinicaltrial.gov/

http://www.fda.gov/

Repertorio Nazionale dei DM

Evidence-Based Medicine

Qualità delle evidenze: la scala di Jadad

L’analisi delle evidenze

La fonte migliore di evidenze sono:- Review sistematiche- Metanalisi- Report di HTA.L’analisi di un dispositivo medico (o di un’altra tecnologia sanitaria) deve partire da questo tipo di pubblicazioni, se disponibili.

La Metanalisi

La metanalisi è una tecnica che consente di analizzare i risultati di studi clinici dal disegno simile o identico.Consente di completare una review sistematica riassumendo quantitativamente i risultati dei singoli studi al fine di ottenere un’unica stima del risultato.

Forest plot

Eterogeneità

Peso degli studi

Stima pooled

Risultato numerico della metanalisi (non èuna media; dà maggior peso agli studi che

forniscono maggiori informazioni)

È dovuta a fattori clinici o metodologici, e viene calcolata con i seguenti test:Cochran’s Q (eterog. se P < 0,10)

Higgins I2 (eterog. se I2 > 50%)

Funnel plot

Publication bias: gli studi che mostrano un effetto significativo hanno piùprobabilità di essere pubblicati e quindi inclusi nella meta-analisi.

Funnel plot

Review Managerhttp://ims.cochrane.org/revman

LL’’analisi economicaanalisi economica

L’Analisi economica

Una volta analizzata l’efficacia incrementale, devono essere investigati i costi da sostenere per ottenere tale efficacia.

L’analisi economica si fonda quindi sui dati clinici, in mancanza dei quali la valutazione avrà scarso valore decisionale.

L’assenza di un comparatore negli studi clinici consente di effettuare esclusivamente un’analisi costo/esito.

L’analisi incrementale

Si confrontano due dispositivi, “A” innovativo e “B”di riferimento, calcolando un ICER (Rapporto Costo Efficacia Incrementale):

Il risultato esprime il costo che si deve sostenere per ottenere un successo terapeutico in piùrispetto ad un trattamento di riferimento.

Costo A – Costo B

Efficacia A – Efficacia BICER =

Analisi incrementale: un esempio

Nel corso dello studio RAVEL, lo stent a rilascio di sirolimus Cypher®

si è dimostrato più efficace di uno stent metallico standard nella prevenzione delle restenosi e degli eventi clinici associati su pazienti elettivi con angina pectoris sottoposti a rivascolarizzazione di una singola lesione primaria in arteria coronarica.

Spaziante L, et al. Valutazione costo/efficacia di uno stent medicato al sirolimus: un’analisi prelimiare. congresso Sifo 2003

Tipi di analisi economica

Tipologie di analisi economica

QALY (Quality Adjusted Life Years)

Il QALY è una comune misura dello stato di salute utilizzata nell’analisi costo-utilità e che rappresenta la quantità di vita (Y) aggiustata per la qualità della vita o utilità (Q).

QALY = Y x Q

Esempio: se una persona sana ha uno stato di benessere pari ad 1 (Q = 1,0) ed una aspettativa di vita di 10 anni (Y = 10), allora il QALY sarà 1,0 x 10 = 10. Se una persona ha la stessa spettanza di vita (Y = 10) ma soffre di una malattia cronica che riduce la qualità della vita (Q = 0,5), avremo QALY = 10 x 0,5 = 5.

I Modelli decisionali

Comparano i costi attesi e le conseguenze di una determinata tecnologia sanitaria sintetizzando informazioni provenienti da fonti multiple e utilizzando tecniche matematiche.Il risultato è rappresentato da una simulazione di esiti per un’ipotetica coorte di pazienti che viene sottoposta a trattamento versus un’altra coorte sottoposta a terapia standard.

Gli alberi decisionali

Sono la forma più semplice di modello decisionale. Le opzioni terapeutiche alternative sono rappresentate da una serie di percorsi caratterizzati da:- Nodi decisionali: scelta fra strategie;- Conseguenze: eventi derivanti dalla strategia scelta;- Esiti: estremi terminali dell’albero decisionale.

