Anno 24 No. 1 Gennaio 2014 PediatricsinReview

PediatricsinReviewAnno 24 No. 1 Gennaio 2014

Fluoro e prevenzionedella carie dentarianei bambini– Lewis

Mensile € 10,00 - Anno 24 No. 1 - Gennaio 2014 - Aut. Trib. di Milano n. 578 del 13 ottobre 2003 - Poste Italiane SpA - Sped. in abb. post. - D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1, comma 1, NE/VR

5CREDITI ECMIn quEsTo nuMERo

scadenza 31/12/2014

Nefropatia cronicanei bambini e negliadolescenti– Massengill, Ferris

Il danno renaleacuto– Selewski, Symons

®

Pediatrics in Review® Anno 24 No.1 Gennaio 2014

Via Cherubini, 6 - 20145 MilanoTel. 02 89692182 - Fax 02 22226053e-mail: [email protected] Internet: http://www.obiettivopediatra.it

REDAZIONEDirettore Responsabile: Paolo SciaccaDirettore Scientifico: Dott. Piercarlo Salari

Comitato Scientifico di Sanitanova:Dott. Mauro BelluzProf. Leonardo De AngelisProf. Franco Fraschini Dott. Duilio LoiProf. Paolo Magni

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Redazione:Via Cherubini , 620145 Milano

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Ed. ItalianaPubblicazione dell’American Academy of PediatricsPediatricsinReview®Gennaio 2014 - No. 1

Editorial StaffEditor-in-Chief: Joseph A. Zenel, Sioux Falls, SDAssociate Editor: Hugh D. Allen, Houston, TXEditor, In Brief: Henry M. Adam, Bronx, NYConsulting Editor, In Brief: Janet Serwint, Baltimore, MDEditor, Index of Suspicion: Deepak M. Kamat, Detroit, MIEditor, CME: Paula Algranati, Longmeadow, MAEditor Emeritus: Lawrence F. Nazarian, Rochester, NYFounding Editor: Robert J. Haggerty, Canandaigua, NYManaging Editor: Luann ZanzolaEditorial Associate: Sara StrandMedical Copyediting: Laura King

Editorial Board

Copertina: Il disegno di questonumero riportato in copertinaè opera di uno dei vincitori delnostro Cover Art Contest del2013, Elana K., di 9 anni, daVoorhees, NJ. Il pediatra diElana è Mark Kobb, MD.

PediatricsinReview®

Indizio di sospettoCaso 1: Anasarca in un bimbo di 2 anni di etàCaso 2: Picchi di febbre quotidiani in una bambina

di 8 anni di etàCaso 3: Scarsa crescita ponderale e sonnolenza

eccessiva in una lattante di 7 settimane di vita

Commento3 L’avvento del 36° anno Joseph A. Zenel

Articoli5 Fluoro e prevenzione della carie dentaria nei bambini Charlotte W. Lewis

19 Nefropatia cronica nei bambini e negli adolescenti Susan F. Massengill, Maria Ferris

33 Il danno renale acuto David T. Selewski, Jordan M. Symons

Caso 1: Karine Barseghyan, Eyal Ben-Isaac Caso 2: Kavita Parikh, Jessica Signoff, Roberta L. DeBiasi Caso 3: Dhiren Patel, Anil Chhabra, H. Dele Davies, Shraddha Patel, Yakov Sigal

Pagine elettroniche I riassunti sono pubblicati a pag. 51.

e1 Intervento precoce e ruolo del pediatra Laura Rose, Lisa D. Herzig, Brenda Hussey-Gardner

45

Denise Bratcher, Kansas City, MOBrian Carter, Nashville, TNDeborah M. Consolini, Wilmington, DEStephen E. Dolgin, New Hyde Park, NYB. Anne Eberhard, New Hyde Park, NYPhilip Fischer, Rochester, MNLynn Garfunkel, Rochester, NYRani Gereige, Miami, FLJoseph Gigante, Nashville, TNNupur Gupta, Boston, MAJacob Hen, Bridgeport, CT

Jeffrey D. Hord, Akron, OHMichael Macknin, Cleveland, OHSusan Massengill, Charlotte, NCJennifer Miller, Gainesville, FLCarrie A. Phillipi, Portland, ORPeter Pizzutillo, Philadelphia, PAMobeen Rathore, Jacksonville, FLE. Steve Roach, Columbus, OHSarah E. Shea, Halifax, Nova ScotiaAndrew Sirotnak, Denver, COAlfred Tenore, Udine, ItalyMiriam Weinstein, Toronto, ON

Publisher: American Academy of Pediatrics Michael J. Held, Director, Division of Scholarly Journals and Professional Periodicals

sommario

NOTA PER GLI ABBONATIAttivazione del percorso formativo FAD da 50 crediti ECM Obiettivo Pediatra

• Effettuare il login nell’home page del sito www.obiettivopediatra.it con e-mail e pas-sword utilizzate in fase di registrazione;

• Accedere alla sezione “Il mio pannello“, inserire il codice abbonato ricevuto via mailnell'apposito spazio “Sei in possesso di un codice? Usalo qui!” e cliccare sul tasto“Riscatta”;

• Attivare i corsi ECM previsti dal percorso formativo da 50 crediti da lei acquistato, selezionando i corsi indicati nel messaggio di avviso della schermata “Il mio pannello“;

• Svolgere i corsi e completare i relativi questionari ECM;• Scaricare gli attestati ECM dei corsi svolti.

Pediatrics in Review Edizione Italiana, La redazione

Con questo numero comincia il 35° annodi Pediatrics in Review (PIR) Edizione Ori-ginale. L’ultimo è stato un anno di tran-sizione. Il dottor Larry Nazarian, capore-dattore, è andato in pensione, l’ufficio diRochester, New York, ha chiuso, e l’ope-ratività della rivista si è spostata allasede dell’American Academy of Pedia-trics (AAP), a Elk Grove Village, Illinois. Aun certo punto di questo passaggio sonodiventato caporedattore e prima dell’e-state ero perfettamente a conoscenzadelle operazioni quotidiane e delle per-sone che rendono questa una straordi-naria rivista formativa.

Anche questa estate, l’impegno dimolti pediatri nella mia altra attività èstato proficuo. Io dirigo un nuovo pro-gramma di internato e prima di luglioesso ha raggiunto il tutto esaurito. Infi-ne la facoltà potrebbe capire la diffe-renza tra gli interni che iniziano ilprimo, il secondo e il terzo anno. Oltre acomprendere le esigenze degli interniper ogni anno di formazione, i membridella facoltà hanno espresso la consa-pevolezza degli effetti che essi avevanonell’aiutare un pediatra a evolversi e lapercezione del valore nel conseguimen-to di tale obiettivo. Per me, questo iniziodel terzo anno è stato il punto di svoltaverso il successo dell’internato, il che miha fatto pensare.

In passato avevo aiutato ad avviareun nuovo studio privato di pediatriagenerale. Due eventi si sono verificatiquasi contemporaneamente. Al terzoanno di pratica, non solo io e il miosocio abbiamo potuto osservare di

esserci veramente inseriti nella comu-nità, ma io potrei anche dire che abbia-mo veramente conosciuto i bambini cheabbiamo assistito. È stato divertente egratificante vedere come questi bambi-ni stessero crescendo e come noi siamocresciuti con loro. Anche questo mi hafatto pensare.

Come genitore penso di poter quasidire di conoscere la personalità dei mieifigli al raggiungimento del terzo annod’età. Non c’è da stupirsi che la DenverDevelopmental Reference Chart e altristrumenti di valutazione dello svilupposiano focalizzati sui primi 3 anni di vita.Tutte queste riflessioni mi hanno porta-to all’interrogativo: “Dove sarà PIR nelsuo 36° anno, al terzo anno del mioturno come caporedattore?”

È meglio riflettere su questo annopassato prima di discutere ciò che verrà.Come affermato poc’anzi, lo scorsoanno è stato di cambiamento. Anche sepuò essere un caporedattore emerito,ringrazio il dottor Nazarian per la suacostante guida nel corso del mio primoanno di redattore. (Ha la nobile tolle-ranza di un padre per un bambino di 2anni che si comporta in maniera ano-mala). La dottoressa Tina Cheng si èdimessa da redattore associato per per-seguire la sua passione per la medicinaaccademica presso la Johns HopkinsUniversity. Tina ha contribuito a PIR peroltre 17 anni, iniziando come autriceper la sezione In Breve. Lei ha guidatol’espansione di PIR nella medicina basa-ta sull’evidenza, nella sensibilizzazionedella comunità e nell’educazione conti-nua in medicina (ECM) interdisciplinare.La sua intuizione e lungimiranza nellapratica clinica ci mancherà. Per un breveperiodo il dottor John Frohna ha curatola sezione Diagnosi visiva; io lo ringrazioper il miglioramento del processo dipubblicazione di questa sezione di con-tributi editoriali. La dottoressa LauraIbsen si è dimessa da consulente multi-mediale; ha aiutato l’utilizzo pionieristi-

co degli strumenti informatici nellanostra pubblicazione molto prima chenoi, medici praticanti, potessimo realiz-zare registrazioni video e audio contanta facilità. Il dottor Hugh Allen,distinto cardiologo, ha sostituito il dot-tor Cheng come redattore associato eadesso supervisiona la sezione Diagnosivisiva. Il suo humor e il suo desiderio diassicurarsi che ci sia buona scienzanella rivista ci potranno essere di aiuto.Aggiungo anche il comitato di redazio-ne, la dottoressa Paula Algranati, la cuicompetenza in materia di formazionemedica assicurerà l’integrità della mis-sione ECM di PIR. Il trasloco da Roche-ster a Elk Grove Village è stato un impe-gno mastodontico, realizzato con l’assi-stenza determinante di Luann Zanzola,Sara Strand, Erin Carlson, Joe Puskarz eMichael Held. Non posso ringraziarliabbastanza. Il dottor Deepak Kamatcontinua a seguire la sezione Indizio disospetto. Sono impressionato da comeriesca a gestire sapientemente i nume-rosi casi clinici che riceve. I dottoriHenry Adam e Janet Serwint proseguo-no nel loro ruolo di redattori della sezio-ne In Breve, attraverso revisioni attuali,analitiche e concise sulle questionipediatriche. Ringrazio anche MCM perdare a PIR un po’ di licenza poetica(Qualcuno ha notato i suoi versetti?)

PIR è concepito per aiutare i pediatrie gli altri operatori pediatrici a mante-nere aggiornate le proprie conoscenzecliniche, lavorando in tandem con l’au-tovalutazione PREP per affrontare unagamma completa di temi di medicinapediatrica in un ciclo di 5 anni che aiutaa preparare i lettori per la componentenozionistica dell’esame del programmadell’American Board of Pediatrics Main-tenance of Certification. Il dottor RobertHaggerty, suo fondatore, ha visto PIRcome un mezzo per migliorare la salutedei bambini fornendo informazioni utilia quei professionisti che offrono servi-zi sanitari rivolti all’infanzia. Il dottor

L’avvento del 36° annoDichiarazione dell’autore

Il Dott. Zenel dichiara l’assenza diconflitto di interesse relativamente alpresente articolo. Il presente commentonon contiene discussioni di un impiegonon approvato/per uso sperimentale diun prodotto/strumento commerciale.

3Pediatrics in Review Anno 24 No.1 Gennaio 2014

Commento

commento

Pediatrics in Review Anno 24 No.1 Gennaio 2014

commento

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Nazarian ha visto il ruolo del giornalecome risposta all’esigenza critica di unmodo pratico e sistematico per tenere ilpasso con l’espansione dell’informazio-ne medica. Riconoscendo i cambiamen-ti di oggi nella pratica clinica e nell’ac-cesso alle informazioni mediche, duran-te lo scorso anno abbiamo condottoincontri di gruppi mirati a capire come ilettori utilizzino PIR. Abbiamo valutato ilivelli attuali e futuri di interesse nellepubblicazioni; abbiamo esplorato le abi-tudini di lettura, come l’utilizzo didispositivi mobili; e abbiamo cercato dicapire come PIR fosse percepito. In par-ticolare quali erano le reazioni all’aspet-to generale, alle impressioni e al conte-nuto? Nel corso del prossimo anno lan-ceremo una nuova versione stampatadella rivista, comprese le versioni mobi-li e digitali. Il lancio previsto è a luglio2014.

In un passo in avanti nella nostranuova strategia editoriale, PIR EdizioneOriginale lancerà la sua applicazionemobile full-text nei primi mesi del 2014.

I lettori possono interagire direttamentecon i contenuti full-text, effettuare ildownload completo per la lettura offli-ne, guardare video e ascoltare i podcast.La piattaforma ECM di nuova genera-zione viene lanciata nei primi mesi del2014. Sarete in grado di sincronizzare ilvostro dispositivo mobile con articoli,quiz, e la “My CME history” e di effet-tuare il login con il vostro computer inqualsiasi momento. Il sito PIR http://pedsinreview.org fornisce ora un’espe-rienza di web-browsing semplificata peruna vasta gamma di smartphone. Sitratta di una versione leggera del sitoweb che è ideale per i piccoli dispositivimobili e tablet.

A fine estate, ai lettori di PIR Edizio-ne Originale sarà presentato Gateway, larete AAP Riviste e pubblicazioni, che sibaserà sulla nuova tecnologia mobile edigitale. Gateway è uno strumento intui-tivo che consente ai membri dell’AAP dicercare facilmente, estrapolare e curareriviste e pubblicazioni dell’AAP. Con lesue funzionalità complete e potenzialità

di ricerca simile ad Amazon e contenutisuggeriti personalizzati, Gateway ero-gherà ai componenti informazioni im -portanti sulla base di argomenti e paro-le chiave di interesse. Gateway è proget-tato per adattarsi al flusso di lavoro quo-tidiano del pediatra, offrire raccomanda-zioni di contenuti e kit di strumentiautogestiti. La nuova piattaforma con-sentirà un reperimento più facile delleinformazioni mediche attraverso l’AAP,così come Google Scholar e PubMedCentral, in una singola rete.

Con l’aumento dell’interazione dellettore con PIR, soprattutto attraversoGateway, saranno ampliati anche i con-tenuti della nostra rivista per soddisfarele esigenze dei nostri lettori, seguendole filosofie dei dottori Haggerty e Naza-rian. Attendo con impazienza il 36°anno, il nuovo punto di svolta per PIR.

Joseph A. Zenel, MD Editor-in-Chief

Traduzione a cura di P.C. Salari


Fluoro e prevenzione della carie dentarianei bambini

Articolo salute orale

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SANITANOVA èaccreditata dallaCommissione Nazionale (Albo Provider n°12 del10/06/2010) a fornireprogrammi di formazionecontinua per tutte leprofessioni. Sanitanova siassume la responsabilitàper i contenuti, la qualitàe la correttezza etica diquesta attività ECM.

Dichiarazione dell’autoreIl Dott. Lewis dichiaral’assenza di conflitto diinteresse relativamente alpresente articolo. Ilpresente commento noncontiene discussioni diun impiego nonapprovato/per usosperimentale di unprodotto/strumentocommerciale.

Spunto formativo1. I bambini di famiglie a basso reddito vanno maggiormente incontro a carie dentaria e a

complicanze della carie, come ascessi dentari. Iniziare l’uso del dentifricio al fluoro edella vernice al fluoro nel primo anno di vita può ridurre nei bambini a basso redditol’incidenza di carie dentaria.

2. I pediatri e altri medici di primo livello per i bambini giocano un ruolo importantenell’attuazione di programmi di prevenzione primaria della carie in tutti i bambini, chedovrebbero prevedere quale presupposto l’impiego regolare del fluoro.

3. Il dentifricio al fluoro e la fluorazione dell’acqua potabile sono vantaggiosi sia per ibambini sia per gli adulti, riducendo il rischio di carie dentarie nell’arco di tutta la vita.

Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettoridovrebbero essere in grado di:

1. Comprendere la dinamica della carie dentaria. 2. Sapere come il fluoro previene la carie dentaria. 3. Conoscere le varie fonti di fluoro. 4. Essere al corrente dell’evidenza a supporto di un utilizzo sicuro del fluoro e di come

contrastare le errate informazioni propugnate da gruppi contrari alla fluorazione. 5. Essere in grado di raccomandare strategie specifiche di fluorazione, in rapporto al rischio

di carie dentarie del singolo bambino.

IntroduzioneIl fluoro rappresenta una valida strategia preventiva della carie che ha una grande mole dievidenze a sostegno del suo impiego. Poiché lattanti, bambini piccoli e i loro genitori si reca-no classicamente molte volte allo studio del pediatra prima di andare dal dentista, i genitoripossono porre ai propri pediatri domande sul fluoro. Inoltre i bilanci di salute offronoun’opportunità unica ai pediatri per parlare di fluoro nel contesto della salute della bocca inchiave preventiva. Fino a poco tempo fa, tuttavia, i pediatri hanno ricevuto in genere scarsa

formazione sulla salute orale e possono pertanto avere necessitàdi acquisire ulteriori conoscenze sul fluoro per rispondere agliinterrogativi dei genitori, contrastare le erronee informazioni eassicurare un impiego appropriato del fluoro da parte dei pro-pri pazienti. Poiché circa un quarto dei bambini americani d’etàinferiore a 5 anni presentano carie, è particolarmente importan-te che i pediatri siano informati sul fluoro e abbiano dimesti-chezza nel prescriverlo ai propri pazienti.Il fluoro è altamente efficace nel prevenire la carie dentaria

(comunemente nota come carie), con strategie di prevenzionesia primaria sia secondaria. Per definizione la prevenzione pri-maria precorre l’esordio della malattia, che viene così evitata.Un esempio di prevenzione primaria è l’assunzione regolare diacqua fluorata, che apporta un’adeguata esposizione topica alfluoro per la prevenzione della carie dentaria. La prevenzione

Charlotte W. Lewis, MD,MPH*

*Department of Pediatrics, Division of General Pediatrics, Child Health Institute and Seattle Children’s Hospital CraniofacialCenter, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA.

CWF: community water fluoridation = fluorazionedell’acqua potabile

ECC: early childhood caries = carie nella primainfanzia �

FDA: Food and Drug Administration FPL: federal poverty level = livello di povertà federaleFTP: fluoride toothpaste = dentifricio al fluoro �FS: fluoride supplement = supplemento di fluoro�FV: fluoride varnish = vernice al fluoro �NHANES: National Health and Nutrition Examination

Survey

Abbreviazioni

secondaria comporta l’identificazione precoce della carie,che può essere così arrestata o invertita. Un esempio èl’applicazione di vernice al fluoro (fluoride varnish = FV)alle lesioni “white spot”, macchie biancastre ai marginigengivali, le quali rappresentano il primo segno visibile dicarie. La FV remineralizza queste aree e inverte il proces-so carioso.

Effetto della carie dentaria nell’infanziaLa carie ha inizio nell’infanzia e colpisce in definitiva il90% degli adulti. In ogni caso l’effetto della carie dentariasugli individui a basso reddito è sproporzionato, portandoa un esordio più precoce, a un maggior numero di denticolpiti, complicanze e infine denti persi durante l’età adul-ta a causa della carie. I risultati del National Health andNutrition Examination Survey (NHANES) III nel perio-do 1999-2004 indicarono che il 24% dei bambini d’etàcompresa tra 2 e 4 anni e il 51% di quelli d’età compresatra 6 e 8 anni avevano carie nei denti decidui. (1) Nei sog-getti tra 12 e 19 anni di età il 59% aveva carie a carico deidenti permanenti. I bambini al di sotto del 200% del livel-lo di povertà federale (federal poverty level = FPL) aveva-no più carie rispetto a quelli pari o al di sopra del 200% delFPL (Figura 1). (1) La prevalenza della carie si è ridottacol passare del tempo in tutte le fasce d’età, ma questa ten-denza si è recentemente invertita nei bambini d’età com-presa tra 2 e 4 anni, con un aumento del 5% (dal 19% al24%) dal 1998 al 1994 (NHANES II). (1) Le ragioni ditale incremento non sono chiare.La percentuale di bambini americani con carie non

trattata è rimasta approssimativamente identica dal 1988al 1994. Nel periodo 1999-2004 il 16% dei bambini d’etàcompresa tra 2 e 4 anni e il 28% di quelli tra 6 e 8 anni

avevano carie non trattata nei denti decidui, mentre il 20%degli individui d’età compresa tra 12 e 19 anni aveva carienon trattate nei denti permanenti. (3) I bambini che vive-vano al di sotto del 100% del FPL avevano una frequenzafino a 2-3 volte maggiore di carie non trattate come quel-li che vivevano al di sopra del 200% del FPL. (3) Le dispa-rità assicurative e di reddito nell’accesso alle cure dentariesono importanti fattori che contribuiscono a queste diffe-renze relativamente alle carie non trattate. (4)(5) Malgra-do la copertura obbligatoria delle cure dentarie per i bam-bini a basso reddito nel contesto del programma Early andPeriodic Screening, Diagnosis, and Treatment (EPSDT)(6) e, più recentemente, dello State Children’s HealthInsurance Program (7) e del Children’s Health InsuranceProgram Reauthorization Act, (8) rimane difficile per ibambini con assicurazione pubblica accedere alle curedentarie professionali, in parte perché meno dentisti accet-tano il Medicaid. (9) Nel 2008 soltanto il 38% dei bambi-ni iscritti a Medicaid d’età compresa tra 2 e 18 anni ave-vano ricevuto cure dentistiche nell’anno precedente. (9)La carie non trattata può portare a mal di denti e ad

altri problemi di salute più seri. Nel 2008 circa 15.000bambini statunitensi sono stati portati in pronto soccorsocon il mal di denti indicato come la ragione della loro visi-ta. (10) Alcuni di questi bambini hanno richiesto il rico-vero ospedaliero e/o la chirurgia. In un caso ben pubbli-cizzato nel 2007 un ragazzo del Maryland è morto acausa delle complicanze derivanti dalla carie dentaria. (11)La National Survey of Children Health del 2007 ha docu-mentato che 14% dei bambini della scuola elementareaveva sofferto di mal di denti nei 6 mesi precedenti. (12)La provenienza da una famiglia a basso reddito, di mino-ranza etnica, o la presenza di bisogni assistenziali partico-

lari hanno aumentato in maniera indi-pendente il rischio di mal di denti.(12)

Fisiopatologia della cariedentariaLa carie è una malattia infettiva tra-smissibile in cui i batteri cariogenivengono trasferiti dalla madre (di soli-to) al bambino. Streptococcus mutans eLactobacillus, tra gli altri batteri, pro-ducono acidi quali prodotti terminalidel metabolismo dei carboidrati. Taliacidi sciolgono il minerale calcio-fosfato dello smalto del dente nelcorso di un processo denominatodemineralizzazione. Se non invertitaattraverso la remineralizzazione, lastruttura del dente si erode fino al col-lasso della zona demineralizzata,dando luogo alla formazione di una

Figura 1. Percentuale di bambini americani con carie dentaria in rapporto alla categoriadel livello federale di povertà (federal poverty level = FPL) (National Health andNutrition Examination Survey III, 1999-2004). (1)(2)

6

salute orale fluoro


2-4 anni 6-8 anni 12-19 anni

Fascia d’età

Genitori di bambini con carie

<100%FPL

100-199% FPL

>=200% FPL

cavità. (13) È costantemente in atto un equilibrio tra fat-tori promuoventi e fattori inibenti la carie (Figura 2). La carie può compromettere i denti decidui o quelli

permanenti. La carie nei denti decidui dei bambini al disotto dei 6 anni d’età viene connotata come carie dellaprima infanzia (early childhood caries = ECC). Una clas-sica tipologia nell’ambito della ECC è quella per cui lacarie si sviluppa inizialmente sulle superfici lisce degli inci-sivi decidui dell’arcata superiore; l’ECC può quindi esten-dersi rapidamente alla restante dentatura decidua. Questomodello si differenzia da quello dei denti permanenti deibambini più grandi e degli adulti, nei quali sono più spes-so interessate le superfici occlusali dei molari. Gli adultipossono andare incontro a carie a livello della superficiedella corona o della radice, che diventano vulnerabili allacarie con la regressione del tessuto gengivale.

Fattori di rischio di carieLa carie colpisce in maniera sproporzionata alcuni individuie gruppi, prevalentemente caratterizzati da povertà. (1)Non è del tutto chiaro il modo esatto in cui la povertà inte-ragisca con altre variabili nel produrre livelli elevati di carie.Tuttavia ci si aspetterebbe che i fattori di rischio di carie siconcentrino all’interno delle famiglie e delle comunità per-ché le risorse, le consuetudini, le convinzioni culturali e dialtro genere, i modelli del ruolo genitoriale e le abitudinialimentari e di igiene orale hanno maggiori probabilità diessere condivisi dai membri della famiglia e della comunità.

Le caratteristiche a livello dei bam-bini associate a un maggior impatto dicarie sono la presenza di carie prece-denti, (14) placca visibile, (15) il con-sumo di bevande zuccherate e cara-melle, (15)(16)(17), un’esposizioneal fluoro subottimale (18) e spazzola-mento dei denti non frequente. (19)I caregiver che ospitano più batte-

ri cariogeni, a causa di carie non trat-tate e/o di scarsa igiene orale, tra-smettono più batteri e infettano ibambini nelle fasce d’età più piccole.(16)(20)(21)(22) Sulla base di alcuneevidenze di ricerca l’interruzionedella trasmissione verticale dei battericariogeni è una possibile strategia perprevenire la carie nei bambini piccoli.(23)(24) Altri fattori genitoriali asso-ciati a una maggior incidenza di carienei figli sono la presenza di più denticariati, (25) caduta di denti dovutaalla carie nella madre, (26) meno annidi scolarità della madre, (23)(27)spazzolamento dei denti per meno didue volte al giorno, (28) e credenze

fatalistiche sulla salute orale. (17)Nonostante molte variabili associate al rischio aumen-

tato di carie, prevedere con esattezza quali bambini sonoa rischio più elevato di carie prima dell’insorgenza dellacarie dentaria è una scienza ancora in via di evoluzione.Poiché i bambini ad alto rischio di carie sviluppano unacarie della prima infanzia entro i primi anni di vita, lavalutazione del rischio di carie dovrebbe idealmente avve-nire precedentemente all’eruzione dei primi denti e quin-di essere seguita dall’avviamento di un adeguato pro-gramma di prevenzione della carie. Tuttavia lo strumen-to di valutazione del rischio di carie dell’American Aca-demy of Pediatric Dentistry (29) e altri strumenti discreening del rischio di carie si basano su una positivitàanamnestica per carie o su una dieta e/o abitudini diete-tiche predisponenti. Ancora, se la carie o abitudini ad essaassociate sono già presenti, allora è troppo tardi per unaprevenzione primaria ottimale. Una condizione di bassoreddito (al di sotto del 200% del FPL) è l’unico fattore dirischio di carie che può ragionevolmente essere accertatoall’eruzione dei primi denti ed è un criterio appropriatoper l’assegnazione iniziale a un approccio intensivo diprevenzione della carie.

Meccanismi del fluoro per la prevenzione dellacarie e della fluorosi �Il fluoro è un minerale onnipresente. Si trova in tutti i ter-reni, corsi d’acqua, piante e animali e, come tale, è un

Figura 2. Equilibrio in atto tra fattori protettivi nei confronti della carie e fattoripatologici. Il fluoro può contribuire a spostare l’equilibrio verso la remineralizzazione ol’“assenza di carie” a patto che i fattori patologici non siano preponderanti.


