Basi Immunologiche

dell’Anafilassi

La funzione fisiologica del sistema immunitario è

quella di difendere l’organismo contro agenti

infettivi e non, che possano rappresentare una noxa

patogena per l’organismo stesso.

Il sistema immunitario

Cellule del Sistema ImmunitarioCellule del Sistema Immunitario

Neutofilo

Eosinofilo Basofilo

Cellula Staminale

Precursore linfoide

Linfocita T

Linfocita B

Plasmacellula

Piastrine

Macrofago

Mastocita

Cellula T-helper

Cellula T-suppressor

Precursore mieloide

Organi del Sistema ImmunitarioOrgani del Sistema Immunitario

Si definisce antigene ogni sostanza che possa legarsi specificamente ad una molecola anticorpale o ad un recettore per l’antigene dei linfociti T e che sia in grado di indurre una risposta immunologica

(sostanza immunogena)

Si definisce allergene un antigene in grado di indurre una reazione di ipersensibilità immediata

Classificazione di Gell e CoombsTIPO DI TIPO DI

REAZIONEREAZIONEMEDIATORIMEDIATORI TEMPO DI TEMPO DI

REAZIONEREAZIONE

Reazioni di I tipo: Reazioni di I tipo: ipersensibilità ipersensibilità immediataimmediata

Anticorpi IgEAnticorpi IgE 2-30 MINUTI2-30 MINUTI

Reazioni di II tipo: Reazioni di II tipo: anticorpo mediateanticorpo mediate

Anticorpi IgM ed IgG Anticorpi IgM ed IgG rivolti contro antigeni di rivolti contro antigeni di superficie o della matrice superficie o della matrice extracellulareextracellulare

5-6 ORE5-6 ORE

Reazioni di III tipo: Reazioni di III tipo:

da da immunocomplessiimmunocomplessi

Complessi immuni formati Complessi immuni formati da antigeni e da anticorpi da antigeni e da anticorpi IgM o IgGIgM o IgG

2-8 ORE2-8 ORE

Reazioni di IV tipo: Reazioni di IV tipo: ipersensibilità ipersensibilità ritardataritardata

Linfociti T CD4Linfociti T CD4+ +

(ipersensibilità ritardata)(ipersensibilità ritardata)

Linfociti T CD8Linfociti T CD8+ + (citolisi (citolisi mediata da cellule T)mediata da cellule T)

24-72 ORE24-72 ORE

Allergia alimentare

Dermatite atopica

Allergia delle vie aeree superiori

Allergia delle vie aeree inferiori

Iper-reattività bronchiale

Asma

Malattie Allergiche da Malattie Allergiche da Ipersensibilità ImmediataIpersensibilità Immediata

AnafilassiRinite allergica

Congiuntivite allergica

Gastroenteriti allergicheAllergie a punture di imenottero

Principali allergeni Principali allergeni

ALIMENTIBianco d'uovo, LatteMerluzzo, FrumentoSegale, orzoAvena, MaisRiso, PiselloArachide, SoiaFagiolo, NoceNocciola, CastagnaMandorla, GranchioPomodoro, Carne maialeCarne bue, BananaCarota, LimoneAranci, PatataMitili, TonnoSalmone, FragolaLievito ac. naturaleAglio, MelaCacao, Caffe‘, Rosso d'uovoLattoalbumina, LattoglobulinaCaseina, GlutineAragosta, Carne di polloKiwi, Sedano, PrezzemoloMelone, C. agnelloSenape, Pepe neroNoce moscata, LattugaCipolla, The, SpinacioCavolo, Pera, PescaAlbicocca, Ciliegia, LenticchiaFava, Peperone, MelanzanaCarciofo, Uva, MandarinoBasilico, Salvia, CannellaOrigano, CamomillaCarne di coniglio

