Aspetti Clinici e Terapeutici del Reflusso

Vescico-ureterale

E. MerliniU.O. di Chirurgia PediatricaA.O. Maggiore della Carità

Novara

Anatomia della giunzione uretero-vescicale

• Le caratteristiche anatomiche del normale meccanismo a valvola includono:– L’ingresso obliquo dell’uretere in

vescica– La sufficiente lunghezza

dell’uretere intramurale e sottomucoso

– L’ adeguata fissazione dell’uretere al trigono

Teorie tradizionali sulla patogenesi del reflusso

• Il Reflusso è provocato da una congenita brevità del tratto intravescicale e sottomucoso dell’uretere.

• La lunghezza dell’uretere intravescicale dipende dal punto di origine dell’uretere dal dotto mesonefrico comune.

Anatomia della giunzione uretero-vescicale

RVU primitivoAcquisizioni recenti

• Definizione dei soggetti a rischio di reflusso• Aspetti genetici e di biologia molecolare• Riconoscimento dell’RVU neonatale come

entità distinta dal reflusso diagnosticato in epoca successiva

• Identificazione della minzione disfunzionale come fattore concausale del reflusso

• Precisazione del ruolo del RVU nel determinismo delle infezioni urinarie

• Ruolo della terapia chirurgica del reflusso

Soggetti a rischio di RVU

• Fratelli di bambini affetti da RVU (25-35%) Connolly 1997

• Figli di genitori affetti da reflusso • Neonati con diagnosi prenatale o

neonatale di idronefrosi ( 10-20%) Dhillon 1998

• Bambini affetti da infezione urinaria ( 30-50%)

Kunin 1964

Aspetti genetici del RVU

• L’incidenza di reflusso raggiunge il 50% nei fratelli e nei figli di soggetti affetti, dimostrando un pattern di trasmissione di tipo autosomico dominante.

• Sperimentalmente la delezione mirata dei geni dei recettori dell’Angiotensina II e dell’Uroplakina III determina il fenotipo del reflusso vescico ureterale primitivo

( Mak RH . Curr Opin Pediatr 2003; 15(2) :181-185)

Incidenza del reflusso Nelle idronefrosi a diagnosi prenatale

• Anderson (1991) : 11%• Elder (1992) : 10%• Zerin (1997) : 37%• Dhillon (1998) : 13%• Farhat (2000) : 12%

Idronefrosi e reflusso

“Reflux grade correlated poorly with postnatal hydronephrosis and there was no postnatal hydronephrosis in 27% of the refluxing units (grades II to V).

However, high grade (III and IV) hydronephrosis was mainly found in association with high grade reflux”

Farhat W.,Mc Lorie G et al.: J.Urol 164,1057; 2000

Idronefrosi e reflusso

• Le dimensioni della pelvi non sono predittive della presenza del reflusso

(l’88% delle pelvi idronefrotiche associate a RVU avevano un D.A.P. < a 10 mm)

• Nel 25% dei pazienti l’ecografia postnatale era normale

Herndon A.,Mc Kenna ,Kolon T.:J.Urol 162;1203;1999

Idronefrosi e reflusso

• Nella casistica pubblicata da Yerkes nel 1999, la cistografia ha dimostrato R.V.U. nel 15% di 44 neonati con un’idronefrosi di grado < al 2° secondo la S.F.U.,

• Di questi 3 erano di 3° grado o superiore ed uno ha richiesto un trattamento chirurgico .

• Yerkes E. ,Adams M.Pope J,Brock J.; J.Urol 162,1218;1999

Quali pazienti sottoporre a cistografia?

• Liveria nel 1989 ha dimostrato che utilizzando come valore di cut off per l’inclusione nel follow up neonatale un valore di diametro antero-posteriore della pelvi di 10 mm, un 56% di soggetti normali veniva sottoposto ad indagini inutili, mentre questa percentuale scendeva al 6% se venivano inclusi solo i neonati con diametro pielico > a 15 mm.