Fattori protettivi

Flusso salivare

Proteine

FLUORO

Fattori patologici

Batteri cariogeni

Carboidrati

Riduzione del flusso salivare

Assenza di carie

Carie

salute orale fluoro

rata (Figura 3C). (34) Essa è causata da elevata assunzionedi fluoro durante lo sviluppo dei denti. (35) Le considera-zioni estetiche per la fluorosi sono più importanti negliincisivi superiori permanenti (i denti più visibili), che sonopiù sensibili alla fluorosi prima dei 2 anni d’età.(36)(37)(38)(39) Una volta che si completa la mineraliz-zazione dei denti permanenti, a partire dagli 8 anni d’età,non c’è più alcun rischio di fluorosi dentale con ulterioreesposizione al fluoro. (40) Si raccomanda che l’assunzionedi fluoro nei bambini non superi i 0,05-0,07 mg/kg algiorno. (41) Oltre questo intervallo può manifestarsi unlivello inaccettabile di fluorosi. Sotto i 0,05 mg/kg/die unminor numero di bambini va incontro a fluorosi ma piùbambini sviluppano carie. (42) I primi studi sul fluoro,prima della fluorazione dell’acqua potabile (communitywater fluoridation = CWF) o della disponibilità di prodot-ti per i denti a base di fluoro, avevano stabilito che non esi-ste un unico livello definibile di assunzione di fluoro chemassimizzi la prevenzione della carie senza almeno qualchecaso di fluorosi dentale nella popolazione. (43) L’obiettivoè quello di limitare il grado di fluorosi e il numero di indi-vidui colpiti, senza far spostare l’equilibrio verso una mag-giore prevalenza di carie. Quasi tutti i casi di fluorosi negliStati Uniti sono di entità molto lieve o lieve (Figura 4);(44) i denti con questo grado di fluorosi sono più resisten-ti alla carie dei denti senza fluorosi. Una fluorosi dentalepiù grave, che si manifesta come corrosione e predisposi-zione dello smalto alle macchie (Figura 3D) è insolita negliStati Uniti, ma si verifica in altre parti del mondo dove ci

sono in natura livelli elevati di fluoronell’acqua (per esempio �2 ppm). Identi con fluorosi grave sono parados-salmente più vulnerabili alla carie. In contrapposizione agli effetti

localizzati della fluorosi dentale, lafluorosi scheletrica è una condizionesistemica causata da esposizione nellungo termine a livelli eccessivamenteelevati di fluoro, sia ingerito o inalato.La tossicità cronica da fluoro compor-ta un tessuto osseo di scarsa qualità ecalcificazioni e ossificazioni dolorosedi tendini e legamenti. (45) La fluo-rosi scheletrica è estremamente raranegli Stati Uniti (41), ma è endemicain alcune parti di India, Cina e Africa.(46) Quando descritta negli StatiUniti, essa si verifica classicamente inpersone che bevono grandi quantitàdi tè nero o tè nero molto concentra-to (il tè nero contiene naturalmentefluoro). Per esempio in un caso clini-co del 2013 sul New England Journalof Medicine, una donna di 47 anni con

costituente normale di tutte le diete. (30) I primi ricerca-tori credevano che il fluoro esplicasse il suo effetto di ini-bizione della carie pre-eruzione, cioè mediante la suaincorporazione nei denti prima della loro eruzione attra-verso un meccanismo sistemico. In questo scenario il fluo-ro era vantaggioso soltanto per i bambini piccoli. Sullabase di evidenze in vitro, cliniche ed epidemiologiche glieffetti del fluoro sono ormai noti per essere principalmen-te post-eruzione attraverso un meccanismo topico.(31)(32) Quando nella saliva si mantengono bassi livelli difluoro a seguito di un picco iniziale (dopo aver bevutoacqua fluorata o dopo spazzolamento con dentifricio alfluoro [fluoride toothpaste = FTP]), il bilancio dello smal-to tra demineralizzazione e remineralizzazione è spintoverso la remineralizzazione. Il fluoro contribuisce all’in-corporazione di calcio e fosfato nello smalto ed è esso stes-so incorporato nello smalto durante la mineralizzazione.(33) Lo smalto contenente fluoro, la fluoroapatite, è piùconsistente e meno solubile all’acido rispetto allo smaltooriginale a cui esso si sostituisce. Le implicazioni del mec-canismo d’azione post-eruzione del fluoro sono due: (1)il fluoro topico è più efficace degli integratori che vengo-no ingeriti e (2) il fluoro esplica effetti benèfici per tutta ladurata della vita. L’assunzione di fluoro in eccesso può causare la fluoro-

si. La fluorosi dentale si riferisce a modificazioni localizza-te dello smalto dei denti, e si presenta nella sua forma lievecome macchie bianche sui denti (Figura 3A e B) con unapiù distinta marcatura bianca osservata nella fluorosi mode-

8 Pediatrics in Review Anno 24 No.1 Gennaio 2014

Figure 3. Fluorosi classificata come molto lieve (A), lieve (B), moderata (C) e grave (D).(81)

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fluorosi scheletrica “ha riferito di aver consumato abitual-mente negli ultimi 17 anni una brocca di tè fatto con 100-150 bustine di tè ogni giorno”. (47) Non c’è mai statasegnalazione di casi di fluorosi scheletrica derivante da unafluorazione ottimale dell’acqua potabile.

Fonti di fluoroFluorazione dell’acqua potabile

La CWF è classificata tra i 10 più grandi traguardi ameri-cani di sanità pubblica del 20° secolo (48) e uno dei pochiinterventi di salute pubblica con chiaro e significativo rap-porto costo-efficacia. (49) La CWF si riferisce all’aggiun-ta di fluoro a quello naturalmente presente nell’acqua alfine di ottenere un livello di fluoro ottimale per prevenirela carie. Secondo un censimento sulla fluorazione deiCenters for Disease Control and Prevention del 2010, il72% degli americani ricevono CWF dagli acquedotti pub-blici. (49) Il concetto di CWF ebbe inizio con osservazio-ni all’inizio del ventesimo secolo, secondo cui gli individuiche bevono acqua naturalmente fluorata erano più resi-stenti alla carie dentale. (50) Alcune indagini miliari all’i-nizio degli anni 40 in 21 città con diversi livelli di fluoronaturale nell’acqua avevano individuato in 1 ppm di fluo-ro nell’acqua il livello per massimizzare la prevenzionedella carie e ridurre parallelamente al minimo il rischio difluorosi. (51)(52) Alcuni studi prospettici sulla CWF nelterritorio in 4 coppie di città trattamento-controllo negliStati Uniti e in Canada hanno dimostrato che la CWF hacomportato una riduzione dal 50% al 75% della carie. (53)Nel 1945 Grand Rapids, nel Michigan, fu la prima cittàdegli Stati Uniti a fluorare l’acqua potabile. (54) La CWF

riduce anche le carie coronali e radi-colari negli adulti e ha ridotto ilnumero di denti persi per carie in etàadulta. (35)(55) Una metanalisi del2007 ha stimato una percentuale diprevenzione della carie per CWFnegli adulti del 27% (la percentuale diprevenzione si riferisce alla riduzionedelle lesioni cariose che possono esse-re attribuite al bere acqua fluorata; inquesto caso c’è stato il 27% in menodi lesioni cariose rispetto agli adultiche non bevono acqua fluorata). (56) Recentemente il Department of

Health and Human Services statuni-tense ha raccomandato che il livelloottimale di fluoro nella CWF ameri-cana sia ridotto in maniera uniforme a0,7 ppm. (57) Questa raccomanda-zione è stata promulgata alla luce diun ampliamento dell’esposizione afonti di fluoro diverse dalla CWF e diun incremento della prevalenza di

fluorosi dentale. In precedenza la concentrazione di fluo-ro nella CWF variava da 0,7 a 1,2 ppm sulla base del prin-cipio che l’assunzione di acqua variasse in funzione dellatemperatura ambientale (la CWF era cioè di 0,7 ppm nellezone più calde e di 1,2 ppm in quelle più fredde). Tutta-via l’assunzione di acqua non varia più con la temperatu-ra ambientale come in passato, (58) e perciò c’è ora unaraccomandazione uniforme sul territorio americano di 0,7ppm di fluoro nella CWF. Un certo numero di paesi forniscono CWF ad almeno

il 40% della popolazione, tra cui Australia, Brasile, Cana-da, Cile, Hong Kong, Repubblica d’Irlanda, Israele,Malesia, Nuova Zelanda e Singapore, tra gli altri. (59) Lafluorazione dell’acqua non è tecnicamente o economica-mente praticabile in molte parti del mondo, tra cui lamaggior parte del Centro e Sud America e in Europa, ingran parte perché non ci sono acquedotti moderni e cen-tralizzati. (60) Al contrario la fluorazione del sale (250ppm), suggerita dall’Organizzazione Mondiale dellaSanità, è disponibile in commercio (per esempio nei nego-zi di alimentari) in più di 30 paesi come fonte di fluoro perla prevenzione della carie a livello di popolazione. (61)Poiché le bevande imbottigliate, come i succhi di frut-

ta, sono spesso prodotte con acqua potabile fluorata, essecontengono fluoro. (41) In uno studio su oltre 500 suc-chi e bevande al gusto di frutta il 43% aveva una concen-trazione di fluoro superiore a 0,6 ppm; il succo d’uva, inparticolare, spesso superava 1,0 ppm. (62) Poiché gli ame-ricani consumano più bevande gassate e succo di fruttaanziché acqua e latte, queste bevande “si diffondono” dazone fluorate a zone non fluorate e sono diventate fonti


Figure 4. Percentuale di individui d’età compresa tra 6 e 49 anni negli Stati Uniti confluorosi dentaria in rapporto alla gravità (National Health and Nutrition ExaminationSurvey III, 1999-2004). (97)

Nessuna o discutibile

Molto lieve

Lieve

Moderata

Grave

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sempre più importanti di fluoro alimentare. (41) Questofenomeno ha varie implicazioni. In primo luogo il consu-mo nelle aree non fluorate di bevande prodotte con acquafluorata, (63) così come l’impiego diffuso di FTP, signifi-ca che le notevoli differenze dei tassi di carie tra le cittàcon e senza CWF, osservate in studi originali nel 1950,non sono più così marcate. Studi relativamente recentisull’efficacia della CWF negli Stati Uniti stimano il 25% inmeno di carie nei bambini che bevono acqua fluorata inmaniera ottimale rispetto a quelli che non la bevono. (64)In secondo luogo questo rende più difficile stimare l’as-sunzione di fluoro di un individuo al fine di determinareil rischio di carie o fluorosi. Le decisioni di fluorare gli acquedotti pubblici ameri-

cani vengono di solito intraprese dalle autorità statali olocali, anche se ci sono state iniziative elettorali a favore econtro la CWF. Nonostante l’evidenza schiacciante delrapporto costo-efficacia della CWF e i benefìci nella pre-venzione della carie il fluoro solleva ancora polemiche,come evidenziato da numerosi siti web e interventi suInternet che sostengono effetti tossici del fluoro e avanza-no teorie cospirative sul fluoro. Ci sono 4 categorie comu-ni di preoccupazione sul fluoro: (1) il fluoro è una tossi-na, (2) la CWF rappresenta un farmaco di massa, (3) laCWF elimina la possibilità di scelta individuale, e (4) laCWF provoca effetti negativi sulla salute. Poiché i pediatrie altri operatori sanitari sono chiamati a promuovere edifendere il fluoro, vale la pena di capire queste afferma-zioni e le evidenze ad esse contrarie (Tabella 1).

Prodotti dentari contenenti fluoro INTEGRATORI DI FLUORO. Con il riconoscimento della

capacità della CWF di prevenire la carie sono state intro-dotte altre fonti di fluoro. La prima furono gli integratoridi fluoro (FS), come gocce o compresse, resisi disponibilialla fine degli anni 40 come mezzi per apportare fluoro aibambini che vivevano in comunità senza CWF. L’Ameri-can Dental Association pubblicò la prima raccomandazio-ne di FS nel 1958. (73) Gli FS sono ancora raccomanda-ti dall’American Dental Association per i bambini d’etàsuperiore a 6 mesi che sono ad alto rischio di carie e risie-dono in comunità con carenza di fluoro. (74) La normadell’American Academy of Pediatrics su dosaggio e pre-scrizione di FS da parte dei pediatri è scaduta nel 2000.Rimane qualche evidenza generale sull’efficacia degli

FS nella prevenzione della carie nei bambini piccoli (75),ma tuttavia gli svantaggi sono notevoli, compresa la neces-sità di prescrizione, il fatto che le formulazioni liquidesono ingerite cosicché il fluoro viene apportato a livellosistemico piuttosto che topico, e un rischio più alto difluorosi nei bambini che fanno uso di FS. (76)(77)(78)(79) La preponderanza di forti evidenze di ricerca a sup-porto dei vantaggi relativi dei FTP sui FS ha portato Cana-da, (79) Inghilterra, (80) Australia (81), Nuova Zelanda

(82) e Unione europea (83) a sconsigliare l’uso regolaredi FS a favore della promozione dell’uso dei FTP nei bam-bini.

DENTIFRICI AL FLUORO. Gli anni 60 hanno portato auna commercializzazione diretta su larga scala dei FTP. Illavaggio dei denti con FTP è un valido sistema di appor-to di fluoro per via topica. Dopo lo spazzolamento conFTP il livello di fluoro registra un picco nella saliva e poirimane a basse concentrazioni per 2-6 ore, fornendo fluo-ro per la remineralizzazione dello smalto. (33) Negli StatiUniti i FTP da banco, compresi quelli commercializzatiper i bambini, sono autorizzati dalla Food and DrugAdministration (FDA) a contenere 1.000 ppm di fluoro(1,0 mg di fluoro per grammo di dentifricio, sotto formadi monofluorofosfato di sodio 0,76%) o di 1.100 ppm difluoro (1,1 mg di fluoro per grammo di dentifricio sottoforma di fluoruro di sodio 0,24% o fluoruro stannoso0,0454%). I FTP a bassa concentrazione (per esempio250-550 ppm) sono disponibili in altri paesi. Tuttavia, auna revisione sistematica, questi dentifrici non hannoridotto in maniera coerente la carie. (84) La vendita diFTP a concentrazione più bassa non è approvata dallaFDA negli Stati Uniti. I FTP offrono molti vantaggi rispetto agli FS, incluso il

fatto che i FTP agiscono per via topica, sono ampiamentedisponibili nei negozi di alimentari e nelle drogherie, nonrichiedono prescrizione e sono molto meno costosi (�1centesimo al giorno per FTP rispetto ai 52 centesimi algiorno per le gocce di fluoro; il dentifricio al fluoro Col-gate 360 Anticavity [Dora the Explorer], 130 g, costa2,99$ in drugstore.com e durerebbe più di 1 anno a 50mg per lavaggio o a 100 mg di dentifricio al giorno, men-tre 1 mese di impiego di FS [FLURA-GOCCE], 0,25 mgper goccia, al Costco costa 15,57$ per una supplementa-zione di 30 giorni). Inoltre il FTP viene ampiamente uti-lizzato dai bambini più grandi e dagli adulti, offrendoquindi opportunità per creare un modello comportamen-tale e introdurre un’abitudine permanente nei primi annidi vita. C’è un grande volume di solide evidenze di ricer-ca sui vantaggi dei FTP nella prevenzione della carie. Allarevisione sistematica l’impiego quotidiano di FTP hadeterminato il 24% in meno di carie nei denti permanentie il 13% in meno di carie nei denti decidui, in media, seposto a confronto con quello del dentifricio senza fluoro.(85) Inoltre una solida evidenza di ricerca indica che glieffetti vantaggiosi dei FTP sono aumentati con (1) undentifricio con più alta concentrazione di fluoro (gli studiindicano il 6% in meno di lesioni cariose, in media, con unaumento di 500 ppm di fluoro nel FTP oltre 1.000 ppm),(86) (2) l’impiego due volte al giorno (con una percen-tuale di prevenzione della carie del 14% con lavaggio duevolte al giorno rispetto a una volta al giorno), (87)(88) e(3) spazzolamento sotto la sorveglianza di un genitore.


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Tabella 1. Affermazioni contrarie alla fluorazione ed elementi concreti

CWF, community water fluoridation=fluorazione dell’acqua potabile; FTP, fluoride toothpaste=dentifricio al fluoro; FV, fluoride varnish=vernice al fluoro.

Affermazioni contro la fluorazione

"Il fluoro è 'una tossina' aggiunta all'acquedotto pubblico"."Il fluoro è più tossico del piombo"."Una dimostrazione degli effetti tossici dei FTP si trovasull’avvertenza riportata sull’etichetta dei FTP ‘Tenere fuoridalla portata dei bambini sotto i 6 anni di età. Se al di làdello spazzolamento dei denti viene ingeritoaccidentalmente, consultare il medico o contattareimmediatamente il centro antiveleni’”.

“La CWF rappresenta una ‘medicalizzazione di massa’”.

“La CWF elimina la scelta del singolo relativamente al fluoro”.“Chi desidera il fluoro può assumere supplementi di fluoro”.

“Il fluoro comporta effetti avversi per la salute”, come unmaggior rischio di riduzione del QI, frattura dell’anca,artrite, morbo di Alzheimer, tumori, ecc.

Elementi concreti

• Il fluoro è naturalmente presente in diverseconcentrazioni in tutte le fonti idriche; la concentrazionedi fluoro nell'acqua dell'oceano è di 1,2 ppm.

• Si stima che 57,4 milioni di persone nel mondo bevanoacqua naturalmente fluorata nella quale il fluoro è giàpresente in circa 1 ppm. (59)

• A differenza del fluoro e di altri micronutrienti non c’èuna soglia di sicurezza per l’esposizione al piombo.

• C’è un intervallo ottimale dell’apporto di fluoro in cui isuoi effetti sono vantaggiosi (cioè riduzione della cariedentaria). (41) Con un apporto inferiore a quelloottimale si osservano più carie; con un apportosuperiore a quello ottimale compaiono fluorosi e altrieffetti avversi. (41)

• Nessun micronutriente ha rischio di tossicità nullo alivelli di assunzione eccessivi. Analogamente,l’assunzione di una compressa di ferro previene l'anemiama quantità più elevate espongono un bambinoall’eccesso di ferro, che è pericoloso e dovrebberichiedere attenzione medica anche d’urgenza

• I farmaci vengono impiegati per trattare una malattia.La CWF non è mirata a trattare una malattia ma aprevenirla a livello di popolazione.

• La prescrizione di FTP o l’applicazione di FV da parte deidentisti possono essere usate per trattare la carie, ma alivelli 100-1.000 volte più elevati di quelli presentinell’acqua fluorata in maniera ottimale.

• La CWF aiuta a livellare il rischio di carie tra le fascesocioeconomiche in maniera diversa rispetto al fluoroassunto su base individuale. (65)

• A differenza degli integratori, la CWF è efficace nelprevenire la formazione di carie negli individui di tuttele fasce d’età. (35) (56) (64)

• I supplementi si associano a livelli più elevati di fluorosidentale. (66)

• La scelta del singolo è ancora possibile per il fatto che sipuò decidere di non bere l’acqua del rubinetto.

• Non ci sono evidenze dimostrate di un'associazione traCWF e qualsiasi malattia o menomazione intellettuale.(67)(68)(69) L’assunzione di acqua fluorata si associa afluorosi dentale, nella maggior parte dei casi lieve omolto lieve negli Stati Uniti. (44)

• Un messaggio particolarmente radicato è chel’assunzione di acqua fluorata faccia aumentare ilrischio di osteosarcoma nei ragazzi. Le preoccupazioniiniziali si basavano su uno studio sul ratto in cui aglianimali era stata somministrata acqua con livelli difluoro estremamente elevati. Successivamente i rattimaschi hanno presentato tassi di osteosarcoma"leggermente superiori" negli arti irradiati. (70)

• Il bilancio tra evidenze di studi caso-controllo bendisegnati e studi di popolazione sull’uomo non indicaalcuna prova credibile di un legame tra osteosarcoma eCWF. (67)(68)(69)(71)(72)

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(87)(89) Sono disponibili meno dati che valutano l’effet-to di un inizio più precoce di FTP sulla carie. Le eviden-ze della ricerca da studi trasversali e indagini di popolazio-ne in Europa hanno osservato una prevalenza significati-vamente più bassa di carie nei bambini d’età pari o supe-riore a 5 anni quando hanno incominciato a spazzolare identi con FTP prima dell’anno di vita rispetto quelli cheavevano incominciato dopo 2 o 3 anni di età. (89)(90)Tuttavia l’uso di FTP più precoce si associa a un maggiorrischio di fluorosi, (34)(76)(77)(78)(79) presumibilmen-te perché i bambini molto piccoli inghiottiranno parte del

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FTP fino a quando non avrannoimparato a sputarne i residui.La preoccupazione per l’ingestio-

ne di dentifricio da parte dei bambiniha sollevato interrogativi continuicirca l’età giusta per iniziare l’uso diFTP. Parte della confusione scaturisceda raccomandazioni di difficile inter-pretazione. Per esempio l’etichettasulla confezione di FTP (come richie-sto dalla FDA) stabilisce che i genito-ri dovrebbero chiedere al propriomedico o dentista se un bambino dietà inferiore a due anni dovrebbe fareuso di FTP. In risposta i Centers forDisease Control and Prevention con-sigliano agli operatori sanitari di“prendere in considerazione il livellodi fluoro nell’acqua potabile dellacomunità, altre fonti di fluoro e i fat-tori che possono influenzare la predi-sposizione alla carie dentale nel valu-tare i rischi e i vantaggi di utilizzareFTP (prima dell’età di 2 anni)”. (34)Dato il difficile compito di stabilirecon precisione la quantità di fluoroquotidiana che un bambino assume odi accertare la predisposizione di unbambino alla carie, è una sfida poten-zialmente formidabile per i pediatrisuggerire ai genitori quando un bam-bino dovrebbe cominciare a utilizzareun FTP. A creare ulteriore confusio-ne, i messaggi commerciali sulla sicu-rezza di dentifrici senza fluoro nel-l’apprendimento a spazzolare i dentiimplicano che i FTP siano pericolosiper i bambini. Tali messaggi possonoportare i genitori ad attribuire erro-neamente un maggior rischio all’inge-stione della pasta dentifricia rispetto aquello che di fatto esiste (C. Lewis,dati non pubblicati, 2011) e, di con-

seguenza, possono potenzialmente limitare l’uso da partedei genitori e gli effetti vantaggiosi dei FTP. Il Maternaland Child Health Bureau aveva convocato un gruppo diesperti nel 2007, che ha raccomandato, sulla base di alcu-ne evidenze di ricerca e di consenso, che i bambini di etàinferiore ai due anni ad alto rischio di carie dovrebberousare uno “striscio” di FTP due volte al giorno; i dati(90)(91) citati nel paragrafo precedente, tuttavia, hannosuggerito che tutti i bambini potrebbero trarre vantaggiodall’impiego di FTP prima di un anno d’età.Empiricamente l’uso di una piccola quantità di FTP


Figura 5. Impiegando una bilancia analitica di laboratorio (Mettler Toledo, Columbus,OH) è stata pesata una quantità pari a un chicco di riso e a un pisello di dentifricio alfluoro (fluoride toothpaste = FTP). Un chicco di riso di FTP con 1.100 ppm pesava 50mg e conteneva 0,055 mg di fluoro. La quantità pari a un pisello di FTP con 1.100 ppmpesava 250 mg e conteneva 0,27 mg di fluoro (fotografie fornite cortesemente daKatherine Lewis, PhD).

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denze della ricerca e del consenso, relativamente a qualeetà iniziare l’uso di FTP. Un approccio attualmente in usonegli Stati Uniti, in Australia e Canada si basa sulla strati-ficazione del rischio: ai bambini ad alto rischio di carie siconsiglia di iniziare l’uso di FTP alla prima eruzione deidenti, (95) laddove i bambini a basso rischio di carie devo-no attendere fino a 2 anni di età (o 18 mesi in Australia(81) e 3 anni in Canada (79)) prima di fare uso di FTP.L’altro approccio, applicato nel Regno Unito, raccoman-da che tutti i bambini, a partire dall’infanzia, spazzolino identi due volte al giorno con uno “striscio” di almeno1.000 ppm di FTP. Inoltre nel Regno Unito la quantitàraccomandata di FTP per lavarsi sale alla dimensione di unpisello (circa 250 mg di pasta) e la concentrazione di fluo-ro raccomandata nei FTP aumenta a 1.350 e 1.500 ppmper i bambini a partire dai 3 anni d’età. (80)C’è necessità di studi di alta qualità focalizzati sui rischi

e benefìci dell’uso precoce di FTP. Nel frattempo, ci sonoragioni per prendere in considerazione l’adozione dellastrategia inglese di inizio precoce e universale dei FTPnegli Stati Uniti: (1) i bambini piccoli a basso rischio dicarie vanno incontro a carie a livelli non trascurabili (2);(2) la prevalenza della carie nei bambini piccoli è inaccet-

implica che ne viene ingerita una quantità minore e che cisia quindi un rischio di fluorosi inferiore. I bambini di dueanni d’età ingeriscono una media di circa due terzi deldentifricio utilizzato nello spazzolamento. (92) In consi-derazione di ciò, se un bambino utilizza una quantità didimensioni pari a un chicco di riso (circa 50 mg di pastadentifricia) di FTP (Figura 5) durante lo spazzolamentodue volte al giorno, beneficia dell’effetto vantaggioso delfluoro topico e ingerisce solo circa 0,08 mg di fluoro, cheè molto meno di quanto ingerito durante l’assunzione difluoro in gocce (0,25-1,0 mg per 1 mL) ed è sostanzial-mente al di sotto della soglia di un aumento del rischio difluorosi da 0,05 a 0,07 mg/kg al giorno (nel contestoprecedente un bambino di 10 kg assumerebbe 0,008mg/kg di fluoro). Il risciacquo dopo la spazzolatura ècontroindicato sulla base di forti evidenze di ricerca. Per ibambini che non sanno sputare il risciacquo determinauna maggiore quantità di FTP deglutito. (92) Nei bambi-ni più grandi risciacquare e sputare il residuo riduce l’ef-fetto benefico del fluoro e comporta più carie. (93)(94)La modalità con cui viene percepito il bilancio dei rischi

e dei benefìci dell’uso precoce di FTP ha indotto i paesi adadottare diverse raccomandazioni, sulla base di alcune evi-


Tabella 2. Informazioni utili per i pediatri sul fluoro presente nell’acqua ein altre bevande1. L’EPA sovrintende alle norme per l’acqua potabile fornita dagli acquedotti pubblici. I valori naturali di fluoro nell’acquedottopubblico non possono superare 4 ppm, e i fornitori di acqua sono tenuti a informare i consumatori se la concentrazione difluoro dell’acqua è superiore a 2 ppm. (106)

2. La FDA ha la supervisione dei FTP e delle acque imbottigliate. Non impone che l’etichetta di acqua minerale menzioni lapresenza di fluoro a meno dell’aggiunta di fluoro. (107) Alcune aziende di acqua minerale commercializzano acqua fluorata inmaniera ottimale (http://www.bottledwater.org/fluoride).

3. L’acqua di falda contiene quantità variabili di fluoro, comprese in uno studio tra 0 e 7,22 ppm. (108) L’unico modo perconoscere il contenuto di fluoro dell’acqua di falda è dosarlo. La maggior parte dei dipartimenti sanitari statali hanno elenchi dilaboratori locali di analisi dell’acqua certificati. Alcune università statali possono effettuare il dosaggio del fluoro su campionidi acqua al costo di circa 15-20$. Il National Testing Labs offre il test del fluoro nell’acqua residenziale a circa 50$(www.watercheck.com).

4. L’osmosi inversa e la distillazione rimuovono virtualmente tutto il fluoro dall’acqua. (109) L’esposizione alla luce UV e gliaddolcitori non modificano il contenuto in fluoro dell’acqua. (110)

5. I filtri sotto il lavello, al rubinetto o le unità a carbone attivo non influenzano la concentrazione di fluoro nell’acqua potabile.(30)

6. Una quantità minima di fluoro è presente nel latte materno o nel latte vaccino. (111)7. Nelle formule in polvere c’è una quantità di fluoro trascurabile. Il contenuto in fluoro del latte formulato ottenuto da latte inpolvere rispecchia il fluoro presente nell’acqua utilizzata per prepararlo. La preparazione degli alimenti per lattanti con acquaaddizionata in fluoro è stata associata a un più alto rischio di fluorosi. (112) L’ADA afferma che la formula può essere preparatacon acqua fluorata a livello ottimale e che i fornitori devono essere “consapevoli dei potenziali rischi di sviluppo di fluorosi dellosmalto“, (113); può essere difficile attuare a livello pratico questa raccomandazione. C’è un apporto di fluoro inferiore eteoricamente meno rischio di fluorosi con CWF a 0,7 ppm. (114)• Per esempio, un lattante di 10 kg che ha assunto 800 g di formula preparata con acqua con 0,7 ppm di fluoro introdurrebbe0,54 mg di fluoro o 0,054 mg/kg di fluoro, che è all’incirca la dose raccomandata.

• Se l’acqua contenesse 1 ppm, allora il bambino assumerebbe 0,078 mg/kg di fluoro, in eccesso rispetto alla doseraccomandata.

ADA=American Dental Association; CWF, community water fluoridation=fluorazione dell’acqua potabile; EPA=Environmental Protection Agency;FDA=Food and Drug Administration; FTP, fluoride toothpaste=dentifricio al fluoro.

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Tabella 3. Raccomandazioni e tipo di evidenza sulla prevenzione dellacarie basata sul fluoroa

Uso di FTP Sulla base di forti evidenze di ricerca, si raccomanda che i bambini si spazzolino i denti con FTP con almeno 1.000 ppm (A)(76)(77) e non risciacquino la bocca dopo lo spazzolamento (A). (84) Altre raccomandazioni, basate su alcune evidenze diricerca e sul consenso degli esperti, sono le seguenti: • Iniziare lo spazzolamento due volte al giorno con uno striscio di FTP all’eruzione dei primi denti in tutti i bambini di famiglie a basso reddito (�200% FPL) (B). (95)

• Considerare l’inizio dell’uso di FTP prima dell’anno di età in tutti i bambini (C). (78)(79)Bambini ad alto rischio di carie Le famiglie e le comunità a basso reddito vanno maggiormente incontro a carie. I neonati che vivono in famiglie a basso redditodevono essere considerati ad alto rischio di carie (A) (1) • I bambini e le comunità a basso reddito dovrebbero essere la priorità per la prevenzione intensiva a base di fluoro. Si raccomanda, sulla base di forti evidenze di ricerca, che i bambini a basso reddito: A livello individuale, siano sottoposti almeno due volte l’anno all’applicazione di FV a partire da 1 anno di età per prevenire la ECC (A). (92) A livello comunitario, dovrebbe essere assicurato in età prescolare e alla scuola elementare (A) lo spazzolamento sotto sorveglianza e in classe con FTP (94); ai bambini più grandi (�6 anni) dovrebbero essere dedicati programmi di impiego di collutorio al fluoro (93) (A). (92)(116)

• Altre raccomandazioni relative ai bambini a basso reddito, sulla base di alcune evidenze di ricerca e del consenso degli esperti, sono le seguenti:I bambini a basso reddito dovrebbero essere sottoposti precocemente a regolari cure odontoiatriche professionali per lo screening della carie e l’attuazione della prevenzione primaria, secondaria e terziaria (C). (114) Una condizione di rischio di carie dovrebbe essere regolarmente rivalutata e i bambini dovrebbero essere riassegnati alla prevenzione primaria intensiva se si identificano altri fattori di rischio di carie (D).

Primo orientamento alla prevenzione della carieSi raccomanda che l’educazione sulla prevenzione della carie comprenda i seguenti aspetti: • L’assunzione frequente di cibi e bevande zuccherate (compresi i succhi al 100%) aumenta l’incidenza di carie (A). (117)(118)(119)(120)(121)L’assunzione di qualsiasi tipo di succo di frutta o bevanda zuccherata in bottiglia o in lattina con cannuccia a letto aumenta l’incidenza di carie (C). (122)

• L’assunzione regolare di acqua fluorata in modo ottimale riduce la carie (A). (33)(61)(123) • L’uso di FTP due volte al giorno con almeno 1.000 ppm riduce la carie (A). (76)(77)

Necessità di ricerca Sono necessari studi longitudinali e RCT per monitorare la tendenza e ridefinire le raccomandazioni di prevenzione con il fluoro (D).

