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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ELIQUIS 2,5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

Eccipienti:Ogni compressa rivestita con film contiene 51,43 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con filmCompresse rotonde, di colore giallo, con impresso su un lato “893” e sull'altro “2½”

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventochirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

PosologiaLa dose raccomandata di ELIQUIS è 2,5 mg due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deveessere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico.

Nel decidere la tempistica di somministrazione all'interno di questo intervallo di tempo i medicipossono tenere in considerazione i potenziali benefici di una anticoagulazione più precoce per laprofilassi della VTE così come il rischio di sanguinamenti post-chirurgici.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell'anca:La durata raccomandata del trattamento è da 32 a 38 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio:La durata raccomandata del trattamento è da 10 a 14 giorni.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere ELIQUIS immediatamente e quindicontinuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad apixaban, e vice versa, può essereeffettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5).

Insufficienza renalePoiché non c'è un'esperienza clinica in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, né inpazienti sottoposti a dialisi, apixaban non è raccomandato in questi pazienti (vedereparagrafi 4.4 e 5.2). Dati clinici limitati in pazienti con insufficienza renale grave (clearance dellacreatinina 15 – 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in questapopolazione di pazienti sono aumentate, pertanto apixaban deve essere usato con cautela in questipazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

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Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata(vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epaticaELIQUIS è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischioclinicamente significativo di sanguinamento (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child Pugh A oB). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve omoderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati (ALT/AST > 2 x ULN) o birilubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. ELIQUIS deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione(vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’ALT deve essere misurata nell’ambito delle analisi pre-operatoriestandard (vedere paragrafo 4.4).

Peso corporeoNon è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

SessoNon è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

AnzianiNon è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatricaLa sicurezza e l'efficacia di ELIQUIS nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazioneUso orale.ELIQUIS deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante(vedere paragrafo 5.2).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragiaCome con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono ELIQUIS devono essere tenuti sottoosservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizionidi aumentato rischio di emorragia, quali: disturbi emorragici congeniti o acquisiti; malattiagastrointestinale ulcerosa in atto; endocardite batterica; trombocitopenia; disturbi delle piastrine; storiadi ictus emorragico; ipertensione non controllata grave; recente intervento chirurgico cerebrale, spinaleo oculistico. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di ELIQUIS deve essere interrotta(vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

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Insufficienza renalePoiché non c'è esperienza clinica in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, né in pazientisottoposti a dialisi, apixaban non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Dati clinici limitati in pazienti con insufficienza renale grave (clearance dellacreatinina 15-29 ml/min), indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in questapopolazione di pazienti sono aumentate, pertanto apixaban da solo o in combinazione con acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela in questi pazienti a causa di un rischio potenzialmente piùelevato di sanguinamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata(vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anzianiNei pazienti anziani c'è una limitata esperienza clinica sulla co-somministrazione di ELIQUIS conacido acetil salicilico. Questa combinazione deve essere usata con cautela a causa di un rischiopotenzialmente più elevato di sanguinamento.

Insufficienza epaticaELIQUIS è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio disanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child Pugh A oB) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o birilubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. ELIQUIS deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione(vedere paragrafo 5.2). L’ALT deve essere misurata nell’ambito delle analisi pre-operatorie standard.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina P (P-gp)L'utilizzo di ELIQUIS non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitantecon dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo,itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir).Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte o più (vedere paragrafo 4.5)in presenza di fattori addizionali che aumentano l'esposizione ad apixaban (per es. insufficienza renalegrave).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gpL'uso concomitante di ELIQUIS con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es.rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a unariduzione di circa il 50% dell'esposizione all'apixaban. Potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gpdevono essere somministrati in concomitanza con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasiDeve essere usata cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con farmaci antinfiammatori nonsteroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico. Altri inibitori dell'aggregazione piastrinica o altriantitrombotici non sono raccomandati per l’uso concomitante con ELIQUIS (vedere paragrafo 4.5).

Anestesia o puntura spinale/epiduraleQuando si usano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, ipazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sonoesposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungatao permanente.Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali apermanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi. I cateteri epidurali o

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intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di ELIQUIS. Ilrischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazientidevono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (p.es.intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota unacompromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di unintervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente neipazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per latromboprofilassi.

Non c’è esperienza clinica con l’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nelcaso ci fosse questa necessità, e in base ai dati di farmacocinetica, deve trascorrere un intervallo ditempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere, edeve essere omessa almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva diapixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti inuovi farmaci anticoagulanti, l’esperienza in caso di blocco neuroassiale è limitata, e si raccomandaquindi estrema cautela nell’uso di apixaban in presenza di blocco neuroassiale.

