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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DuoTrav 40 microgrammi/ml + 5 mg/ml, collirio, soluzione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml di soluzione contiene 40 microgrammi di travoprost e 5 mg di timololo (come timololo maleato) Eccipienti: benzalconio cloruro 0,15 mg, olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40 (HC0-40) 5 mg (vedere paragrafo 4.4) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Collirio, soluzione (collirio) Soluzione trasparente, incolore 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare che rispondono insufficientemente ai beta-bloccanti topici o agli analoghi delle prostaglandine (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e metodo di somministrazione Uso negli adulti, inclusi gli anziani Il dosaggio è di una goccia di DuoTrav nel sacco congiuntivale dello/degli occhio/occhi affetto/i una volta al giorno, al mattino o alla sera. Deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. Dopo la somministrazione, si raccomanda di occludere il condotto nasolacrimale o abbassare delicatamente la palpebra. Questo può ridurre l'assorbimento sistemico dei medicinali somministrati per via oculare e ottenere una riduzione delle reazioni avverse sistemiche. Se si stanno utilizzando più farmaci oftalmici per uso topico, questi dovranno essere somministrati a distanza di almeno 5 minuti (vedere paragrafo 4.5). Se si salta una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non dovrà essere superiore ad una goccia al giorno per occhio/i affetto/i. Quando DuoTrav viene usato in sostituzione di un altro agente oftalmico anti-glaucoma, interrompere la somministrazione dell’altro agente ed iniziare il giorno successivo la terapia con DuoTrav. Pazienti in età pediatrica L'efficacia e la sicurezza di DuoTrav in pazienti minori di 18 anni non sono state stabilite, e il suo uso non è raccomandato in questi pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati. Uso in caso di disfunzione renale ed epatica Non sono stati condotti studi sull’uso di DuoTrav o colliri contenenti 5 mg/ml di timololo in pazienti con disfunzione epatica o renale.

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Travoprost è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica da lieve a grave e in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina fino a 14 ml/min). Non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio in questi pazienti. Uso oftalmico. Il paziente deve rimuovere l'involucro protettivo esterno immediatamente prima di utilizzare il prodotto. Per impedire la contaminazione della punta del flacone contagocce e della soluzione, porre attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al travoprost, al timololo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Asma bronchiale, un'anamnesi di asma bronchiale o pneumopatia ostruttiva cronica grave. Bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, insufficienza cardiaca manifesta o shock cardiogeno. Rinite allergica grave e iperreattività bronchiale; distrofie corneali; ipersensibilità ad altri beta-bloccanti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Effetti sistemici Come altri agenti oftalmici per uso topico, travoprost e timololo vengono assorbiti per via sistemica. A causa del componente beta-adrenergico, timololo, si possono verificare gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari e polmonari osservati con gli agenti beta-bloccanti adrenergici sistemici. Prima di iniziare la terapia con timololo, è necessario un controllo adeguato dell'insufficienza cardiaca. Pazienti con anamnesi di disturbi cardiaci gravi devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare eventuali segni di insufficienza cardiaca e per il controllo delle pulsazioni. Sono state riportate, a seguito di somministrazione di timololo maleato, reazioni respiratorie e reazioni cardiache, incluso il decesso causato da broncospasmo in pazienti con asma e, raramente, il decesso in associazione a insufficienza cardiaca. Gli agenti beta-bloccanti adrenergici devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o a pazienti diabetici (specialmente quelli con diabete labile), poiché gli agenti betabloccanti adrenergici possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta. Tali agenti possono mascherare anche i segni dell'ipertiroidismo e causare un peggioramento dell'angina di Prinzmetal, dei gravi disturbi circolatori periferici e centrali ed ipotensione. Reazioni anafilattiche Durante il trattamento con gli agenti beta-bloccanti adrenergici, i pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica causata da allergeni di varia natura possono non rispondere alle dosi usuali di adrenalina impiegate per il trattamento di reazioni anafilattiche. Terapia concomitante Il timololo può interagire con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5). L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti dei beta-bloccanti sistemici possono risultare potenziati se DuoTrav viene somministrato a pazienti che stanno già assumendo un agente betabloccante orale. Si sconsiglia l’uso topico di due agenti beta-bloccanti adrenergici o di due prostaglandine. Effetti oculari Travoprost può indurre un graduale cambiamento del colore dell’iride aumentando il numero di melanosomi (granuli di pigmento) nei melanociti. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di un cambiamento permanente del colore dell’iride. Il trattamento unilaterale può portare ad eterocromia permanente. Gli effetti a lungo termine sui melanociti e ulteriori conseguenze sono attualmente sconosciuti. Il cambio del colore dell’iride avviene lentamente e può non essere notato per mesi o anni. Il cambio di colorazione degli occhi è stato notato