ECC, early childhood caries=carie nella prima infanzia; FPL, federal poverty level=livello federale di povertà; FTP, fluoride toothpaste=dentifricio alfluoro; FV, fluoride varnish=vernice al fluoro; RCT, randomized controlled trial=studio randomizzato controllato.aA: Raccomandazione basata su RCT ben disegnato, indagini diagnostiche su popolazione rilevante, metanalisi di elevata qualità o revisione sistematica. B:Raccomandazione basata su RCT con limiti minori o evidenza in buona parte coerente da studi osservazionali. C: Raccomandazione basata su studiosservazionali (caso-controllo e di coorte). D: Raccomandazione basata sull’opinione di esperti, casi clinici, ragionamenti su principi fondamentali.


tabilmente elevata ed è aumentata (2); (3), anche se unbambino non sputa dopo lo spazzolamento con unaquantità di FTP pari a un chicco di riso, l’apporto di fluo-ro con l’uso di FTP 2 volte al giorno è ben al di sotto dellasoglia di rischio di fluorosi; (4) tale strategia instaura unabuona abitudine precoce; e (5) pone un accento appro-priato sulla prevenzione delle malattie.

ALTRI PRODOTTI DENTARI CONTENENTI FLUORO. Per laprevenzione e il trattamento della carie i professionisti delsettore dentistico fanno affidamento su una serie di pro-dotti a base di fluoro, incluse schiume, vernici e gel, denti-frici da prescrizione e collutori. I più accuratamente valuta-ti per l’uso pediatrico sono i gel e le vernici al fluoro. L’ap-plicazione sui denti di questi prodotti con fluoro altamen-

te concentrato, con un portaimpronta a doppia arcata o unpennello per stendere la vernice, lascia un composto difluoruro di calcio sullo smalto che rilascia fluoro ogniqual-volta il biofilm (cioè la placca) riduce il pH. (96) Sia i gelal fluoro (97) sia le vernici (98) sono efficaci nel prevenirela carie, basandosi su evidenze di ricerca, ma la FV offreuna serie di vantaggi rispetto al gel, incluso il fatto che laFV può essere utilizzata su neonati e bambini ai primi passi(il gel viene ingerito troppo facilmente), aderisce meglioalla superficie dello smalto del dente e consente livelli piùpersistenti di fluoro nei cristalli della matrice dello smalto.Inoltre la FV non impone una particolare preparazione deidenti, richiede soltanto un breve addestramento per impa-rare ad applicarla, è generalmente accettabile per i pazien-ti, è portatile e occupa poco spazio, tutti elementi che la

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salute orale fluoro


rendono facile da usare nei contesti non dentistici (peresempio nelle scuole, nelle cliniche di salute pubblica enegli studi medici). Nella maggior parte degli stati i pedia-tri possono fatturare l’applicazione di FV nei bambini difamiglie a basso reddito assicurati da Medicaid. La FV è efficace nella prevenzione della carie nei denti

sia decidui sia permanenti. La FDA approva la FV comeagente di rivestimento della cavità e di desensibilizzazione.La FV viene utilizzata “off-label” per la prevenzione dellacarie dentaria. Le revisioni sistematiche indicano che la FVpreviene il 46% delle carie dei denti permanenti e il 33%delle carie dei denti decidui. (99)(100) L’effetto della FVè diverso a seconda della prevalenza della carie in unapopolazione. Il numero necessario da trattare per preveni-re una carie su una superficie nei denti decidui variava da3,7 bambini nelle comunità a bassa incidenza di carie a 1,6bambini nelle comunità ad alta incidenza di carie. Neibambini ad alto rischio di carie dovrebbe essere prioritariala FV, almeno due volte l’anno, a partire dall’infanzia perottimizzare la prevenzione dell’ECC. Uno studio control-lato randomizzato ben disegnato a San Francisco, inCalifornia, ha dimostrato una percentuale di prevenzionedel 58% nelle lesioni cariose nei bambini che erano statiarruolati nello studio a circa 20 mesi e seguiti per due anni,fornendo una solida base di ricerca per raccomandare la FVdue volte l’anno nei bambini statunitensi ad alto rischio dicarie. (101) Nel Regno Unito le linee guida specificanoche tutti i bambini ricevano FV 2 volte l’anno sulla base dialcune evidenze di ricerca e consenso, e che i bambini adalto rischio di carie ricevano FV 3-4 volte l’anno. (80)

Interventi di fluorazione a livello di comunità Tra le strategie di fluorazione a livello di comunità c’è unaforte evidenza di ricerca dell’efficacia preventiva sulla cariedei programmi scolastici di utilizzo di collutorio al fluoro,in particolare nelle popolazioni ad alto rischio di carie.(102) Tuttavia il collutorio al fluoro non deve essere uti-lizzato fino a quando un bambino non raggiunga almenoi 7 anni d’età perché i bambini più piccoli possono inge-rirne grandi quantità. Anche se nei programmi Head Startamericani lo spazzolamento con FTP è sorvegliato, nessu-na informazione è stata trovata sui programmi di spazzo-lamento in classe nelle scuole elementari americane nono-stante la forte evidenza di ricerca dall’Europa sull’efficaciadi tali programmi. In base a una revisione sistematica, iprogrammi di spazzolamento con FTP sorvegliato a scuo-la hanno determinato una percentuale di prevenzionedella carie del 23%. (103) Altre strategie a livello comunitario per la prevenzione

della carie nei bambini, anche più comune in Europa,comprendono la distribuzione di FTP a costo zero oridotto. Uno studio randomizzato controllato inglese cheha valutato un programma di distribuzione gratuita perposta di FTP, mirato ai lattanti e ai bambini che vivono in

comunità a basso reddito, ha dimostrato un numero signi-ficativamente inferiore di denti cariati all’età di 5-6 anni.(105) Negli Stati Uniti la distribuzione gratuita di FTPpotrebbe essere aggiunta agli obiettivi del programma dinutrizione supplementare per donne, neonati e bambini(Women, Infants, and Children = WIC), che si rivolge allefamiglie a basso reddito e già offre educazione preventivaper la salute orale in numerose sedi. (105)

ConclusioniQuesto articolo offre una panoramica basata sull’evidenzadelle modalità di apporto del fluoro e delle loro proprietàpreventive che consentiranno ai pediatri di promuovere inmaniera efficace l’uso appropriato del fluoro per la pre-venzione della carie dentale nei loro pazienti e nella comu-nità. La Tabella 2 fornisce ulteriori informazioni sulla fluo-razione dell’acqua e di altre bevande per contribuire arispondere alle domande che comunemente vengono sol-levate negli ambulatori dei pediatri. L’ampia disponibilità di fluoro ha ridotto la prevalenza

della carie negli Stati Uniti. Tuttavia quasi tutti gli adultinegli Stati Uniti hanno carie, e, al pari di altre malattie cro-niche, la carie ha le sue origini fondamentali nei compor-tamenti in età infantile e nell’ambiente. La Tabella 3 pre-senta raccomandazioni specifiche per la prevenzione dellacarie attraverso il fluoro.Sulla base di solide evidenze di ricerca, CWF e FTP

rimangono gli strumenti più efficaci per promuovere unasalute orale ottimale per bambini e adulti negli Stati Uniti.Queste due modalità dovrebbero costituire i cardini dellaprevenzione della carie. L’ampliamento continuo dellaCWF richiederà campagne mediatiche ben finanziate ealtre iniziative organizzate per contrastare la disinforma-zione perpetuata dai gruppi contrari alla fluorazione. Anche se sono necessari ulteriori studi per chiarire il

modo migliore di usare gli FTP nei bambini molto picco-li, si dovrebbe considerare di iniziare l’uso di FTP allaprima eruzione dei denti come prevenzione primaria stan-dard della carie per tutti i bambini statunitensi. Sulla basedi una forte evidenza di ricerca sui vantaggi relativi deiFTP, un certo numero di paesi (ma non gli Stati Uniti)non consiglia più FS. Poiché i bambini a basso redditovanno maggiormente incontro a carie, essi dovrebberoessere sottoposti a un ulteriore programma intensivo diprevenzione primaria della carie oltre all’uso di FTP duevolte al giorno, FV almeno due volte l’anno, priorità percure odontoiatriche professionali precoci e regolari einterventi mirati contro la carie a livello scolastico e dicomunità. Un approccio duplice (standard vs intensivo) diprevenzione primaria sottolinea l’importanza della pre-venzione della carie in tutti i bambini, rispondendo anchealle notevoli disparità nell’ambito della salute orale cheincidono negativamente sulla salute e sul benessere dimilioni di bambini americani. (8)

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salute orale fluoro


Riassunto• Sulla base di solide evidenze di ricerca, il fluoro riducela demineralizzazione, aumenta la remineralizzazione erinforza lo smalto dei denti, riducendone così lasuscettibilità alla carie da acidi prodotti dalmetabolismo batterico.

• Sulla base di solide evidenze di ricerca, la fluorazionedell’acqua potabile ha notevolmente ridotto i tassi dicarie negli Stati Uniti e in tutto il mondo da quando èstata introdotta nella metà del 20° secolo.

• Sulla base di solide evidenze di ricerca, gli effetti delfluoro sulla prevenzione della carie sono principalmentetopici. Tuttavia la fluorazione dell’acqua potabile esponei denti al fluoro topico come la spazzolatura due volteal giorno con dentifricio al fluoro e l’applicazioneperiodica di vernice al fluoro.

• Sulla base di solide evidenze di ricerca, l’impiego duevolte al giorno di dentifricio con almeno 1.000 ppm difluoro riduce la carie dentaria.

• Sulla base di solide evidenze di ricerca la vernice alfluoro ha importanti proprietà di prevenzione della cariee dovrebbe essere applicata ai denti dei bambini difamiglie a basso reddito due volte l’anno a partire dalprimo anno di vita.

• Sulla base di alcune evidenze di ricerca, il fluoro ingocce si associa a una maggior incidenza di fluorosidentale, e poiché viene deglutito il suo uso di routinenon è coerente con il meccanismo prevalentementetopico dell’azione del fluoro nella prevenzione dellacarie. Numerosi paesi hanno riesaminato le evidenze sulfluoro in gocce e non lo consigliano più, a vantaggio diun inizio precoce dell’uso di dentifrici al fluoro.

• Sulla base di solide evidenze di ricerca, il fluoro, cometutti gli altri micronutrienti, ha un livello raccomandatodi assunzione in cui la prevenzione della carie èottimizzata. A bassi livelli di assunzione si verificano piùcarie dentarie. A elevati livelli di assunzione siverificano fluorosi e altri effetti negativi.

Considerazioni sulla realtà italianaIn Italia dentifricio al fluoro solo dopo i 2 anni d’etàUn’ampia analisi statistica condotta dalle Università dellaNorth Carolina e di Chicago, pubblicata sul Journal of theAmerican Dental Association ha concluso che i denti dei pic-coli vanno spazzolati senza dentifricio fino al primo anno dietà, superato il quale è preferibile lavarli con le paste conte-nenti fluoro perché prevengono efficacemente la carie, ma indosi minime e con qualche precauzione. Pur confermando,insomma, alcune posizioni espresse in questo articolo, la pub-blicazione sembra prospettare una visione leggermente diver-sa. Sottolinea infatti che l’uso scorretto dei dentifrici può

aumentare il rischio di fluorosi, cioè la comparsa di macchiescure indelebili sui denti. Gli autori affermano che “l’uso deidentifrici fluorati a partire dai 24 mesi di età ha ridottoampiamente il rischio di carie nell’infanzia. Alcune ricerchedimostrano che i benefìci ci sono anche quando si comincia-no ad usare fra i 12 e i 14 mesi di vita ma le paste non vannoingoiate, per evitare un assorbimento sistemico del fluoro. Ibambini hanno ancora problemi a deglutire, molti hanno dif-ficoltà anche fino ai 6-7 anni di età. Quindi il lavaggio deidenti va fatto con l’aiuto dei genitori e, per precauzione, condosi minime di pasta dentifricia pari a un piccolo pisello”. Inpiena sintonia con queste affermazioni sono le linee guida delMinistero della salute, recentemente aggiornate: “Esiste ilrischio, seppure remoto, che l’uso precoce di dentifrici fluora-ti nei bambini provochi fluorosi dentale e si è molto discussosu questo aspetto anche perché le fonti di fluoro sono molte-plici, da alcune acque minerali alla somministrazione di fluo-ro in gocce o pasticche” commenta Roberta D’Avenia, esper-to della Società italiana di pediatria e responsabile di Odon-toiatria speciale pediatrica all’ospedale pediatrico universita-rio Meyer di Firenze. “Lo studio conferma statisticamente chese usiamo dentifrici al fluoro dopo i 24 mesi di vita abbiamoun rischio di fluorosi molto basso ma che i bambini non sannocontrollare bene il riflesso della deglutizione e può esserepossibile un assorbimento sistemico” precisa D’Avenia. “Quin-di è bene, allo spuntare dei primi dentini, spazzolarli senzadentifricio. Dall’anno e mezzo, 2 anni, si comincia ad usaredentifrici contenenti 500 parti per milione di fluoro e, dopo i6, vanno bene anche i dentifrici per adulti con l’indicazione diprevenire le carie, non abrasivi o sbiancanti. Non si deve peròlasciare il dentifricio in mano ai piccoli. La dose, pari a un velodi pasta e non a uno strato, va preparata da un adulto. A ciòdeve seguire un rapido sciacquo della bocca e i residui vannosputati, non ingoiati”.

Testo a cura di P.C. Salari

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA(NOTA. Una bibliografia selezionata appare di seguito. I nu -meri corrispondono ai riferimenti nell’articolo. L’elenco bi -blio grafico completo è disponibile online all’indirizzo http://pedsinreview.aappublications.org/content/35/1/suppl/DCSupplementary_Data.

Bibliografia1. Tomar SL, Reeves AF. Changes in the oral health of US children andadolescents and dental public health infrastructure since the release ofthe Healthy People 2010 Objectives. Acad Pediatr. 2009;9(6):388–39532. Beltrán-Aguilar ED, Barker LK, Canto MT, et al; Centers forDisease Control and Prevention (CDC). Surveillance for dentalcaries, dental sealants, tooth retention, edentulism, and esamefluorosis—United States, 1988–1994 and 1999–2002. MMWRSurveill Summ. 2005;54(3):1–4343. Lewis CW, Johnston BD, Linsenmeyar KA, Williams A,Mouradian W. Preventive dental care for children in the UnitedStates: a national perspective. Pediatrics. 2007;119(3):e544–e553

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121. Lewis C, Stout J. Toothache in US children. Arch PediatrAdolesc Med. 2010;164(11):1059–106324. Milgrom P, Chi DL. Prevention-centered caries managementstrategies during critical periods in early childhood. J Calif DentAssoc. 2011;39(10):735–74159. British Fluoridation Society. One in a Million: The Facts aboutWater Fluoridation. 3rd ed. Oldham, England: British FluoridationSociety; 201275. Ismail AI, Hasson H. Fluoride supplements, dental caries andfluorosis: a systematic review. J Am Dent Assoc. 2008;139(11):1457–146880. Delivering Better Oral Health: An Evidence-Based Toolkit forPrevention. 2nd ed. Darlington, England: Department of Health

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Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta.L’AAP non raccomanda l’inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente aicontenuti editoriali.

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Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/healthy-living/oral-health/Pages/FAQ-Fluoride-and-Children.aspx • Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/healthy-living/oral-health/paginas/faq-fluoride-and-children.aspx• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/ages-stages/baby/feeding-nutrition/Pages/Fluoride-Supplements.aspx• Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/ages-stages/baby/feeding-nutrition/paginas/fluoride-supplements.aspx• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/healthy-living/oral-health/Pages/Water-Fluoridation.aspx• Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/healthy-living/oral-health/paginas/water-fluoridation.aspx

salute orale fluoro


salute orale fluoro

PIR Quiz 1. In ambulatorio avete occasione di spiegare a una coppia di genitori l’importanza del fluoro. Nel caso specifico,

di fronte a un bambino di 3 anni di età a elevato rischio di carie, vi sentireste di suggerire l’applicazione divernice al fluoro:

A. All’età di 6 anniB. Ad anni alterniC. Una volta l’annoD. Due volte l’anno

2. Un giornale vi inoltra la richiesta di un breve articolo sulla fluorazione dell’acqua. Tra le seguenti affermazioniquale ritenete corretta quale informazione da veicolare alla comunità?

A. La fluorazione dell’acqua potabile (community water fluoridation = CWF) non è utile a livellare il rischio dicarie nelle varie fasce socioeconomiche.

B. La CFW è un metodo di prevenzione secondaria della carie dentariaC. La supplementazione orale di fluoro è più efficace della CWF nella prevenzione della carie dentariaD. C’è un intervallo ottimale di apporto di fluoro al cui interno i suoi effetti sono vantaggiosi

3. Lo strumento più efficace per promuovere una salute orale ottimale nei bambini e negli adulti, oltre allafluorazione dell’acqua, è

A. L’uso di collutorio al fluoroB. L’uso di dentifricio al fluoroC. L’applicazione di vernice al fluoroD. La supplementazione di fluoro per via orale

4. La ragione per cui la carie colpisce in maniera sproporzionata alcuni individui o gruppi di individui èprincipalmente:

A. La frequenza di assunzione di bevande zuccherateB. La frequenza dello spazzolamento dei dentiC. Lo stato di povertàD. La tipologia di batteri presenti nel cavo orale

5. La ricerca ha chiarito il meccanismo responsabile degli effetti inibitori del fluoro nei confronti della cariecosicché si può affermare che l’apporto di questo minerale è utile

A. Nel corso di tutta la vitaB. Prima dell’eruzione dei denti deciduiC. Dopo il completamento della dentizione permanenteD. Dopo il completamento dell’eruzione dei denti decidui


Nefropatia cronica nei bambini e negliadolescenti

Articolo nefrologia

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Dichiarazione dell’autoreLe Dottoresse Massengille Ferris dichiaranol’assenza di conflitto diinteresse relativamente alpresente articolo. Il presente commentonon contiene discussionidi un impiego nonapprovato/per usosperimentale di unprodotto/strumentocommerciale.

Spunto formativoLa nefropatia cronica (chronic kidney disease = CKD) è una diagnosi devastante connumerose comorbilità, che aumenta il rischio di mortalità di 30-150 volte rispetto allapopolazione pediatrica generale.Il riconoscimento dei bambini a rischio può portare a uno screening più precoce e allariduzione del rischio. I medici di primo livello spesso non sono al corrente delle comorbilitàe delle conseguenze nel lungo termine della CKD, soprattutto in relazione alla malattiacardiovascolare, alla nutrizione e all’accrescimento, allo sviluppo neurocognitivo eall’impatto della malattia.

Obiettivi Ultimata la lettura della presente monografia di aggiornamento, i lettoridovrebbero essere in grado di:

1. Essere consapevoli del corso della CKD durante la vita e delle sue comorbilità.2. Ricordare i fattori di rischio e le complicanze della CKD pediatrica.3. Illustrare le strategie per prevenire o ritardare la progressione della CKD pediatrica.4. Ottimizzare la comunicazione tra medico di primo livello e nefrologo nel trattamento di

bambini, adolescenti e giovani adulti con CKD.

Caso 1Un bambino di 13 mesi di vita nuovo nel vostro ambulatorio si presenta per il bilancio disalute di 1 anno con scarso accrescimento e ritardo di sviluppo. Sta appena seduto senzasostegno e sembra avere dolore occasionale alle gambe. È pallido, pesa 7,9 kg e ha una nor-male pressione sanguigna. I risultati delle indagini di laboratorio sono significativi per ane-mia (emoglobina, 9 g/dL [90 g/L]), acidosi marcata (anidride carbonica, 12 mEq/L [12mmol/L]), azotemia (azoto ureico, 117 mg/dL [41,8 mmol/L], creatinina, 2,44 mg/dL[216 mol/L]) e notevole ipocalcemia (calcio, 5,6 mg/dL [1,40 mmol/L]), che richiedo-

no ulteriore valutazione una volta confermata l’ipocalcemia.L’esame delle urine mostrava un peso specifico di 1,005 eproteinuria (1�). L’ecografia renale evidenziava ipoplasiabilaterale. È stata intrapresa terapia sostitutiva con dialisiperitoneale e il paziente è in lista d’attesa per il trapianto direne.

Caso 2Una ragazza afroamericana di 14 anni di età in precedenzasana si presenta con una storia di 3 mesi di rash al volto e alleestremità inferiori e un calo ponderale di 4,5 kg. La sua sto-ria clinica è irrilevante per patologie responsabili di tale qua-dro. Nega attività sessuale, viaggi, possesso di animali dome-stici o esposizione a zecche. La sua storia familiare è positivaper diabete mellito di tipo 1 in un fratello più piccolo e ipo-tiroidismo in sua madre. All’esame obiettivo risulta ipertesa(pressione sanguigna, 150/90 mm Hg), con eritema malaree porpora palpabile alle estremità inferiori. Le indagini di

Susan F. Massengill, MD,*Maria Ferris, MD, MPH,PhD†

*Director, Pediatric Nephrology, Levine Children’s Hospital, Adjunct Associate Professor of Pediatrics, University of North CarolinaSchool of Medicine, Charlotte, NC.†Director, Pediatric Dialysis and Transplant Programs, UNC Kidney Center, Founder and Director, The UNC Children’s HospitalTRxANSITION Program, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC.

1,25(OH)2 D: 1,25-diidrossivitamina DACE: angiotensin-converting enzyme = enzima di

conversione dell’angiotensinaCKD: chronic kidney disease = nefropatia cronicaCKiD: Chronic Kidney Disease in ChildrenCVD: cardiovascular disease = malattia cardiovascolareeGFR: estimated glomerular filtration rate = velocità di

filtrazione glomerulare stimataESKD: end-stage kidney disease = nefropatia in stadio

terminaleGFR: glomerular filtration rate = velocità di

filtrazione glomerulareHCT: health care transition = passaggio di assistenza

sanitariaMBD: metabolic bone disease = osteopatia metabolica

Abbreviazioni

laboratorio rivelano i dati seguenti: creatininemia, 2,5mg/dL (221 mol/L); velocità di filtrazione glomerula-re stimata (estimated glomerular filtration rate = eGFR),34 mL/min/1,73 m2; azoto ureico, 75 mg/dL (26,8mmol/L); e positività per anticorpi antinucleo e anti-DNA a doppia elica. L’esame delle urine mostra presenzadi sangue (3�), proteinuria (4�), 10-20 globuli rossi percampo ad alta risoluzione e un cilindro eritrocitario. Ilrapporto urinario proteine/creatinina è 2,5 (range di rife-rimento, �0,2). La biopsia renale rivela una glomerulo-nefrite proliferativa diffusa a semilune (nefrite lupica inclasse IV della classificazione dell’Organizzazione Mon-diale della Sanità).

IntroduzioneNel 2002 la National Kidney Foundation formulò lineeguida basate sull’evidenza denominate Kidney DiseaseOutcomes Quality Initiatives, che erano concepite per sta-bilire la nefropatia cronica (chronic kidney disease =CKD) in relazione alla presenza o assenza di marker didanno renale e al livello di funzione renale (velocità di fil-trazione glomerulare [glomerular filtration rate = GFR])indipendentemente dalla tipologia di nefropatia (kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_commentaries.cfm).I 2 criteri indipendenti di CKD sono i seguenti:

1. Danno renale per 3 mesi o più definito da anomaliestrutturali o funzionali del rene, con o senza diminu-zione della GFR, manifestate da entrambe le anomaliepatologiche o da marker di danno renale, tra cui ano-malie nella composizione del sangue o delle urine oalterazioni nelle indagini di diagnostica per immagini.

2. GFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 per 3 o più mesi,con o senza danno renale.

È stata inoltre proposta una nomenclatura comune perle fasi della CKD (Tabella 1) al fine di migliorare la comu-nicazione tra medici di assistenza primaria e nefrologi.Lo studio Chronic Kidney Disease in Children (CKiD)

(uno studio di coorte longitudinale di bambini con CKDlieve-moderata) osserva i fattori di rischio correlati allaprogressione della malattia, alla capacità neurocognitiva eai cambiamenti della qualità di vita, la morbilità cardiova-scolare e l’arresto della crescita nei pazienti con CKD. (1)Da questo studio è stata elaborata una velocità di filtra-zione glomerulare stimata (estimated glomerular filtrationrate = eGFR) più precisa e accurata con creatinina sierica,altezza e una costante (k) (eGFR = k [altezza in centime-tri]/creatinina sierica). Nei bambini con CKD lieve-moderata si impiega una costante aggiornata (k) di 0,413(eGFR = 0,413 [altezza in centimetri]/creatinina sierica)(http://nephron.com/peds_nic.cgi).

Epidemiologia ed eziologia della CKDpediatricaI dati del National Health and Nutrition and ExaminationSurvey dal 1999 al 2006 hanno stimato l’incidenza diCKD negli adulti in 26 milioni su una popolazione basedi 200 milioni, con altri milioni di individui a rischio. Laprevalenza di CKD nei bambini è sconosciuta, ma si stimain 82 casi per milione per anno. Al contrario i registrinazionali hanno determinato l’incidenza della nefropatiain fase terminale (end-stage kidney disease = ESKD)pediatrica, la peggiore forma di CKD, in 15 casi per milio-ne per anno. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni dellaESKD con esordio in età adolescenziale è dell’80%, anchese tassi più bassi si osservano nella ESKD con insorgenzain età adulta. Questo rappresenta un aumento di 30 voltedella mortalità rispetto alla popolazione generale di adole-scenti statunitensi. In questa indagine la sopravvivenza eramigliore negli adolescenti più giovani, di sesso maschile,bianchi, asiatici, e riceventi il trapianto (2)La causa della ESKD varia a seconda dell’età. I pazien-

ti più giovani hanno maggiori tassi di malformazioni strut-turali dei reni e delle vie urinarie, mentre i bambini piùgrandi e gli adolescenti hanno con maggiori probabilitàmalattie glomerulari. (2) Le forme acquisite e congenitepiù frequenti di CKD sono glomerulopatie (33%); reflus-so vescico-ureterale, ostruzione o infezioni (25%); nefro-patie ereditarie (16%); ipoplasia o displasia (11%); e distur-bi vascolari (5%). Gli afroamericani e i sudamericani sonosproporzionatamente colpiti da CKD, in parte a causa diuna maggior incidenza di patologie glomerulari. Conl’aumento di incidenza di obesità e diabete mellito di tipo2 nei giovani, l’incidenza di CKD nella vita adulta è desti-nata ad aumentare. La popolazione pediatrica con ESKDè solo il 2% di tutti i pazienti con questa condizione, ren-dendo difficile il passaggio verso l’assistenza in età adulta

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nefrologia nefropatia cronica


Tabella 1. Classificazione dellanefropatia cronica Stadio Descrizione

1 Danno renale con GFR normale o aumentato (�90 mL/min/1,73 m2)

2 Lieve riduzione della GFR (60-89 mL/min/1,73 m2)

3 Riduzione moderata della GFR (30-59 mL/min/1,73 m2)

4 Riduzione severa della GFR (15-29 mL/min/1,73 m2)

5 GFR da insufficienza renale �(�15 mL/min/1,73 m2 o dialisi)

GFR, glomerular filtration rate=velocità di filtrazione glomerulare.


Tabella 2. Decorso nella vita e comorbilità della nefropatia cronica

Continua

}

}

}

Comorbilità

Cardiovascolari classiche IpertensioneDislipidemiaAlterazione del metabolismo del glucosio ObesitàFumo di sigarettaStile di vita sedentario

Cardiovascolari non classicheAnemia�Sovraccarico di volume Alterazione del metabolismo di calcio e fosforo Ipertrofia del ventricolo sinistroInfiammazione cronicaMalnutrizione

MetabolicheIpokaliemia e iperkaliemia Iponatremia�Iperfosfatemia e ipocalcemia Deficit di concentrazione dell’urina Acidosi

Metabolismo mineraleAlterata escrezione di fosfatoRiduzione della sintesi di vitamina DIperparatiroidismo secondario

Anemia Deficit di eritropoietina EmorragiaDeficit di ferroSoppressione del midollo osseoMalnutrizione Infiammazione cronicaIperparatiroidismo non controllato Dialisi inadeguataMalattie sistemiche in corso

Nutrizione AcidosiAnemia�Anoressia�Sovraccarico di volumeEndocrinopatieInfiammazione cronicaRidotto apporto di nutrienti �Alterazioni del gusto �Nausea e vomitoAlterazione dello svuotamento gastrico �Perdita di nutrienti durante la dialisi

CrescitaCKD a esordio precoceAcidosiStrategie di trattamento (corticosteroidi)

Malattie genetiche associateMalnutrizione calorico-proteica

}

Eventi o sequele

AritmieCardiopatie valvolariCardiomiopatia (dilatativa) Morte cardiaca improvvisa

Aritmie

Osteopatia metabolica Enuresi diurna o notturnaScarso accrescimento

Osteopatia metabolica

AsteniaAlterazione della sfera cognitivaDisturbi del sonno Ridotta tolleranza all’esercizioDepressione�Inappetenza

MalnutrizioneCachessiaPerdita calorico-proteica

Ridotto accrescimento lineareRidotta qualità di vita correlata alla salute



perché i nefrologi degli adulti non hanno dimestichezzacon i soggetti diagnosticati in età pediatrica (in altri ter-mini la causa più comune di CKD negli adulti è il diabetemellito). Il decorso della CKD nella vita di bambini e ado-lescenti è illustrato nelle sezioni seguenti e riassunto nellaTabella 2.