(Grignon 1995)

Cistouretrografia

• Anche se i pareri differiscono sui criteri di selezione dei neonati da sottoporre a CUM, vi è un accordo largamente condiviso sul fatto che questo esame debba essere eseguito in quei pazienti, soprattutto maschi che presentino:

•Pielectasia bilaterale•Pielectasia unilaterale>15 mm•Dilatazione associata dei calici e degli

infundiboli•Dilatazione ureterale anche transitoria•Anomalie vescicali

R.V.U. neonatale

• E’più frequente nel maschio (70%)• E’prevalentemente di grado elevato (4°

e 5°) e bilaterale (80%)• Si associa a danno renale congenito di

tipo ipodisplasico nel 30% e di tipo focale nel 10% dei casi

• Presenta un elevato tasso percentuale di guarigione spontanea

Distribuzione dei gradi del R.V.U. neonatale

0

5

10

15

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25

30

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40

grade1 grade 2 grade3 grade4 grade5

%

Sesso e grado del R.V.U. neonatale

0

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45

5°grado 4°grado 3°grado

maschioFemmina

0

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20

25

30

35

40

45

5°grado 4°grado 3°grado

maschioFemmina

Sjostrom et al. 2003

RVU e danno renale

• Il danno renale associato al R.V.U. può essere :– congenito, dovuto ad una displasia ed

assume l’aspetto di un danno diffuso con rene uniformemente più piccolo.

– Acquisito, dovuto al reflusso intrarenale di urina infetta ed in questo caso assume l’aspetto di danno focale, prevalentemente polare

Sesso e danno renale congenito

0

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20

30

40

50

60

70

80

90

normali d.diffuso d.focale

maschifemmine

0

10

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40

50

60

70

80

90

normali d.diffuso d.focale

maschifemmine

R.V.U. e disfunzione vescicale

• Nel 60% dei neonati affetti da RVU si osserva urodinamicamente:– Ipercontrattilità con instabilità del

detrusore– Elevate pressioni minzionali – Incoordinazione detrusore-sfintere con

incostante rilasciamento del pavimento pelvico con minzione interrotta ed incompleta

Sillen U. J.Urol 1996; 155: 1711-15)

R.V.U. e disfunzione vescicale

• Le caratteristiche funzionali del detrusore si normalizzano nell’80% dei casi nel corso del primo anno di vita, mentre in un’elevata percentuale di bambini che presentano reflusso persistente si osserva una disfunzione vescicale consistente in :

•Ipocontrattilità vescicale•Aumento della capacità vescicale >200%

•Elevato residuo postminzionale ( 25%)

Disfunzione vescicale e reflusso neonatale

• Queste anomalie funzionali della vescica si associano a Infezioni Urinarie Ricorrenti che migliorano quando si instaurano provvedimenti per migliorare lo svuotamento vescicale:– Cateterismo intermittente pulito– Vescicostomia sec. Blocksom

• Questi provvedimenti non influiscono sulla guarigione del reflusso

• Sillen U. et al. Proceedings ESPU Course Cappadocia 2003

R.V.U. neonatale Storia naturale

• Yeung C.K. E coll. ’97:Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di

follow up nel 44% dei R.V.U. neonatali di 4° e 5° grado.

• Sillen U. e coll. ’98:Guarigione spontanea dopo 1.3 anni di

follow up nel 27% dei R.V.U. neonatali di 5° bilaterali e dopo 2.5 anni nel 40% dei RVU di 4° e 5° unilaterali e 4° bilaterali.

R.V.U. neonatale Guarigione spontanea

0102030405060

708090

100

grade1 grade2 grade3 grade4 grade5

%

Rapporto tra RVU, reni e prognosi

Caratteristiche• 1) RVU, reni

normali,

• 2) RVU, danno renale unilaterale

• 3) RVU , danno renale bilaterale

Da Godley M.

Follow up a 16 mesi• 1) Assenza di

disfunzione vescicale, guarigione 100%

• 2) Disfunzione vescicale e guarigione nel 50%

• 3) Disfunzione vescicale e persistenza del reflusso 100%

R.V.U. identificato dopo I.V.U.

