ALMA MATER STUDIORUM – UNIVERSITA’ DI BOLOGNASEDE DI CESENA

SECONDA FACOLTA’ DI INGEGNERIACORSO DI LAUREA TRIENNALE IN INGEGNERIA BIOMEDICA

ANALISI MODELLISTICA DEI MECCANISMI ALLA BASE

DELL’ “ACQUIRED LONG QT SYNDROME” IN PAZIENTI SOTTOPOSTI A TERAPIA DIALITICA

Relatore Presentata da Prof. Stefano Severi Vittoria Pandolfi

Sessione IIIAnno Accademico 2007/2008

Long QT Syndrome • alterazioni del sistema elettrico

del cuore • processo di ripolarizzazione più

lungo• aumento durata del Potenziale

d’Azione (APD) intervallo QT (QTc) sul tracciato ECG più lungo (450-460 ms nei maschi, 460-480 ms nelle femmine).

QTc= QT/RR (Formula di Bazett)

Acquired • distinzione dalla sua

manifestazione classica, di tipo congenito, malattia ereditaria (1:10000 persone in USA) spesso letale (SCD)

• attribuzione, della sua manifestazione, a fattori esterni.

L’ Acquired Long QT Syndrome in nefrologia• farmaci blocco dei canali della IKr

(ritiro dal mercato di farmaci)

• cardiomiopatie alterazioni strutturali del cuore • dialisi

Dialisi(corrispettivo artificiale dei reni)

purifica il sangue dalle scorie accumulate a causa della mancata funzionalità dei reni

ripristina l’equilibrio elettrolitico cellulare

repentino cambiamento delle concentrazioni ioniche nel sangue (K+ e Ca2+) quindi

nell’ambiente extracellulare

alterazioni nell’attività elettrica del cuoreaLQTS

Gussak e Gussak:• Inizio-fine dialisi: l’aumento del QTc è

dovuto principalmente all’incremento della HR (heart rate)

• Velocità di rimozione del K+: una rimozione del potassio più lenta possibile migliora gli effetti sull’allungamento del QTc

• Farmaci: i farmaci che bloccano Ikr amplificano l’allungamento del QTc già presente nei pazienti uremici

Obiettivi

verifica delle tesi avanzate da Gussak e Gussak

mediante simulazione dell’attività elettrica dei cardiomiociti

Modelli matematici di cardiomiociti umani:

• Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Bianchini (TTP06-Bianchini)

• Ten Tusscher - Panfilov 2006 con modifiche proposte nella tesi di Callisesi (condizioni di uremia) e in quella di Bianchini (TTP06- Callisesi-Bianchini)

Concentrazioni fisse e concentrazioni variabili

Analisi di sensitività TTP06-Bianchini

Analisi di sensitività TTP06-Callisesi-Bianchini

INIZIO FINE[K]o=3.5mM

HR=70 bpm

FINE[K]o=3.5mM

HR=80 bpm

FINE[K]o=3mM

HR=70bpm

FINE[K]o=3mM

HR=80bpm

APD90 322 ms 338 ms 331 ms 343 ms 336 ms

INIZIO FINE[K]o=3.5mM

HR=70 bpm

FINE[K]o=3.5mM

HR=80 bpm

FINE[K]o=3mM

HR=70bpm

FINE[K]o=3mM

HR=80bpm

APD90 298 ms 294 ms 285 ms 292 ms 281 ms

Inizio – Fine Dialisi TTP06-Bianchini

Concentrazioni fisse

Concentrazioni libere

INIZIO FINE[K]o=3.5mM

HR=70 bpm

FINE[K]o=3.5mM

HR=80 bpm

FINE[K]o=3mM

HR=70bpm

FINE[K]o=3mM

HR=80bpm

APD90 308 ms 326 ms 328 ms 332 ms 330 ms

INIZIO FINE[K]o=3.5mM

HR=70 bpm

FINE[K]o=3.5mM

HR=80 bpm

FINE[K]o=3mM

HR=70bpm

FINE[K]o=3mM

HR=80bpm

APD90 282 ms 308 ms 299 ms 332 ms 319 ms

Inizio – Fine Dialisi TTP06-Callisesi-Bianchini

Concentrazioni libere

Concentrazioni fisse

Velocità di rimozione del K+

[K]o

t t

[K]o

APD90=292 ms APD90=290 ms

APD90=323.7 ms

APD90=324.6 ms

Velocità di rimozione del K+

APD90=325 ms

APD90=328 ms

[K]o [K]o

t t

FINE HR=70bpmBlocco 25%

FINEHR=80bpm

Blocco 25%

FINEHR=70bpmBlocco 50%

FINEHR=80bpmBlocco 50%

FINEHR=70bpmBlocco 75%

FINEHR=80bpmBlocco 75%

APD90 306 ms 298 ms 322 ms 316 ms 343 ms 339 ms

FINE HR=70bpmBlocco 25%

FINEHR=80bpmBlocco 25%

FINEHR=70bpmBlocco 50%

FINEHR=80bpmBlocco 50%

FINEHR=70bpmBlocco 75%

FINEHR=80bpmBlocco 75%

APD90 351 ms 349 ms 365 ms 364 ms 386 ms 387 ms

Concentrazioni fisse(senza blocco: HR=70 bpm APD90=343 msHR=80 bpm APD90=336 ms)

Concentrazioni libere

Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKr TTP06-Bianchini

(senza blocco: HR=70 bpm APD90=292 msHR=80 bpm APD90=281 ms)

FINE HR=70bpmBlocco 25%

FINEHR=80bpmBlocco 25%

FINEHR=70bpmBlocco 50%

FINEHR=80bpmBlocco 50%

FINEHR=70bpmBlocco 75%

FINEHR=80bpmBlocco 75%

APD90 342 ms 348 ms 360 ms 371 ms 392 ms 407 ms

FINE HR=70bpmBlocco 25%

FINEHR=80bpmBlocco 25%

FINEHR=70bpmBlocco 50%

FINEHR=80bpmBlocco 50%

FINEHR=70bpmBlocco 75%

FINEHR=80bpmBlocco 75%

APD90 343 ms 356 ms 370 ms 381 ms 409 ms 418 ms

Effetto farmaci bloccanti dei canali della IKr TTP06- Callisesi- Bianchini

Concentrazioni fisse

Concentrazioni libere

(senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 msHR=80 bpm APD90=330 ms)

(senza blocco: HR=70 bpm APD90=332 ms HR=80 bpm APD90=318 ms)

Conclusioni• Variazioni APD90 (quindi di QTc sul tracciato

ECG) legate alle concentrazioni elettrolitiche(soprattutto a quelle di Ca2+ e K+), non solo alla HR

• Modalità di rimozione (quasi costante o repentina) del K+ dal sangue non ha influenza sull’entità dell’allungamento dell’APD90

• Allungamento critico dell’APD90, in seguito a somministrazione di farmaci bloccanti della Ikr

in concomitanza al trattamento dialitico

Sviluppi futuri

• Raffinamento dei modelli di cardiomiocita ventricolare umano in condizioni di uremia

• Introduzione di una descrizione più dettagliata delle concentrazioni intracellulari

Grazie per l’attenzione e buona giornata