Patogenesi della CKD La progressione della CKD è influenzata dalla gravità deldanno renale iniziale, dall’entità della perdita di nefroni edall’età della perdita nefronica, che limita la riserva renale.Un maggior rischio di danno strutturale progressivo siverifica quando vi si sovrappone un danno renale acuto da

infezioni, disidratazione, farmaci o tossine. L’entità deldanno può derivare da un singolo episodio, come si èosservato nella glomerulonefrite acuta; da lesioni continueda reflusso vescico-ureterale, infezioni croniche, uropatieostruttive; o da lesioni ricorrenti da diabete, lupus, o glo-merulopatie croniche. Ulteriori fattori che influenzano laprogressione sono la suscettibilità dell’ospite, la predispo-sizione genetica e la durata della malattia prima della dia-gnosi, la tempistica dell’intervento terapeutico, la presen-za di ipertensione e proteinuria. I periodi di rapida cresci-ta, come per esempio l’infanzia e la pubertà, quando siverifica un incremento della massa corporea, possono pro-vocare un deterioramento della funzionalità renale a causa

Tabella 2. (continua)

}

ADHD, attention-deficit/hyperactivity disorder=distrurbo da deficit dell’attenzione con iperattività.

Comorbilità

Neurocognitive�Ipertensione�QI inferiore �Compromissione della memoria e della funzione esecutivaDisturbi del sonnoAssenteismo scolastico e bocciatureDisturbi di apprendimento e ADHD

Impatto della malattiaNumero di farmaciPosologia dei farmaci Via di somministrazione (orale, iniettiva, infusionale) Monitoraggio (pressione sanguigna, urina) Restrizioni dietetiche Necessità di dialisi Depressione

ImmunologicheImmunosoppressione o insufficiente copertura vaccinale

Riproduttive�Compromissione della fertilitàEventi correlati alla gravidanza

PsicosocialiAssenteismo scolastico Caratteri dismorfici Effetti avversi da farmaci

PsichiatricheDepressione�Disturbi del sonno

Correlate alla famiglia Impatto economico �Perdita del lavoro dei genitori o della copertura assicurativa sanitaria

Divorzio�Salute dei fratelli

Eventi o sequele

Scarsa resa scolastica

Ridotta qualità di vita Depressione�ADHDRidotta autostima Stress familiare Impatto economicoFrequenti assenze da scuolaFrequenti assenze dal lavoro dei genitori Conflitti coniugaliSensazione dei fratelli di essere trascurati

Suscettibilità alle infezioni da parte dei patogeni comuni e opportunisti

Infertilità e/o abortoPrematurità, teratogenicità

Ridotta possibilità di impiegoRiduzione dei rapporti affettivi, bullismo, bassa autostimaNon aderenza (rischio elevato negli adolescenti)

Depressione�AnsiaDisturbo da stress post-traumatico

PovertàDisadattamento �Scarsa funzione famigliare

}


delle aumentate esigenze di filtrazione delle unità nefroni-che residue. La conoscenza della presentazione delle caratteristiche

cliniche e di laboratorio della CKD è di supporto alla dia-gnosi precoce. Le nefropatie con ipoplasia e displasia spes-so si manifestano con perdite di liquidi ed elettroliti e defi-cit di crescita. Le glomerulopatie si presentano classica-mente con ipertensione, ematuria (microscopica e macro-scopica), edemi e alterazioni nella produzione di urina. Alcontrario le nefropatie tubolari e interstiziali si estrinseca-no con notevoli perdite di elettroliti (ipopotassiemia eipofosfatemia), poliuria, polidipsia, deficit di concentrazio-ne urinaria, enuresi, acidosi metabolica e assenza di edemisul piano clinico o ipertensione. Malgrado questi fattori, laprogressione della CKD è modificabile con l’uso di inibi-tori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (angio-tensin-converting enzyme = ACE). Lo studio Effect ofStrict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on theProgression of Chronic Renal Failure in Pediatric Patientsera uno studio randomizzato controllato che coinvolse385 bambini, d’età compresa tra 3 e 18 anni, con CKDche sono stati trattati con ramipril, un ACE-inibitore.Questo studio osservò che un controllo intensivo dellapressione arteriosa e una riduzione precoce della protei-nuria rallentava in maniera efficace la progressione dellanefropatia nei bambini con CKD a seguito di glomerulo-patie primarie o ipodisplasia renale.(3)

Vaccinazioni e CKDI bambini con CKD o ESKD, compresi quelli sottoposti adialisi o i nefrotrapiantati, hanno probabilmente risposte odurata dell’immunità inferiori dopo le vaccinazioni, e sonoa maggior rischio nei confronti delle malattie prevenibilicon la vaccinazione. (4) Sia condizioni patologiche speci-fiche (nefrite lupica, sindrome nefrosica, dialisi o trapiantodi rene) o le terapie conseguenti condizionano tassi vacci-nali subottimali a seguito di vaccinazioni mancate o ritar-date. I bambini con CKD dovrebbero ricevere le vaccina-zioni raccomandate per l’infanzia, secondo quanto pub-blicato dai Centers for Disease Control and Prevention(www.aap.org/immunization; http://www.cdc.gov/vac-cines/schedules/index.html), a eccezione dei vaccini avirus vivo in quelli trattati con farmaci immunosoppressi-vi. È necessario prestare particolare attenzione alla vacci-nazione contro epatite B e pneumococco. I pazienti sot-toposti a dialisi, in particolare emodialisi, sono a rischio diinfezione da epatite B a seguito di risposte vaccinali nonottimali o di un rapido declino della risposta immunitaria.Se il monitoraggio post-vaccinazione non mostra livelliprotettivi di anticorpi dopo il ciclo primario, si dovrebbeintraprendere una rivaccinazione. Se il paziente rimanenon immune, non sono raccomandati ulteriori tentativi divaccinazione. I pazienti con sindrome nefrosica e quellicon CKD sono a rischio di infezione invasiva da Strepto-

coccus pneumoniae, e tutti dovrebbero ricevere i dosaggiraccomandati di vaccino pneumococcico coniugato 13-valente e la copertura contro altri sierotipi di pneumococ-co con la somministrazione del vaccino pneumococcicopolisaccaridico 23-valente dopo i 2 anni d’età e a distanzadi almeno 8 settimane dal vaccino pneumococcico coniu-gato 13-valente. La vaccinazione annuale contro l’in-fluenza è ora raccomandata a tutti i bambini d’età supe-riore a 6 mesi, con il solo vaccino antinfluenzale inattiva-to raccomandato per gli individui con CKD sottoposti aterapie immunosoppressive. Infine nei bambini con CKDo trapianto che assumono farmaci immunosoppressori,inclusi corticosteroidi, si dovrebbero evitare le vaccinazio-ni con vaccini vivi attenuati, quali morbillo-parotite-roso-lia, varicella zoster e rotavirus.

Malattia cardiovascolare nella CKDLa sopravvivenza nel lungo termine dei bambini affetti daCKD rimane bassa rispetto a quella della popolazionegenerale. In particolare la durata della vita di un pazientepediatrico sottoposto a dialisi si accorcia di 50 anni rispet-to ai controlli omogenei per età ed etnia. Anche dopo untrapianto di rene coronato da successo la loro durata divita è ridotta di 25 anni. Come nei pazienti adulti, lamalattia cardiovascolare (cardiovascular disease = CVD) èresponsabile della maggior parte dei decessi nei pazienticon CKD a esordio pediatrico ma, a differenza degli adul-ti, i pazienti con CKD con insorgenza in età pediatricapresentano raramente aterosclerosi sintomatica o diabetemellito. (5) La prevalenza di eventi cardiovascolari nellaESKD è del 24,3% e del 36,9% nei bambini rispettiva-mente di 0-4 anni e 15-19 anni di età. Gli eventi piùcomuni sono aritmie (19,6%), valvulopatia (11,7%), car-diomiopatia (9,6%) e morte cardiaca improvvisa (2,8%).In un’analisi separata CVD e morte cardiaca rappresenta-vano rispettivamente il 40% e il 20% di tutti i decessi inpazienti pediatrici con ESKD. Inoltre le alterazioni car-diovascolari che portano a questi eventi terminali hannoinizio nelle prime fasi della CKD probabilmente comeadattamento alle alterazioni emodinamiche e biochimichepresenti nella CKD.I pazienti pediatrici con CKD hanno un’elevata preva-

lenza di fattori di rischio tradizionali per CVD. Uno deifattori di rischio più comuni in questa popolazione è l’i-pertensione. È altresì riconosciuto che le popolazioni adalto rischio, compresi i pazienti con diabete mellito eCKD, possono avere valori di pressione arteriosa normaliin ambulatorio, ma aumenti significativi al di fuori del-l’ambulatorio. Definiti ipertensione mascherata, taliaumenti si associano allo sviluppo di danno d’organo.Recenti dati dello studio CKiD dimostrano che l’iperten-sione mascherata è prevalente e che l’ipertensione siriscontra nel 54% dei pazienti nelle prime fasi della CKD.Inoltre la prevalenza di ipertensione aumenta nei pazienti



sottoposti a dialisi a lungo termine (75%) e rimane eleva-ta dopo il trapianto. Lo sviluppo di ipertensione nellaCKD pediatrica è multifattoriale. Questi pazienti presen-tano anche un’alta prevalenza di dislipidemia e di altera-zioni del metabolismo del glucosio. Gli studi hanno chia-rito diversi fattori di rischio non tradizionali che perpetua-no la CVD in questi pazienti, tra cui anemia, alterazionedel metabolismo calcio-fosforo, infiammazione cronica estress ossidativo. Il controllo aggressivo di pressione arte-riosa, metabolismo lipidico e anemia può essere critico inquesti pazienti. Si devono prendere in esame anche ulte-riori opzioni terapeutiche, come l’esercizio fisico e i far-maci antinfiammatori, quali statine, ACE-inibitori e anta-gonisti del recettore dell’angiotensina al fine di migliorarel’efficacia dei tradizionali farmaci cardioprotettivi.

Squilibri metaboliciSquilibri di liquidi ed elettroliti

I pazienti con CKD secondaria a malformazioni congeni-te dei reni e delle vie urinarie sono a rischio di ipokaliemia,iponatremia e difetti di concentrazione urinaria. I medicidi assistenza primaria devono prestare particolare atten-zione quando questi pazienti vanno incontro a disidrata-zione perché la normale risposta tubulare all’ormone anti-diuretico (vasopressina) è compromessa. I pazienti conCKD precoce possono presentare acidosi metabolicasenza gap, ma quando la patologia progredisce questosquilibrio metabolico di tramuta in acidosi con aumenta-to gap anionico. L’iperkaliemia potrebbe peggiorare conla progressione della malattia renale o nei pazienti sotto-posti a trattamento antipertensivo con ACE-inibitori obloccanti del recettore dell’angiotensina.

Metabolismo minerale e vitamina DUna delle complicanze più frequenti della CKD è l’osteo-patia metabolica (metabolic bone disease = MBD) (prece-dentemente nota come osteodistrofia renale). La CKD-MBD è causata dall’incapacità dei reni di eliminare il fosfo-ro e sintetizzare 1,25-diidrossivitamina D (1,25[OH]2 D)in forma attiva. È stato ipotizzato che la riduzione dellaformazione di 1,25(OH)2 D sia dovuta a perdita di tessu-to renale funzionante o a una conseguenza diretta dell’i-perfosfatemia. Più recentemente è stato riconosciuto ilruolo del fattore di crescita dei fibroblasti 23, un regola-tore del metabolismo del fosfato di derivazione ossea. Conla ritenzione di fosfato, il fattore di crescita dei fibroblasti23 aumenta e sopprime l’ulteriore sintesi di 1,25(OH)2 Dda parte del rene. Con la disregolazione di calcio, fosforoe vitamina D, le ghiandole paratiroidi vengono stimolatee si instaura un iperparatiroidismo secondario. Finché laCKD non diventa grave, i livelli sierici di calcio e fosfororimangono normali, ma aumentano i livelli di ormoneparatiroideo.Il trattamento della CKD-MBD ha inizio con la limita-

zione dell’apporto di fosforo. Questo approccio è difficilenei bambini senza influenzare in maniera seria le loro scel-te alimentari. L’assorbimento del fosforo può essere bloc-cato da chelanti del fosforo, che possono essere compostia base di calcio oppure composti non contenenti calcio. Ilruolo del calcio presente nei chelanti del fosforo è contro-bilanciato dai rischi di nuova identificazione di calcifica-zione vascolare conseguente a elevati livelli ematici di cal-cio e fosforo. L’iperparatiroidismo può essere trattato at -traverso la somministrazione di metaboliti attivi della vita-mina D, come 1,25(OH)2 D, che possono aumentare ilivelli sierici di calcio e fosforo. Nei pazienti con insuffi-cienza renale più grave si usano spesso i più recenti meta-boliti artificiali della vitamina D, che sopprimono seletti-vamente la secrezione paratiroidea senza aumentare l’as-sorbimento di calcio e fosforo. Infine nei bambini sotto-posti a dialisi che hanno iperparatiroidismo non controlla-to, si è osservato che gli attivatori dei recettori del calcionelle cellule paratiroidee sono agenti efficaci per control-lare la CKD-MBD grave quando tutti gli altri farmaci sisono rivelati inefficaci. A seguito della disponibilità di que-sti farmaci più recenti la necessità di paratiroidectomia neibambini sottoposti a dialisi è diventata rara.

Complicanze ematologicheL’anemia è una complicanza frequente della CKD eaumenta in prevalenza con la progressione della CKD stes-sa. Benché il deficit di eritropoietina sia la causa primariadell’anemia, altri fattori contribuenti sono perdita di san-gue, carenza di ferro, soppressione del midollo osseo, mal-nutrizione, infiammazione, iperparatiroidismo non con-trollato, dialisi inadeguata oppure malattie sistemiche inatto. La tossicità da alluminio, una comune causa di ane-mia nel passato, è ormai estremamente rara a meno chel’approvvigionamento idrico in casa o nell’unità di dialisisia contaminato oppure quando si utilizzano chelanti delfosforo contenenti alluminio. L’anemia cronica nei bambi-ni comporta effetti rilevanti, tra cui astenia, alterazionedella sfera cognitiva, disturbi del sonno, ridotta tolleranzaallo sforzo, depressione e scarso appetito. Le Kidney Disea-se Outcomes Quality Initiatives consigliano livelli target diemoglobina tra 11 e 13 g/dL (110-130 g/L) al fine dilimitare la necessità di trasfusioni; ridurre le complicanzecardiovascolari, come l’ipertrofia ventricolare sinistra; emigliorare la qualità di vita complessiva. L’anemia vienemeglio trattata con agenti ricombinanti umani stimolantil’eritropoiesi e con la supplementazione di ferro. Dopo iltrapianto di rene l’anemia può persistere a seguito di pro-gressione della CKD, effetti avversi dei farmaci immuno-soppressori o infezioni virali, come quella da parvovirus.

Nutrizione e accrescimento L’apporto di adeguate calorie, in particolare nei neonati enei bambini con CKD, è fondamentale dato l’effetto dello



stato nutrizionale sulla crescita e sullo sviluppo neuroco-gnitivo. (6)(7) Sebbene la cachessia e la perdita calorico-proteica siano ben descritte nei pazienti adulti con CKDavanzata, i dati relativi alla prevalenza nei bambini conCKD sono limitati. Anoressia, aumento del dispendioenergetico nonostante un adeguato apporto calorico, eatrofia muscolare sono le tre principali caratteristiche fisio-patologiche. Altri fattori promuoventi in causa sono l’in-fiammazione sistemica, disturbi endocrini e un’alterazionedella segnalazione neuropeptidica. Ipoalbuminemia emalnutrizione nei pazienti sottoposti a dialisi sono fattoripredittivi di mortalità in questa popolazione di pazienti.L’anoressia, soprattutto nei bambini, può essere correlataad alterazione del gusto, avversione all’alimentazioneorale, reflusso gastroesofageo, ritardato svuotamento ga -strico, livelli elevati di citochine e alterazione degli ormo-ni che regolano l’appetito, come leptina e grelina. È fon-damentale un approccio nutrizionale aggressivo con laguida di dietologi qualificati. Le modificazioni dietetichedovrebbero essere personalizzate e possono prevederemodifiche dell’apporto di calorie, proteine, grassi, sodio,potassio, calcio, fosforo e liquidi (http://kidney.org/pro-fessionals/KDOQI/guidelines_ped_ckd/cpr1.htm). Ilriconoscimento delle preferenze alimentari culturali puòmigliorare l’aderenza alle modificazioni della dieta. Se l’a-limentazione non può essere massimizzata attraverso l’ag-giunta di fonti di carboidrati o grassi, si rende spessonecessario il posizionamento di un sondino gastrostomi-co, in particolare nei neonati e bambini ai primi passi, inmodo da apportare un’alimentazione adeguata, fluidi e/ofarmaci in bolo o in infusione continua.La riduzione della crescita lineare è uno degli effetti più

evidenti della CKD nei bambini. L’altezza media dei bam-bini con malattia renale cronica è di 1,5 DS al di sottodella media. I fattori che contribuiscono all’alterazionedella crescita sono l’età al momento di esordio della CKD,la durata della CKD, l’acidosi metabolica, le strategie ditrattamento della nefropatia primitiva (corticosteroidi), lapresenza di malattie genetiche associate, la malnutrizionecalorico-proteica, il volume urinario residuo e i disturbiormonali dell’asse gonadotropo (ormone luteinizzante eormone follicolostimolante) e dell’asse somatotropo(ormone della crescita, fattore di crescita insulinosimile 1e ormone tiroideo). La bassa statura è il motivo di preoc-cupazione più frequente e si associa a una bassa qualità divita correlata allo stato di salute in chi sopravvive alla CKDcon insorgenza in età pediatrica. Si può ottimizzare l’ac-crescimento attraverso un apporto calorico adeguato e iltrattamento sostitutivo con ormone della crescita.

Effetti neurologici e neurocognitivi della CKDBambini, adolescenti e giovani adulti con CKD sono arischio di disfunzione neurocognitiva. Questo è partico-larmente vero per i pazienti con CKD che sono anche

ipertesi perché hanno un QI più basso rispetto ai pazientiin fasce d’età simili con CKD senza ipertensione. (8)Rispetto ai controlli sani, i bambini e gli adolescenti conCKD sono a maggior rischio di bocciatura, assenteismo ecompromissione dei quozienti di intelligenza e di lettura.I test neurocognitivi e di memoria approfonditi e le alte-razioni della funzione esecutiva sono entrambi diretta-mente associati al livello di funzione renale, soprattuttonei pazienti dializzati.

Impatto dell’assistenza, dei risvolti della qualitàdi vita e delle conseguenze psicosociali nellaCKDL’impatto dell’assistenza su bambini e adolescenti conCKD è direttamente correlato all’entità del danno renalee richiede tempo e attenzione da parte dei pazienti e delleloro famiglie. Un esempio di assistenza comprende ilnumero di farmaci (media [SD], 5,7 [4,8]) che i pazientiassumono da una a più volte al giorno (i pazienti in diali-si e quelli trapiantati ne richiedono un maggior numero,in particolare nei primi 6-12 mesi dopo il trapianto). (9)La complessità assistenziale comprende anche le procedu-re come l’auto-cateterismo più volte al giorno, la limita-zione di liquidi e alimenti, le misurazioni quotidiane dellapressione arteriosa, le iniezioni (farmaci stimolanti l’eri-tropoiesi da una a tre volte la settimana, ormone della cre-scita giornaliero oppure insulina più volte al giorno), e/odialisi peritoneale domiciliare (giornaliera) o emodialisi(tre volte la settimana) nei casi di ESKD.Rispetto ai bambini e adolescenti sani, i pazienti con

CKD hanno una qualità di vita correlata alla salute signi-ficativamente inferiore nei domini fisico, scolastico, psico-logico e sociale. È interessante notare che, in una coortenazionale longitudinale di pazienti con CKD in età pedia-trica, una durata di malattia più lunga e l’età avanzata sonostate associate a un maggior punteggio di qualità di vitanei domini di funzionamento fisico, psicologico e sociale,ma l’età avanzata si è associata a punteggi inferiori neldominio scolastico, probabilmente correlati ad anomalieneurocognitive protratte. L’istruzione materna di 16 opiù anni si è associata a maggiori punteggi di qualità di vitapediatrica nei settori fisico, scolastico e del funzionamen-to sociale. La bassa statura è stata associata a una minorequalità di vita. Inoltre i pazienti con CKD e quelli conanemia hanno maggiori limitazioni nel funzionamentofisico, negli impegni scolastici o nelle attività con gli amicia seguito dello stato di salute e del condizionamento deigenitori su tempo e attività familiari.Sulla base di un questionario sul sonno in una coorte

canadese i disturbi del sonno si verificano in circa il 30%dei bambini e adolescenti con CKD (compresi dialisi e tra-pianto), soprattutto sindrome delle gambe senza riposo emovimenti periodici degli arti. (10) In uno studio regio-nale americano multicentrico il 58,5 % dei pazienti con



CKD ha presentato sintomi correlati a un disturbo delsonno (sindrome delle gambe senza riposo, movimentiperiodici degli arti, eccessiva sonnolenza diurna o disturbirespiratori nel sonno), in correlazione a una riduzionedella qualità di vita, indipendentemente dal livello di fun-zione renale. (11) Nella coorte CKiD del nord America igenitori di bambini e adolescenti con bassi livelli di fun-zione renale erano più propensi a riferire basso livello dienergia, grave debolezza o sonnolenza diurna e, di conse-guenza, una scarsa qualità di vita generale.Depressione e disturbo da deficit dell’attenzione con

iperattività sono comorbilità frequenti nei pazienti conCKD. Lo screening per queste condizioni e l’invio ai ser-vizi psicologici sono di primaria importanza nel garantireun adattamento alla diagnosi di CKD. Le famiglie con unbambino con CKD vanno incontro a stress psicologico,fisico ed economico; le famiglie bigenitoriali presentanoun miglior adattamento a questa sfida famigliare. Ulterio-ri carichi psicologici per la famiglia sono l’aumento del-l’assenteismo scolastico dei pazienti e dei loro fratelli e leoccasioni mancate per le attività familiari. Le distrazionidei genitori correlate alla patologia cronica del pazientepossono portare a sentimenti di abbandono da parte deifratelli e influenzare il benessere economico della famiglia.Gli impegni economici derivano da interruzioni degliorari di lavoro, compartecipazione agli oneri assicurativiper visite mediche o farmaci e lo scarso rimborso dellespese di viaggio, vitto o parcheggio. In generale i genito-ri di un bambino con malattia cronica avvertono un mag-giore disagio coniugale e una minor armonia coniugale seposti a confronto con quelli di bambini sani. Il medico diprimo livello può aiutare le famiglie di bambini con CKDad adattarsi alla diagnosi e al trattamento del loro bambi-no effettuando lo screening periodico della salute dellafamiglia e favorendo la comunicazione durante i periodi didisagio familiare.

Passaggio dell’assistenza sanitaria,autogestione della malattia e aderenza altrattamento

La sopravvivenza dei pazienti con CKD a insorgenzapediatrica richiede un passaggio dell’assistenza sanitariacoordinato (health care transition = HCT) dai sanitaripediatrici a quelli dell’adulto e il coordinamento tra imedici di base e l’équipe di nefrologi. L’HCT è un pro-cesso che dovrebbe avere inizio tra i 12 e i 14 anni d’etàin considerazione delle caratteristiche del paziente (sferacognitiva, stadio di sviluppo, cultura e livello di alfabetiz-zazione), dei fattori famigliari e delle risorse sanitarieall’interno delle strutture cliniche e di comunità. (12) Lavolontà dei genitori o dei caregiver di cedere le responsa-bilità per la gestione della malattia impone la rassicurazio-ne che i bambini saranno in grado di autogestirsi. L’edu-cazione del paziente e della sua famiglia con strumenti di

apprendimento che soddisfano gli standard di alfabetizza-zione sanitaria è fondamentale per la preparazione effica-ce del HCT.Misurare la disponibilità al passaggio per guidare la pre-

parazione al HCT è fondamentale per garantire strategieorientate di educazione del paziente. I nostri centri dinefrologia pediatrica utilizzano uno strumento clinicogestito da un medico denominato TRxANSITION Scale,sviluppato con i pazienti pediatrici con CKD e ESKD.(13) Il lavoro preliminare con questo strumento suggeri-sce che l’età più avanzata si associa in maniera significativaa una maggiore acquisizione di competenze sul HCT esull’autogestione della malattia. Anche per i pazienti conCKD è stato creato uno strumento di preparazione alHCT auto-somministrato denominato The Starx Transi-tion-readiness survey e i nostri dati preliminari rivelanoche l’età avanzata e il sesso femminile sembrano essereassociati a una maggiore prontezza al passaggio. (13)Per garantire un processo di HCT efficace deve realiz-

zarsi una collaborazione interdisciplinare tra il paziente, lafamiglia e i medici pediatri generalisti e ultraspecialisti. Lacomunicazione tra le équipe di assistenza sanitaria pedia-trica e per adulti e il paziente è fondamentale per garanti-re la continuità assistenziale, esiti ottimali di salute, qualitàdi vita legata alla salute e miglioramento continuo dellaqualità. Un esempio di strumento che può supportarequesta comunicazione è il TRxANSITION Passport, unasintesi medica portatile del paziente con informazionisulla diagnosi sotto forma di carta d’identità formato tes-sera. (12) La preparazione del passaggio è ottimizzata coni servizi di un coordinatore di transizione dedicato.L’aderenza al trattamento medico dei pazienti pediatri-

ci con CKD e ESKD è multifattoriale ed è una sfidaimportante, in particolare nelle popolazioni di adolescen-ti e giovani adulti. La CKD può essere silente e le conse-guenze della non adesione non sono palpabili per i pazien-ti che hanno regimi medici e dietetici così complessi.Infatti, nonostante i progressi della medicina, il fallimentodel trapianto di rene negli adolescenti è superiore a quel-lo di qualsiasi altra popolazione. (14) L’aderenza degliadolescenti è compromessa dalla scarsa conoscenza e dauno scarso riconoscimento delle implicazioni, che deter-minano un impegno incostante al trattamento. Nellanostra attività una bassa alfabetizzazione dei genitori e delbambino si è correlata a una minore aderenza alle visitemediche, a un maggior utilizzo del pronto soccorso e auna maggiore morbilità (peritonite e rigetto del trapian-to). Un problema della determinazione dell’aderenza altrattamento è la mancanza di una definizione standardiz-zata di cosa significa aderenza e di come misurare inmaniera coerente l’aderenza. Il medico di primo livello egli ultraspecialisti possono confermare l’aderenza nei pa -zienti che hanno biomarcatori, come per esempio i livellidi farmaco. Nei pazienti con CKD per determinare l’ade-



renza si possono utilizzare i livelli di fosforo, i tassi di ripe-tizione delle ricette mediche o la presenza alle visite medi-che.

Discussione dei casi Caso 1

L’ecografia prenatale potrebbe aver identificato reni picco-li, portando a una diagnosi precoce e all’intervento medi-co. La scarsa crescita del bambino è attribuibile ad acidosi

metabolica, perdite idroelettrolitiche, apporto nutrizionaleinadeguato e MBD. I dolori alle gambe sono probabil-mente dovuti a crampi indotti da ipocalcemia. Il ritardodello sviluppo dovuto a una progressiva insufficienza rena-le non riconosciuta lo pone a rischio di scarso rendimentoscolastico e alterazioni neurocognitive. Egli richiederà unmonitoraggio nutrizionale intensivo e probabilmente unsondino gastrostomico per soddisfare il fabbisogno calori-co. Programmi di intervento precoce e piani educativi indi-


Tabella 3. Attività del medico di primo livello in qualità di co-gestore dellanefropatia con esordio in età pediatricaAttività

Identificare gli individuia rischio

Vaccinazionia

Consulenza/prevenzione

Piano operativo

Neonati LBW, storia di precedenteinsufficienza renale acuta, obesità,diabete, HTN

Storia di HUS, HSP, lupus o altreglomerulopatie

Storia di uropatie (UTI, uropatiaostruttiva)

Storia familiare positiva per CKD, PKD,ESKD

Storia di HTN

Routine Pneumococcica (23-valente Pneumovax e Prevenar 13)

HPVInfluenzaFumo, alcol, farmaci

Nutrizione, adeguato apporto dietetico di calcio

Evitamento di inattività fisica, obesità

Attività sessualeAutoesame (mammario, testicolare)Esposizione al soleAssenteismo scolastico e isolamentosociale

Screening per depressione, ansia, ADHD

Screening per capacità di leggere laprescrizione o le etichette degli alimentie materiale didattico del paziente

Monitorare l’aderenza

Monitoraggio

BP annualmente, esame urine, esami delsangue periodici

BP annualmente, esame delle urine, esami delsangue

Elevato sospetto di UTI, calcoli, ostruzione,monitorare la BP

BP annualmente, esame urine

Monitorare la BP alle visite di screening diroutine (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/child_tbl.htm), ecocardiogrammaannuale e ABPM delle 24 ore

www.aap.org/immunization,http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/index.html

Indagare in privato sull’uso di sostanze a ognivisita medica

Mostrare le tavole di crescita ai pazienti e allefamiglie, stabilendo le misureantropometriche ideali e illustrare a ognivisita l’attività fisica

Illustrare il comportamento sessuale corretto aogni visita a un adolescente

Annualmente: prevenzione dei tumori cutaneiAnnualmente: resa scolastica e necessità diistruzione personalizzata

A ogni visita: screening del disagio edell’adattamento psicosociale

A ogni visita: verificare i farmaci e chiedere alpaziente di leggere le etichette e usare il“teach-back method” nell’educazione delpaziente

A ogni visita: illustrare le strategie perl’aderenza (per esempio sveglie, astucci deifarmaci)

ABPM, ambulatory blood pressure monitoring=monitoraggio della pressione sanguigna ambulatoriale; ADHD, attention-deficit/hyperactivity disorder=disturbo da deficit dell’attenzione con iperattività; BP, blood pressure=pressione arteriosa; ESKD, end-stage kidney disease=nefropatia terminale; HPV,human papillomavirus=papillomavirus umano; HSP, Henoch-Schönlein purpura=porpora di Henoch-Schönlein; HTN, hypertension=ipertensione; HUS,hemolytic uremic syndrome=sindrome emolitico uremica; LBW, low birth weight=basso peso alla nascita; PKD, polycystic kidney disease=malattia delrene policistico; UTI, urinary tract infection=infezione delle vie urinarie.aOsservare che la risposta al vaccino può essere ridotta nella popolazione sottoposta a dialisi o trapianto.