• In 2309 bambini di entrambi i sessi e di ogni età, investigati dopo un episodio di infezione urinaria, il R.V.U. è stato diagnosticato in circa il 30% dei casi.

• Si osserva una regolare distribuzione dei gradi ed una relativa prevalenza del sesso femminile nei gradi intermedi

Hansson et al. ‘99

RVU identificato dopo IVURVU identificato dopo IVU(n°=2309 casi)(n°=2309 casi)

Distribuzione dei gradi nei reflussi identificati dopo Distribuzione dei gradi nei reflussi identificati dopo l’età neonatalel’età neonatale

0

5

10

15

20

25

30

35

grade 1 grade 2 grade 3 grade 4 grade 5

%

Guarigione spontanea del Guarigione spontanea del reflusso diagnosticato reflusso diagnosticato dopo l’età neonataledopo l’età neonatale

Dati tratti da tre casistiche pubblicate in Letteratura

0

10

20

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40

50

60

70

80

90

grade 1 grade 2 grade 3 grade 4 grade 5

1

2

3

Rapporto tra R.V.U. e I.V.U.

• Il reflusso occorre più frequentemente nei soggetti con IVU

• La sua prevalenza è inversamente proporzionale all’età (70% <1 aa, 25% a 4 aa.; 15 % a 12 anni)

• Il R.V.U. riduce le difese dell’apparato urinario all’infezione e promuove l’ a risalita dei batteri verso il rene.

R.V.U., I.V.U. e danno renale

• Il reflusso da solo non è in grado di danneggiare il rene

• il 30-40% delle nefropatie da reflusso sono congenite ed occorrono prima di qualunque episodio di infezione

• Il R.V.U. e l’infezione combinati causano una perdita irreversibile di tessuto renale (scars)

Danno renale da infezione

• Gli scars renali sono dovuti al reflusso pielo-renale di urina infetta e si sviluppano generalmente nei primi anni di vita e nuovi scars sono rari dopo i 4 anni

• Gli scars si localizzano prevalentemente ai poli renali che sono drenati da papille di tipo composto, suscettibili al reflusso intrarenale

• Maggiore il numero delle infezioni, maggiore la probabilità di formazione o di progressione degli scars

• Shimada et al Int Urol Nephrol 21:153; 1999

R.V.U. e I.V.U.

• Nei pazienti affetti da displasia renale congenita, l’I.V.U. causando un danno addizionale può significativamente accelerare l’evoluzione verso l’insufficienza renale terminale

• Nei pazienti nati con rene normale e R.V.U., l’infezione è la sola causa di danno renale acquisito.

Reflusso vescico-ureterale Reflusso vescico-ureterale ee

disfunzioni minzionalidisfunzioni minzionali• Il periodo di maggior incidenza di RVU Il periodo di maggior incidenza di RVU

(3-5 anni) coincide con il periodo in cui (3-5 anni) coincide con il periodo in cui più frequentemente si osservano IVU e più frequentemente si osservano IVU e disfunzione minzionale.disfunzione minzionale.

• Homsy: 75% di instabilità detrusoriale Homsy: 75% di instabilità detrusoriale in bambine con reflussoin bambine con reflusso

• Koff e Murtagh: RVU nel 50% dei Koff e Murtagh: RVU nel 50% dei bambini studiati per disfunzione bambini studiati per disfunzione minzionale.minzionale.

Rapporto tra RVU,IVU e minzione disfunzionale

MINZIONE DISFUNZIONALE

R.V.U. I.V.U

R.V.U. opzioni terapeutiche

R.V.U.

Terapia medica

Terapia endoscopica

Terapia chirurgica

Profilassi antibiotica continuativa

Terapia occasionale delle IVU

TERAPIE COMPLEMENTARI!

Terapia del reflusso vescico ureterale nel 1°

anno di vita

Terapia del Reflusso Vescico-Ureterale nel 1°

anno di vita

• Profilassi antibiotica continuativa con monodose giornaliera.