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principalmente in pazienti con iridi di colore misto, es. blu - marrone, grigio - marrone, giallo-marrone e verde-marrone; è stato tuttavia osservato anche in pazienti con occhi marroni. Tipicamente, la colorazione marrone intorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica degli occhi interessati, ma tutta o parte dell’iride finisce per tendere al marrone. Non è stato osservato un ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell’iride dopo sospensione della terapia. In studi clinici controllati, è stata riportata una pigmentazione progressivamente più scura della pelle nella zona periorbitale e/o palpebrale in associazione all’uso di travoprost. Travoprost può indurre cambiamenti graduali nelle ciglia dello(gli) occhio(i) trattato(i); tali cambiamenti sono stati osservati in circa metà dei pazienti durante gli studi clinici e comprendono: un aumento della lunghezza, dello spessore, della pigmentazione e/o del numero di ciglia. Il meccanismo delle variazioni a livello delle ciglia e le loro conseguenze a lungo termine sono attualmente sconosciute. Studi nelle scimmie hanno dimostrato che travoprost determina un leggero allargamento della fessura palpebrale. Comunque, questo effetto non è stato osservato durante gli studi clinici ed è considerato specie specifico. Non c’è esperienza sull’uso di DuoTrav nelle infiammazioni oculari; né nei glaucomi neovascolari, da chiusura d’angolo, ad angolo stretto o congenito, e solo un’esperienza limitata nelle patologie oculari legate a disfunzioni tiroidee, nel glaucoma ad angolo aperto in pazienti pseudofachici e nel glaucoma pigmentario o pseudoesfoliativo. Si raccomanda cautela nell’utilizzo di DuoTrav in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con una lacerazione della capsula posteriore o con lenti in camera anteriore, o in pazienti a rischio conclamato per l’edema maculare cistoide. In pazienti con fattori accertati di predisposizione al rischio di irite/uveite, DuoTrav può essere utilizzato con cautela. DuoTrav contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione ed è noto che può provocare lo scolorimento di lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Ai pazienti si dovrà comunicare di togliere le lenti a contatto prima dell'applicazione di DuoTrav e di reinserirle 15 minuti dopo l'instillazione di DuoTrav. DuoTrav contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40, che può causare reazioni cutanee. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi specifici di interazione. Esiste la possibilità di effetti additivi quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando le gocce oculari con timololo sono somministrate in concomitanza a calcio antagonisti orali, guanetidina o agenti beta-bloccanti, antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici. La reazione ipertensiva all’improvvisa eliminazione della clonidina può essere potenziata quando si assumono beta-bloccanti. I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico degli antidiabetici. I beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

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4.6 Gravidanza e allattamento Donne potenzialmente gravide/contraccezione DuoTrav non deve essere utilizzato in donne potenzialmente gravide a meno che non stiano adottando misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del travoprost collirio in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Studi epidemiologici controllati condotti con beta-bloccanti somministrati per via sistemica non hanno mostrato effetti malformativi, tuttavia in feti e neonati sono stati osservati effetti farmacologici come bradicardia. I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti indesiderati del timololo in collirio sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato tuttavia in un caso sono stati riportati fenomeni di bradicardia e aritmia nel feto di una donna sottoposta a trattamento con timololo in collirio. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. DuoTrav non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se il travoprost somministrato in collirio viene escreto nel latte materno umano. Studi condotti sugli animali hanno mostrato escrezione di travoprost e metaboliti nel latte materno. Il timololo viene escreto nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di somministrazione del timolo in collirio, la dose calcolata di timololo assunta dal lattante non è sufficiente a produrre un beta-blocco clinico. Si sconsiglia l’utilizzo di DuoTrav da parte di donne che allattano. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Come per tutti i colliri, un temporaneo offuscamento della visione o altri disturbi visivi possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se si manifesta un offuscamento della visione dopo l’istillazione, il paziente dovrà attendere che la visione torni chiara prima di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati In studi clinici condotti su 721 pazienti, DuoTrav è stato somministrato una volta al giorno. Non è stato riportato alcun effetto indesiderato oftalmico o sistemico grave correlato con l'uso di DuoTrav. L'effetto indesiderato correlato con il trattamento che è stato riportato più frequentemente è l'iperemia oculare (15,0%). Quasi tutti i pazienti (98%) che hanno manifestato iperemia oculare non hanno interrotto la terapia in seguito a tale evento. I seguenti effetti indesiderati sono stati ritenuti essere correlati con il trattamento e sono stati classificati secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10), comuni (>1/100, fino a <1/10), non comuni (>1/1000, fino a ≤1/100), rari (>1/10.000, fino a ≤1/1000) o molto rari (≤1/10.000). In ogni raggruppamento per frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente d’importanza. Alterazioni psichiatriche: Comuni: irritabilità Alterazioni del sistema nervoso: Comuni: vertigine, cefalea Disturbi oculari: Molto comuni: irritazione oculare, iperemia oculare