Chirurgia della frattura dell'ancaL’efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate in studi clinici su pazienti sottoposti ainterventi chirurgici per frattura dell'anca. L'uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Parametri di laboratorioCome previsto i test di coagulazione (es. PT, INR e aPTT), sono influenzati dal meccanismo d’azionedi apixaban. Le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sonominime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipientiELIQUIS contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, dadeficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questomedicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gpLa somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), unpotente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media diapixaban e un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban. L'utilizzo di ELIQUIS non èraccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia delCYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo eposaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono moderatamente le vie di eliminazione di apixaban, ilCYP3A4 e/o la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Adesempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e uninibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed unaumento di 1,3 volte della Cmax. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma nondel CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della Cmax media diapixaban, rispettivamente. Non sono necessari aggiustamenti della dose di apixaban, in caso di terapiaconcomitante con inibitori meno potenti del CYP3A4 e/o della P-gp.

Induttori del CYP3A4 e della P-gpLa somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 siadella P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della Cmax medie diapixaban, rispettivamente. Anche l'uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori delCYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) puòportare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è necessario unaggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi agenti, tuttavia, i

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potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp devono essere co-somministrati con cautela (vedereparagrafo 4.4).

AnticoagulantiA seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban(5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, bisogna usare cautela se i pazienti ricevonotrattamenti concomitanti con altri anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4).

Inibitori dell'aggregazione piastrinica e FANSNon sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban èstato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico ad una dose di 325 mg una volta algiorno.

In studi clinici di Fase I, Apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta algiorno), o con l'associazione di clopidogrel 75 mg e acido acetilsalicilico 162 mg una volta al giorno,non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, dell'aggregazione piastrinica o deitest di coagulazione (PT, INR, e aPTT), rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggregantipiastrinici senza apixaban.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC edella Cmax medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test dicoagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell'effetto dinaprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e non è stato osservato unprolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazioneconcomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica piùpronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. ELIQUISdeve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con i FANS (compreso l’acidoacetilsalicilico), perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento. In unostudio clinico, in pazienti con sindrome coronarica acuta, con la tripla combinazione di apixaban,acido acetilsalicilico e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio disanguinamento. In una terapia concomitante con ELIQUIS, non sono raccomandati gli agenti associatia rischio di sanguinamento grave, quali: eparine non frazionate e derivati delle eparine (comprese leeparine a basso peso molecolare (LMWH)), gli oligosaccaridi inibitori del fattore Xa (es.fondaparinux), gli inibitori diretti della trombina II (es. desirudina), gli agenti trombolitici, gliantagonisti del recettore GP IIb/IIIa, le tienopiridine (es. clopidogrel), dipiridamolo, dextrano,sulfinpirazone, gli antagonisti della vitamina K e altri anticoagulanti orali.

Altre terapie concomitantiQuando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono stateosservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Lasomministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effettoclinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban.Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la Cmax medie di apixaban erano piùbasse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione diapixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la Cmax di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinaliGli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 M) e hanno evidenziato un deboleeffetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50 > 20 M) a concentrazioni significativamentesuperiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocatoinduzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 M. Pertanto, non si

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ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanzache siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alteratosignificativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina: la somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina(0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull'AUC o la Cmax delladigossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene: la somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene(500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o la Cmax del naprossene.

Atenololo: la somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo(100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

GravidanzaNon ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi condotti su animali non sievincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alla tossicità riproduttiva. Apixaban non èraccomandato durante la gravidanza.

AllattamentoNon è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ricavati dagli studi suanimali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte materno. Nel latte di ratto è stato riscontratoun rapporto elevato tra latte e plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto altrasporto attivo nel latte. Il rischio per i neonati ed i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia conapixaban.

FertilitàGli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi dirette di apixaban non hanno mostrato effettisulla fertilità. Tuttavia, nelle femmine nate da ratte gravide trattate con apixaban ci sono statediminuzioni degli accoppiamenti e della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ELIQUIS non ha effetti, o ha effetti trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o di usaremacchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza di apixaban è stata valutata in uno studio di fase II e in tre studi di fase III,comprendenti 5.924 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori(sostituzione elettiva dell'anca o sostituzione elettiva del ginocchio) trattati con apixaban 2,5 mg duevolte al giorno per un periodo fino a 38 giorni.