ARTROPODIDermatophagoides pter.Dermatophagoides farinaeAcarus siro

EPITELI ANIMALIEpitelio di gattoEpitelio di caneForfora di caneForfore di cavalloEpitelio di topoUrina di topoEpitelio di capraEpitelio di pecoraEpitelio di coniglioEpitelio di cricetoPiume di pappagalloForfore di gattoPiume di colombo

VELENI DI IMENOTTERIApiVespe Calabroni

PARASSITIEchinococcoAscaridi

FARMACIPenicillina GPenicillina VInsulina porcinaInsulina bovinaInsulina umanaPenicilline CefalosporinaAmpicillinaAmoxicillinaAcido Acetilsalicilico

MUFFECladosporiumAspergillus fumigatusAlternaria tenuis

VARIESeta crudaFicus benjaminLatexCotoneRiso (polvere)Polvere di mulinoAlcalaseFienoJutaKapokLinoPagliaPolvere di tabaccoPolvere di legno Acero, Faggio, Quercia, Mogano, Noce, Obece, Ramin, Abete, Teak

POLLINIUrticaceeParietaria officinalis,Parietaria judaicaOrtica

GraminaceeLoglio, Coda di topo, Erba caninaErba fierasta, Erba mazzolinaPaleo dei prati

Piante arboreeOlivo, Betulla, QuerciaSalice, Platano, Faggio, Olmo

CompositeAssenzio, AmbrosiaDente di leone, GirasoleMargherita dei pratiPlantaginacee

Lanciuole

ChemopodiaceeSpinaico selvatico

AtopiaAtopia

Nel 1923 Coka e Cooke introdussero il concetto di Nel 1923 Coka e Cooke introdussero il concetto di atopia (dal greco atopia (dal greco atopos atopos = fuori posto).= fuori posto).

Descritta come una tendenza spontanea a produrre Descritta come una tendenza spontanea a produrre livelli elevati di IgE, che reagiscono con uno o più livelli elevati di IgE, che reagiscono con uno o più allergeni comuni, associata a disordini di tipo allergeni comuni, associata a disordini di tipo reaginico.reaginico.

In uno stesso soggetto possono essere presenti In uno stesso soggetto possono essere presenti diverse manifestazioni.diverse manifestazioni.

Tale stato di atopia può anche essere asintomatico.Tale stato di atopia può anche essere asintomatico.

Entrano in gioco fattori genetici e fattori ambientali.Entrano in gioco fattori genetici e fattori ambientali.

Although the first report

of anaphylaxis, describing

the sudden death of an

Egyptian pharaoh after a

wasp sting, seems to have

been recorded in 2640

B.C., the mechanism of

such reactions has only

been clarified within the

past half century.

Portier, P., C.R. Richet.

De l’action anaphylactique

de certains venins.

Compte Rendus Soc. Biol. (Paris) 54:170, 1902.

Effector Cells of Allergic Diseases that Synthesize Histamine

1877 Paul Ehrlich first identified mast cells in human

connective tissue during the preparation of his M.D. thesis

1878 Paul Ehrlich also identified and described peripheral blood

basophils

Mastociti umani Basofili Umani

Cellule del Sistema ImmunitarioCellule del Sistema Immunitario

Adv. Immunol. 88: 97, 2005

Mediatori sintetizzati dalle cellule del Sistema Immunitario

Mastociti umani Basofili Umani

Meccanismi patogenetici delle reazioni anafilattiche ed anafilattoidi

Recettore FcRecettore FcRIRI

FcεRI

IgE

Antigene

Mastocita / Basofilo

Struttura delle IgEStruttura delle IgE

I Mastociti danno inizio alla reazione allergicaI Mastociti danno inizio alla reazione allergica