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Comuni: cheratite puntata, cellule in camera anteriore, effetto Tyndall, dolore oculare, fotofobia, edema oculare, emorragia congiuntivale, macchie corneali, fastidio oculare, anomala sensibilità oculare, riduzione dell’acuità visiva, disturbo visivo, visione offuscata, occhio secco, prurito oculare, congiuntivite allergica, aumento della lacrimazione, irritazione palpebrale, eritema della palpebra, dermatite palpebrale, astenopia, crescita delle ciglia

Non comuni: dolore palpebrale, allergia oculare, edema congiuntivale, blefarite, edema palpebrale,

prurito palpebrale Alterazioni del sistema vascolare: Comuni: battito cardiaco irregolare, aumento della pressione del sangue, riduzione della

frequenza del battito cardiaco, diminuzione della pressione del sangue Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Comuni: broncospasmo Non comuni: dispnea, tosse, irritazione alla gola, gocciolamento dal naso Alterazioni del sistema epatobiliare: Non comuni: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: orticaria, iperpigmentazione della pelle (perioculare) Non comuni: dermatite da contatto Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comuni: dolore alle estremità Alterazioni delle vie renali e urinarie: Non comuni: cromaturia Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione: Non comuni: sete Travoprost: Ulteriori effetti indesiderati correlati al il trattamento riportati in studi clinici con terapia concomitante (travoprost e timololo) o con monoterapia con travoprost, o eventi postmarketing riportati nel Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di travoprost che non sono stati registrati con l'uso di DuoTrav comprendono gli effetti indesiderati sotto riportati e presentati in ordine decrescente di importanza all’interno di ciascuna classe sistemico organica (SOC) (Corpo): Disturbi oculari: edema maculare, uveite, irite, disturbi congiuntivali, congiuntivite, follicoli

congiuntivali, formazione di croste sul margine palpebrale, iperpigmentazione dell’iride

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: asma Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: desquamazione della cute Timololo: Ulteriori effetti indesiderati correlati al trattamento riportati in studi clinici con terapia concomitante (travoprost e timololo) o monoterapia con timololo, o eventi riportati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di timololo che non sono stati riportati con l'uso di DuoTrav comprendono i seguenti presentati in ordine decrescente di importanza all’interno di ciascuna classe sistemico organica (SOC) (Corpo):

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Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia Disturbi psichiatrici: depressione Alterazioni del sistema nervoso: episodio cerebrovascolare, ischemia cerebrale, sincope,

miastenia grave, parestesia Disturbi oculari: disturbo corneale, diplopia, congiuntivite, ptosi palpebrale Alterazioni cardiache: arresto cardiaco, aritmia, insufficienza cardiaca, blocco atrioventricolare,

palpitazioni Alterazione dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: insufficienza respiratoria,

congestione nasale Alterazione dell’apparato gastrointestinale: diarrea, nausea Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, alopecia, Disordini generali e alterazione del sito di somministrazione: dolori al torace, astenia 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio di DuoTrav, il trattamento deve essere sintomatico. Il timololo non si dializza con facilità. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici – preparati antiglaucoma e miotici – sostanze beta --bloccanti – timololo, associazioni. Codice ATC: S01ED51 Meccanismo d'azione DuoTrav contiene due principi attivi: travoprost e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare con meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato risulta in una riduzione della pressione intraoculare maggiore rispetto a quella indotta dai componenti somministrati singolarmente. Travoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista completo altamente selettivo e con un’alta affinità per il recettore FP delle prostaglandine, e riduce la pressione intraoculare aumentando il deflusso dell’umore acqueo attraverso il trabecolato e la via uveosclerale. La riduzione della pressione intraoculare nell'uomo inizia entro due ore circa dalla somministrazione e l'effetto massimo è raggiunto dopo 12 ore. Una riduzione significativa della pressione intraoculare può essere mantenuta per periodi superiori alle 24 ore con una dose singola. Il timololo è un agente bloccante adrenergico non selettivo che non ha attività simpaticomimetica intrinseca, sedativa diretta a livello del miocardio o stabilizzante di membrana. Studi di tonografia e fluorofotometria sull'uomo indicano che la sua azione predominante è correlata con una riduzione della formazione di umore acqueo e un leggero aumento della facilità di deflusso. Farmacologia secondaria Travoprost ha aumentato in misura significativa il flusso sanguigno alla testa del nervo ottico nei conigli dopo 7 giorni di somministrazione oculare topica (1,4 microgrammi, una volta al giorno).