Tabella 4. CKD pediatrica: attività di mantenimento della salute da partedei medici di primo livello

Diagnosi e trattamento delle comorbilità

Monitorare la crescita

Monitorare la proteinuriaNormalizzare la BP

Monitorare la crescitaMonitorare laproteinuria,normalizzare la BP

Sorveglianza delleinfezioni virali (CMV,EBV): linfoadenopatia,ipertrofia tonsillare,febbre, soppressionedel midollo osseo

Monitorare segni diperitonite, ottimizzarel'apporto proteico

Elevato indizio disospetto di infezione

Ecografia postnatale,elevato sospetto di UTI

Incentivare l’idratazione,evitare i farmacinefrotossici

Monitorare la BP inmaniera seriale

Riduzione dell’effetto negativodelle comorbilità e trattamentodelle complicanze

Modificare i fattori dirischio di CVD

Ormone della crescita inbase alle necessità,modificare i fattori dirischio di CVD

Rapido apporto di liquidi incaso di disidratazione

Sostenere il trapianto dadonatore vivente

Correzione chirurgica senecessario, saneabitudini di evacuazione

Sostegno psicosociale perenuresi a lungo termine

Storia minzionale nonaffidabile durante ladisidratazione (scarsarisposta all’ADH)

Invio al nefrologo percrescita anomala o valoridi laboratorio anomali

Ecocardiografia annuale,esame delle urine, visitaoculistica; modificare ifattori di rischio di CVD

Screening dei fattori CVD modificabili: BP normale, iperlipidemia, attività fisica, e peso forma e dietaOffrire le vaccinazioniPresupporre basso livello funzionale, di alfabetizzazione e calcolo e offrire al paziente istruzione econsulenza a livello di quarta classe o inferiore. Monitorare la capacità dei genitori e del paziente dileggere le prescrizioni e le etichette degli alimenti. Usare il “teach-back method” per verificare lacomprensione delle sessioni educative e dei materiali.

Monitorare: valutazione psicosociale, qualità di vita legata alla salute, piano di istruzionepersonalizzato

Incentivare: partecipazione a campi terapeutici

Continua

Patologie

Stadi della CKD1 (GFR >90)

2 (GFR 60-89)

3 (GFR 30-59)4 (GFR 15-29)

5 (trapianto)

Dialisi peritoneale

Emodialisi

Patologie selettive oproblematichepsicosociali

Malformazioni del renee delle vie urinarie

Recupero di lesionerenale acuta

Ipertensione

Servizi assistenzialiuniversali,alfabetizzazioneuniversale e calcolodi servizi appropriati

Servizi psicosocialiuniversali

Monitoraggio e riduzione del rischio

Esame delle urine emisurazione della BP

Se basso peso alla nascita ealtri fattori di ↓ massarenale

Misurazione della BP

Crescita, nutrizione Esame delle urine emisurazione della BP

Attività fisicaSostenere aderenza eidratazione

Crescita, nutrizione

Crescita, mantenere larestrizione idrica

Evitare teratogeni e vitamineprenatali nelle gravidanzefuture

Esame delle urine emisurazione della BP

Esami del sangueMonitoraggio della crescitaSostenere una dieta sana el’attività fisica



vidualizzati ottimizzeranno i traguardi professionali. Laprobabilità di elevata diuresi da danno tubulare renale alte-ra la capacità di concentrazione urinaria indipendentemen-te dallo stato di idratazione. Tale elevata diuresi si traducein sete costante e frequente incontinenza diurna e nottur-na, con la relativa conseguenza psicosociale in termini didisturbo di adattamento. È opportuna un’anamnesi fami-gliare approfondita perché questa è una malformazionecongenita. Il bambino ha bisogno di raggiungere un pesodi circa 10 kg per essere fisicamente in grado di ricevere untrapianto di rene. Se la diagnosi di questo bambino fosse divalvole dell’uretra posteriore molte di queste complicanzesarebbero congruenti. Sebbene le valvole uretrali posterio-ri possano essere diagnosticate in fase prenatale, in molticasi, e nonostante la loro ablazione chirurgica, i pazientisono ancora a rischio di CKD o ESKD, in particolaredurante l’adolescenza.

Caso 2Questa paziente è stata diagnosticata affetta da CKD inun’età cruciale dello sviluppo. È a rischio di disagio psico-logico e deve adattarsi a una diagnosi che cambia la vita eal trattamento medico. Questa forma di nefrite avrà biso-gno di un’immunosoppressione aggressiva (corticosteroi-di e ciclofosfamide), che comporta numerosi effetti colla-terali, alcuni dei quali possono influenzare l’aspetto,ponendola a rischio di non aderenza al trattamento. Lasua ipertensione con proteinuria richiede l’impiego diACE-inibitori o di bloccanti del recettore dell’angiotensi-na in virtù del loro effetto nefroprotettivo. Deve sapereche, qualora rimanesse incinta, il feto sarebbe a rischio difetopatia da ACE, che colpisce i reni fetali.

Casi 1 e 2Entrambi i pazienti sono a rischio per eventi cardiovasco-lari precoci nel corso dell’età adulta. Essi trarrebberobeneficio dalla partecipazione a campi terapeutici e a ser-vizi psicosociali. Entrambe le famiglie dovranno ricevereconsulenza e supporto per ottimizzare la funzione fami-gliare. Si deve sostenere la donazione da vivente per il tra-

pianto da parte di famigliari e di amici perché questo tipodi donazione offre risultati migliori. La preparazione delHCT dovrà cominciare tra i 12 e i 14 anni d’età per garan-tire il buon esito dell’autogestione della malattia quandopasseranno a centri di assistenza sanitaria per adulti.Entrambi i pazienti sono a maggior rischio di non adesio-ne durante gli anni dell’adolescenza e il tasso di ripetizio-ne delle ricette o il livello di consumo dei farmaci prescrit-ti aiuteranno l’équipe dei medici di primo livello a offrireconsulenza mirata a pazienti e a incoraggiare la loro ade-renza al trattamento.

Attività del medico di primo livello per affrontarele sfide nella diagnosi e nel trattamento dellaCKD con esordio in età pediatrica I due principali ostacoli alla diagnosi precoce e al tratta-mento della CKD sono una scarsa consapevolezza daparte del paziente, dei suoi famigliari e degli operatorisanitari dei fattori di rischio di questa condizione e dellasua natura silenziosa nelle sue fasi iniziali. L’identificazio-ne precoce della CKD pediatrica nei pazienti a rischio èfondamentale per ottimizzare i risultati dei pazienti. Sug-geriamo attività per raggiungere questo obiettivo nellaTabella 3. I pazienti spesso si presentano al pronto soc-corso con CKD o ESKD in fase avanzata, e l’adattamen-to alla diagnosi è una sfida importante sia per i pazienti siaper le loro famiglie. Lo screening regolare dei fattori diCKD come suggerito nella Tabella 3 e nella Tabella 4garantirà una diagnosi precoce e l’invio per la prevenzio-ne di inutili complicanze. Non appena la CKD viene dia-gnosticata l’invio ai servizi psicosociali ed educazionalicontribuirà all’adattamento a questa condizione. Osser-viamo che se inviamo tutti i pazienti e le famiglie connuova diagnosi di CKD per essere sottoposti a una valu-tazione psicologica di base c’è una minore resistenza daparte di queste famiglie quando emergerà una futuranecessità di ricorso a questi servizi. L’instaurazione di unarelazione tra l’équipe di psicologi, il paziente e la famigliariduce l’ansia e la stigmatizzazione che questo tipo di inviopuò creare.

29

Tabella 4. (Continua)

Stabilire l’alfabetizzazione di paziente e genitori al fine di personalizzare l’impegno didattico alpaziente e alla sua famiglia;

Monitorare la capacità di leggere le prescrizioni e le etichette degli alimenti; verificare il tasso diripetizione delle ricette o il livello dei farmaci (quando possibile) e sostenere il processo dipassaggio di assistenza sanitaria; aderenza ed efficacia dell’autogestione della malattia

Patologie

Passaggio di assistenzasanitaria e aderenzaal trattamento

Monitoraggio e riduzione del rischio

Diagnosi e trattamento delle comorbilità

Riduzione dell’effetto negativodelle comorbilità e trattamentodelle complicanze

ADH, antidiuretic hormone=ormone antidiuretico; BP, blood pressure=pressione sanguigna; CKD, chronic kidney disease=nefropatia cronica; CMV=cytomegalovirus; CVD, cardiovascular disease=malattia cardiovascolare; EBV, Epstein-Barr virus=virus di Epstein-Barr; ESKD, end-stage kidney disease=nefropatia in stadio terminale; UTI, urinary tract infections=infezioni delle vie urinarie.



L’avvio di attività legate al HCT nelle prime fasi dell’a-dolescenza garantirà un’efficace autogestione della malattianel trasferimento all’assistenza sanitaria per adulti. Il moni-toraggio e l’incentivo all’aderenza al trattamento e alle visi-te mediche previene le complicanze della CKD (rigetto deitrapianti, sovraccarico di volume e crisi ipertensive), paral-lelamente all’ottimizzazione della durata dei trapianti direne. Una volta stabilita la diagnosi di CKD o ESKD è dif-ficile trovare un donatore vivente tra i membri della fami-glia o tra gli amici, in parte a causa di preconcetti erroneisulla donazione. Il medico di primo livello può essere disupporto con l’educazione del paziente e l’identificazionedei potenziali donatori. Garantire una stretta collaborazio-ne tra la casa medica (medici di primo livello) e le struttu-re mediche vicine (medici ultraspecialisti, educatori, opera-tori di comunità e agenzie) può essere difficile dato che lecartelle cliniche elettroniche non sono facilmente disponi-bili a tutti, ma una stretta comunicazione tra i medici checoinvolga il paziente e la sua famiglia influenzerà positiva-mente i risultati a lungo termine dei giovani con CKD ainsorgenza in età pediatrica.

RINGRAZIAMENTI. Ringraziamo per i loro commentiperspicaci Wallace Brown, MD, Andrew Wallace, MS4,William Primack, MD e Keisha Gibson, MD, MPH, del-l’University of North Carolina School of Medicine andDonald Jack Weaver, MD, PhD e Charles McKay, MD delLevine Children’s Hospital.

RiassuntoSulla base dell’evidenza, bambini, adolescenti e giovani adulticon nefropatia cronica o nefropatia in stadio terminalepossono presentare:

• Grande morbilità in altri organi, che influenza la lorosopravvivenza a lungo termine. (1)(2)(3)(5)(6)(7)(8)

• Tassi inferiori di vaccinazione, che li pone a rischio dimalattie prevenibili. (4)

• Problemi psicosociali e neurocognitivi, che interessanola loro autostima e la scuola o la produttività lavorativa.(1)(8)(10)(11)

• Patologie psichiatriche quali depressione, ansia, disturboda deficit dell’attenzione con iperattività, disadattamentoe disturbo da stress post-traumatico. (1)(10)(11)

• La non aderenza (14) e il notevole carico terapeutico,(9), in particolare in adolescenza e giovane età adulta,pone questi pazienti a rischio di perdita del trapianto ericovero.

Sulla base di evidenze di ricerca e del consenso degli esperti,la preparazione al passaggio dell’assistenza sanitaria versol’autogestione della patologia assicurerà risultati positivi e dimiglioramento della qualità di vita legata alla salute.(12)(14)

Considerazioni sulla realtà italianaL’insufficienza renale cronica: lo scenario nazionaleLe forme croniche di insufficienza renale, attualmente rag-gruppate sotto la definizione di “nefropatia cronica” (chronickidney disease = CKD), sono più difficili da riconoscere rispet-to a quelle acute. In età pediatrica circa il 60% dei casi diinsufficienza renale cronica (IRC) sono dovuti a nefrouropatiemalformative, che spesso non danno luogo a oliguria mapiuttosto a poliuria: tale segno non preoccupa di solito i geni-tori, i quali riferiscono, al contrario, che il proprio bambino hasempre bevuto e urinato tanto. Un rene con ipodisplasia asso-ciata a reflusso grave bilaterale, d’altra parte, non è in gradodi concentrare normalmente le urine, da cui la notevole per-dita idrica e la polidipsia. Un altro segnale importante sospet-to di IRC è il deficit di accrescimento, che può essere condi-zionato sia da alterazioni della funzione tubulare che dall’in-staurarsi di una condizione di tossicità uremica. Gli esami dilaboratorio evidenziano per lo più anemia normocromica ealterazioni del metabolismo calcio-fosforo con aumento delparatormone, mentre l’ecografia renale offre la confermadella nefrouropatia malformativa. Il vero problema, dunque, èriconoscere la IRC tempestivamente: purtroppo questo nonsempre avviene, cosicché non sono rari i casi di bambini,spesso extracomunitari, a cui la diagnosi viene posta a 10-12anni d’età. L’approccio clinico richiede la correzione dei disturbi idroelet-trolitici, dell’equilibrio acido-base e del metabolismo calcio-fosforo, con somministrazione di cloruro di sodio in caso diiponatremia, sodio-bicarbonato in presenza di acidosi, che-lanti del fosforo in presenza di iperfosfatemia e supplemen-tazione di vitamina D in forma attiva. Altrettanto importantenel trattamento è la dieta, nella quale è opportuna la ridu-zione dell’apporto di fosforo e proteine (va tra l’altro ricorda-to che l’IRC riduce l’appetito nelle fasi avanzate), e alcunenefropatie glomerulari con IRC possono beneficiare dell’im-piego di ACE-inibitori (per esempio ramipril), al fine di ridur-re la proteinuria e rallentare l’aggravamento della IRC, cheper definizione è progressiva. Infatti in un arco temporale variabile da un paziente all’altro- glomerulonefriti e glomerulosclerosi focale associata a sin-drome nefrosica corticoresistente hanno in genere progres-sione più veloce, mentre le nefrouropatie malformative comel’ipodisplasia renale associata a reflusso vescico-ureteraleimpiegano più tempo – la patologia di base porta alla cosid-detta insufficienza renale terminale, per la quale si impone ilprogramma dialisi-trapianto o il trapianto pre-emptive, checonsente cioè di evitare la dialisi. Data la variabile velocità di progressione della IRC, un bam-bino con IRC può giungere alla dialisi e al trapianto renaleoltre l’età pediatrica ed essere così seguito dal nefrologo del-l’adulto. Oggi in Italia ci sono in media 70-90 bambini in dia-lisi extracorporea o peritoneale, grazie a una politica di tra-pianto molto attiva, che dà priorità all’età pediatrica nell’al-locazione degli organi e consente tempi di attesa medi di 1-1,5 anni.Il ruolo del pediatra nella gestione del bambino con IRC èindubbiamente importante, in quanto spetta a lui seguirlonella pratica routinaria, visitandolo in occasione delle malat-


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6. Mak RH, Cheung WW, Zhan J-Y, Shen Q, Foster BJ. Cachexiaand protein-energy wasting in children with chronic kidney disease.Pediatr Nephrol. 2012;27(2):173–1817. Foster BJ, McCauley L, Mak RH. Nutrition in infants and veryyoung children with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2012;27(9):1427–14398. Lande MB, Gerson AC, Hooper SR, et al. Casual blood pressureand neurocognitive function in children with chronic kidney disease:a report of the children with chronic kidney disease cohort study.Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(8):1831–18379. So TY, Layton JB, Bozik K, et al. Cognitive pharmacy services ata pediatric nephrology and hypertension clinic. Ren Fail. 2011;33(1):19–2510. Sinha R, Davis ID, Matsuda-Abedini M. Sleep disturbances inchildren and adolescents with non-dialysis-dependent chronic kidneydisease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009;163(9):850–85511. Davis ID, Greenbaum LA, Gipson D, et al. Prevalence of sleepdisturbances in children and adolescents with chronic kidney disease.Pediatr Nephrol. 2012;27(3):451–45912. Ferris ME, Mahan JD. Pediatric chronic kidney disease and theprocess of health care transition. Semin Nephrol. 2009;29(4):435–44413. Ferris ME, Harward DH, Bickford K, et al. A clinical tool tomeasure the components of health-care transition from pediatric careto adult care: the UNC TR(x)ANSITION scale. Ren Fail.2012;34(6):744–75314. Kiley DJ, Lam CS, Pollak R. A study of treatment compliancefollowing kidney transplantation. Transplantation. 1993;55(1):51–56



tie intercorrenti, verificando l’aderenza alle terapie, offrendosupporto alla famiglia, fornendo indicazioni di prevenzione(in particolare per la disidratazione) e facendo riferimento alcentro specialistico per controlli estemporanei o periodici(albuminuria e proteinuria sono indicatori importanti di pro-gressione) o in caso di complicanze.

Consulenza del Dott. Alberto Edefonti, Direttore della U.O.C.Nefrologia e Dialisi Pediatrica, Fondazione Ca’ Granda IRCCS,

Ospedale Maggiore Policlinico di Milano


Bibliografia1. Copelovitch L, Warady BA, Furth SL. Insights from the ChronicKidney Disease in Children (CKiD) study. Clin J Am Soc Nephrol.2011;6(8):2047–20532. Ferris ME, Gipson DS, Kimmel PL, Eggers PW. Trends intreatment and outcomes of survival of adolescents initiating endstagerenal disease care in the United States of America. Pediatr Nephrol.2006;21(7):1020–10263. Wuhl E, Trivelli A, Picca S, et al; ESCAPE Trial Group. Strictblood-pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med. 2009;361(17):1639–16504. Neu AM. Immunizations in children with chronic kidney disease.Pediatr Nephrol. 2012;27(8):1257–12635. Shroff R, Weaver DJ Jr, Mitsnefes MM. Cardiovascularcomplications in children with chronic kidney disease. Nat RevNephrol. 2011;7(11):642–649


PIR QuizIl questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova.

6. Un bambino di 5 anni di età presenta bassa statura e anemia. I parametri di crescita hanno riportato una tendenzaa scendere dal 25° percentile all’età di un anno al di sotto del terzo, come attualmente osservato. Pesa 14 kg e lasua statura è 100 cm. L’esame obiettivo riporta una frequenza cardiaca di 100/min, una frequenza respiratoria di26/min e una pressione sanguigna di 120/80 mm Hg. I risultati degli esami di laboratorio sono i seguenti:emoglobina, 9 g/dL; ematocrito, 27; sodiemia, 134 mEq/L; potassiemia, 4,2 mEq/L; cloremia, 104 mEq/L; bicarbonato,18 mEq/L; calcemia, 7,0 mg/dL; fosforemia, 6,8 mg/dL; creatininemia, 1,1 mg/dL; e azotemia, 22 mg/dL. L’ecografiaaddominale evidenzia bilateralmente reni piccoli. Oltre al valore di creatininemia quale dei seguenti elementi è utileper stimare la velocità di filtrazione glomerulare?�

A. Azoto ureicoB. Escrezione frazionata di fosforoC. StaturaD. Peso


Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/family-life/health-management/pediatric-specialists/Pages/What-is-a-Pediatric-Nephrologist.aspx

• Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/family-life/health-management/pediatric-specialists/paginas/what-is-a-pediatric-nephrologist.aspx

• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/genitourinary-tract/Pages/Children-with-a-Single-Kidney.aspx

7. Un ragazzo di 13 anni di età con nefropatia da reflusso e ipertensione è stato trattato dall’età di 5 anni coninibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (angiotensin-converting enzyme = ACE) e restrizione dieteticadi sale. Il suo reflusso vescicoureterale era stato corretto chirurgicamente in maniera efficace. Viene seguitoregolarmente dal suo pediatra e da un nefrologo pediatra. In passato la sua pressione sanguigna era stata bencontrollata. Si è mantenuto al 50° percentile di peso e altezza. Due anni prima i suoi valori di calcemia e fosforemiaerano normali e la sua creatininemia era di 1,1 mg/dL. Alla visita odierna dice di sentirsi stanco e di non riuscire adormire bene la notte. Negli ultimi 2 giorni è stato raffreddato e ha avuto mal di gola. Negli ultimi due anni èaumentato di 10 cm in altezza e di 10 kg in peso e rimane al 50° percentile per l’età. Pressione sanguigna e altrisegni vitali sono nella norma. L’esame obiettivo mostra peluria pubica e sviluppo genitale compatibile con lo stadioIV di Tanner. La sua creatininemia è 1,7 mg/dL. Quale delle seguenti è la spiegazione più probabile dell’aumentodella creatininemia?

A. Nefropatia da ACE inibitore�B. Incremento atteso in rapporto all’etàC. Scatto di crescitaD. Infezione intercorrente

8. Una bambina di 9 anni di età presenta febbre, rash facciale e dolori articolari. Alla visita appare malata, con unafrequenza cardiaca di 124/min, temperatura ascellare di 39°C, frequenza respiratoria di 28/min e pressionesanguigna di 146/90 mm Hg. L’esame obettivo mostra rash eritematoso sulla superficie malare e rash petecchialealle estremità. La milza è ingrossata 2 cm al di sotto del margine costale. Gli esami di laboratorio risultanosignificativi per i seguenti parametri: piastrine, 70 � 103/L (70 � 109/L); creatininemia, 2,5 mg/dL; azotemia, 54mg/dL; e positività degli anticorpi antinucleo e anti-DNA a doppia elica. L’esame delle urine mostra presenza disangue (3+), proteinuria (4+) e 20 globuli rossi per campo ad alta risoluzione. Il rapporto urinarioproteine/creatinina è 2,5. La biopsia renale rivela glomerulonefrite proliferativa con semilune. La paziente rispondepositivamente a un trattamento appropriato con corticosteroidi e ciclofosfamide. Quale dei seguenti farmaciantipertensivi per uno stretto controllo pressorio conferirà la massima protezione nei confronti della progressionedell’insufficienza renale cronica? �

A. Darusentan (antagonista del recettore dell’endotelina)B. Nifedipina (calcioantagonista)�C. Propranololo (�-bloccante) �D. Ramipril (ACE inibitore)

9. Tra i vostri assistiti c’è una bambina di 5 anni di età sottoposta a trapianto di rene un anno prima per displasiarenale. È in terapia con corticosteroidi e ciclosporina per prevenire il rigetto. Sta bene ed è ora previsto l’inserimentoall’asilo. Quale dei seguenti vaccini metterebbe a maggior rischio la sua salute?

A. Epatite BB. Influenza inattivato C. Vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valenteD. Varicella zoster

10. Una ragazza di 14 anni di età è in attesa del trapianto di rene per nefropatia in stadio terminale daglomerulosclerosi focale segmentale. È sottoposta a emodialisi 3 volte la settimana ed è in trattamento con piùfarmaci per il controllo dell’ipertensione. Stava bene fino a 6 mesi fa, quando ha cominciato a sentirsi semprestanca e non riusciva a dormire bene la notte. Avverte sonnolenza diurna e calo di appetito. Lamenta cefaleafrontale al mattino e spesso si rifiuta di andare a scuola. I suoi voti sono scesi da principalmente A e B a D. L’ultimasettimana sua madre l’ha sorpresa a fumare marijuana in camera da letto. La visita neurologica non ha evidenziatoanomalie. L’invio ai servizi psicologici è necessario per valutare quale delle seguenti condizioni? �

A. Schizofrenia a esordio infantileB. DepressioneC. Sindrome di MunchausenD. Disturbo oppositivo provocatorio




Articolo nefrologia

Spunto formativoIl termine danno renale acuto ha sostituito quello di insufficienza renale acuta e indica unospettro di lesioni renali significative sul piano clinico.

Obiettivi Ultimata la lettura del presente articolo, i lettori dovrebbero essere in grado di:

1. Identificare e definire lo spettro del danno renale acuto (acute kidney injury = AKI).2. Comprendere l’approccio diagnostico e riuscire a distinguere le principali cause di AKI.3. Comprendere le complicanze dell’AKI e il trattamento del bambino con AKI.

IntroduzioneIl danno renale acuto (acute kidney injury = AKI), precedentemente indicato come insuffi-cienza renale acuta, è caratterizzato da molteplici alterazioni, fra cui un aumento della crea-tininemia e dell’azotemia, anomalie degli elettroliti, acidosi e difficoltà nella gestione delbilancio dei fluidi. Siamo ormai giunti a capire che quello che un tempo si pensava fosse undanno renale relativamente minore può avere in realtà significativi effetti a breve termine sumorbilità e mortalità, oltre a potenziali implicazioni a lungo termine per lo sviluppo di unapatologia renale cronica. Pertanto il termine danno renale acuto ha sostituito quello di insuf-ficienza renale acuta, a voler suggerire lo spettro del danno renale che si può osservare.

DefinizioneL’AKI è classicamente definito come una riduzione acuta del filtrato glomerulare, che portaa un aumento della creatinina sierica. È importante comprendere le limitazioni della creati-nina come indicatore di AKI, perché il suo aumento può essere ritardato di anche 48 oredopo che si è verificato il danno renale. Nonostante questa limitazione le variazioni dellacreatinina restano lo standard di riferimento per la diagnosi di AKI. Si è avuta un’evoluzio-ne nella definizione dell’AKI per meglio comprendere, caratterizzare e studiare lo spettrodella patologia al fine di contemplare l’importanza clinica di variazioni anche modeste dellafunzione renale. Inoltre le precedenti definizioni in letteratura erano ampiamente divergen-

ti; questa mancanza di standardizzazione rendeva problematicala comprensione di un AKI. Tali circostanze hanno portato allosviluppo di due sistemi per definire l’AKI pediatrico che si basa-no sulla creatinina, sulla stima della clearance della creatinina osulla diuresi. La prima di queste definizioni si basa sui criteriRisk, Injury, Failure, Loss, End-stage (RIFLE), (1) che sonouna versione modificata di criteri simili usati nell’adulto. (2) Laseconda è la definizione dell’Acute Kidney Injury Network(AKIN), che si basa su un aumento della creatinina rispetto a unprecedente livello. (3) Il consorzio Kidney Disease: ImprovingGlobal Outcomes (KDIGO) ha proposto delle modifiche perconciliare le sottili differenze tra i criteri AKIN per l’adulto equelli RIFLE. (4) La KDIGO è un’iniziativa internazionale che,in base a una revisione sistematica dei dati scientifici, sviluppa estandardizza le linee guida per la pratica clinica per adulti e bam-bini con una serie di patologie renali (compreso l’AKI). Attual-mente, in campo pratico e di ricerca, i criteri pediatrici RIFLE eAKIN modificati sono quelli utilizzati più di frequente per defi-nire l’AKI nei bambini. (Tabella 1)

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Dichiarazione dell’autoreI Dottori Selewski eSymons dichiaranol’assenza di conflitto diinteresse relativamente alpresente articolo. Ilpresente commento noncontiene discussioni diun impiego nonapprovato/per usosperimentale di unprodotto/strumentocommerciale.