In totale, l’11% dei pazienti trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno hanno manifestatoreazioni avverse.Come con altri anticoagulanti, durante la terapia con apixaban può verificarsi sanguinamento inpresenza di fattori di rischio associati, quali lesioni organiche soggette a sanguinare. Reazioni avversecomuni sono state anemia, emorragia, contusioni, e nausea. Le reazioni avverse devono essereinterpretate nel contesto chirurgico.

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Le reazioni avverse riscontrate nello studio di fase II e nei tre studi di fase III sono elencate nellaTabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA), e in base alla frequenza.

Tabella 1: Reazioni avverse nei pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione dell'anca o delginocchio

Comune(≥ 1/100, < 1/10)

Non comune(≥ 1/1.000, < 1/100)

Raro(≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Patologie del sistema emolinfopoieticoAnemia (compresa l'anemiapostoperatoria ed emorragica, ed irispettivi parametri di laboratorio)

Trombocitopenia (comprese leriduzioni della conta piastrinica)

Disturbi del sistema immunitarioIpersensibilità

Patologie dell’occhioEmorragia oculare (compresaemorragia congiuntivale)

Patologie vascolariEmorragia (compresi ematoma, edemorragia vaginale e uretrale)

Ipotensione (compresa ipotensioneprocedurale)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastinicheEpistassi Emottisi

Patologie gastrointestinaliNausea Emorragia gastrointestinale

(comprese ematemesi e melena),ematochezia

Emorragia rettale, sanguinamentogengivale

Patologie epatobiliariAumento delle transaminasi(compresi aumento dell'alaninaaminotransferasi e alterazionidell'alanina aminotransferasi),aumento dell'aspartatoaminotransferasi, aumento dellagamma-glutamiltransferasi,alterazioni dei test dellafunzionalità epatica, aumento dellafosfatasi alcalina ematica, aumentodella bilirubina ematica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoEmorragia muscolare

Patologie renali e urinarieEmaturia (compresi i rispettiviparamentri di laboratorio)

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da proceduraContusioni Emorragia post-procedurale

(compresi ematoma post-procedurale, emorragia dalla ferita,ematoma al sito di puntura delvaso e emorragia al sito delcatetere), secrezione dalla ferita,emorragia al sito d'incisione(compreso ematoma al sitod'incisione), emorragiapost-operatoria

Come con tutti gli anticoagulanti, l'uso di ELIQUIS può essere associato a un maggior rischio disanguinamento occulto o manifesto in tessuti o organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I

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segni, i sintomi e la gravità potranno variare in base al sito e al grado o all'entità del sanguinamento(vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.1).

4.9 Sovradosaggio

Non esiste un antidoto a ELIQUIS. Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischiodi sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si devericercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di untrattamento appropriato, es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi finoa 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mguna volta al giorno (OD) per 3 giorni) [10 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo]non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Uno studio preclinico condotto sui cani ha dimostrato che la somministrazione orale di carbone attivofino a 3 ore dopo la somministrazione di apixaban ha ridotto l'esposizione all'apixaban; l’uso dicarbone attivo può quindi essere preso in considerazione nella gestione del sovradosaggio da apixaban.

Se un sanguinamento tale da mettere a rischio la vita non può essere controllato con le misuredescritte, si può prendere in considerazione la somministrazione del fattore VIIa ricombinante.Tuttavia, ad oggi non c'è nessuna esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante nei soggettitrattati con apixaban. Si potrebbe considerare e titolare un nuovo dosaggio del fattore VIIaricombinante, in base al miglioramento del sanguinamento.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata, codice ATC: non ancora assegnato

Meccanismo d'azioneApixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo delfattore Xa. Non ha bisogno dell'antitrombina III per esercitare l'attività antitrombotica. Apixabaninibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effettidiretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dallatrombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e losviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficaciaantitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l'emostasi.

Effetti farmacodinamiciGli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Comeconseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo diprotrombina (PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le modifiche osservatein questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un altogrado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici diapixaban.

Apixaban dimostra inoltre attività anti-FXa come evidenziato dalla riduzione dell'attività enzimaticadel Fattore Xa, in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Daglistudi clinici sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom Heparin ed i risultatisono presentati di seguito. L'attività anti-FXa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con laconcentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delleconcentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica diapixaban e l’attività anti-FXa è lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban e la precisione delmetodo Rotachrom rientra largamente nei limiti accettabili per l'uso in un laboratorio clinico. Le

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modifiche correlate alla dose e alla concentrazione osservate a seguito di somministrazione diapixaban sono più pronunciate, e meno variabili, con l'attività anti-FXa rispetto ai test di coagulazione.