• Se la profilassi è insufficiente a mantenere la sterilità delle urine:– Profilassi con due antibiotici– Nel maschio circoncisione– Vescicostomia sec. Blocksom

Vescicostomia sec. Blocksom

Terapia del R.V.U. nel 1° anno di vita

• Motivi che controindicano un trattamento chirurgico definitivo nel 1° anno:– Frequente risoluzione spontanea del R.V.U.– Possibilità di danno permanente alla

vescica o all’innervazione vescicale – Risultati meno brillanti degli interventi di

reimpianto ureterale nel primo anno di vita.

Terapia del reflusso vescico-ureterale dopo il

primo anno di vita

R.V.U.: Terapia medica

• Background:Background:– Il R.V.U. senza infezione non danneggia il reneIl R.V.U. senza infezione non danneggia il rene– Il R.V.U. ha una storia naturale che tende Il R.V.U. ha una storia naturale che tende

verso la guarigione spontanea, che è molto verso la guarigione spontanea, che è molto frequente nei gradi minori e raggiunge il 52% frequente nei gradi minori e raggiunge il 52% nei gradi maggiori dopo 10 anni di nei gradi maggiori dopo 10 anni di osservazione (Smellie J.et al.:J Pediatr osservazione (Smellie J.et al.:J Pediatr 2001;139:656)2001;139:656)

– La profilassi continua con antibiotici in La profilassi continua con antibiotici in monodose può ridurre significativamente il monodose può ridurre significativamente il tasso di reinfezionetasso di reinfezione

Farmaci usati per la Farmaci usati per la profilassiprofilassi

• Le caratteristiche degli antibiotici usati Le caratteristiche degli antibiotici usati per la profilassi continua dovrebbero per la profilassi continua dovrebbero essere:essere:– Raggiungere buoni livelli urinariRaggiungere buoni livelli urinari– Essere efficaci sui patogeni urinariEssere efficaci sui patogeni urinari– Interferire minimamente con la flora Interferire minimamente con la flora

intestinaleintestinale– Essere gradevoli di gustoEssere gradevoli di gusto– Avere pochi effetti collateraliAvere pochi effetti collaterali– Avere un costo ridottoAvere un costo ridotto

Efficacia della profilassi Efficacia della profilassi antibiotica continuaantibiotica continua

• Goldraich 1992: 3% di nuovi scars, Goldraich 1992: 3% di nuovi scars, nessuno dopo i 4 anni. Px sospesa nessuno dopo i 4 anni. Px sospesa dopo i 5 annidopo i 5 anni

( J Urol 148:1688;1992)( J Urol 148:1688;1992)

• Skoog 1987: nuovi scars in 3 su 545 Skoog 1987: nuovi scars in 3 su 545 pazienti (0.2%) , tasso di risoluzione pazienti (0.2%) , tasso di risoluzione del reflusso : I° 83%; II° 60%; III° 46%; del reflusso : I° 83%; II° 60%; III° 46%; IV° 9%;V° 0%.IV° 9%;V° 0%.

Intervento nel 13%Intervento nel 13% ( J Urol 138:941;1987)( J Urol 138:941;1987)

Risultati dell’I.R.S.C. a 10 Risultati dell’I.R.S.C. a 10 annianni

• Significativo incremento del tasso di Significativo incremento del tasso di guarigione spontanea del RVU tra 5 e guarigione spontanea del RVU tra 5 e 10 anni di osservazione (15% Vs. 52%).10 anni di osservazione (15% Vs. 52%).

• Il 3° grado guarisce più frequentemente Il 3° grado guarisce più frequentemente del 4° e le forme unilaterali più delle del 4° e le forme unilaterali più delle bilateralibilaterali

• La presenza di scars all’arruolamento La presenza di scars all’arruolamento ed il sesso non incidevano sulla ed il sesso non incidevano sulla guarigioneguarigione

Sospensione della Sospensione della profilassiprofilassi

• Il razionale per la sospensione della Il razionale per la sospensione della profilassi è dato dal fatto che gli scars si profilassi è dato dal fatto che gli scars si formano prevalentemente nei bambini formano prevalentemente nei bambini piccoli ( ma non esclusivamente!)piccoli ( ma non esclusivamente!)