Istamina altri mediatori

Reazioni Immediate

(nella prima ora)

starnuti rinorrea prurito nasale prurito oculare

Reazioni ritardate

(dopo diverse ore)

ostruzione nasale occhi tumefatti stanchezza, irritabilità disturbi del sonno

migrazione eosinofili, macrofagie altre cellule immunitarie

Mastociti

allergeni

Reazioni anafilattiche:Reazioni anafilattiche: reazione immunologica mediata dalla reazione immunologica mediata dalla interazione fra anticorpi specifici della interazione fra anticorpi specifici della classe IgE ed un antigene bivalente o classe IgE ed un antigene bivalente o multivalente. L’interazione IgE-antigene multivalente. L’interazione IgE-antigene induce il rilascio di mediatori chimici induce il rilascio di mediatori chimici vasoattivi (istamina, peptido-leucotireni, PAF, vasoattivi (istamina, peptido-leucotireni, PAF, PGD2, triptasi, chimasi…) e di citochine dai PGD2, triptasi, chimasi…) e di citochine dai granulociti e dai mastociti tessutali.granulociti e dai mastociti tessutali.

Reazioni anafilattoidi:Reazioni anafilattoidi: reazione sistemica clinicamente reazione sistemica clinicamente indistinguibile indistinguibile dalla anafilassi. È determinata dal dalla anafilassi. È determinata dal rilascio non rilascio non immunologico degli stessi immunologico degli stessi mediatoiri mediatoiri vasoattivi delle reazioni vasoattivi delle reazioni anafilattiche. anafilattiche. L’attivazione diretta dei L’attivazione diretta dei basofili e mastociti basofili e mastociti non è mediata da non è mediata da anticorpi IgE.anticorpi IgE.

Anafilassi: Aspetti CliniciAnafilassi: Aspetti Clinici

• Definizione• Stadiazione• Epidemiologia• Cause e tempistica• Fattori predisponenti• Diagnosi• Diagnosi differenziale• Prevenzione

Anafilassi: Definizione

La ricerca di una definizione precisa non è di puro interesse speculativo

Tale mancanza ha ostacolato la ricerca circa l’epidemiologia, la patogenesi ed il trattamento dell’anafilassi; ha generato confusione nel personale di pronto intervento e di pronto soccorso, nel medico di base e nel paziente; quindi da ultimo ha impedito la diagnosi ed il trattamento ottimali dell’anafilassi (Sampson 2006)

Anafilassi: Definizione

Non esiste una definizione universalmente accettata di anafilassi

Il termine sta ad indicare una costellazione di sintomi e segni, che possono variamente associarsi

Secondo alcuni la sola presenza di sintomi cutanei implica già una diagnosi di “anafilassi”

Secondo la maggior parte invece è necessaria anche la presenza di sintomi respiratori e/o cardiovascolari

L’anafilassi sistemica è la forma più grave di reazione da ipersensibilità immediata, potenzialmente letale ed è caratterizzata dalla attivazione delle cellule effettrici primarie (mastociti e basofili) e dal rilascio di mediatori chimici dotati di complessi effetti metabolici, cardiovascolari e respiratori.

Anafilassi: Definizione (I)L’anafilassi è altamente probabile quando anche uno solo di questi 3 criteri è presente

1) Comparsa acuta (da minuti a diverse ore) di un malessere con sintomi cutanei, mucosi o entrambi (ad es. orticaria generalizzata, prurito o vampate, edema di labbra, lingua o ugola)

ED ALMENO UNO DEI SEGUENTI:

sintomi respiratori (ad es. dispnea, fischio-broncospasmo, stridore, riduzione del PEF, ipossiemia)

sintomi cardiovascolari ipotensione o sintomi di disfunzione d’organo (ad es. ipotonia o collasso, sincope, incontinenza)

Anafilassi: Definizione (II)

2) Due o più dei seguenti sintomi che compaiono rapidamente (da minuti a diverse ore) dopo esposizione ad una sostanza probabilmente allergenica per quel paziente

-sintomi muco-cutanei (ad es. orticaria generalizzata, prurito o vampate, edema di labbra, lingua o ugola)

-sintomi respiratori (ad es. dispnea, fischio-broncospasmo, stridore, riduzione del PEF, ipossiemia)