L'attività anti-FXa prevista allo steady-state, ai livelli massimo e minimo, con un dosaggio diapixaban 2,5 mg BID sono 1,3 UI/ml (5°/95° percentile 0,67-2,4 UI/ml) e 0,84 UI/ml (5°/95°percentile 0,37-1,8 UI/ml) rispettivamente, dimostrando una fluttuazione inferiore a 1,6 voltedell'attività anti-FXa tra i livelli massimo e minimo, nell’intervallo tra una dose e la successiva.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell'esposizione, ilmetodo Rotachrom anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscerel'esposizione all'apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio echirurgia d’emergenza.

Efficacia e sicurezza clinicaIl programma clinico di apixaban è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixabannella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in un'ampio spettro di pazienti adulti sottopostia sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. In totale, 8.464 pazienti sono stati randomizzati in duestudi pilota,multinazionali in doppio cieco, di confronto tra apixaban 2,5 mg somministrato per viaorale due volte al giorno (4.236 pazienti) e enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4.228 pazienti).Inclusi in questo totale c'erano 1.262 pazienti (618 nel gruppo con apixaban) di 75 anni opiù, 1.004 pazienti (499 nel gruppo con apixaban) con peso corporeo basso (≤ 60 kg), 1.495 pazienti (743 nel gruppo con apixaban) con IMC ≥ 33 kg/m2, e 415 pazienti (203 nel gruppo con apixaban) coninsufficienza renale moderata.

Lo studio ADVANCE-3 comprendeva 5.407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca, e lostudio ADVANCE-2 comprendeva 3.057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. Isoggetti hanno ricevuto o apixaban 2,5 mg somministrati per via orale due volte al giorno (per os bid)o enoxaparina 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta al giorno (sc od). La prima dose diapixaban è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre l'enoxaparina èstata iniziata da 9 a 15 ore prima dell'intervento. Sia apixaban sia enoxaparina sono stati somministratiper 32-38 giorni nello studio ADVANCE-3 e per 10-14 giorni nello studio ADVANCE-2.

Sulla base della storia clinica dei pazienti nella popolazione in studio dell'ADVANCE-3 eADVANCE-2 (8.464 pazienti), il 46% aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% avevadiabete, ed l' 8% aveva coronaropatia.

Nella chirurgia elettiva di sostituzione sia dell'anca sia del ginocchio, apixaban ha dimostrato unariduzione statisticamente significativa rispetto a enoxaparina per l'endpoint primario, costituitodall’insieme di eventi TEV/decessi per qualunque causa, e per l'endpoint TEV maggiore, costituitodall'insieme di TVP prossimale, embolia polmonare (EP) non fatale, e decesso correlato a TEV,(vedere Tabella 2).

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Tabella 2: risultati di efficacia degli studi pilota di fase IIIStudio ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (ginocchio)Trattamento in studioDoseDurata del trattamento

Apixaban2,5 mg per os bid

35 ± 3 d

Enoxaparina

40 mg sc od35 ± 3 d

p-value Apixaban2,5 mg per os bid

12 ± 2 d

Enoxaparina

40 mg sc od12 ± 2 d

p-value

Totale eventi TEV/decessi per qualunque causaNumero di eventi/soggettiTasso degli eventi

27/19491,39%

74/19173,86%

<0,0001 147/97615,06%

243/99724,37%

<0,0001

Rischio relativo95% CI

0,36(0.22; 0,54)

0,62(0,51; 0,74)

TEV maggioreNumero di eventi/soggettiTasso degli eventi

10/21990,45%

25/21951,14%

0,0107 13/11951,09%

26/11992,7%

0,0373

Rischio relativo95% CI

0,40(0,15; 0,80)

0.50(0,26; 0,97)

Gli endpoint di sicurezza di sanguinamento maggiore, l’insieme di sanguinamento maggiore e disanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM), e di tutti i sanguinamenti hannomostrato tassi simili per i pazienti trattati con apixaban 2,5 mg rispetto a enoxaparina 40 mg (vedereTabella 3). Tutti i parametri di sanguinamento includevano il sanguinamento al sito chirurgico.