• Belman e Skoog suggeriscono 7 anniBelman e Skoog suggeriscono 7 anni• Smellie 8 anniSmellie 8 anni• Cooper tra i 3 ed i 14 anniCooper tra i 3 ed i 14 anni• NON VI E’ ALCUNO STUDIO CHE NON VI E’ ALCUNO STUDIO CHE

DIMOSTRI LA SICUREZZA DI DIMOSTRI LA SICUREZZA DI QUESTA PRASSI IN TUTTI I PAZIENTIQUESTA PRASSI IN TUTTI I PAZIENTI

Trattamento occasionale delle I.V.U.

• Uno studio prospettico effettuato da Uno studio prospettico effettuato da O’Donnell ha riportato un’incidenza O’Donnell ha riportato un’incidenza di nuovi scars nel 35% del gruppo di di nuovi scars nel 35% del gruppo di pazienti con RVU, senza profilassi, pazienti con RVU, senza profilassi, ma con trattamento delle infezioni e ma con trattamento delle infezioni e nel 9% dei bambini trattati con nel 9% dei bambini trattati con profilassi antibiotica continuativaprofilassi antibiotica continuativa

( O’Donnell et al. Br.J Urol 41:6;1969) ( O’Donnell et al. Br.J Urol 41:6;1969)

Trattamento occasionale Trattamento occasionale delle I.V.U.delle I.V.U.

• Pazienti con RVU, senza profilassi e con Pazienti con RVU, senza profilassi e con IVU trattate all’occorrenza sviluppavano IVU trattate all’occorrenza sviluppavano scars nel 21% dei reni normali alla scars nel 21% dei reni normali alla diagnosi e nel 66% mostravano diagnosi e nel 66% mostravano progressione del danno progressione del danno

(Lenaghan D. et al.:J Urol 115:728;1976).(Lenaghan D. et al.:J Urol 115:728;1976).

• Filly ha riportato (1981) un’incidenza Filly ha riportato (1981) un’incidenza del 12,5% di scars in reni normali ed del 12,5% di scars in reni normali ed una progressione degli scars nel 62% una progressione degli scars nel 62% dei reni già affettidei reni già affetti..

Terapie complementari

• E’ necessario identificare e curare le E’ necessario identificare e curare le disfunzioni minzionali associate al disfunzioni minzionali associate al reflusso, in quanto:reflusso, in quanto:– La percentuale di risoluzione spontanea del La percentuale di risoluzione spontanea del

RVU associato a instabilità detrusoriale RVU associato a instabilità detrusoriale trattata con anticolinergici è maggiore trattata con anticolinergici è maggiore rispetto al tasso di risoluzione spontanea in rispetto al tasso di risoluzione spontanea in vesciche normali vesciche normali

– Interventi antireflusso in vesciche Interventi antireflusso in vesciche disfunzionali non trattate hanno una disfunzionali non trattate hanno una percentuale elevata di complicanze e di percentuale elevata di complicanze e di risultati negativirisultati negativi

Influenza delle terapie complementari

““A significant decrease in the A significant decrease in the dysfunctional voiding symptoms dysfunctional voiding symptoms score appears to confirm score appears to confirm compliance with behavioural compliance with behavioural modification and predicts ultimate modification and predicts ultimate reflux resolution”reflux resolution”

( Upadhyay J et al. J Urol 2003; 169: 1842-1846( Upadhyay J et al. J Urol 2003; 169: 1842-1846

Terapie complementari

• Il trattamento del reflusso per essere Il trattamento del reflusso per essere efficace deve includere oltre alla efficace deve includere oltre alla profilassi antibiotica anche:profilassi antibiotica anche:

• Controllo della stipsiControllo della stipsi• Trattamento delle disfunzioni minzionali Trattamento delle disfunzioni minzionali

( anticolinergici, terapia ( anticolinergici, terapia comportamentale, biofeed-back, comportamentale, biofeed-back, eventuale cateterismo intermittente)eventuale cateterismo intermittente)