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Effetti farmacodinamici Effetti clinici In uno studio clinico controllato della durata di dodici mesi, in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di PIO compreso tra 25 e 27 mmHg, la riduzione media della pressione intraoculare di DuoTrav somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata compresa tra 8 e 10 mmHg. La non inferiorità di DuoTrav confrontato con latanoprost 50 microgrammi/ml + timololo 5 mg/ml nella riduzione della pressione intraoculare media è stata dimostrata a tutti i tempi in tutte le visite. In uno studio clinico controllato della durata di tre mesi in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di PIO compreso tra 27 e 30 mmHg, la riduzione media della pressione intraoculare di DuoTrav somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata compresa tra 9 e 12 mmHg e fino a 2 mmHg superiore rispetto a quella di travoprost 40 microgrammi/ml somministrato una volta al giorno alla sera e da 2 a 3 mmHg superiore a quella di timololo 5 mg/ml somministrato due volte al giorno. Rispetto al travoprost, in tutte le visite effettuate nel corso dello studio, è stata osservata una riduzione statisticamente superiore della pressione intraoculare media al mattino (8 del mattino – 24 ore dopo l'ultima dose di DuoTrav). In due studi clinici controllati della durata di tre mesi in pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare con un valore basale medio di pressione intraoculare compreso tra 23 e 26 mmHg, la riduzione della pressione intraoculare media di DuoTrav somministrato una volta al giorno al mattino, è risultata compresa tra 7 e 9 mmHg. Le riduzioni della pressione intraoculare media non erano inferiori, sebbene numericamente minori, rispetto a quelle ottenute con terapia concomitante con travoprost 40 microgrammi/ml somministrato una volta al giorno alla sera e di timololo 5 mg/ml somministrato una volta al giorno al mattino. I criteri di inclusione adottati erano comuni in tutti gli studi, ad esclusione del criterio relativo al valore di PIO d’ingresso ed alla risposta a precedenti terapie per la riduzione della PIO. Lo sviluppo clinico di DuoTrav ha incluso sia pazienti non sottoposti a terapia che in terapia. Non è stato inserita tra i criteri d’inclusione l’insufficiente risposta alla monoterapia. I dati esistenti indicano che la somministrazione al mattino o alla sera ha la stessa efficacia in termini di riduzione della pressione intraoculare. Nel prescrivere una dose al mattino piuttosto che alla sera si deve tenere conto della praticità per il paziente nonché della sua probabilità di adesione al trattamento. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Travoprost e timololo vengono assorbiti attraverso la cornea. Travoprost è un profarmaco che subisce una rapida idrolisi dell'estere nella cornea per ottenere l'acido libero attivo. Dopo la somministrazione di una dose al giorno di DuoTrav per 3 giorni, in soggetti sani (N = 15), l'acido libero di travoprost non era quantificabile nei campioni di plasma prelevati dalla maggioranza dei soggetti (80%) e non era rilevabile in nessun campione un'ora dopo il dosaggio. Quando misurabili (≥ 0,01 ng/ml, il limite di quantificazione dell'analisi), le concentrazioni erano comprese tra 0,011 e 0,020 ng/ml. Allo stato stazionario il Cmax medio del timolo era pari a 0,692 ng/ml e il Tmax era circa 1 ora dopo la somministrazione della dose singola giornaliera di DuoTrav. Distribuzione: L'acido libero di travoprost può essere misurato nell'umore acqueo degli animali durante le prime ore e nel plasma umano solo durante la prima ora dopo la somministrazione oculare di DuoTrav. Il timololo può essere misurato nell'umore acqueo umano dopo la somministrazione oculare di timololo e nel plasma fino a 12 ore dopo la somministrazione oculare di DuoTrav. Metabolismo Il metabolismo è la principale via di eliminazione sia di travoprost che dell'acido libero attivo. Le vie metaboliche sistemiche sono parallele a quelle delle prostaglandine endogene F2α che sono