- sintomi cardiovascolari: ipotensione o sintomi di disfunzione d’organo (ad es. ipotonia o collasso, sincope, incontinenza) sintomi gastroenterici persistenti (ad es. dolore addominale crampiforme, vomito)

Anafilassi: Definizione (III)

3) Ipotensione dopo esposizione (da minuti a diverse ore) ad una sostanza sicuramente allergenica per quel paziente:

Neonati e bambini: pressione sistolica bassa (< 70 mm Hg da 1 mese a 1 anno; < (70 + [2 x età]) mm Hg da 1 a 10 anni; < 90 mm Hg da 1 a 17 anni) oppure riduzione di almeno il 30% della pressione sistolica di base

Adulti: pressione sistolica < 90 mm Hg oppure riduzione di almeno il 30% della pressione sistolica di base

Gli stadi dell’anafilassi (Brown JACI 2001)

Grado 1 - “reazione allergica acuta” - sintomi esclusivamente cutanei: rash generalizzato, prurito, rinocongiuntivite, orticaria ed angioedema;

Grado 2a - “anafilassi lieve-moderata” - sintomi respiratori, cardiovascolari, gastroenterici o neurologici; P.A. max > 90; freq. resp. < 25 atti/minuto; Glasgow Coma Scale normale;

Grado 2b - “anafilassi grave” - sintomi o segni del grado 2a, ma potenzialmente a rischio fatale; P.A. max < a 90; freq. resp. > a 25 atti/minuto; Glasgow Coma Scale < a 15.

GRADING DELLE REAZIONI GRADING DELLE REAZIONI ANAFILATTICHEANAFILATTICHE

Arresto Cardio-Arresto Cardio-RespiratorioRespiratorio

Arresto Cardio-Arresto Cardio-RespiratorioRespiratorio

Tachicardia Tachicardia IpotensioneIpotensioneShockShock

Tachicardia Tachicardia IpotensioneIpotensioneShockShock

DispneaDispneaSintomi GastrointestinaliSintomi GastrointestinaliAngioedemaAngioedema

DispneaDispneaSintomi GastrointestinaliSintomi GastrointestinaliAngioedemaAngioedema

OrticariaOrticariaOrticariaOrticaria

Manifestazioni cliniche dell’anafilassi

Cute prurito, orticaria, angioedema

Occhi prurito, lacrimazione, iniezione congiuntivale

Naso prurito, congestione nasale, starnuti

Cavo orale sapore metallico

Laringeo stridore laringeo, edema laringeo, cambiamento del tono della voce

Polmone dispnea, rantoli, cianosi, arresto respiratorio

Apparato cardiovascolare tachicardia, ipotensione, aritmie, arresto respiratorio

Apparato gastrointestinale nausea, vomito, dolori addominali, diarrea

Sistema nervoso centrale vertigini, sincope, convulsioni

Anafilassi: Epidemiologia Gli studi epidemiologici possono interessare diversi tipi

di popolazione: popolazione generale, tramite lo studio di registri

nazionali popolazioni selezionate, tramite questionari ad hoc popolazione ospedaliera, tramite l’esame dei codici ICD

(International Classification of Disease) popolazione che afferisce al pronto soccorso informazioni da parte di varie organizzazioni come

GERAP (Groupe d’étude de réactions anaphylactoïdes peranesthésiques) o Gruppi di vigilanza delle allergie

Anafilassi: Epidemiologia Utilizzando i dati dei ricoveri ospedalieri si

puo’ stimare che l’incidenza dell’anafilassi è compresa tra 8 e 21 casi per anno per 100.000 abitanti

Utilizzando dati di unità di emergenza possiamo dire che l’anafilassi rappresenta dallo 0,2 all’1 % dell’affluenza totale dei pazienti nei pronto soccorso in vari paesi europei

FATTORI CLINICI DI RISCHIO PER EPISODI DI ANAFILASSI

• Età

(ad esempio adolescenti e giovani alto rischio per anafilassi severa da alimenti;

adulti elevato rischio per anafilassi da puntura di imenottero) • Patologie concomitanti

Asma

Malattie cardiovascolari

Mastocitosi (livelli basali di triptasi elevati)

Atopia (livelli basali di triptasi elevati)

Infezioni acute

Stress• Terapie farmacologiche concomitanti

Beta-bloccanti

ACE-inibitori

Sartanici• Altri fattori

Esercizio fisico

Anafilassi Anafilassi Diagnosi: anafilassi o non anafilassi?Diagnosi: anafilassi o non anafilassi?