Tabella 3: risultati sul sanguinamento degli studi pilota di fase III*ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixaban2,5 mg per os

bid35 ± 3 d

Enoxaparina40 mg sc od

35 ± 3 d

Apixaban2,5 mg per os

bid12 ± 2 d

Enoxaparina40 mg sc od

12 ± 2 d

Tutti i trattati n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508Periodo di trattamento 1

Maggiore 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)Fatale 0 0 0 0

Maggiore+CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)Tutti 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)Periodo di trattamento post-chirurgia 2

Maggiore 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)Fatale 0 0 0 0

Maggiore+CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)Tutti 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)* Tutti i parametri di sanguinamento includevano i sanguinamenti al sito chirurgico1 Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di enoxaparina (pre-chirurgia)2 Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di apixaban (post-chirurgia)

Negli studi clinici di fase II e fase III nella chirurgia elettiva sostitutiva dell'anca e del ginocchio leincidenze totali delle reazioni avverse di sanguinamento, anemia e alterazioni delle transaminasi (p. es.i livelli di alanina aminotransferasi) sono state numericamente inferiori nei pazienti trattati conapixaban rispetto all'enoxaparina.

Nello studio clinico sulla chirurgia di sostituzione del ginocchio, durante il periodo di trattamentoprevisto, nel braccio apixaban sono stati diagnosticati 4 casi di EP, rispetto a nessun caso nel bracciocon enoxaparina. Non è possibile fornire alcuna spiegazione per questo maggior numero di casi di EP.

Popolazione pediatricaL'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi conELIQUIS in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell'embolismo venoso e arterioso enella trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

AssorbimentoLa biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamenteassorbito con concentrazioni massime (Cmax) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l'assunzione dellacompressa. L'assunzione con il cibo non influisce sull'AUC o la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg.Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con aumenti proporzionali alla dose nell'esposizione perdosi orali fino a 10 mg. A dosi 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione,con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione all'apixaban mostrano unavariabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV,nello stesso soggetto e tra soggetti diversi, rispettivamente.

DistribuzioneIl legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) ècirca 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazioneApixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata nell'uomo, circail 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. L'escrezione renaledi apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici ulterioricontributi osservati sono stati l'escrezione biliare e quella intestinale diretta, rispettivamente.

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 l/h e un'emivita di circa 12 ore.

La O-demetilazione e l'idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione.Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori daCYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente farmaco correlatopresente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delleproteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Insufficienza renaleNon si è osservato alcun impatto della compromissione della funzionalità renale sul picco plasmaticodi apixaban. C'è stato un aumento dell'esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione dellafunzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui coninsufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51 – 80 ml/min), moderata (clearance dellacreatinina 30 – 50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 – 29 ml/min), le concentrazioniplasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetticon clearance della creatinina normale. L'insufficienza renale non ha avuto effetti evidenti sul rapportotra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti FXa.

Insufficienza epaticaIn uno studio di confronto tra 8 pazienti con insufficienza epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) epunteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con insufficienza epatica moderata,punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani dicontrollo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sonorisultate alterate nei pazienti con insufficienza epatica. Le modifiche dell'attività anti-Fattore Xa edell'INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata e isoggetti sani.

AnzianiI pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazientipiù giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti.

Sesso

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L’esposizione all’apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agliuomini.

Origine etnica e razzaI risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetichedi apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un'analisi dellafarmacocinetica in pazienti che hanno ricevuto apixaban a seguito di chirurgia elettiva di sostituzionedell'anca o del ginocchio sono stati coerenti con i risultati della fase I.

Peso corporeoRispetto all'esposizione all'apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un pesocorporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore e un pesocorporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamicaIl rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban ei vari endpoints PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di unampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban el'attività anti-fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservatonei pazienti che hanno ricevuto apixaban a seguito di chirurgia elettiva di sostituzione dell'anca o delginocchio è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo, sulla base degli studi convenzionali disicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità esviluppo embrio-fetale. Nella prole di ratte gravide trattate con apixaban sono state riscontratediminuzioni dell'accoppiamento e della fertilità. Questi effetti sono stati minimi e osservati soltanto aesposizioni considerate sufficientemente più elevate dell'esposizione massima nell'uomo, e indicanoscarsa rilevanza per l'uso clinico.