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caratterizzate dalla riduzione del doppio legame 13 - 14, dall’ossidazione dell’idrossile in posizione 15 e dalle scissioni β-ossidative della parte superiore della catena laterale. Timololo viene metabolizzato per due vie. Una via produce una catena laterale etanolamminica sull'anello tiadiazolico e l'altra genera una catena laterale etanolica sull’atomo di azoto della morfolina ed una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonile adiacente all'azoto. Il t1/2 del timololo nel plasma è 4 ore dopo la somministrazione oculare di DuoTrav. Escrezione L'acido libero di Travoprost e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. Un quantitativo inferiore al 2% di una dose oculare di travoprost è stato ritrovato nelle urine sotto forma di acido libero. Il timololo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente dai reni. Circa il 20% di una dose di timololo viene escreta non modificata nelle urine e il resto viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nelle scimmie, è stato dimostrato che la somministrazione di DuoTrav due volte al giorno induce un incremento della fessura palpebrale ed un aumento della pigmentazione dell'iride simili a quelli osservati con la somministrazione oculare di prostanoidi. Travoprost La somministrazione oculare topica di travoprost nelle scimmie a concentrazioni fino a 0,012% nell'occhio destro, due volte al giorno per un anno, non ha prodotto alcun risultato in termini di tossicità sistemica. Studi sulla tossicità riproduttiva con travoprost sono stati effettuati su ratti, topi e conigli per via sistemica. Le conclusioni mostrano una correlazione tra l'attività agonista del recettore FP nell'utero e mortalità embrionale precoce, perdita dopo l'impianto, fetotossicità. In femmine di ratto gravide, la somministrazione sistemica di travoprost a dosi superiori a 200 volte la dose clinica durante il periodo di organogenesi, ha comportato un aumento dell'incidenza di malformazioni. Bassi livelli di radioattività sono stati misurati nel fluido amniotico e nei tessuti fetali di femmine di ratto gravide a cui è stato somministrato 3H-travoprost. Studi sulla riproduzione e sullo sviluppo hanno dimostrato un effetto marcato sulla perdita del feto con una frequenza elevata osservata nei ratti e nei topi (180 pg/ml e 30 pg/ml di plasma, rispettivamente) a esposizioni da 1,2 a 6 volte l'esposizione clinica (fino a 25 pg/ml). Timololo I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo dovuti all'uso di timololo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva con timololo hanno mostrato un ritardo dell'ossificazione fetale in ratti senza alcun effetto avverso sullo sviluppo postnatale (7000 volte la dose clinica) e un aumento di riassorbimenti fetali nei conigli (14000 volte la dose clinica). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli Eccipienti Benzalconio cloruro Mannitolo Trometamolo Olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40 (HC0-40) Acido borico Disodio edetato Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua depurata

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6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni. Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone ovale da 2,5 ml con erogatore e tappo a vite, tutto fornito in un involucro in polipropilene. Confezioni contenenti 1, 3 o 6 flaconi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way Hemel Hempstead Herts HP2 7UD Regno Unito. 8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE(DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO.

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ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti S.A. Alcon Couvreur N.V., Rijksweg 14, B-2870, Puurs, Belgio B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE

AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica. • CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE Non pertinente. • ALTRE CONDIZIONI Il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve assicurare l’istituzione ed il funzionamento del sistema di farmacovigilanza prima della commercializzazione del prodotto. Come previsto dalla linea guida del CHMP sul Sistema di Gestione del Rischio di farmaci per uso umano deve essere fornito un aggiornamento del sistema di gestione del Rischio.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO CARTONE PER FLACONE SINGOLO da 2,5 ml + CARTONE PER 3 FLACONI da 2,5 ml + CARTONE PER 6 FLACONI da 2,5 ml 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE DuoTrav 40 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione Travoprost/Timololo 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 1 ml di soluzione contiene 40 microgrammi di travoprost e 5 mg di timololo (come timololo maleato) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Benzalconio cloruro, mannitolo, trometamolo, olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40 (HCO-40), acido borido, disodio edetato, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua depurata. Per ulteriori dettagli vedere il foglio illustrativo. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Collirio, soluzione; 1 x 2,5 ml 3 x 2,5 ml 6 x 2,5 ml 5. MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE Per uso oftalmico. Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura. Apertura:

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9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON

UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Alcon Laboratories (UK) Ltd. Boundary Way Hemel Hempstead Herts, HP2 7UD Regno Unito. 12. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/0/00/000/001 1 x 2,5 ml EU/0/00/000/02 3 x 2,5 ml EU/0/00/000/03 6 x 2,5 ml 13. NUMERO DI LOTTO Lot: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L'USO 16 INFORMAZIONI IN BRAILLE Nome di fantasia approvato. DuoTrav