• Eliminazione del residuo postminzionaleEliminazione del residuo postminzionale

Razionale del trattamento operativo del reflusso

• Il trattamento chirurgico e la profilassi antibiotica hanno statisticamente la stessa percentuale di successo nel proteggere il rene dagli scars postinfettivi

• La percentuale di reflussi guariti dopo profilassi antibiotica raggiunge globalmente il 70% circa, esiste quindi un 30% di R.V.U. che può necessitare di un trattamento operativo

Indicazioni assolute al trattamento operativo del

R.V.U.• I.V.U. alta documentata in corso di

profilassi antibiotica• Comparsa di nuovi scars o progressione

di scars già presenti• Scarsa compliance familiare alla terapia• Assenza di strutture adeguate alla

diagnosi ed al trattamento delle complicanze infettive

• Peggioramento del grado di reflusso

Indicazioni relative al trattamento operativo del

R.V.U.• Persistenza di:

– un reflusso di alto grado dopo un “ragionevole” periodo di profilassi antibiotica

– RVU di grado inferiore dopo la pubertà (soprattutto in femmina)

– RVU in doppio sistema escretore dopo adeguato periodo di profilassi

• Scelta dei genitori per un trattamento operativo

Modalità del trattamento operativo del R.V.U.

• 1) TRATTAMENTO ENDOSCOPICO

• 2) TRATTAMENTO CHIRURGICO

Criteri di scelta tra trattamento endoscopico e

chirurgico Trattamento endoscopico

• Vantaggi:– Semplicità– Effettuabilità in

D. H.– Scarsi o nulli

problemi postoperatori

– Ripetibilità

• Svantaggi:– Minore efficacia– Persistenza di

un corpo estraneo e sua possibile migrazione

Trattamento endoscopico del R.V.U.

• Materiali utilizzati:– Pasta di Teflon: abbandonata per il rischio

di migrazione a distanza– Collagene bovino cross-linked con

Glutaraldeide: risultati scadenti a distanza per il riassorbimento

– Polidimetilxilossano ( Macroplastique):risultati eccellenti e duraturi nel tempo, possibilità di migrazione

– Destranomero in Ialuronato di Sodio (Deflux): è la sostanza attualmente più utilizzata

– Co-Aptite: materiale nuovo, scarsa espèrienza

Tecnica dell’iniezione subureterale

Risultati dell’iniezione subureterale

Criteri di scelta tra trattamento endoscopico

e chirurgico Trattamento chirurgico

• Vantaggi:– Elevata efficacia– Possibilità di

trattare anomalie associate

• Svantaggi:– Maggiore durata

dell’intervento– Ricovero

prolungato– Cateterismo

postoperatorio– Terapia analgesica– Spasmi vescicali– Ematuria

Principi del Trattamento Chirurgico del R.V.U.

• Creazione di un tragitto sottomucoso intravescicale per l’uretere la cui lunghezza sia almeno 5 volte il diametro dell’uretere

• Il punto di ingresso dell’uretere deve essere posizionato in modo che il riempimento vescicale non causi un’angolazione dell’uretere.

• Se l’uretere è dilatato occorre ridurre il calibro della porzione distale

Tecniche di reimpianto degli ureteri

• Intravescicali:– Politano Leadbetter– Cohen– Glenn Anderson

• Extravescicali:– Detrusorrafia sec. Zaontz

Tecnica di Politano Leadbetter

Tecnica di Cohen 1

Tecnica di Cohen 2

Detrusorrafia sec. Zaontz(Lich-Gregoire modificata)

Riduzione di calibro dell’uretere

Sec. Hendren

Sec. Kalicinski

Complicanze dell’ureteroneocistostomia

• Ostruzione dell’uretere• Persistenza del reflusso• Comparsa di reflusso

controlaterale

Conclusioni

“ Defining a standard of care for the child with VUR has been elusive, not for lack of interest but lack of reliable evidence”

Arant B: J Pediatr 13;620:2001