Negli studi di tossicità a dose ripetuta gli effetti maggiori osservati sono stati quelli correlati all'azionefarmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è statariscontrata una tendenza all'aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poichè questo puòessere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all'uomo, questo risultato deveessere interpretato con cautela quando viene estrapolato all'uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipientiNucleo della compressa:Lattosio anidroCellulosa microcristallina (E460)Croscarmellosa sodicaSodio laurilsolfatoMagnesio stearato (E470b)

Rivestimento:Lattosio monoidratoIpromellosa (E464)Titanio biossido (E171)Triacetina (E1518)Ossido di ferro giallo (E172)

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6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio-PVC/PVdC da 10 compresse rivestite con film. Astucci da 10, 20 e 60 compresse.

Blister alluminio-PVC/PVdC divisibile per dose singola da 60 x 1 compressa rivestita con film oda 100 x 1 compressa rivestita con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road,Uxbridge, MiddlesexUB8 1DHRegno Unito

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europeadei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/

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ALLEGATO II

A. TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLAPRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEILOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONEIN COMMERCIO

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A. TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I)DEL RILASCIO DEI LOTTI

Bristol-Myers Squibb S.R.LContrada Fontana del Ceraso03012 Anagni, FrosinoneItalia

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTEAL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO EDEFFICACE DEL MEDICINALE

Non pertinente.

ALTRE CONDIZIONI

Sistema di farmacovigilanzaIl titolare della autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che il sistema difarmacovigilanza, come presentato nel Modulo 1.8.1 dell'autorizzazione all'immissione in commercio,esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.

Piano di Gestione del RischioIl titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e leulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nellaversione 6.0 del Piano di Gestione del Rischio (RMP) incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda diautorizzazione all'immissione in commercio, e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvatodal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP).

In accordo con la linea guida del CHMP sui sistemi di gestione del rischio per i medicinali per usoumano, ogni aggiornamento del RMP deve essere presentato insieme al successivo Rapporto Periodicodi Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR).

Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza,

sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di

minimizzazione del rischio) su richiesta della Agenzia Europea dei Medicinali.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

18

A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO

CARTONE

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ELIQUIS 2,5 mg compresse rivestite con filmApixaban

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I)ATTIVO(I)

Ogni compressa rivestita con film contiene apixaban 2,5 mg

3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI

Contiene lattosio. Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo.

4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

10 compresse rivestite con film20 compresse rivestite con film60 compresse rivestite con film60 x 1 compressa rivestita con film100 x 1 compressa rivestita con film

5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE

Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.Per uso orale.

6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALEFUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO

8. DATA DI SCADENZA

Scad.

9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

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10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NONUTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SENECESSARIO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road,Uxbridge, MiddlesexUB8 1DHUnited Kingdom

12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000

13. NUMERO DI LOTTO

Lotto

14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

15. ISTRUZIONI PER L’USO

16. INFORMAZIONI IN BRAILLE

ELIQUIS 2,5 mg

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP

BLISTER

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ELIQUIS 2,5 mg compresse rivestite con filmapixaban

2. NOME DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. DATA DI SCADENZA

EXP

4. NUMERO DI LOTTO

Lot

5. ALTRO

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

ELIQUIS 2,5 mg compresse rivestite con filmapixaban

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. Questo medicinale è stato prescritto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i loro sintomi

sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto

indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

Contenuto di questo foglio

1. Che cos’è ELIQUIS e a che cosa serve2. Prima di prendere ELIQUIS3. Come prendere ELIQUIS4. Possibili effetti indesiderati5. Come conservare ELIQUIS6. Altre informazioni

1. CHE COS’È ELIQUIS E A CHE COSA SERVE

ELIQUIS contiene il principio attivo apixaban e appartiene a un gruppo di medicinali chiamatianticoagulanti. Questo medicinale aiuta a prevenire la formazione di coaguli di sangue, bloccando ilFattore Xa, che è un importante componente della coagulazione del sangue.

Dopo un'operazione, all'anca od al ginocchio, potrebbe trovarsi a rischio maggiore di svilupparecoaguli di sangue nelle vene delle gambe. Ciò può causare gonfiore delle gambe, con o senza dolore.Se un coagulo di sangue si sposta dalla gamba ai polmoni, può bloccare il flusso del sangueprovocando mancanza di respiro, con o senza dolore al torace. Questa condizione (emboliapolmonare) può essere pericolosa per la vita e richiede un’attenzione medica immediata.

ELIQUIS è specificamente usato negli adulti per aiutare a prevenire la formazione di coaguli disangue dopo le operazioni di sostituzione dell'anca o del ginocchio.