Il danno renale acutoDavid T. Selewsky, MD,*Jordan M. Symons, MD†

ACE: angiotensin-converting enzyme = enzima diconversione dell’angiotensina

AKI: acute kidney injury = danno renale acutoAKIN: Acute Kidney Injury NetworkANCA: antineutrophil cytoplasmic antibody = anticorpo

citoplasmatico anti-citoplasma dei neutrofiliATN: acute tubular necrosis = necrosi tubulare acutaECG: elettrocardiogrammaFANS: farmaci antinfiammatori non steroideiFEurea: fractional excretion of urea = escrezione

frazionale dell’ureaFENa: fractional excretion of sodium = escrezione

frazionale del sodioKDIGO: Kidney Disease: Improving Global OutcomesRIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, and End-stage

Abbreviazioni

*Department of Pediatrics and Communicable Diseases, Division of Nephrology, C.S. Mott Children’s Hospital, University ofMichigan, Ann Arbor, MI.†Department of Pediatrics, Division of Nephrology, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA.


nefrologia danno renale acuto

La fisiologia renale normaleÈ necessaria una conoscenza di base dello sviluppo renalee della normale fisiologia renale per meglio comprenderei meccanismi fisiopatologici dell’AKI. Alla nascita il rene èimmaturo e continua a svilupparsi nelle prime fasi dellavita. I neonati a termine nascono con una dotazione com-pleta di nefroni, ma il loro tasso di filtrazione glomerula-re è circa il 25% di quello adulto. La funzione renale delbambino sano aumenta progressivamente, raggiungendoun valore maturo di filtrazione glomerulare verso i 2 annidi età. I neonati possiedono meccanismi di compensoimmaturi per regolare le variazioni del flusso ematicorenale e non sono in grado di concentrare adeguatamen-te le urine.Il flusso renale contribuisce a una serie di processi fisio-

logici, come la filtrazione glomerulare, l’apporto di ossi-geno al rene e il riassorbimento di soluti o acqua. Il flussoematico renale è soggetto a un articolato controllo da

parte di un’associazione di ormoni e meccanismi riflessi.Le arteriole afferenti ed efferenti controllano il flussorenale rispettivamente verso e dal glomerulo. Lo stira-mento di queste arteriole (feedback miogeno) e l’apportodi cloruro di sodio percepito dall’apparato juxtaglomeru-lare (feedback tubuloglomerulare) guidano una serie dirisposte ormonali sistemiche a fronte di un ridotto flussoematico renale. In caso di ridotta perfusione renale, si veri-fica una dilatazione delle arteriole afferenti in risposta alleprostaglandine (prostaglandine E e I), all’ossido nitrico ealle bradichinine per conservare la filtrazione glomerularee il flusso ematico renale. Nel contempo l’arteriola effe-rente è relativamente costretta in seguito all’attivazionedel sistema nervoso simpatico, dell’endotelina e all’attiva-zione del sistema renina-angiotensina, che porta alla pro-duzione di angiotensina II. Questi meccanismi operano diconcerto per mantenere la filtrazione glomerulare e il flus-so ematico renale. Le situazioni patologiche e alcuni inter-

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Tabella 1. Schema per la definizione del danno renale acutoRIFLE (2)

Stadio Variazione della creatininemiaa Variazione del GFR Diuresi

A rischio di danno renale Aumento del 150%-200% Riduzione del 25% �0,5 mL/kg/h per 8 oreDanno renale Aumento �200%-300% Riduzione del 50% �0,5 mL/kg/h per 16 ore Insufficienza renale Aumento �300%, creatininemia Riduzione del 75% �0,5 mL/kg/h per 24 ore o

�4 mg/dL (�354 mol/L) anuria per 12 oreo dialisi

Perdita della funzione renale Insufficienza per �4 settimaneNefropatia terminale Insufficienza per �3 mesi

RIFLE Pediatrico (1)Stadio Variazioni della clearance stimata della creatininab DiuresiA rischio di danno renale Riduzione del 25% �0,5 mL/kg/h per 8 oreDanno renale Riduzione del 50% �0,5 mL/kg/h per 12 oreInsufficienza renale Riduzione del 75% o �0,5 mL/kg/h per 24 ore

�35 mL/min/1,73 m2 o anuria per 12 ore Perdita della funzione renale Insufficienza per �4 settimaneNefropatia terminale Insufficienza per �3 mesi

Modificazioni KDIGO dell’Acute Kidney Injury Network (4)Stadio Modificazioni della creatininemiaa Diuresi I Aumento di 0,3 mg/dL (27 <0,5 mL/kg/h per 8 ore

mol/L) nel corso di 48 orec o aumento del 150%-200%

II Aumento ≥200%-300% �0,5 mL/kg/h per 16 oreIII Aumento ≥300%, creatininemia �0,5 mL/kg/h per 24 ore o

�4 mg/dL (�354 mol/L) anuria per 12 oreo dialisi o GFR stimato <35 mL/min/1,73 m2

per i soggetti �18 anni

GFR, glomerular filtration rate=tasso di filtrazione glomerulare; KDIGO=Kidney Disease: Improving Global Outcome; RIFLE=Risk, Injury, Failure,Loss, and End-stage.aDal precedente valore di creatininemia.bPer il RIFLE pediatrico, la variazione della creatininemia è la variazione della clearance stimata della creatinina in base all’equazione di Schwartz.cLe restanti variazioni della creatinina avvengono nell’arco di 7 giorni.


venti medici possono interferire con questi meccanismi,con effetti negativi sulla filtrazione glomerulare. Inoltrealcuni di questi meccanismi di compenso, se stressati al dilà dei parametri normali, possono portare di per sé a unariduzione dell’output urinario e a un quadro clinico asso-ciabile all’AKI.Con una riduzione della perfusione renale, una serie di

questi meccanismi di compenso induce il riassorbimentodi sodio e acqua per aumentare il volume extracellulare.L’aumentata attività del sistema renina-angiotensina e laproduzione di angiotensina II (attiva a livello del tubuloprossimale) provocano un aumento della secrezione dialdosterone (attivo sul tubulo distale), con conseguentemaggior riassorbimento di sodio. Anche la più intensaattività simpatica provoca un riassorbimento di sodio. Ilriassorbimento di acqua e urea è guidato dall’ormoneantidiuretico. L’attività di questi meccanismi riflessi spiegauna serie di modificazioni nelle concentrazioni degli elet-troliti urinari e i rilievi clinici che aiutano a differenziare lecause di AKI. L’immaturità di questi meccanismi nel neo-nato spiega anche perché la diagnosi e la valutazione di unAKI nel neonato siano diverse da quelle del bambino piùgrande.

EpidemiologiaL’epidemiologia dell’AKI è evoluta nel corso degli anni erispecchia la popolazione dei pazienti studiati. Nei paesi invia di sviluppo le cause più comuni di AKI continuano aessere la deplezione di volume, le infezioni e le patologierenali primitive (sindrome emolitico uremica, glomerulo-nefrite). Nei paesi industrializzati la deplezione di volumee le patologie renali primitive rimangono cause comuni diAKI nei bambini precedentemente sani. Nel caso dei bam-bini ospedalizzati nei paesi industrializzati, specialmentenei centri di terzo livello, si è verificato uno spostamentodell’eziologia dell’AKI dalle forme renali primitive allecause secondarie di AKI che spesso hanno una naturamultifattoriale e spesso complicano un’altra diagnosi o ilsuo trattamento (come una patologia cardiaca, sepsi, l’e-sposizione a sostanze nefrotossiche). (5) Nonostante que-sto mutamento epidemiologico, un approccio ordinatoalla diagnosi di AKI divide le origini possibili in prerenali,intrinseche e postrenali.

Fisiopatologia dell’AKIAKI prerenale

Un AKI prerenale è la conseguenza di una riduzione delflusso ematico renale che porta a un’ipoperfusione (Tabel-la 2). Gli stati fisiopatologici alla base della condizionepossono dipendere da un’effettiva riduzione del volumecircolante, da una perdita del tono vascolare, o da unariduzione della gittata cardiaca o dell’apporto ematico aireni. Perdite renali, gastroenteriche o emorragie possonoprovocare direttamente una riduzione del volume e della

perfusione renale. In alternativa una ridistribuzione deiflussi può verificarsi per una riduzione della pressioneoncotica ematica (albuminemia bassa per un’epatopatia,sindrome nefrosica, enteropatia protidodisperdente) o perun aumento delle perdite attraverso le pareti dei vasi (sin-drome da risposta infiammatoria sistemica o sepsi), por-tando così a una perfusione renale subottimale. Una vaso-dilatazione sistemica o uno scarso tono vasale complicanouna serie di patologie nei bambini in condizioni critiche epossono portare a un’ipoperfusione renale. Infine si puòosservare una riduzione dell’apporto di sangue ai reni peruna riduzione generale della gittata cardiaca (una patolo-gia cardiaca di base o una miocardite) o per un aumentodella resistenza al flusso (sindrome compartimentaleaddominale o stenosi dell’arteria renale). In pratica i bam-bini precedentemente sani presentano spesso una riduzio-ne del volume effettivo circolante come conseguenza diuna singola causa, mentre i bambini con patologie croni-che od ospedalizzati possono essere soggetti a processimultifattoriali. Come evidenziato in precedenza, un flusso ematico

renale ridotto stimola dei meccanismi di compenso, comeun aumento del tono simpatico, l’attivazione del sistemarenina-angiotensina, il rilascio di ormone antidiuretico eattività paracrine locali (rilascio di prostaglandine). Neglistati prerenali le arteriole afferenti si dilatano in rispostaagli effetti locali delle prostaglandine e nel tentativo dimantenere il flusso renale e la filtrazione glomerulare. Diconseguenza, nei bambini con deplezione di volume i far-maci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’ibu-profene, possono peggiorare l’AKI impedendo questoeffetto compensatorio di vasodilatazione delle arterioleafferenti. Nel contempo l’angiotensina II provoca unacostrizione delle arteriole efferenti. L’interruzione di que-sto meccanismo di compenso da parte degli inibitori del-l’enzima di conversione dell’angiotensina (angiotensine-converting enzyme = ACE) predispone i pazienti a unAKI prerenale. Gli effetti dell’attivazione del sistema reni-na-angiotensina e della liberazione di ormone antidiureti-co portano a un aumento del riassorbimento di sodio eurea, rispettivamente. Il riassorbimento di sodio, urea eacqua è causa di oliguria e del caratteristico quadro urina-rio dell’AKI prerenale (Tabella 3).I neonati costituiscono un gruppo particolare, quando

si parla di AKI. Nei neonati le perdite insensibili sonomaggiori, per l’elevato rapporto fra superficie corporea emassa, e possono aumentare con l’uso dei radiatori dicalore nei bambini in condizioni critiche. I neonati, poi,sono esposti a un maggior rischio di AKI prerenale perl’immaturità dei meccanismi di compenso, fra cui la scar-sa capacità di concentrazione delle urine. Questa incapa-cità di concentrare le urine spiega perché l’AKI nel neo-nato sia spesso non-oligurica, fatto che ne rende più diffi-cile l’identificazione.

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I pazienti con anemia falciforme sono predisposti a svi-luppare AKI per una serie di meccanismi fisiopatologiciconnessi alla loro patologia di base, che possono interes-sare i reni. Nell’anemia falciforme la midollare è una zonadel rene a rischio a causa della bassa concentrazione diossigeno e dell’elevata tonicità; questa situazione predi-

spone i pazienti alla falcizzazione. Episodi ripetuti di fal-cizzazione nella midollare renale portano a una congestio-ne renale e alla perdita di vasa recta dei nefroni juxtaglo-merulari, che a sua volta provoca una fibrosi interstizialecronica e deficit di concentrazione delle urine. Nella primainfanzia i deficit di concentrazione urinaria sono spessoreversibili con il trattamento dell’anemia falciforme, men-tre nel tempo tendono a evolvere in difetti cronici.

AKI intrinsecoPer AKI intrinseco si intende un danno o una disfunzionediretti del parenchima renale. Questa definizione includel’AKI associato a danno tubulare, interstiziale, glomerula-re o vascolare e da esposizione a neurotossine (Tabella 4).La causa più comune di AKI intrinseco nei centri di

terzo livello è l’evoluzione di un AKI prerenale in unanecrosi tubulare acuta (acute tubular necrosis = ATN)dopo un periodo prolungato di ipoperfusione. Le zonedel rene maggiormente suscettibili a un danno da ipoper-fusione renale prolungata sono il terzo segmento deltubulo prossimale (elevato fabbisogno energetico) e laregione del braccio spesso ascendente dell’ansa di Henlein prossimità della midollare (bassa tensione di ossigenonella midollare). In caso di ipoperfusione prolungata, ildanno può andare da una modesta lesione tubulare allamorte cellulare. In caso di necrosi cellulare, i detriti pos-sono accumularsi nei tubuli, bloccandone ulteriormente ilflusso. La disfunzione tubulare, caratteristica frequentedell’ATN, non è evidente nella fase oligurica, mentre simanifesta nel periodo di convalescenza.Nei bambini precedentemente sani le cause glomerula-

ri e vascolari di AKI intrinseco sono le più comuni. Neldubbio di una glomerulonefrite, il quadro clinico e iltiming spesso suggeriscono l’origine, come una glomeru-lonefrite isolata (glomerulonefrite post-infettiva) e proces-si multisistemici mediati dagli immunocomplessi che inte-

ressano il rene (lupus erythematosus sistemi-co). Le cause vascolari di AKI intrinsecocomprendono i processi microangiopatici(sindrome emolitico uremica e porporatrombotica trombocitopenica) e le vasculitisistemiche con interessano i vasi di calibromaggiore. La nefrite interstiziale acuta si verifica

dopo l’esposizione a un agente tossico,come alcuni farmaci, tipo antibiotici, inibito-ri della pompa protonica, FANS e diuretici.I segni e i sintomi possono svilupparsi 3-5giorni dopo una seconda esposizione e finoa settimane o mesi dopo la prima esposizio-ne. I farmaci possono causare un AKI conmodalità anche diverse dalla nefrite intersti-ziale acuta. L’esposizione a nefrotossine èuna causa sempre più diffusa di AKI intrin-

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Tabella 2. Cause di danno renaleprerenaleRiduzione del volume circolante effettivoRiduzione del volume ematicoPerdite gastroenteriche (gastroenterite)Perdite renali (diabete insipido ed esposizione a diuretici)

Emorragie (emorragia gastroenterica e traumi)Aumento delle perdite per via cutanea (pazienti ustionati)

Ridistribuzione del volume ematicoRiduzione della pressione oncoticaCirrosi o epatopatiaSindrome nefrosicaMalnutrizioneEnteropatia protido-disperdente

Aumento delle perdite vascolari (sindrome da rispostainfiammatoria sistemica/sepsi)

Perdita del tono vascolare (vasodilatazione sistemica)SepsiAnafilassi

Riduzione dell’apporto ematico ai reniRiduzione della gittata cardiacaCardiopatie (cardiopatie congenite, scompenso cardiaco)

Aumento della resistenza al flussoStenosi dell’arteria renaleSindrome compartimentale addominale

Tabella 3. Confronto dei dati di laboratorionell’AKI

Esame AKI prerenale AKI intrinseca

Peso specifico urinario �1,020 �1,010Sodiuria, mEq/L �20 >40Escrezione frazionale �1% (<2% nel neonato) �2% (�2,5% nel neonato)del sodio

Escrezione frazionale �35% �50%dell’urea

Osmolarità urinaria, �500 �350mOsm/kg

Rapporto azoto ureico/ �20 10-15creatinina urinari

AKI, acute kidney injury=danno renale acuto.



seco, specialmente nei pazienti ospedalizzati. Come giàaffermato, farmaci come i FANS e gli ACE-inibitori pos-sono contribuire a un AKI inibendo l’autoregolazionevascolare renale. Altri farmaci comuni coinvolti nell’AKIsono gli aminoglicosidi, l’amfotericina, i chemioterapici(cisplatino, ifosfamide, e metotrexate) e gli inibitori dellacalcineurina (ciclosporina e tacrolimus). I mezzi di con-trasto sono una causa significativa di AKI da nefrotossici;gli agenti iso-osmolari più recenti sono leggermente menonefrotossici, ma il rischio persiste. In caso di emolisi o rab-domiolisi massive, elementi endogeni come mioglobinaed emoglobina possono ostruire i tubuli e/o avere uneffetto tossico diretto sul rene.

AKI postrenaleL’AKI postrenale è la conseguenza di processi ostruttiviche bloccano il flusso urinario. Situazioni acquisite diostruzione delle vie urinarie sono quelle derivanti dallapresenza di masse locali (ostruzione ureterale bilaterale daparte di un tumore), di calcoli renali o coaguli in vescica.

Il concetto di angina renale e identificazioneprecoce di un AKI

Nello studio e nel trattamento dell’AKI, un importanteparadigma attualmente in fase di sviluppo è quello del-l’angina renale, un termine usato per descrivere uno statodi alto rischio che si verifica prima dell’AKI. (6) Una pre-coce identificazione degli stati prerenali definisce unperiodo precedente lo sviluppo di un danno parenchima-le significativo (come una ATN) in cui l’AKI può regredi-re. Inoltre nei pazienti identificati come a rischio sipotrebbero sospendere o correggere i dosaggi dei farmacinefrotossici per cercare di prevenire lo sviluppo di un AKIintrinseco. Il campo della ricerca basata sui sistemi di pun-teggio per l’angina renale è molto attivo e ha lo scopo diidentificare i pazienti a rischio per AKI. Contemporanea-mente si stanno studiando nuovi marcatori biologici (lipo-calina urinaria associata alla gelatinasi dei neutrofili emolecola 1 urinaria di danno renale) che permettano diidentificare più precocemente un danno renale in bambi-ni critici (spesso anche fino a 48 ore prima dell’aumentodella creatinina) per consentire una prevenzione e unintervento potenzialmente più precoce.

Diagnosi di AKINei bambini che sviluppano un AKI anamnesi ed esameclinico approfonditi sono fondamentali. La quantificazio-ne della diuresi nei giorni precedenti può fornire indizisulla causa e la gravità dell’episodio di AKI e serve a clas-sificare l’evento come oligurico (definito come una diure-si �1 mL/kg/ora) o non-oligurico. Un esame sistemati-co delle possibili cause prerenali, intrinseche e postrenali ècritico per diagnosticare l’origine dell’AKI. Frequente-mente l’anamnesi fornisce indizi sulle cause o i fattori di

Tabella 4. Cause di AKI intrinsecoDanno tubulareNecrosi tubulare acutaEsame microscopico delle urine: cilindri opachi marroniComunemente per evoluzione di un AKI prerenaleFarmaci associati a necrosi tubulare acuta: aminoglicosidi, inibitori della calcineurina, amfotericina, chemioterapici (a base di platino), metotrexate, mezzi di contrasto per via endovenosa

Mediato da tossine: mioglobinuria, emoglobinuria, metalli pesanti

GlomerulonefriteEmaturia, proteinuria, cilindri eritrocitari all’esame urineGlomerulonefrite post-infettivaClassicamente, 2-3 settimane dopo un’infezione delle vie aeree superiori, 4-6 settimane dopo un’infezione cutanea

C3 basso, C4 normaleUrine marrone scuro o “fumée”

Nefropatia da IgAEmaturia grossolana poco dopo (1-3 giorni) un’infezione delle vie aeree superiori

C3 e C4 normaliLupus erythematosus sistemicoAnticorpi anti-DNA a doppia elica associati a nefropatia; positività degli anticorpi antinucleo

C3 basso, C4 bassoSintomi sistemici associati (artrite, rash discoide, rash malare, fotosensibilità, sierosite)

Glomerulonefrite membranoproliferativaC3 basso, C4 normale o bassoRara in età pediatrica

Sindrome di GoodpastureEmottisiAnticorpi anti-membrana basale glomerulare

Granulomatosi con poliangite (in precedenza, granulomatosi di Wegener)Interessamento delle vie respiratorie superiori (seni) e dei polmoni

Anticorpi anticitoplasma dei neutrofiliPoliangite microscopicaInteressamento polmonareAnticorpi anticitoplasma perinucleare antineutrofili

Granulomatosi eosinofila (in precedenza sindrome di Churg-Strauss)Associata a sinusite, asma e segni cutaneiEosinofilia perifericaAnticorpi anticitoplasma perinucleare antineutrofili

Glomerulonefrite rapidamente progressiva Perdita progressiva della funzionalità renale nell’arco di breve tempo

Emergenza medica che impone la biopsia renaleTipiche le semilune alla biopsia renalePotenzialmente causata da qualunque tipo di glomerulonefrite

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Continua



rischio per un AKI prerenale, come una riduzione delvolume circolante (gastroenteriti ed emorragie), ridistri-buzione del volume circolante (stati di edema, sindromenefrosica e sepsi), riduzione della gittata cardiaca (cardio-patie), o aumento della resistenza al flusso ematico (sin-drome compartimentale addominale e stenosi dell’arteriarenale). Nei bambini precedentemente sani l’anamnesi el’esame obiettivo possono fornire indizi (Tabella 4) sull’o-rigine renale intrinseca di base, come una deplezione divolume, una forma virale o un mal di gola recenti (poten-zialmente suggestive per una glomerulonefrite), esantemi,tumefazioni articolari (a suggerire patologie sistemichecome un lupus), ematuria o esposizione a farmaci. Neineonati in cui si sospetta un’ostruzione è importante unabuona anamnesi prenatale. Per esempio anomalie all’eco-grafia fetale, come un ingrossamento della vescica, un’i-dronefrosi, o una riduzione del liquido amniotico posso-no suggerire la presenza di valvole dell’uretra posteriore inun maschio. Quando si valuta un AKI è importante ricor-

dare che tipicamente l’aumento della creatininemia si veri-fica anche fino a 48 ore dopo il danno renale e può rispec-chiare eventi che si sono verificati 2 o 3 giorni prima. Per-tanto è importante ricercare episodi di ipotensione, ipos-sia, sepsi, interventi chirurgici, esposizione a mezzi di con-trasto e farmaci nelle 48-72 ore precedenti lo sviluppomanifesto dell’AKI.Come parte della valutazione iniziale di un AKI, si

devono eseguire i seguenti esami: un pannello di basedegli elettroliti, la creatininemia, l’esame urine, la sodiuria,il dosaggio di urea e creatinina urinarie e un’ecografiarenale. Spesso l’esame delle urine permette di distinguerefra forme prerenali e intrinseche di AKI (cioè una ATN).Il quadro di laboratorio tipico di un AKI prerenale vedeun esame urine normale, con urine concentrate (osmola-rità �500 mOsm/kg [�500 mmol/kg]), un’escrezionefrazionale del sodio (fractional excretion of sodium =FENa) inferiore all’1% (�2% nel neonato), un’escrezionefrazionale dell’urea (fractional excretion of urea = FEurea)inferiore al 35%, una sodiuria inferiore a 20 mEq/L (�20mmol/L) e un rapporto azoto ureico/creatinina superio-re a 20 (Tabella 3). La perdita della capacità di concentra-re le urine si osserva classicamente nell’ATN e produceesami urine caratteristici che la distinguono dall’AKI pre-renale (Tabella 3). Un esame urine con valutazione delsedimento al microscopio può essere illuminante e indi-rizzare verso categorie diagnostiche particolari. Cilindrigranulari opachi alla microscopia suggeriscono un’ATN;cilindri eritrocitari suggeriscono una glomerulonefrite.Un esame urine positivo per sangue allo stick senza evi-denza di eritrociti all’esame microscopico deve far sospet-tare un’emoglobinuria (emolisi) o una mioglobinuria(rabdomiolisi).La presenza di ematuria, proteinuria e/o cilindri eri-

trocitari in un quadro clinico adeguato deve far sospettareuna glomerulonefrite. Nel contesto di un’infezione recen-te delle vie aeree superiori, si deve prendere in considera-zione la diagnosi di glomerulonefrite post-infettiva (classi-camente preceduta da una faringite 2-3 settimane prima oda un’infezione cutanea 4-6 settimane prima) e dosare ilcomplemento sierico (C3 basso e C4 normale). Neipazienti con un’infezione delle vie aeree superiori piùrecente (2-3 giorni) con ematuria grossolana all’esameurine, si deve pensare a una nefropatia da IgA (comple-mentemia normale). Un esame urine indicativo di glome-rulonefrite in un quadro clinico appropriato (come unrash e un’artrite) può indirizzare verso un lupus erythe-matosus sistemico (C3 e C4 bassi) e imporre ulterioridosaggi anticorpali (antinucleo e anti-DNA a doppiaelica). In caso di interessamento polmonare (tosse, infil-trati alla radiografia, ed emottisi) con segni di glomerulo-nefrite in fase attiva, si devono prendere in considerazionele sindromi nefropolmonari. Queste comprendono le gra-nulomatosi con poliangite (in precedenza note come gra-

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Tabella 4. (Continua)

Nefrite interstizialeNefrite interstiziale allergicaFrequentemente da farmaci (classicamente antibiotici; inibitori della pompa protonica come causa in aumento)Triade classica (febbre, eosinofilia, e rash) solo nel 15%L’esame urine può mostrare eosinofili, cilindri leucocitari o essere poco specificoPuò anche conseguire a una patologia sistemica in grado di indurre una nefrite interstiziale acuta, come la sarcoidosi, la malattia di Sjögren, infezioni e il rigetto di un trapianto renale

Sindrome emolitico uremicaAnemia emolitica microangiopatica (schistociti nello striscio periferico), trombocitopenia, aumento della lattato-deidrogenasi

Sindrome emolitico uremica classica, positiva per diarrea, con Escherichia coli produttrice di Shiga-tossinaSi verifica alcuni giorni dopo un’infezione da parte dell’agente produttore di tossina Colite o diarrea ematicaDi solito a risoluzione spontanea

Sindrome emolitico uremica negativa per diarreaInfezioni non intestinali (Streptococcus pneumoniae e virus dell’immuodeficienza umana)Legata a farmaci o terapie (inibitori della calcineurina, radioterapia e trapianto di cellule staminali)Disordini della regolazione del complemento (deficit di fattore H, fattore I e di proteina del cofattore di membrana)

AKI, acute kidney injury=danno renale acuto.



nulomatosi di Wegener e anticorpi citoplasmatici anti-citoplasma dei neutrofili [antineutrophil cytoplasmic anti-body = ANCA]), poliangite microscopica (ANCA perinu-cleari), granulomatosi eosinofila (in precedenza sindromedi Churg-Strauss e ANCA perinucleari), e sindrome diGoodpasture (anticorpi anti-membrana basale glomerula-re). Una descrizione più approfondita delle glomerulone-friti esula dagli scopi di questa rassegna. Nella situazionedi un quadro clinico e di laboratorio classici per una glo-merulonefrite post-infettiva, non è indispensabile la bio-psia renale, che diviene però necessaria per confermare ladiagnosi e guidare il trattamento dei restanti tipi di glo-merulonefrite. Ognuna di esse è in grado di causare unaglomerulonefrite rapidamente progressiva, definita da unrapido aumento dell’azotemia e della creatininemia. Inquesto scenario, la biopsia renale e un trattamento sonoimmediatamente necessari, perché in assenza di un inter-vento tempestivo può svilupparsi un danno renale irrever-sibile. Attualmente la classica triade per la nefrite interstiziale

allergica di febbre, esantema ed eosinofilia non si osservaspesso, ma solo in meno del 15% dei pazienti. Questodipende dal cambiamento nel tempo degli agenti causalipiù comunemente in causa. Nei pazienti con sospettanefrite interstiziale, il sedimento urinario è spesso pocoindicativo, senza cilindri eritrocitari, ma a volte con cilin-dri di leucociti. Il riscontro classico è quello di eosinofilinelle urine, anche se non è onnipresente. La proteinuriapuò essere di grado variabile; la nefrite interstiziale asso-ciata ai FANS è in grado di provocare una proteinuria nelrange della sindrome nefrosica. Per confermare la diagno-si è necessaria la biopsia renale. Se un paziente ha avuto di recente una forma diarroi-

ca, ha le piastrine basse e un’anemia emolitica con AKI, sideve pensare a una sindrome emolitico uremica. In pre-senza di un quadro clinico indicativo, la presenza di schi-stociti nello striscio periferico conferma la diagnosi. Negliultimi anni sono stati identificati con frequenza crescentecasi di sindrome emolitico uremica atipica provocati dainfezioni non diarroiche (come Streptococcus pneumoniaeo virus dell’immunodeficienza umana) o da anomaliegenetiche dei componenti regolatori del sistema del com-plemento (fattore H o fattore I); in questi casi è necessa-rio un elevato senso di sospetto e va richiesta una consu-lenza specialistica. Le indagini di imaging svolgono un ruolo modesto

nella diagnosi delle patologie renali intrinseche. Le dimen-sioni del rene, misurate ecograficamente, possono dareindicazioni sulla durata della malattia. Reni ingrossati indi-cano un processo acuto con un’infiammazione in fase atti-va. Reni particolarmente piccoli per l’età depongono perun processo più cronico. Spesso i reni in una situazione diAKI mostrano un aumento dell’ecogenicità, ma si tratta diun dato non specifico. Una valutazione Doppler della

vascolarizzazione renale è un primo passo importante se viè un dubbio di stenosi dell’arteria renale, ma se l’esame ènegativo e il sospetto di stenosi dell’arteria renale persiste,si devono prendere in considerazione esami più approfon-diti di concerto con un nefrologo pediatra. L’ecografiarenale per dimostrare un’idronefrosi è il primo e piùimportante passo nella diagnosi di un processo ostruttivoe può fornire indizi sulla sede anatomica dell’ostruzione.Per esempio un’idronefrosi bilaterale suggerisce un’ostru-zione più distale. Se si identifica una situazione di ostru-zione, si deve procedere immediatamente alla sua rimo-zione.

Trattamento dell’AKIIl principio terapeutico più importante per i bambini conAKI è la prevenzione. In ambito sia ambulatoriale siaospedaliero questo può avvenire identificando i bambini arischio per un AKI. Nel campo della pediatria extra-ospe-daliera è importante garantire un’idratazione adeguata epensare ai farmaci che i bambini potrebbero assumere abreve (FANS) o lungo (diuretici e ACE-inibitori) terminee che possono aumentare il rischio di AKI. Nei pazientiricoverati è importante far sempre riferimento al volumedi fluidi giornaliero, ai farmaci nefrotossici o all’esposizio-ne ad agenti nefrotossici. Nei pazienti a rischio per AKI èimportante che il team valuti tutti i farmaci potenzialmen-te nefrotossici, esamini le dosi prescritte, valuti attivamen-te le alternative e monitorizzi il livello di farmaci comegentamicina e vancomicina.

La gestione di fluidi ed elettrolitiIl primo passo nel trattamento dei bambini con oliguria,ipotensione o instabilità è il ripristino del volume intrava-scolare. Si deve infondere rapidamente un bolo iniziale di20 mL/kg di fluidi (nell’arco di qualche minuto, in casodi shock). I liquidi isotonici che si possono utilizzare perl’espansione di volume a breve termine sono la soluzionefisiologica, la soluzione di Ringer lattato, l’albumina e leemazie concentrate. La scelta del fluido dipende dal qua-dro clinico, ma la soluzione fisiologica è quella usata piùdi frequente. Questo trattamento deve essere ripetuto inbase agli algoritmi del Pediatric Advanced Life Support.(7) Nei bambini con una patologia cardiaca di base oanche solo sospettata si possono ripetere boli iniziali piùpiccoli (10 mL/kg), come indicato, ma per periodi piùprolungati; questo permetterà una rianimazione adeguatariducendo al contempo il rischio di un sovraccarico divolume non intenzionale, che potrebbe essere problema-tico in una situazione di patologia cardiaca. Durante ilprocesso di rianimazione con i liquidi, è necessario valuta-re ripetutamente i bambini, monitorizzando l’eventualecomparsa di segni di sovraccarico di volume (edema pol-monare o periferico) e la risposta (miglioramento dei para-metri vitali e della diuresi).