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA FLACONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE DuoTrav 40 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione. Travoprost/timololo 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Per ulteriori informazioni sollevare l'etichetta in corrispondenza della freccia 3. DATA DI SCADENZA Scad.: Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura. Apertura: 4. NUMERO DI LOTTO Lot : 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 2,5 ml 6 ALTRO

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI INVOLUCRO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE DuoTrav 40 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio soluzione Travoprost/timololo 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. 3. DATA DI SCADENZA Scad.: Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura. 4. NUMERO DI LOTTO Lot : 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 2,5 ml 6 ALTRO

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L’UTILIZZATORE

DuoTrav 40 microgrammi/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione travoprost/timololo

Legga attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale. Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. Se, dopo averlo letto, ha ancora dei dubbi, si rivolga al medico o al farmacista. Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri. Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista. 1. A CHE COSA SERVE DuoTrav Il collirio soluzione DuoTrav viene utilizzato per il trattamento di livelli elevati di pressione oculare. Tali livelli di pressione possono condurre ad una patologia denominata glaucoma. Pressione oculare elevata. Gli occhi contengono un liquido limpido, acquoso che nutre l’interno dell'occhio. Man mano che il liquido fuoriesce, l'occhio produce continuamente altro liquido. Se l'occhio si riempie di liquido più velocemente di quanto si svuoti, la pressione cresce all’interno dell'occhio. Se aumenta troppo, può danneggiare la vista. DuoTrav è un’associazione di trattamenti per il glaucoma. Travoprost è un analogo della prostaglandina il cui meccanismo d'azione consiste nell'aumentare il deflusso di liquido riducendo la pressione nell’occhio. Timololo è un beta-bloccante il cui meccanismo d'azione consiste nel ridurre la produzione di liquido all'interno dell'occhio. I due principi attivi agiscono contemporaneamente al fine di ridurre la pressione all'interno dell'occhio. 2. PRIMA DI USARE DUOTRAV Non usi DuoTrav: • Se è allergico a travoprost, alle prostaglandine, al timololo, ai beta-bloccanti o ad uno qualsiasi

degli eccipienti di DuoTrav. • in caso di problemi alle vie respiratorie come asma, bronchite o altri tipi di problemi

respiratori • in caso di febbre da fieno grave • in caso di battiti cardiaci rallentati, insufficienza cardiaca o disturbi del ritmo cardiaco • in caso di opacizzazione della superficie trasparente oculare. Chieda al suo medico se lei è soggetto ad una di queste condizioni. Faccia particolare attenzione • DuoTrav può causare difficoltà respiratoria o affanno. Se, durante l'utilizzo di DuoTrav, è

preoccupato per le alterazioni del suo ritmo respiratorio, consulti immediatamente il medico. • Se dovesse manifestarsi una qualsiasi reazione allergica grave durante l'utilizzo di DuoTrav,

qualunque sia la causa, il trattamento a base di adrenalina potrebbe risultare non sufficientemente

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efficace. Pertanto, nel caso venga sottoposto a qualsiasi altro trattamento, comunichi all’operatore sanitario che sta assumendo DuoTrav.

• Se soffre di angina, problemi circolatori o bassa pressione sanguigna Duotrav può aggravare

queste patologie. Se, è preoccupato per qualsiasi alterazione di uno di questi sintomi, consulti immediatamente il medico.

• Se è affetto da diabete. DuoTrav può mascherare i sintomi di basso livello di zucchero nel

sangue (ipoglicemia) come debolezza e vertigini, pertanto lo utilizzi con cura. • Se ha meno di 18 anni. DuoTrav non deve essere utilizzato in soggetti al di sotto dei 18 anni

d’età. • DuoTrav può cambiare il colore della sua iride (la parte colorata dell'occhio). Questo

cambiamento potrebbe essere permanente. • DuoTrav può aumentare la lunghezza, lo spessore, il colore e/o il numero delle sue ciglia e può

causare un’insolita crescita di peli sulle sue palpebre. Uso con altri medicinali DuoTrav può interagire con altri medicinali che lei sta assumendo, compresi altri colliri per il trattamento di glaucoma. Informi il medico se sta assumendo o ha intenzione di assumere medicinali per ridurre la pressione sanguigna, farmaci per il cuore, o medicinali per il trattamento del diabete. Si ricordi di menzionare anche i farmaci da banco che ha comprato senza ricetta medica. Gravidanza e allattamento Non usi DuoTrav in caso di gravidanza. Se esiste la possibilità di rimanere incinta, mentre utilizza questo farmaco dovrà adottare un’adeguata contraccezione. In caso di allattamento DuoTrav può essere escreto nel latte. Chieda consiglio al medico prima di assumere qualsiasi medicinale. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Potrebbe avere un offuscamento della vista per un certo periodo dopo l’uso di DuoTrav. Non guidi o usi macchinari fino alla scomparsa di tali sintomi. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di DuoTrav • Se porta lenti a contatto morbide. Non usi il collirio mentre porta le sue lenti.