2. PRIMA DI PRENDERE ELIQUIS

Non prenda ELIQUIS se è allergico (ipersensibile) ad apixaban o ad uno qualsiasi degli eccipienti di ELIQUIS ha perdite di sangue eccessive ha una malattia del fegato che porta a un maggior rischio di sanguinamento (coagulopatia

epatica)

Faccia particolare attenzione con ELIQUISConsulti il medico prima di prendere questo medicinale se ha una delle condizioni seguenti:- un aumentato rischio di sanguinamento, come:

disturbi emorragici, incluse condizioni che portano ad una ridotta attività piastrinica

un'ulcera attiva o recente dello stomaco o dell'intestino

infezione del cuore (endocardite batterica)

emorragia recente al cervello (ictus emorragico)

pressione sanguigna molto alta, non controllata da trattamento medico

recente operazione al cervello, alla colonna vertebrale o agli occhi

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- una malattia grave ai reni o se è in dialisi- problemi al fegato o storia di problemi al fegatoIl medico effettuerà un test sulla sua funzione epatica prima che lei assuma ELIQUIS e questo saràutilizzato con cautela nei pazienti con segni di funzione epatica alterata.- ha un tubo (catetere) o ha avuto un'iniezione nella colonna vertebrale (per anestesia o riduzionedel dolore).Il medico le dirà di assumere ELIQUIS dopo 5 ore o più dalla rimozione del catetere.

Bambini ed adolescentiELIQUIS non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

Assunzione di altri medicinaliInformi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altromedicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Alcuni medicinali possono aumentare l'effetto di ELIQUIS e altri possono diminuirlo. Deciderà il suomedico se deve essere trattato con ELIQUIS quando prende questi medicinali e quanto attentamentelei debba essere tenuto sotto osservazione.

I medicinali seguenti possono aumentare l'effetto di ELIQUIS e aumentare la possibilità disanguinamenti indesiderati.

- alcuni medicinali per le infezioni da funghi (es. ketoconazolo,, etc.)

- alcuni medicinali antivirali per l'HIV/AIDS (es. ritonavir)

- altri medicinali usati per ridurre la coagulazione del sangue (es. enoxaparina, etc.)

- antinfiammatori o antidolorifici (es. aspirina o naprossene)

- medicinali per la pressione alta o per problemi cardiaci (es. diltiazem)

I medicinali seguenti possono ridurre l’effetto di ELIQUIS nell'aiutare a prevenire la formazione deicoaguli del sangue.

- medicinali per l'epilessia o le convulsioni (es. fenitoina, etc.)

- erba di San Giovanni (un prodotto erboristico usato per la depressione)

- medicinali per trattare la tubercolosi o altre infezioni (es. rifampicina)

Assunzione di ELIQUIS con cibi e bevande

ELIQUIS può essere preso con o senza cibo.

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

L'effetto di ELIQUIS sulla gravidanza e sul nascituro non sono conosciuti. Non deve prendereELIQUIS se è incinta. Contatti immediatamente il medico se resta incinta mentre prende ELIQUIS.

Non è noto se ELIQUIS passi nel latte materno. Consulti il medico o il farmacista prima di prenderequesto medicinale durante l'allattamento. Le consiglieranno se interrompere l'allattamento ointerrompere/non iniziare la terapia con ELIQUIS.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

ELIQUIS non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

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Informazioni importanti su alcuni eccipienti di ELIQUIS

La compressa contiene lattosio (un tipo di zucchero). Se il medico le ha detto che ha un'intolleranzaad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

3. COME PRENDERE ELIQUIS

Prenda sempre ELIQUIS seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti ilmedico o il farmacista.

Dose

La dose abituale è una compressa due volte al giorno, per esempio, una al mattino e una alla sera.Cerchi di prendere le compresse alla stessa ora ogni giorno, per ricordarsi di prenderle.

Deve prendere la prima compressa da 12 a 24 ore dopo l'operazione.

Deglutisca la compressa con un pò d'acqua.

Deve prendere una compressa due volte al giorno, ogni giorno, per tutto il periodo prescritto dalmedico.

Durata del trattamento

Se ha avuto un'operazione all'anca, in genere prenderà le compresse per un periodo da 32 a 38 giorni.Se ha avuto un'operazione al ginocchio, in genere prenderà le compresse per un periododa 10 a 14 giorni.

Se prende più ELIQUIS di quanto deve

Informi immediatamente il medico se ha preso più della dose prescritta di ELIQUIS. Porti l'astucciodel medicinale con sé, anche se non resta più alcuna compressa.

Se prende più ELIQUIS di quanto raccomandato, potrebbe avere un rischio maggiore disanguinamento. Se si verifica sanguinamento, potrebbe essere necessaria un'operazione o unatrasfusione.