Non disponiamo a tutt’oggi di markers biologici o test in vivo sicuri che permettano la diagnosi di anafilassi

Anafilassi Diagnosi eziologica

L’anamnesi deve essere estremamente accurata e completa

I test cutanei per alimenti devono avvalersi non solo degli estratti commerciali ma anche di alimenti freschi mediante la metodica del “prick by prick” sia per alimenti vegetali che animali

I test cutanei per pollini

Anche per i farmaci è opportuno che le indagini vengano effettuate da un Centro con esperienza particolare in questo settore

Le indagini relative agli insetti non si devono limitare al veleno d’Imenotteri ma estendersi ad altri insetti che, anche se più raramente, possono provocare reazioni anafilattiche come il tafano (genere Tabanus e genere Chrysops), l’Argas reflexus o zecca del piccione, lo scorpione e molti altri

AnafilassiDiagnosi eziologica: Laboratorio

Le prove cutanee spesso necessitano di una conferma mediante ricerca delle IgE specifiche sieriche, pur tenendo sempre presente che il test cutaneo è più sensibile di quello sierologico. In casi gravi è prudente iniziare col test sierologico.

Le IgE totali possono essere d’aiuto.

AnafilassiDiagnosi eziologica: Laboratorio

I valori normali di triptasi sono 1-15 ng/ml Il dosaggio di base della triptasi, può essere un valido strumento di

diagnostico per verificare l’attivazione mastocitaria Massime concentrazioni sieriche di triptasi si osservano fra la I e la IV ora

dalla reazione con concentrazioni rilevabili fino a 12-18 ore dopo Livelli normali si possono osservare in corso di reazioni anafilattiche

(indotte da alimenti) Condizioni diverse dalla anafilassi possono indurre aumento di triptasi

(LMA, IRC) Il dosaggio della istamina raggiunge la massima concentrazione in 5-10

minuti declinando in 60 minuti Recenti evidenze sottolineano l’importanza della carbossipeptidasi A

contenuta nei mastociti

Anafilassi: Diagnosi Differenziale

Orticaria acuta e cronicaOrticaria acuta e cronica Flushing idiopaticoFlushing idiopatico Avvelenamento da sgombroidi Avvelenamento da sgombroidi Deficit di inibitore di C1-esterasiDeficit di inibitore di C1-esterasi MastocitosiMastocitosi FeocromocitomaFeocromocitoma Sindrome da carcinoideSindrome da carcinoide

Anafilassi: Diagnosi Differenziale

Malattia da siero Shock da infarto del miocardio, ipovolemia,

setticemia Reazione vaso-vagale Globo isterico Anafilassi fattizia e sindrome di Munchausen Iperventilazione da ansia Attacchi di panico Vocal Cord Disfunction

Anafilassi: Prevenzione

norme preventive generiche e specifiche nei riguardi del proprio allergene/i

assumere i farmaci prescritti per l’asma! portare sempre con sé l’autoiniettore di adrenalina e imparare

come e quando usarlo cercare e saper interpretare gli ingredienti delle confezioni

alimentari evitare l’esercizio fisico nelle 4-6 ore dopo il pasto (pazienti

con allergia alimentare) evitare l’associazione di FANS con alimenti positivi (pazienti

con allergia alimentare) annotare tutti i farmaci che provocano reazioni avverse e

comunicarlo al medico di base indossare un bracciale o una medaglia con le indicazioni del

tipo di allergia (lattice!)