Aspetti 15 minuti dopo aver usato il collirio prima di rimettere le lenti. Un conservante contenuto in DuoTrav (Benzalconio cloruro) può scolorire le lenti a contatto morbide.

• DuoTrav contiene olio di ricino idrogenato, che può causare reazioni cutanee. 3. COME USARE DUOTRAV Usi sempre DuoTrav seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista. Dosaggio normale Adulti: 1 goccia nell'occhio/negli occhi una volta al giorno - al mattino o alla sera. Assuma la dose ogni giorno alla stessa ora.

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Utilizzi DuoTrav in entrambi gli occhi solo su prescrizione del medico. Utilizzi il farmaco per il periodo di tempo che le consiglia il suo medico. DuoTrav può essere usato solamente come collirio.

1 2 3 4 • Immediatamente prima di usare il flacone per la prima volta, strappi l’involucro protettivo

esterno e tolga il flacone (figura 1) e scriva la data di apertura del flacone nello spazio apposito sull’etichetta

• Prenda il flacone di DuoTrav e uno specchio • Si lavi le mani • Sviti il tappo • Prenda in mano il flacone, tra il pollice e le altre dita, e lo tenga rivolto verso il basso • Pieghi indietro la testa. Abbassi la palpebra inferiore con un dito pulito, così da formare una

“tasca” tra la palpebra e l’occhio. La goccia andrà inserita lì.(figura 2) • Tenga la punta del flacone vicino all’occhio. Può essere utile usare lo specchio • Non tocchi l’occhio o la palpebra, le aree circostanti o altre superfici con la punta del

flacone. Potrebbe infettare il collirio • Prema delicatamente il flacone per far fuoriuscire una goccia di DuoTrav per volta. (figura 3) • Dopo aver usato DuoTrav, prema un dito all’angolo dell’occhio, vicino al naso (figura 4).

Questo aiuta ad impedire che DuoTrav si distribuisca nel resto del corpo • Se deve mettere il collirio in entrambi gli occhi, ripeta i passaggi per l’altro occhio • Riavviti il tappo immediatamente dopo l’uso • Usare un solo flacone alla volta. Non aprire l’involucro protettivo esterno fino al momento di

usare il flacone. Volti la pagina per ulteriori informazioni Quanto usarne < vedere lato 1 Se una goccia non entra nell'occhio, riprovi. Se assume più DuoTrav di quanto deve, lo allontani risciacquando con acqua tiepida. Non assuma altre gocce fino al momento previsto per la successiva somministrazione. Se dimentica di assumere DuoTrav, prosegua il trattamento con la dose successiva programmata. Non usi una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. La dose non dovrà essere superiore ad una goccia al giorno per occhio/occhi malato/malati. Se interrompe l'assunzione di DuoTrav senza averne parlato con il medico la pressione nell'occhio sarà incontrollata, ciò può comportare la perdita della vista. Se sta usando altri colliri, lasci passare almeno 5 minuti tra l'instillazione di DuoTrav e quella degli altri colliri.