Se dimentica di prendere ELIQUIS

Prenda la compressa non appena se ne ricorda e:

prenda la compressa successiva di ELIQUIS alla solita ora poi continui come stabilito

Se ha dubbi su che cosa fare o se ha dimenticato più di una dose, consulti il medico o il farmacista.

Se interrompe il trattamento con ELIQUIS

Non smetta di prendere ELIQUIS senza parlarne prima con il suo medico, perché il rischio disviluppare un coagulo di sangue potrebbe essere maggiore se interrompe il trattamento troppo presto.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI

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Come tutti i medicinali, ELIQUIS può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone limanifestino.

ELIQUIS può causare sanguinamenti che possono potenzialmente costituire rischio per la vita. Isanguinamenti possono non essere evidenti e potrebbero condurre all'anemia (una conta bassa dellecellule del sangue che può causare stanchezza o colorito pallido).

Le frequenze sono definite come segue:- molto comune: interessa più di 1 paziente su 10- comune: interessa da 1 a 10 pazienti su 100- non comune: interessa da 1 a 10 pazienti su 1.000- raro: interessa da 1 a 10 pazienti su 10.000- molto raro: interessa meno di 1 paziente su 10.000

Effetti collaterali comuni

- Anemia che può causare stanchezza o colorito pallido- Sanguinamenti, comprendenti:

- sangue nelle urine (che colora di rosa o rosso le urine)- lividi e gonfiori- sanguinamento vaginale

- Nausea (sensazione di malessere)

Effetti collaterali non comuni

- Riduzione del numero delle piastrine nel sangue (che può influire sulla coagulazione)- Sanguinamenti, comprendenti:

- sanguinamento che si verifica dopo l'operazione, tra cui lividi e gonfiori, perdite di sangue ofluidi dalla ferita/incisione chirurgica (secrezione dalla ferita)- sanguinamento di stomaco, intestino o sangue nelle feci- sangue nelle urine alle analisi di laboratorio- sanguinamento dal naso

- Pressione sanguigna bassa che può causarle debolezza o un battito cardiaco accelerato- Le analisi del sangue possono evidenziare:

- anomalie della funzionalità epatica- aumento di alcuni enzimi del fegato- aumento della bilirubina, prodotto della rottura dei globuli rossi, che può causare ingiallimentodella pelle e degli occhi.

Effetti collaterali rari

- Reazioni allergiche (ipersensibilità) che possono causare: gonfiori a viso, labbra, bocca, lingua e/ogola e difficoltà di respirazione. Contatti immediatamente il medico se si verifica uno di questisintomi.

- Sanguinamento:- nei muscoli- negli occhi- alle gengive e sangue nell'espettorato quando si tossisce- dal retto

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effettoindesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

5. COME CONSERVARE ELIQUIS

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Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non usi ELIQUIS dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e sul blister dopo Scad. o EXP.La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda alfarmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.

6. ALTRE INFORMAZIONI

Cosa contiene ELIQUIS

Il principio attivo è apixaban. Ogni compressa contiene 2,5 mg di apixaban. Gli eccipienti sono:

- Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica,sodio laurilsolfato, magnesio stearato (E470b).

- Rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), titanio biossido (E171), triacetina,ossido di ferro giallo (E172).

Descrizione dell’aspetto di ELIQUIS e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film sono gialle, rotonde con impresso “893” su un lato e “2½” sull'altro.

Sono contenute in blister confezionati in astucci da 10, 20 e 60 compresse rivestite con film.

Sono inoltre disponibili blister divisibili per dose singola, in astucci di 60 e 100 compresse rivestitecon film per la distribuzione ospedaliera. E' possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DHRegno Unito

ProduttoreBristol-Myers Squibb S.R.LContrada Fontana del Ceraso03012 Anagni, FrosinoneItalia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolaredell’autorizzazione all’immissione in commercio:

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België/Belgique/BelgienBRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/LuxemburgBRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.Tél/Tel: ++ 32 2 352 76 11

България BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Teл.: + 359 800 12 400

Magyarorszбg BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Tel.: +36 1 301 9700

DanmarkBRISTOL-MYERS SQUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

NederlandBRISTOL-MYERS SQUIBB BVTel: +31 34 857 42 22

DeutschlandBRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAATel: + 49 89 121 42-0

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PortugalBRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA

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FranceBRISTOL-MYERS SQUIBB SARL

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RomâniaBRISTOL-MYERS SQUIBB

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europeadei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/