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Dopo un’adeguata rianimazione con fluidi può essereindicato un supporto precoce con vasopressori; tale sup-porto può rendersi necessario più precocemente in unbambino che presenti chiari segni di un sovraccarico diliquidi. Gli studi nell’adulto che hanno valutato la dopa-mina a basse dosi renali non hanno evidenziato benefìci: aquesti bassi dosaggi la dopamina non aumenta o preservala diuresi e non migliora la prognosi di un AKI. Il sup-porto vasopressorio va fornito per garantire una perfusio-ne renale adeguata, scegliendo l’agente in base al quadroclinico. Una volta conclusa un’adeguata rianimazione coni fluidi, si può prendere in considerazione un tentativo condiuretici (furosemide) se il paziente rimane oligurico. Inletteratura i risultati descritti nei pazienti con oliguria sonovariabili. La letteratura sull’uso del mannitolo non per-mette di trarre conclusioni certe e questa sostanza puòassociarsi ad effetti collaterali gravi (aumento dell’osmola-rità sierica, edema polmonare, e AKI). L’uso del manni-tolo per promuovere la diuresi non è raccomandato.Nei bambini che restano oligurici dopo la rianimazio-

ne del volume intravascolare, può essere necessaria unagestione conservativa dei fluidi. In questi pazienti si pos-sono limitare i fluidi alle perdite insensibili (300-500mL/m2/die). I pazienti con AKI sono soggetti a una seriedi disturbi elettrolitici, come disnatriemie, iperkaliemia,acidosi e iperfosfatemia. Il fabbisogno classico di sodio deibambini sani è 2-3 mEq/kg/die, ma il trattamento deveessere individualizzato nei bambini con AKI, apportandocorrezioni in base a un monitoraggio serrato. Si deve evi-tare un apporto eccessivo di sodio per prevenire l’iperten-sione e le altre complicazioni da sovraccarico di sodio. Ilpotassio e il fosforo devono essere eliminati dai fluidi usatiin questi pazienti per evitare il rischio di un sovraccaricoiatrogeno. Potassio e fosforo potrebbero do ver esseresomministrati in maniera intermittente in base alle neces-sità perché bassi livelli di potassio (alterazioni della condu-zione cardiaca) e di fosforo (ridotta contrattilità muscola-re) possono avere effetti deleteri nei bambini critici. L’in-capacità di mantenere l’equilibrio biochimico e idrico neipazienti con AKI è un’indicazione alla terapia sostitutivarenale.L’iperkaliemia rimane una delle complicazioni mag-

giormente note dell’AKI. I sintomi di presentazione diun’iperkaliemia sono spesso poco specifici: affaticabilità,debolezza, sensazione di bruciore, nausea, fino anche allaparalisi. Per questo motivo sono importanti la limitazionedell’apporto di potassio e un diligente monitoraggio deidati di laboratorio nei bambini con AKI. Le manifestazio-ni più gravi di iperkaliemia sono le anomalie della condu-zione cardiaca e le aritmie. Alterazioni all’elettrocardio-gramma (ECG) si possono osservare quando la potassie-mia è fra 6,5 e 7 mEq/L (6,5-7 mmol/L), ma la variabi-lità è ampia, a seconda delle circostanze cliniche. Neglistati fisiopatologici di aumento della liberazione di potas-

sio dalle cellule (sindrome da lisi tumorale e rabdomioli-si), le alterazioni dell’ECG possono comparire con livellipiù bassi. I livelli di potassio che portano ad anomalieECG fluttuano in base al meccanismo fisiopatologico dibase, all’acutezza, e alle alterazioni elettrolitiche associate(ipocalcemia). Le alterazioni dell’ECG esordiscono tipica-mente con la comparsa di onde T a punta. Altre anomaliepossono essere un allargamento dei complessi QRS, l’ap-piattimento delle onde p, e l’allungamento dell’intervalloPR. Un’iperkaliemia non trattata può portare ad anoma-lie potenzialmente mortali. Nei pazienti con potassiemia �6 mEq/L (�6 mmol/L)

si deve eseguire un ECG. Se la potassiemia è fra 5,5 e 6,5mEq/L (5,5-6,5 mmol/L) e la diuresi è adeguata, senzaalterazioni all’ECG, si può pensare a un trattamento conresine che leghino il potassio nell’intestino (polistirenesodico sulfonato) o a un bolo di soluzione fisiologica confurosemide per bloccare l’eventuale tendenza all’innalza-mento e riportare lentamente il potassio verso un rangepiù normale. In presenza di anomalie ECG, di una potas-siemia superiore a 7 mEq/L (�7 mmol/L) o di una po -tassiemia in rapido aumento in un bambino con un tur-nover cellulare elevato (lisi tumorale o rabdomiolisi), l’i-perkaliemia deve essere vista come potenzialmente fa tale etrattata di conseguenza. Gli interventi iniziali comprendo-no il calcio gluconato, che stabilizza il potenziale di mem-brana cardiaco e limita il rischio di aritmie ma non abbas-sa la potassiemia. A questo può seguire l’infusione dibicarbonato di sodio, �2-agonisti e/o insulina con gluco-sio, provvedimenti che provocano il passaggio intracellu-lare del potassio e la conseguente riduzione dei livelli ema-tici, pur non rimuovendolo dall’organismo. Il bicarbona-to di sodio va preso in considerazione in presenza di un’a-cidosi associata all’iperkaliemia. Studi recenti che hannovalutato la terapia con il bicarbonato di sodio nell’adultocon iperkaliemia non ne hanno dimostrato l’efficacia, maquesto aspetto non è stato studiato nei bambini. Purpotendo rientrare nel trattamento di un’iperkaliemia ilbicarbonato di sodio non deve essere l’unica terapia. Inteoria esso agisce spostando il potassio all’interno dellecellule grazie a uno scambio con idrogenioni. I �2-agoni-sti, come il salbutamolo, possono essere somministrati pernebulizzazione. È stato segnalato che questa terapia ab -bassa la potassiemia di 1 mEq/L (1 mmol/L) ed è bentollerata, ma va evitata nei bambini con problemi cardiaciperché la tachicardia è un effetto collaterale comune dellaterapia con �2-agonisti. L’insulina somministrata parallela-mente al glucosio sposta il potassio dentro alle cellule gra-zie a un aumento dell’attività dell’adenosina trifosfatasi. Inassociazione a questi metodi si deve cercare di rimuovereil potassio dall’organismo, utilizzando diuretici dell’ansacon boli di liquidi e il polistirene sodico sulfonato, cheperò deve essere evitato nei neonati o nei bambini conpatologie gastroenteriche. Se queste misure non hanno

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successo va presa in considerazione la terapia sostitutivarenale. L’acidosi che si osserva nell’AKI è caratterizzata da un

elevato gap anionico, che rispecchia l’incapacità del rene dieliminare acidi o riassorbire bicarbonato. Fatta eccezioneper il trattamento dell’iperkaliemia, il bicarbonato va riser-vato solo ai casi gravi di acidosi e somministrato con moltaattenzione. La correzione di un’acidosi con il bicarbonatopuò provocare una riduzione del calcio ionizzato (ipocal-cemia funzionale), perché gli idrogenioni vengono scam-biati con il calcio sulle proteine plasmatiche, e questo puòindurre una tetania. A causa della riduzione della filtrazione glomerulare, in

un AKI può svilupparsi un’iperfosfatemia, in particolare inpresenza di un turnover cellulare aumentato (sindrome dalisi tumorale e rabdomiolisi). Nella maggior parte dei casil’iperfosfatemia può essere trattata conservativamente,limitandone l’apporto. Nei pazienti con iperfosfatemia, èimportante un attento monitoraggio dei livelli di calcio ecalcio ionizzato perché un’ipocalcemia ionizzata può svi-lupparsi in seguito al legame intravascolare con fosforo ineccesso.

FarmaciNei bambini con AKI la clearance dei farmaci può essereridotta: per evitare sovradosaggi iatrogeni di farmaci èindispensabile una valutazione quotidiana dei farmaciprescritti. Quando la funzionalità renale si riduce al 50%del normale, la dose della maggior parte dei farmaci eli-minati dal rene deve essere corretta. Nelle fasi inizialidelle situazioni che evolvono verso un AKI la stima dellafunzionalità renale al letto del paziente può portare a unasovrastima della filtrazione glomerulare; è quindi neces-sario un attento giudizio clinico. Quotidianamente sidevono valutare l’appropriatezza dell’eventuale sommini-strazione di farmaci nefrotossici, considerare le alternati-ve e monitorizzare strettamente e per quanto possibile ilivelli ematici dei farmaci quando le sostanze nefrotossi-che non sono evitabili. Quando i bambini iniziano la tera-pia renale sostitutiva, i dosaggi di molti farmaci devonoessere ulteriormente corretti (in particolare gli antibioti-ci). Nel corso di episodi di AKI è importante gestire lacorrezione dei dosaggi dei farmaci con un approccio disquadra che coinvolga nefrologi pediatri e farmacisti spe-cializzati.

NutrizioneClassicamente l’AKI è caratterizzato da uno stato catabo-lico, specialmente nei bambini in condizioni critiche. Ilfabbisogno proteico, in questi bambini, può arrivare a 3g/kg/die di aminoacidi, con un fabbisogno calorico asso-ciato pari al 125%-150% di quello dei lattanti e bambinisani. Non si deve limitare l’apporto proteico per cercare dicontrollare i livelli dell’azotemia; per garantire un apporto

proteico adeguato si possono accettare livelli di azotoureico anche di 40-80 mg/dL (14,3-28,6 mmol/L). Senon è possibile ottenere un bilancio nutrizionale e meta-bolico adeguato con interventi conservativi può esservil’indicazione a una terapia sostitutiva renale.

Terapia sostitutiva renaleQuesta viene presa in considerazione quando gli interven-ti conservativi per un AKI non hanno avuto successo oprobabilmente non saranno sufficienti. Le indicazioni allaterapia renale sostitutiva sono il sovraccarico di volume(eccesso di fluidi del 10%-20%), l’acidosi grave, l’iperkalie-mia, l’uremia (tipicamente un azoto ureico �100 mg/dL[�35,7 mmol/L] o sintomatico), o l’impossibilità di for-nire una nutrizione adeguata in pazienti con disfunzionirenali. Negli ultimi anni è emersa l’importanza del sovrac-carico di volume nei bambini critici e l’entità del sovracca-rico di volume all’inizio della terapia renale sostitutiva èrisultata associata a un aumento della mortalità. (8)(9)Le modalità della terapia renale sostitutiva comprendo-

no la dialisi peritoneale, l’emodialisi e la terapia renale so -stitutiva continua. La scelta della modalità corretta dipen-de dall’esperienza specifica del centro, dalle caratteristichedel paziente e dal quadro clinico. La dialisi peritoneale èben tollerata dai bambini gravi ed è di esecuzione relativa-mente facile, ma non garantisce la stessa clearance o ge -stione del volume delle altre modalità. L’emodialisi inter-mittente eseguita nel corso di 3-4 ore offre una clearancemigliore ma in genere non è ben tollerata dai bambinigravi o da quelli con forme instabili; la rimozione totaledei liquidi quotidiani può essere un problema in questipazienti. Nei bambini gravi si è verificata una transizioneverso la terapia sostitutiva renale continua come modalitàdi scelta. Questa permette di attuare un controllo delvolume e metabolico continuo nell’arco delle 24 ore e isuoi vantaggi sono una maggior tolleranza alla rimozionedei fluidi e un miglioramento delle possibilità di fornireuna nutrizione adeguata. L’emodialisi intermittente e ladialisi peritoneale rimangono opzioni valide nei pazientiche necessitano di una terapia sostitutiva renale ma nonsono troppo gravi.

Evoluzione verso una malattia renale cronica efollow-up

La letteratura recente ha evidenziato che i bambini criticidimessi dopo un episodio di AKI sono a rischio aumenta-to per patologie renali croniche in età adulta. (10)(11) èimportante un follow-up a lungo termine di questipazienti, anche se non è chiaro quale sia la modalità otti-male. Nei casi più gravi di AKI che richiedono la terapiasostitutiva renale, il follow-up deve essere avviato inizial-mente insieme allo specialista. Nei casi più lievi si puòprendere in considerazione il controllo annuale della pres-sione e dell’esame urine.

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gastroenterite), in IRA legata a danno renale già consolidato(per esempio da glomerulonefrite acuta) oppure in IRA postre-nale se è in gioco un’ostruzione del deflusso urinario causata,per esempio, da una massa tumorale o da calcolosi. Il periodoin assoluto più sensibile è quello compreso tra la nascita e iprimi mesi di vita, essendo caratterizzato da un rene ancorafunzionalmente immaturo: questo implica che in questa fasciad’età occorre prestare la massima attenzione alla gestione deiliquidi e alle patologie in grado di influenzare l’equilibrio idro-elettrolitico del bambino.Per quanto riguarda le cause, nell’età del lattante al primoposto si collocano le nefropatie vasomotorie (la necrosi tubu-lare acuta di una volta) secondarie a riduzione del volume cir-colante (disidratazione, emorragia, shock), con conseguenteipoperfusione renale e danno d’organo se la causa scatenantepersiste. Con il progredire dell’età acquista rilevanza la sindro-me emolitico uremica (SEU), che nel 90% dei casi è post-diar-roica, legata a ceppi di Escherichia coli produttori di vero-tos-sina, e nel restante 10% è “atipica”, ossia dovuta a difettogenetico di varie proteine della catena del complemento, cheva incontro a costante attivazione, provocando un dannoendoteliale. In età scolare le glomerulonefriti, primitive (prin-cipalmente forme post-streptococciche, ma anche nefropatiada IgA) o secondarie (per esempio da sindrome di Schöenlein-Henoch e da lupus eritematoso), sono la prima causa di IRA.Ci sono poi altri due gruppi di patologie di notevole rilevanza:le nefriti tubulo-interstiziali acute da farmaci e le IRA sunefropatie croniche non diagnosticate. Per quanto riguarda ifarmaci, notevole è la responsabilità dei FANS, talvolta som-ministrati a un bambino febbrile e scarsamente idratato (pres-so la Clinica De Marchi sono almeno 4-5 i casi di IRA da FANSche giungono ogni anno). Altrettanto importanti sono gli anti-biotici (in particolare gli aminoglicosidi) e gli ACE inibitoriassunti dalla madre in gravidanza. Alcuni bambini sono inve-ce portatori di nefropatia cronica non ancora riconosciuta, peresempio una nefro-uropatia malformativa, e possono andareincontro ad IRA anche in situazioni banali, come una malattiafebbrile. In questo caso la disidratazione dovuta alla febbre e/oal vomito slatentizza l’IRA e impone l’accesso in ospedale, main seguito gli accertamenti evidenziano la compresenza dicondizioni malformative, quale una ipodisplasia renale asso-ciata a reflusso vescico-ureterale. Altri due messaggi sono infine importanti per il pediatra.Innanzitutto per quanto l’oliguria o l’anuria siano tipiche dellaIRA da necrosi tubulare acuta associata a ipoperfusione rena-le o della glomerulonefrite acuta, che comportano un bruscocalo della filtrazione glomerulare, esse non sono necessaria-mente patognomoniche di IRA. Talvolta, infatti, la diuresi èapparentemente conservata: è il caso delle citate nefropatietubulo-interstiziali da farmaci, in cui si può osservare perfinopoliuria. In secondo luogo va ricordato che talvolta i genitorinon prestano attenzione alla quantità di urina prodotta dalbambino né tantomeno alla variazione del suo peso, il cuirapido aumento, determinato dall’instaurarsi di uno stato ede-matoso, è un prezioso indizio da ricercare opportunamente.

Consulenza del Dott. Alberto Edefonti, Direttore della U.O.C.Nefrologia e Dialisi Pediatrica, Fondazione Ca’ Granda IRCCS,

Ospedale Maggiore Policlinico di Milano


Riassunto• Sulla base di evidenze di ricerca e del consenso degliesperti, il termine danno renale acuto (acute kidneyinjury = AKI) ha sostituito quello di insufficienza renaleacuta, a suggerire lo spettro del danno renale che puòverificarsi (Tabella 1). (1)(2)(3)(4)

• Sulla base di evidenze di ricerca, nei paesi in via di sviluppole cause più comuni di AKI continuano a essere la deplezionedi volume, le infezioni e le patologie renali primitive.

• Sulla base di evidenze di ricerca e dell’opinione degliesperti, nei paesi industrializzati la deplezione di volumee le patologie renali primitive rimangono cause comunidi AKI nei bambini precedentemente sani.

• Sulla base di evidenze di ricerca, nei bambiniospedalizzati, specialmente presso i centri di terzolivello, si è verificato uno spostamento dell’eziologiadell’AKI dalle patologie renali primitive alle causesecondarie di AKI, che sono spesso multifattoriali pernatura e spesso complicano un’altra diagnosi o il suotrattamento (patologie cardiache, sepsi, esposizione afarmaci nefrotossici). (1)(5)

• Sulla base dell’opinione degli esperti, un approccioordinato alla diagnosi di AKI suddivide le cause possibiliin prerenali, renali intrinseche e postrenali.

• Sulla base di evidenze di ricerca, dell’opinione e delconsenso degli esperti, i pazienti con AKI sono soggettia una serie di disordini degli elettroliti e dei fluidi, comeipervolemia, disnatriemie, iperkaliemia, acidosi eiperfosfatemia.

• Sulla base di evidenze di ricerca, dell’opinione e delconsenso degli esperti, le indicazioni alla terapiasostitutiva renale sono il sovraccarico di volume (10%-20% di eccesso di fluidi), l’acidosi, l’iperkaliemia,l’uremia (tipicamente un azoto ureico ematico �100mg/dL [�35,7 mmol/L] o sintomatica), o l’impossibilitàdi garantire una nutrizione adeguata in un paziente condisfunzione renale. (8)(9)

• Sulla base di evidenze di ricerca e dell’opinione degliesperti, la letteratura più recente ha indicato che ibambini in condizioni critiche dimessi dopo un episodiodi AKI sono a rischio aumentato per patologie renalicroniche nelle età successive. Il follow-up a lungotermine di questi pazienti è importante, anche se la suaprogrammazione pratica ottimale rimane ancora dachiarire. (10)(11)

Considerazioni sulla realtà italianaDagli indizi alla ricerca della causa dell’insufficienza renale acutaL’insufficienza renale acuta (IRA), attualmente denominata“Acute kidney injury” (AKI), viene classicamente differenziatain insufficienza prerenale, dovuta a una ridotta perfusione delrene (per esempio a seguito di disidratazione in corso di



Bibliografia1. Akcan-Arikan A, Zappitelli M, Loftis LL, Washburn KK, JeffersonLS, Goldstein SL. Modified RIFLE criteria in critically ,ill childrenwith acute kidney injury. Kidney Int. 2007;71(10):1028–10352. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P; AcuteDialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure - definition,outcome measures, animal models, fluid therapy and informationtechnology needs: the Second International Consensus Conferenceof the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care.2004;08(4):R204–R2123. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al; Acute Kidney InjuryNetwork. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to im -prove outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11(2):R314. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) AcuteKidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline foracute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(8):1–1385. Hui-Stickle S, Brewer ED, Goldstein SL. Pediatric ARFepidemiology at a tertiary care center from 1999 to 2001. Am JKidney Dis. 2005;45(1):96–1016. Basu RK, Chawla LS, Wheeler DS, Goldstein SL. Renal angina:an emerging paradigm to identify children at risk for acute kidneyinjury. Pediatr Nephrol. 2012;27(7):1067–1078

7. Pediatric Advanced Life Support Provider Manual. Dallas, Texas:American Academy of Pediatrics, American Heart Association; 20118. Goldstein SL, Currier H, Graf Cd, Cosio CC, Brewer ED,Sachdeva R. Outcome in children receiving continuous venovenoushemofiltration. Pediatrics. 2001;107(6):1309–13129. Sutherland SM, Zappitelli M, Alexander SR, et al. Fluid overloadand mortality in children receiving continuous renal replacementtherapy: the prospective pediatric continuous renal replacementtherapy registry. Am J Kidney Dis. 2010;55(2):316–32510. Mammen C, Al Abbas A, Skippen P, et al. Long-term risk ofCKD in children surviving episodes of acute kidney injury in theintensive care unit: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis.2012;59(4):523–53011. Askenazi DJ, Feig DI, Graham NM, Hui-Stickle S, GoldsteinSL. 3-5 year longitudinal follow-up of pediatric patients after acuterenal failure. Kidney Int. 2006;69(1):184–189

Traduzione a cura di L. Rosti


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PIR QuizIl questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova.

11. Un lattante di 8 mesi di vita, che pesa 8 kg, viene portato dai genitori in pronto soccorso per una riduzionedella diuresi dopo una gastroenterite virale. Clinicamente il paziente è leggermente tachicardico e le mucosesono asciutte, mentre il tempo di riempimento capillare è normale. Prescrivete una reidratazione orale, ma loricoverate in osservazione e per un controllo della diuresi per 12 ore. Fra i seguenti, quale criterio sarebbesufficiente per porre una diagnosi di danno renale acuto in questo lattante?

A. Creatininemia basale di 0,4 mg/dL (35 mol/L)B. Diuresi di 150 mL in 12 oreC. Azoto ureico ematico di 12 mg/dL (4,3 mmol/L) dopo 12 ore di osservazioneD. Diuresi di 40 mL in 12 ore

12. State visitando un neonato in nursery. L’infermiera osserva una riduzione della diuresi nelle prime 12 ore di vita.

Esaminando la cartella clinica rilevate che l’ecografia prenatale evidenziava una vescica ingrandita. Fra leseguenti, quale diagnosi spiega meglio il quadro osservato?

A. Sindrome nefrosica infantileB. Valvole dell’uretra posterioreC. Stenosi dell’arteria renaleD. Ostruzione del giunto ureteropelvico



13. Un paziente con fibrosi cistica viene trasferito in terapia intensiva per una polmonite e un’insufficienzarespiratoria. In precedenza è stato trattato con ketorolac e tobramicina. In terapia intensiva evidenziate unamarcata riduzione della diuresi. Fra i seguenti, quale dato è maggiormente indicativo di un danno renale acutointrinseco rispetto a un’azotemia prerenale?

A. Escrezione frazionale del sodio dello 0,5%B. Osmolalità urinaria di 800 mOsm/kg (800 mmol/kg)C. Sodio urinario di 60 mEq/L (60 mmol/L)D. Peso specifico urinario di 1,030

14. Un dodicenne è stato ricoverato per dolori addominali e una creatinina di 2,0 mg/dL (177 mol/L). Un anno fa èstato sottoposto a trapianto di fegato e, da quel momento, è stato ricoverato più volte per infezioni e rigetti.Assume vari farmaci. Clinicamente non appare sofferente, anche se è presente un modesto ittero. Gli esami dilaboratorio mostrano quanto segue: creatininemia, 2,0 mg/dL (177 mol/L); azoto ureico ematico, 20 mg/dL(7,1 mmol/L); alanina aminotransferasi, 80 U/L; ematocrito, 37% (0,37); e conta leucocitaria, 8.900/L (8,9 ×109/L). La sodiuria è 60 mEq/L (60 mmol/L) e l’esame delle urine mostra cilindri granulari. Fra i seguenti, qualefarmaco è con maggiori probabilità la causa del quadro clinico descritto?

A. AzatioprinaB. CiclosporinaC. FurosemideD. Prednisone

15. Una bambina di 8 anni di età presenta cefalea e urine rossastre. Ponendo delle domande, venite a sapere che hasofferto di un’infezione respiratoria con mal di gola 3 settimane prima, ma i sintomi erano regrediti e non eramai stata visitata. Le urine mostrano un’ematuria macroscopica mentre l’esame microscopico evidenzia cilindrieritrocitari. Fra i seguenti esami, quale sarebbe maggiormente indicativo di una diagnosi di glomerulonefritepost-streptococcica?

A. C3 bassoB. C4 bassoC. Sodiuria bassaD. Bassi livelli di IgA sieriche

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Il lettore è incoraggiato a mettere periscritto alcune possibili diagnosi per ciascuncaso prima di passare alla discussione.

Caso 1 PresentazioneUn bimbo di 2 anni di età con unastoria di eczema e allergie a noci e soiagiunge in Pronto Soccorso per unedema generalizzato comparso 10giorni prima. Il gonfiore è iniziato inregione periorbitaria ma si è rapida-mente diffuso fino a interessare tuttoil corpo. Non ha avuto febbre o altremalattie recenti, fatta eccezione perun giorno di tosse e qualche scaricaliquida. Non è stato esposto a nuovialimenti o altre sostanze. L’anamnesifamigliare è positiva per allergie multi-ple ed eczemi.All’esame clinico si rilevano una

temperatura di 37,1°C, una frequenzacardiaca di 98 battiti/minuto, una fre-quenza respiratoria di 36 atti/minuto,una pressione di 103/65 mm Hg euna saturazione di ossigeno in ariaambiente del 97%. Pesa 12,6 kg (34°percentile). Si rilevano un moderatoedema periorbitario, una riduzionedel murmure vescicolare bilateralmen-te, una protrusione dell’addome e unedema con fovea 2+ agli arti inferiori.La restante obiettività clinica è nellanorma. Gli esami di laboratorio mostrano

una conta leucocitaria di 23.800/L(23,8 � 109/L) con il 37% di neutro-fili, il 49% di linfociti, il 4% di formeimmature, il 7% di monociti e il 3% dieosinofili; un’emoglobina di 13,3g/dL (133 g/L); e una conta piastri-nica di 427 � 103/L (427 � 109/L).Elettroliti, azotemia e creatinina siericisono nella norma. La sodiemia è 132mEq/L (132 mmol/L); l’albumine-mia 1,7 g/dL (17 g/L) (range di rife-rimento 3,4-5,4 g/dL [34-54 g/L]).La protidemia totale è 3,8 g/dL (38g/L). L’aspartato aminotransferasi,

l’alanina aminotransferasi e il profilodella coagulazione sono nei limiti dellanorma. L’esame delle urine è negativoper proteinuria. Il bambino viene rico-verato per un approfondimento e iltrattamento dell’ipoalbuminemia edell’edema.

Caso 2 PresentazioneUna bambina di 8 anni d’età vienevisitata in Pronto Soccorso per unafebbre che dura da 6 giorni. I fami-gliari riferiscono puntate febbrili not-turne fino a 39,7°C, accompagnate dacefalea, brividi e mialgie. La bambinariferisce una riduzione dell’appetito,con due episodi di vomito e uno didiarrea. Non ha presentato tosse, con-gestione, rinorrea, mal di gola, doloriaddominali, esantemi, dolori o tume-fazioni articolari, ecchimosi o sangui-namenti. Ha sofferto di asma senzariacutizzazioni recenti. Non ha com-piuto viaggi e non è stata in zoneboscose. Possiede un gatto e una tar-taruga. Un mese fa è andata con lascuola a visitare uno zoo per bambini.All’esame clinico non appare soffe-

rente. La temperatura è 39,7°C, la fre-quenza cardiaca 140 battiti/minuto, ela frequenza respiratoria 20 atti/minuto. Le congiuntive sono chiare el’esame del fondo oculare è normale.Le labbra appaiono secche ma non fis-surate o eritematose, e l’orofaringe ènormale. Non sono presenti rigiditàdel collo, linfoadenopatie palpabili,tumefazioni articolari ed esantemi. Larestante obiettività è nella norma. Gli esami di laboratorio mostrano

una normalità di emocromo, elettroli-ti, azotemia, creatinina ed enzimi epa-tici. La velocità di eritrosedimentazio-

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Dichiarazione dell’autore I Dottori Barseghyan, Ben-Isaac, Parikh,Signoff, DeBiasi, Patel, Chhabra, Davies, eSigal dichiarano l’assenza di conflitto diinteresse relativamente ai presenti casi. Il presente commento non contienediscussioni di un impiego nonapprovato/per uso sperimentale di unprodotto/strumento commerciale.

indizio di sospetto

Caso 1: Anasarca in un bimbo di 2 anni di etàCaso 2: Picchi di febbre quotidiani in una bambina di

8 anni di etàCaso 3: Scarsa crescita ponderale e sonnolenza

eccessiva in una lattante di 7 settimane divita

Il lettore è incoraggiato a mettere periscritto alcune possibili diagnosi prima dipassare alla discussione. Invitiamo i lettoria contribuire alla presentazione ediscussione di casi clinici. Per favoreinformatevi preventivamente contattandoil Dott. Deepak Kamat all’[email protected].


ne è 98 mm/h (range di riferimento,0-20 mm/h) e la proteina C-reattiva è17,06 mg/L (162,5 nmol/L) (rangedi riferimento, 0,05-1,0 mg/L [0,48-9,5 nmol/L]). La bimba viene ricoverata e conti-

nua a presentare picchi quotidiani difebbre. La radiografia del torace, l’e-cografia dell’addome, la tomografiacomputerizzata del capo e un ecocar-diogramma transtoracico sono nellanorma. Una tomografia computeriz-zata di torace, addome e pelvi eviden-zia solo un ingrossamento di alcunilinfonodi ascellari di destra. Ulterioriesami di laboratorio svelano la causadella febbre.