I modelli di Markov

Si assume che i pazienti siano distribuiti in un numero finiti di stati di salute e che possano transitare dall’uno all’altro in base a probabilitàdefinite e secondo uno schema temporale descritto sottoforma di cicli.I modelli di Markov consentono di descrivere nel tempo una più semplice e flessibile sequenza di eventi, incluso eventi ricorrenti.

I Modelli di MarkovtpProg: probabilità di transizione verso progressione di malattia.Effect: efficacia della tecnologia in termini di riduzione della progressione della malattia.tpDcm: probabilità di transizione verso exitus causato dalla malattia.tpDn: probabilità di transizione verso morte naturale.

I Modelli di Markov

I Modelli di Markov

I Modelli di Markov

Gestione dell’incertezzadel risultato

L’incertezza correlata ai parametri che costituiscono gli input dell’analisi e che si riflettono sul risultato finale, deve essere debitamente tenuta in considerazione e gestita.Tale incertezza deve essere distinta da:- variabilità: differenze che si rilevano fra pazienti e che sono dovute al caso;- eterogeneità: differenze che si rilevano fra pazienti e che possono essere spiegate.

La simulazione Monte Carlo

È un metodo che consente di effettuare stime attraverso delle simulazioni. Si basa su un algoritmo che genera una serie di numeri fra loro non correlati, che seguono la distribuzione di probabilità che si suppone che i parametri possano avere.Ogni singola simulazione corrisponde ad un “esperimento”.

La simulazione Monte Carlo

COSTI

distribuzionebeta

distribuzionelognormale

RISCHIORELATIVO

distribuzionegamma

PROBABILITA’ DITRANSIZIONE

UTILITA’

ICER1.000 SIMULAZIONI = 1.000 valori di ICER

Il piano di costo efficacia

La curva di accettabilità

Probabilityof

Rejection

Cost utility (cost per QALY)

Inflexion A

Inflexion B

NICE: CE Threshold

Esempio: protesi d’anca

re-revision rate

omrPTHR: operative mortality rate following primary THRomrRTHR: operative mortality rate following revision THR

Piano di costo efficacia

Curva di accettabilità

Esempio: Stent Endeavor

Obiettivo: comparare l’efficacia di Endeavor® (stent

ricoperto di zotarolimus) in confronto ai BMS e a CABG.Metodo: modello di Markov a 5 anni, pazienti con lesioni coronariche de novo. I risultati sono espressi in numero di rivascolarizzazioni evitate, costo per MACE (major adverse coronary event) evitato e QALY guadagnati.

TLR: target lesion revascularizzationACTP = PTCA

Risultati principali

Piano di costo efficacia(Endeavor vs BMS)

Curva di accettabilità

Report su DES (Drug Eluting Stent)

Report sui DES sono stati pubblicati da agenzie europee ed extraeuropee negli ultimi anni. Tali report sono stati valutati e comparati rispetto a quanto previsto dalla checklist prodottadall’INAHTA.In particolare sono stati analizzati altri 6 report redatti da agenzie particolarmente attive nell’analisi dei dispositivi medici.

De Rosa M, Scroccaro G, et al. L’applicazione delle tecniche HTA alla valutazione di farmaci e dispositivi medici. Infosan, 2010

Report su DES (Drug Eluting Stent)

De Rosa M, Scroccaro G, et al. L’applicazione delle tecniche HTA alla valutazione di farmaci e dispositivi medici. Infosan, 2010

Report su DES (Drug Eluting Stent)

L’analisi dei 6 report evidenzia una forte disomogeneità, soprattutto in termini di forma. In parte, questo fenomeno può essere determinato dal diverso impatto che queste valutazioni hanno nei contesti sanitari che richiedono quindi livelli diversi di formalizzazione.Tutti evidenziano la carenza di dati a lungo termine su efficacia e sicurezza (es: eventi trombotici); 3 report (HAS, CCOHTA, AETMIS) suggeriscono l’istituzione di registri.

De Rosa M, Scroccaro G, et al. L’applicazione delle tecniche HTA alla valutazione di farmaci e dispositivi medici. Infosan, 2010

Letture Consigliate

l.spaziante@ao-pisa.toscana.it