Anafilassi: Prevenzione

adeguato controllo dell’asma nei pazienti con allergia alimentare, allergia al veleno d’Imenotteri e in quelli trattati con immunoterapia specifica iniettiva

prescrivere farmaci per via orale piuttosto che parenterale, quando possibile

evitare farmaci con reattività crociata immunologica o biochimica

tenere sotto osservazione per almeno 20-30’ dopo terapia iniettiva

Forme particolari di anafilassi

•Anafilassi bifasica

•Anafilassi protratta

•Anafilassi idiopatica

•Anafilassi post-prandiale

•Anafilassi da sforzo fisico

Anafilassi bifasica

L’anafilassi bifasica è una reazione caratterizzata dal ripetersi dell’episodio acuto a distanza di 2-8 ore dal primo episodio ed indipendentemente dal trattamento

L’incidenza varia molto: dall’1% al 20% Non è possibile prevedere quali pazienti con anafilassi sistemica

manifesteranno una anafilassi bifasica La recidiva può essere più grave, meno grave o simile L’anafilassi bifasica può essere fatale La reazione può essere anafilattica o anafilattoide Tutti i pazienti che hanno presentato un episodio di anafilassi sistemica

devono essere ospedalizzati e monitorati per 12-24 ore

Anafilassi protratta

L’anafilassi protratta è quella condizione caratterizzata dalla persistenza dei sintomi respiratori e cardiovascolari dopo un episodio acuto per più di un’ora e fino ad un giorno nonostante un adeguato regime terapeutico

L’anafilassi protratta si verifica in circa il 25 % dei casi di anafilassi sistemica severa

Circa il 25 % dei casi di anafilassi indotta da alimenti ha un andamento protratto

Anafilassi idiopatica

L’anafilassi idiopatica è una condizione clinica caratterizzata da ripetuti episodi acuti di anafilassi in cui non è possibile identificare all’anamnesi e con le metodiche diagnostiche attualmente disponibili un agente scatenante

Oltre il 50% dei pazienti con anafilassi idiopatica è atopico, ma la reazione anafilattica non è in relazione all’esposizione all’allergene responsabile della positività ai test cutanei

Si parla di anafilassi frequente quando vi sono >6 episodi/anno o 2 episodi in due mesi

Anafilassi infrequente <6 episodi/anno oppure 2 episodi intervallati da oltre due mesi

Anafilassi da sforzo fisico

L’anafilassi indotta da sforzo fisico è una grave forma di anfilassi che insorge entro minuti dall’inizio di un intenso esercizio fisico

È più frequente fra i 4 ed i 30 anni di età ed in pazienti atopici Una variante è rappresentata dall’anafilassi che insorge dopo

un esercizio fisico eseguito entro 6 ore dall’assunzione di cibo– Food-specific

– Non food-specific

1. Monitoraggio cardiaco, respiratorio e dello stato di coscienza

2. Assicurare, se assente, la pervietà delle vie aeree (intubazione endotracheale, tracheotomia, puntura della cartilagine cricoidea)

3. Rianimazione in caso di arresto cardiaco

4. In caso di ipotensione persistente infondere soluzione fisiologica o albumina umana al 5%

5. Posizione supina e con gli arti inferiori sollevati, se l'allergene è stato iniettato applicare un laccio emostatico a monte del punto di inoculo, somministrare adrenalina 1 mg/ml: 0,01 ml/kg (0,1 ml ogni 10 kg di peso) per via intra-muscolo (ripetibile dopo 10 minuti), anti-H1 (ad es. clorfeniramina: 0,35 mg/kg endo-vena), anti-H2 (ad es. ranitidina: 15 mg/10 kg endo-vena), corticosteroidi (ad es. metilprednisolone: 1-2 mg/kg endo-vena) e ossigeno (nebulizzazione)

6. In caso di broncospasmo utilizzare ß2 agonisti nebulizzati