Caso 3 PresentazioneUna lattante di 7 settimane di vitaviene ricoverata per scarso accresci-mento (370 g dalla nascita) e una son-nolenza crescente da qualche giorno,parallelamente a una riduzione dell’as-sunzione di latte formulato. Dopo ilricovero presenta scariche con fecimolli, non ematiche, giallo-marrone ealcuni episodi di vomito a getto, nonbiliare. La madre è una portatrice notadi epatite C e la sua anamnesi è positi-va per fumo e consumo di stupefacen-ti. In passato erano stati compiutialcuni tentativi con vari latti formulatisenza un gran miglioramento dellacrescita. Dall’anamnesi emerge ancheun episodio di evento acuto apparen-temente pericoloso per la vita che erastato considerato legato a un reflussogastroesofageo. L’anamnesi della pa -ziente è negativa per febbre, esantemio crisi convulsive. L’anamnesi prena-tale è normale.All’esame clinico tutti i parametri

vitali risultano normali per l’età. Ilpeso è 3,36 kg (5°-10° percentile), lacirconferenza cranica è 36,4 cm (25°-50° percentile) e la lunghezza è 58 cm(25°-50° percentile). Durante l’esamenon interagisce. Si apprezza (piùintenso sulla marginosternale sinistra)un soffio sistolico 2/6 dolce, non irra-diato. L’esame neurologico evidenzia

un’ipotonia generalizzata, senza defi-cit focali. La restante obiettività è nellanorma. Gli esami di laboratorio danno i

seguenti risultati: leucociti, 11.800/L(11,8 � 109/L); emoglobina, 10,5g/dL (105 g/L); piastrine, 410 �

103/L (410 � 109/L); glicemiarandom, 59 mg/dL (3,3 mmol/L)(range di riferimento, 70-100 mg/dL[3,9-5,6 mmol/L]); aspartato amino-transferasi, 293 U/L (range di riferi-mento, 0-120 U/L); alanina amino-transferasi, 209 U/L (range di riferi-mento, 2-45 U/L); bilirubina totale,2,1 mg/dL (35,9 mol/L) (range diriferimento, 0,2-1,2 mg/dL [3,4-20,5 mol/L]); tempo di trombopla-stina parziale attivata, 54,6 secondi(range di riferimento, 25-35 secondi);�-glutamiltransferasi, 334 U/L (rangedi riferimento, 0-35 U/L); ammonie-mia, 104 g/dL (74 mol/L) (rangedi riferimento, 18-52 g/dL [13-37mol/L]); piruvato, 0,22 mg/dL (25mol/L) (range di riferimento, 0,30-1,50 mg/dL [34-170 mol/L]); elattato, 69,4 mg/dL (7,7 mmol/L)(range di riferimento, 1,8-16,2 mg/dL [0,2-1,8 mmol/L]). L’emogasa-nalisi arteriosa e gli elettroliti siericisono normali. La paziente è positivaper gli anticorpi per l’epatite C, manegativa per la carica dell’RNA viraledell’epatite C. Un’ecografia addomi-nale evidenzia un diffuso au mentodell’ecogenicità del fegato. Altri esamiportano alla diagnosi.

Caso 1 DiscussioneFu consultato il servizio di gastroente-rologia, iniziando così un approfondi-mento per un’enteropatia protido-disperdente. Una radiografia del tora-ce mostrò un versamento pleuricobilaterale, mentre un’ecografia addo-minale confermò il versamento asciti-co e un ecocardiogramma la presenzadi un modesto versamento pericardi-co. Un approfondimento di laborato-rio mostrò un elevato livello di �1-anti-tripsina (20,5 mg/g [3,8 mol/L])

(range di riferimento 0-1 mg/g [0-0,2 mol/L]). Il paziente fu sottopo-sto a un’esofagogastroduodenoscopiacon biopsie che mostrarono plichegastriche ipertrofiche suggestive diuna malattia di Ménétrier. La reazionepolimerasica a catena (polymerasechain reaction = PCR) quantitativaper il cytomegalovirus (CMV) su san-gue generò 21.555 copie/mL. Ancheil risultato della PCR per il CMV sultessuto gastrico fu positivo. Il bambi-no fu trattato con due infusioni di 1g/kg di albumina al 25% e l’edemamigliorò nel corso dei 4 giorni succes-sivi. La tachipnea regredì e fu dimes-so; in quel momento l’albuminemiaera 2,7 g/dL (27 g/L). Venne rivistonell’ambulatorio di gastroenterologia3 settimane più tardi e le sue condi-zioni cliniche apparvero buone, conassenza di edemi al volto, all’addomeo agli arti. Anche i livelli di albumine-mia erano nel range di norma.

La patologiaLa malattia di Ménétrier, nota anchecome gastropatia ipertrofica protido-disperdente, è una rara patologiagastrica acquisita. La sua patogenesinon è ben chiara ma si pensa cheimplichi un aumento del segnale daparte del recettore per il fattore di cre-scita epidermica (epidermal growthfactor receptor = EGFR), che porta auna proliferazione di cellule epitelialidella mucosa prevalentemente a livel-lo del corpo e del fondo dello stoma-co forse attraverso un’iperespressionedel fattore di crescita e trasformazione�. Queste cellule sostituiscono le nor-mali cellule principali e parietali, por-tando a un’eccessiva produzione dimuco con scarsa secrezione acida. Ipazienti sviluppano un edema secon-dario all’ipoalbuminemia conseguentealla perdita di proteine a livello dellamucosa gastrica.I pazienti con malattia di Ménétrier

lamentano spesso dolore epigastrico,anoressia, vomito, diarrea ed edemi.Possono sviluppare altri segni clinici,come ascite e versamenti pleurici e

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pericardici. Classicamente le alterazio-ni di laboratorio consistono in un’i-poalbuminemia senza proteinuria, unmalassorbimento dei grassi e delle vita-mine liposolubili e in una riduzionedella concentrazione plasmatica delle�-globuline, del colesterolo, dell’�1-antitripsina e del fibrinogeno.Si ritiene che un terzo dei casi

pediatrici di malattia di Ménétrier siadovuto o associato a un’infezione daCMV; rari casi sono stati associatiall’infezione da Helicobater pylori. Èstato ipotizzato che l’infezione daCMV provochi un aumento delsegnale dell’EGFR. Quando il CMVviene eliminato dall’apparato, lo sti-molo all’EGFR si riduce, con conse-guente riduzione della proliferazionecellulare a livello della mucosa gastricae ritorno a un’anatomia normale. Per-tanto, nei bambini immunocompe-tenti, la malattia di Ménétrier associa-ta al CMV regredisce spontaneamen-te in 2-4 settimane.

Diagnosi differenzialeQuando si pone una diagnosi di ente-ropatia protido-disperdente, il medicodeve prendere in considerazione laseguente diagnosi differenziale: aller-gia alle proteine del latte, celiachia,malattia infiammatoria intestinale,giardiasi, linfangiectasia intestinale,disfunzioni del “cuore destro” (dopola procedura di Fontan) e gastrite iper-trofica (malattia di Ménétrier). La dia-gnosi di malattia di Ménétrier si ponerilevando un ingrossamento delle pli-che gastriche con un pasto baritato oin endoscopia, con conferma istologi-ca. Si deve prendere in considerazioneanche l’opportunità di una ricerca sie-rologica del CMV, anche se l’indivi-duazione del DNA del CMV in uncampione bioptico mediante PCR èuna metodica più sensibile per confer-mare una possibile causa.

Trattamento e prognosiNegli adulti la malattia di Ménétrier èspesso progressiva. Peraltro nei bam-bini il processo ha un andamento di

solito autolimitante e regredisce spon-taneamente nell’arco di qualche setti-mana. È fortemente consigliato unfollow-up attento per monitorarequesti pazienti dal punto di vista dellariduzione dei sintomi e di un incre-mento della protidemia. Nei casi gravipossono rendersi necessarie infusioniendovenose di albumina. Per trattarel’infiammazione gastrica si possonousare anche gli inibitori della pompaprotonica o gli agenti che bloccano irecettori dell’istamina2 per via orale. Anche nei bambini immunocom-

petenti con malattia di Ménétrierassociata al CMV il decorso è autoli-mitante e classicamente guarisce in 2-4 settimane senza terapia. Il tratta-mento con ganciclovir va preso inconsiderazione nei soggetti immuno-compromessi e nei neonati con siste-ma immunitario immaturo o nei bam-bini sani che non migliorano con laterapia di supporto. Va valutata anchel’opportunità di ricercare l’H pylori,perché in letteratura è stata descritta lacoinfezione da CMV e H pylori. Altri trattamenti medici studiati

nella malattia di Ménétrier compren-dono l’octreotide (un analogo dellasomatostatina) e il cetuximab (un an -ticorpo monoclonale contro l’EGFR).La gastrectomia parziale è riservata aipazienti con emorragie gravi.

Insegnamenti per il medico• In un paziente con ipoalbumine-mia ed edema senza proteinuria sideve avviare la valutazione diun’enteropatia protido-disperden-te. Nella diagnosi differenzialedeve entrare la malattia di Méné-trier associata al cytomegalovirus(CMV).

• Si deve consultare un gastroentero-logo per eseguire un’esofagoga-stroduodenoscopia con biopsie perporre una diagnosi di malattia diMénétrier associata al CMV.

• La malattia di Ménétrier associataal CMV, di solito, è autolimitante eregredisce in 2-4 settimane senza

alcuna terapia nei bambini immu-nocompetenti. È fortemente rac-comandato un follow-up accuratoper monitorare la riduzione dellasintomatologia e l’aumento delleproteine sieriche.

(Karine Barseghyan, MD, Eyal Ben-Isaac, MD, Children’s Hospital, LosAngeles, Los Angeles, CA)

Caso 2 DiscussioneLa diagnosi differenziale iniziale peruna febbre in assenza di rilievi focali èmolto ampia e comprende patologieinfettive, reumatologiche e, meno fre-quentemente, oncologiche. Le causeinfettive prese in considerazione nellanostra paziente erano il virus diEpstein-Barr, il CMV e altre infezionivirali, oltre a una batteriemia occulta.Tuttavia quando queste indagini dia-gnostiche risultarono negative, la dia-gnosi differenziale fu ampliata a com-prendere le infezioni da Bartonella,Brucella, Mycoplasma, Salmonella eherpes virus umano 6. Le indagini sie-rologiche per la Bartonella henselae(ma lattia da graffio di gatto [cat scratchdisease = CSD]) evidenziarono un tito-lo IgM di 1:160 e un titolo IgG supe-riore a 1:1.024. I risultati di un’ap -profondita valutazione infettivologica ereumatologica furono negativi.

La patologiaLa CSD è una patologia comune neibambini, prevalentemente associata auna linfoadenopatia regionale autoli-mitante, ma nota anche perché causadi svariate manifestazioni cliniche digravità variabile. Come descritto daFlorin et al. è difficile definire la realeincidenza della CSD perché non è unamalattia soggetta a segnalazione ed èprobabile che molti casi non venganoriconosciuti perché regredisce da sola.Nel 2000 i tassi di ricovero nazionaliper CSD variavano da 0,60 a 0,86 per100.000 bambini al di sotto dei 18anni di età, con un’incidenza maggio-re nei bambini di età inferiore ai 5

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indizio di sospetto


anni. Bartonella henselae, l’agentecausale, è ampiamente diffuso inNord America e nel resto del mondo.Spesso, la malattia segue a un graffio oa un morso da parte di un gatto, cheprovoca l’inoculo dell’organismo.Questo germe aerobio Gram-negati-vo è trasmesso dalla pulce del gatto,Ctenocephalides felis, da gatto a gatto etrasmessa all’uomo con la saliva delgatto o un suo graffio. I gatti, special-mente i cuccioli al di sotto dell’annodi vita, sono i serbatoi naturali della Bhenselae perché il germe provoca unabatteriemia asintomatica che persisteanche per oltre un anno.

Manifestazioni clinicheIl quadro clinico tipico della CSD (chesi osserva nell’85%-90% dei bambinicon infezione da Bartonella) è unalesione cutanea che compare 7-12giorni dopo un morso o un graffio digatto, cui segue, dopo alcuni giorni osettimane, una linfoadenopatia olinfoadenite localizzata. Dal 10% al30% dei linfonodi ingrossati suppura.Una linfoadenopatia regionale è ilsegno tipico della CSD; di solito sonointeressati i linfonodi cervicali e ascella-ri, che possono raggiungere un diame-tro di diversi centimetri. La linfoade-nopatia può persistere per settimane omesi e i pazienti con malattia localizza-ta sviluppano in genere una formaautolimitata.La febbre si osserva nel 30%-50%

dei pazienti con CSD e può raggiun-gere temperature fino a 40°C. Peral-tro, nella CSD classica, meno del 10%dei pazienti sviluppa febbre alta (tem-peratura �39°C) e un terzo, in realtà,non ha mai febbre. Dal 10% al 30% deipazienti presenta una febbre prolunga-ta come primo e unico sintomo d’e-sordio. In realtà la CSD è la terzamalattia infettiva per frequenza re -sponsabile di una febbre da causaignota nei bambini, dopo l’infezioneda virus di Epstein-Barr e l’osteomieli-te. La febbre è meno comunementeassociata a malessere, anoressia, esante-mi e altri sintomi sistemici.

Le manifestazioni della forma dis-seminata sono a carico degli organiviscerali, neurologiche e oculari. L’in-teressamento viscerale nella CSD vedein genere lesioni epatiche e/o spleni-che, manifestazioni fra le più comunidella CSD dopo la linfoadenopatiaisolata. Peraltro molti pazienti coninteressamento viscerale non presen-tano una linfoadenopatia periferica diaccompagnamento. La CSD può esse-re causa di granulomi necrotizzantimultifocali, che provocano un’epato-splenomegalia dolorosa. Le manifesta-zioni neurologiche comprendonol’encefalopatia (più comune) e altremeno comuni, come la mielite tra-sversa e l’atassia cerebellare. La mag-gior parte dei pazienti con encefalopa-tia da CSD guarisce nell’arco di alcu-ne settimane, anche se alcuni di loropresentano deficit neurologici residui.Le manifestazioni oculari della CSDcomprendono la sindrome oculo-ghiandolare di Parinaud o neuroreti-nite. Quest’ultima è stata descritta nel2%-8% dei pazienti con CSD ed ècaratterizzata da congiuntivite, granu-lomi congiuntivali e una linfoadeno-patia adiacente preauricolare. Dall’1%al 2% circa dei pazienti con CSD svi-luppa una neuroretinite, che si mani-festa con una riduzione acuta del visusper edema del nervo ottico, che ingenere regredisce.

DiagnosiLa diagnosi di CSD viene spessosospettata in base al quadro clinico;tuttavia è necessaria la conferma dilaboratorio. È stato suggerito che sianecessario soddisfare 3 dei seguenti 4criteri per porre una diagnosi di CSDtipica.

1. Contatto con gatto o pulci indi-pendentemente da graffi o morsi.

2. Negatività delle indagini sierologi-che per le altre cause di adenopatia,sterilità dell’aspirato linfonodale,positività dei risultati della PCR perla Bartonella sui tessuti e/o lesioniepatiche o spleniche.

3. Positività dei test sierologici per laB henselae con un titolo IgG dialmeno 1:64.

4. Biopsie con quadro d’infiamma-zione granulomatosa o positivitàdella colorazione all’argento diWarthin-Starry suggestiva di unaCSD.

In genere titoli delle IgG per la Bhenselae superiori a 1:64 e fino a1:256 suggeriscono un’infezione acu -ta, anche se si raccomanda un control-lo a distanza di 10-14 giorni; mentretitoli superiori a 1:256 sono forte-mente suggestivi di un’infezione atti-va o recente. Il dosaggio delle IgM èutile, ma è noto che esse aumentanosolo per un breve periodo in rispostaall’infezione. Sono disponibili in com-mercio anche test per la PCR per la Bhenselae.La coltura della B henselae è di dif-

ficile esecuzione per la sua caratteristi-ca e fastidiosa crescita lenta. Peraltro laB henselae può essere visualizzatacome bacilli pleiomorfici in catene,aggregati o filamenti alla colorazionedi Warthin-Starry di campioni dimateriale linfonodale o prelevato dallelesioni cutanee.

TrattamentoIl ruolo della terapia antimicrobicanella CSD non è chiaro. La maggiorparte dei pazienti con CSD classicamostra una graduale riduzione dei sin-tomi entro 2-6 mesi e la terapia anti-microbica non viene consigliata nelleforme non complicate. Una linfoade-nopatia suppurativa va aspirata sedolente; invece l’incisione e il drenag-gio non sono consigliati per il rischiodi una fistolizzazione cronica. La mag-gior parte degli studi non indica unvantaggio della terapia antimicrobicanella CSD. Considerando la tendenzaa risolversi spontaneamente della CSDnon complicata e il rischio legato aesposizioni non necessarie agli antibio-tici, questi non vengono suggeriti nellaCSD tipica. Nei pazienti con linfoade-nopatia estesa o immunocompromessi

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indizio di sospetto


o gravi, specialmente con un interessa-mento epatosplenico, si può prenderein considerazione la terapia antibiotica.La terapia consigliata nella maggiorparte dei casi è con azitromicina. Altriantibiotici suggeriti sono il trimetho-prim-sulfametossazolo, la gentamici-na, la ciprofloxacina o la rifampicina.La nostra paziente venne trattata conazitromicina e mostrò una rapidadefervescenza.

Insegnamenti per il medico• La malattia da graffio di gatto (catscratch disease = CSD) è una pato-logia infettiva tipicamente caratte-rizzata da una linfoadenopatiaregionale autolimitante.

• Peraltro una CSD deve sempreentrare nella diagnosi differenzialedi una febbre acuta senza una chia-ra origine e, in particolare, in casodi febbre con origine sconosciutanei bambini.

• La CSD è la terza causa per fre-quenza di febbre con origine sco-nosciuta nei bambini.

(Kavita Parikh, MD, Jessica Signoff,MD, Roberta L. DeBiasi, MD, MS,Children’s National Medical Center,Washington, DC)

Caso 3 DiscussioneLa paziente venne posta in alimenta-zione enterale con sondino nasoga-strico. I risultati di un approfondi-mento metabolico, che comprendevail gap anionico, la tiroxina libera, latireotropina, il test del sudore, l’elasta-si fecale, il fenotipo dell’�1-antitripsi-na, il profilo di carnitina e acilcarniti-na, gli aminoacidi plasmatici, gli acidiorganici e il succinil acetone su urine esiero furono nella norma. Anche ilpannello anticorpale per epatite B,virus dell’immunodeficienza umana,CMV, virus di Epstein-Barr e herpesvirus umano 6 risultò negativo. Nor-male era anche l’elettrocardiogrammae l’ecocardiogramma bidimensionale.

Il livello della transferrina subglicosila-ta era leggermente elevato, ma nontale da porre una diagnosi di patologiacongenita della glicosilazione. Gliesami microscopici della muscolaturascheletrica e addominale evidenziaro-no molte fibre rosse raggiate alla colo-razione tricromica, indicative di unamiopatia mitocondriale. Alla micro-scopia elettronica il tessuto epatico emuscolare mostravano mitocondri ir -re golari e rigonfi, con riduzione dellecreste. I risultati delle indagini geneti-che per una serie di mutazioni (comePOLG, COX10, SCO2, SCO1, eSURF) furono negativi.

La patologiaBenché la diagnosi di miopatia mito-condriale sia principalmente clinica,per confermarla sono necessarie inda-gini molecolari e biochimiche. Tuttequeste patologie possono seguire unatrasmissione di tipo mendeliano (cioèmutazioni del DNA nucleare) omaterna (mutazioni mitocondriali edel DNA mitocondriale [mtDNA]).La maggior parte delle patologiemitocondriali pediatriche sono causa-te da mutazioni del DNA nucleare. Ledisfunzioni della catena respiratoria(problemi con la fosforilazione ossida-tiva a livello della membrana mitocon-driale interna) vengono indicate con-venzionalmente come miopatie mito-condriali.

Quadro clinicoIl quadro clinico delle miopatie mito-condriali è estremamente variabile. Lemiopatie possono manifestarsi comerilievo occasionale o in associazione apatologie multisistemiche. Si deve ot -tenere una dettagliata anamnesi fami-gliare relativamente a patologie mu -sco lari o cardiache in età infantile, sor-dità, anomalie visive, diabete o ritardidello sviluppo. Nei neonati il quadroclinico più comune è quello di unaforma encefalomiopatica di miopatiamitocondriale. In uno studio la me -diana della sopravvivenza dei soggetticon esordio in età infantile era 12

anni. I difetti della catena respiratoriainterferiscono invariabilmente con laproduzione di energia a livello delmuscolo scheletrico. I difetti possonoessere a carico del complesso 1, 2, 3 o4 della catena respiratoria mitocon-driale. I bambini con miopatie mito-condriali possono presentare compli-canze potenzialmente fatali in corso dianestesia a causa delle anomalie meta-boliche di fondo.La forma più letale di encefalomio-

patia del lattante e del bambino simanifesta alla nascita con una graveipotonia e può essere associata a uninteressamento cerebrale, cardiaco,renale o epatico. Questo quadro ègeneralmente secondario a una muta-zione a livello dei geni della timidinachinasi 2 o della ligasi 2 della succinilCOA sintetasi ed è nota come sindro-me da deplezione mitocondriale. Avolte una disfunzione tubulare, comenella sindrome di Fanconi, si associaalla sindrome da deplezione mitocon-driale.Le patologie mitocondriali posso-

no anche manifestarsi come svariatesindromi, quali sindrome di Barth(cardiomiopatia, neutropenia ciclica,miopatie mitocondriali), neuropatiaottica ereditaria di Leber, sindrome diLeigh (encefalomiopatia necrotizzan-te), sordità e diabete su base ereditariamaterna, epilessia mioclonica e fibreraggiate, e sindrome di Pearson (ane-mia sideroblastica e insufficienza pan-creatica). La sindrome di Leigh e l’en-cefalopatia mitocondriale con acidosilattica ed episodi simil-stroke sono lepatologie mitocondriali più comuni.

DiagnosiLa diagnosi di una patologia mitocon-driale si può porre in base all’anamne-si famigliare, in particolare in caso ditrasmissione materna. Il 62% dei casi ècausato da mutazioni del DNA nu -cleare e segue una trasmissione di tipomendeliano. La valutazione, in gene-re, comprende l’emocromo, gli elet-troliti sierici, la glicemia a digiuno, ildosaggio dell’emoglobina glicosilata, i

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indizio di sospetto


test di funzionalità epatica e renale, lacreatin chinasi, il dosaggio di lattato epiruvato nel plasma e nel liquor, il rap-porto lattato/piruvato, gli aminoacidiplasmatici, gli acidi organici urinari, ildosaggio dell’acilcarnitina plasmatica,l’ammoniemia, la risonanza magneticacerebrale, la funzionalità tiroidea, l’e-lettromiografia e lo studio della velo-cità di conduzione nervosa, la valuta-zione audiologica, l’elettroencefalo-gramma e l’ecocardiogramma. Il rap-porto lattato/piruvato distingue fra ildeficit di piruvato deidrogenasi e unadisfunzione primaria della catenarespiratoria. A causa dei difetti dellafosforilazione ossidativa, i pazienti conpatologie del mtDNA dipendono daun metabolismo anaerobico, che pro-voca uno shunt da piruvato a lattato.Quindi, come nella nostra paziente,un elevato livello di lattato a riposo eun alto rapporto lattato/piruvato sug-gerisce una patologia del mtDNA. Labiopsia muscolare è lo standard di rife-rimento per la diagnosi di una patolo-gia mitocondriale e il segno classico èil riscontro di fibre rosse raggiate allacolorazione tricromica di Gomori.Altre colorazioni utili sono quelle consuccinato deidrogenasi e la colorazio-ne di Cox. In genere la microscopiaelettronica non fornisce altri dati piùutili rispetto alla microscopia ottica,anche se può evidenziare creste ipo-plasiche o distrofiche.

TrattamentoIl trattamento della patologia mito-condriale è in genere sintomatico e

prevede il supporto respiratorio e ilcontrollo dei problemi cardiaci, ocula-ri e neurocognitivi. Attualmente nonesiste un trattamento farmacologicoben studiato, anche se sono stati spe-rimentati diversi agenti, come i cofat-tori della catena respiratoria, gliantiossidanti, gli agenti che correggo-no i deficit biochimici secondari e lesostanze che riducono l’accumulo diacido lattico. Le ricerche attualmentein corso sulla terapia genica e l’ap-proccio al trasferimento di geni sonoancora nella fase investigativa.

Insegnamenti per il medico

• Il quadro clinico delle miopatiemitocondriali è variabile e va daforme molto lievi a quadri fatali. Ilquadro clinico neonatale più comu-ne, tuttavia, è quello di un’encefa-lomiopatia con o senza ipotonia.

• Una disfunzione mitocondrialeinfluisce invariabilmente sulla pro-duzione di energia, interessandoprincipalmente i muscoli, e puòportare a una disfunzione multior-gano.

• Un elevato rapporto lattato/piru-vato è la chiave per differenziareuna patologia mitocondriale da undeficit enzimatico, in associazionecon altri esami biochimici, metabo-lici e genetici. Benché non sia statoindicato un range specifico di riferi-mento, un rapporto superiore a15-20 viene generalmente conside-rato suggestivo di difetti della cate-na respiratoria mitocondriale.

• L’unità di misura di lattato e piruva-to deve essere la medesima quandosi calcola il loro rapporto, perché lamaggior parte dei laboratori dosanocomunemente le due sostanze conunità diverse. (Il lattato è indicato inmillimoli per litro e il piruvato inmilligrammi per decilitro)

• Quando si dosano i livelli di lattatoe piruvato, è preferibile un campio-ne di sangue arterioso, che va pre-levato senza usare lacci; il sanguedeve fluire liberamente durante ilprelievo.

• La biopsia muscolare con esamemicroscopico rimane uno degliesami più utili per individuare unapatologia mitocondriale.

• Non disponiamo di alcun tratta-mento codificato e attualmente late rapia è esclusivamente di sup-porto.

(Dhiren Patel, MD, Anil Chhabra,MD, H. Dele Davies, MD, MSc,MHCM, Shradda Patel, PhD, ResearchAssociate, Yakov Sigal, MD, MichiganState University, Sparrow Hospital,Lansing, MI)

Per accedere all’elenco delle Letturecon sigliate per questi casi, visitate ilsito http://pedsinreview.aappubli cations.org e cliccate su “Index of Suspicion”.

Traduzione a cura di L. Rosti

Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editorialidi questa versione tradotta. L’AAP non raccomanda l’inseri-mento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente aicontenuti editoriali.

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indizio di sospetto

Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org

Caso 2• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/from-insects-animals/Pages/Cat-Scratch-

Disease.aspx• Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/health-issues/conditions/from-insects-animals/paginas/cat-scratch-

disease.aspx

e1. RIASSUNTO. Intervento precoce e ruolo delpediatra. Laura Rose, Lisa D. Herzig, Brenda Hussey-Gardner. Evidenze crescenti sostengono l’efficace naturadei servizi di intervento precoce (early intervention = EI)per i bambini con ritardo dello sviluppo e per le loro fami-glie. I pediatri possono avere un ruolo decisivo nell’identi-ficazione dei ritardi dello sviluppo e nell’invio delle fami-glie ai servizi EI forniti da ciascuno stato, nell’ambito dellaSezione C dell’Individual with Disabilities Education Act.Gli obiettivi del presente articolo sono di educare i pedia-tri sui benefìci dei servizi EI e sulle risorse disponibili nelloro stato al fine di essere di aiuto nel facilitare il coinvol-

gimento delle famiglie nell’EI. Essendo coinvolti nel pro-cesso EI, i pediatri possono collaborare con i genitori e l’équipe multidisciplinare per fornire un’assistenza coordi-nata continuativa ai bambini e alle loro famiglie. Pediatrics in Review Edizione Originale. 2014;35: e1-e10. URL:pedsinreview.aappublications.org/cgi/content/full/35/1/e1.

Traduzione a cura di V.T.


Pediatrics in Review pagine elettroniche è l’estensione Internet della rivista Pediatrics in Review, che fornisce ulteriori articoli originali in campo pediatrico tramite il Web. Articoli riveduti da esperti, attinenti a importanti progressi in campomedico, verranno pubblicati su Pediatrics in Review pagine elettroniche. Questi articoli sono inseriti nell’indice di IndexMedicus, MEDLINE e PubMed, tra altri servizi. I riassunti degli articoli di Pediatrics in Review pagine elettronichesaranno pubblicati tradotti in lingua italiana in questa sezione, che si distingue per il particolare colore giallo dellepagine. Gli articoli originali nella versione integrale saranno disponibili solo online così come il testo integrale originale dell’edizione a stampa di Pediatrics in Review. Gli abbonati all’edizione italiana di Pediatrics in Review possonoaccedere al sommario completo della rivista utilizzando il proprio Codice Abbonato Personale (AAP ID number) che puòessere richiesto per e-mail all’indirizzo [email protected]. Il Codice Abbonato Personale può essere utilizzato peraccedere inizialmente alle aree controllate del sito; verrà quindi richiesto di inserire il proprio username (AAP ID number) edi creare la propria password personale. L’indirizzo del sito è http://pedsinreview.aappublications.org.

PediatricsinReviewp a g i n e e l e t t r o n i c h e

G e n n a i o 2 0 1 4

S o m m a r i o e r i a s s u n t i

e1 Intervento precoce e ruolo del pediatra L. Rose, L. D. Herzig, B. Hussey-Gardner

Pediatrics in Review Anno 24 No.1 Gennaio 2014 51

®

Risorse dell’AAP per i genitori su HealthyChildren.org

• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/health-issues/conditions/developmental-disabilities/Pages/Early-Intervention.aspx

• Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/health-issues/conditions/developmental-disabilities/paginas/early-intervention.aspx

• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/news/Pages/Early-Detection-Diagnosis-of-Motor-Delays-is-Key-According-to-New-AAP-Report.aspx

• Inglese: http://www.healthychildren.org/English/ages-stages/toddler/Pages/Assessing-Developmental-Delays.aspx• Spagnolo: http://www.healthychildren.org/spanish/ages-stages/toddler/paginas/assessing-developmental-delays.aspx

Anno 24 No. 1 Gennaio 2014 PediatricsinReview

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