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Se ha altri dubbi sull'uso di questo farmaco, si rivolga al medico o al farmacista. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, DuoTrav può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Generalmente può continuare ad assumere le gocce, a meno che gli effetti riscontrati non siano gravi. Se è preoccupato, si rivolga al medico o al farmacista. Non interrompa l’assunzione di DuoTrav senza averne parlato con il medico. Effetti indesiderati molto comuni Questi possono insorgere fino in 15 persone su 100. irritazione oculare, arrossamento dell'occhio. Effetti indesiderati comuni Uno o più di questi effetti possono insorgere fino in 10 persone su 100. Effetti nell'occhio: infiammazione all’interno dell’occhio; dolore e gonfiore oculare; sensibilità alla luce, sanguinamento congiuntivale; visione offuscata; occhio secco; prurito oculare, allergia oculare; aumento della lacrimazione; irritazione, prurito, arrossamento, dolore e edema della palpebra; occhio affaticato, aumento della crescita o del numero delle ciglia, Effetti nel corpo: irritabilità, vertigini, cefalea, battito cardiaco rallentato o irregolare, aumento o riduzione della pressione sanguigna, respiro corto, orticaria, iscurimento della pelle intorno agli occhi, dolore alle mani ed ai piedi Effetti indesiderati non comuni Uno o più di questi effetti possono insorgere fino in 1 persona su 100 Effetti sull'occhio: edema congiuntivale Effetti su altre parti del corpo: tosse, irritazione alla gola, gocciolamento rinofaringeo, esami epatici del sangue alterati, infiammazione cutanea e prurito, urina colorata, sete. Altri effetti indesiderati che sono stati precedentemente riportati con pazienti che utilizzavano colliri contenenti travoprost o timololo che non sono stati riferiti con DuoTrav, includono: Effetti nell’occhio: visione doppia, formazione di croste sulla palpebra, palpera curva, cambio del colore dell’iride. Effetti nel corpo: arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, dolore al petto, stroke, riduzione del flusso sanguigno al cervello, svenimento, bassi livelli di zucchero nel sangue, depressione, affaticamento generale, sensazione di intorpidimento o formicolio, diarrea, nausea, desquamazione della pelle, eruzioni cutanee, naso chiuso, perdita dei capelli. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.

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5. COME CONSERVARE DUOTRAV Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non usare il collirio dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione e sul flacone (indicata con “Scad.”). La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese. Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Per impedire infezioni, deve eliminare il flacone 4 settimane dopo la prima apertura e deve iniziare un nuovo flacone. Scriva la data di apertura nell'apposito spazio sull'etichetta e sulla confezione. I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene DuoTrav I principi attivi sono travoprost 40 microgrammi/ml e timololo 5 mg/ml. Gli eccipienti sono: Benzalconio cloruro, mannitolo, trometamolo, olio di ricino poliossidrilato idrogenato 40 (HCO-40), acido borico, disodio edetato, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua depurata. Per mantenere i normali livelli di acidità (livelli di pH) si aggiungono piccole quantità di acido cloridrico. Descrizione dell’aspetto di DuoTrav e contenuto della confezione

DuoTrav è un liquido (una soluzione limpida, incolore) fornito in una confezione contenente un flacone di plastica da 2,5 ml con tappo a vite oppure in una confezione contenente tre o sei flaconi di plastica da 2,5 ml con tappi a vite. Ciascun flacone è inserito in un involucro. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. Titolare dell'autorizzazione all'immissione Produttore in commercio Alcon Laboratories (UK) Ltd., S.A. Alcon - Couvreur N.V., Boundary Way, Rijksweg 14, Hemel Hempstead, B - 2870 Puurs, Herts HP2 7UD, Belgio. Regno Unito.

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Per ulteriori informazioni su DuoTrav, contatti l’ufficio Alcon locale. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg SA Alcon-Couvreur NV

+ 32 (0)3 890 27 11 (België/Belgique/Belgien)

Lietuva Alcon Pharmaceuticals Ltd. atstovybė

+ 370 5 2 314 756

Česká republika Alcon Pharmaceuticals (Czech Republic) s.r.o.

+ 420-225 377 300

Magyarorszag Alcon Hungary Pharmaceuticals Trading Ltd

+ 36-1-463-9080

Danmark Alcon Danmark A/S

+ 45 3636 3434

Nederland Alcon Nederland BV

+ 31 (0) 183 654321

Deutschland Alcon Pharma GmbH

+ 49 (0)761 1304-0

Norge Alcon Norge AS

+ 47 67 81 79 00

Ελλάδα Κύπρος Άλκον Λαµποράτορις Ελλάς ΑΕΒΕ

+ 30 210 68 00 811 (Ελλάδα)

Österreich Alcon Ophthalmika GmbH

+ 43 (0)1 596 69 70

Eesti Alcon Eesti

+ 372 6262 170

Polska Alcon Polska Sp. z o.o.

+ 48 22 820 3450

España Alcon Cusí, S.A.

+ 34 93 497 7000

Portugal Alcon Portugal – Produtos e Equipamentos Oftalmológicos, Lda.

+ 351 214 400 330

France Laboratoires Alcon

+ 33 (0)1 47 10 47 10

Slovenija Alcon Pharmaceuticals, Podružnica v Ljubljani

+ 386 1 422 5280

Ireland Malta United Kingdom Alcon Laboratories (UK) Ltd.

+ 44 (0) 1442 34 1234 (United Kingdom)

Slovenská Republika Alcon Pharmaceuticals Ltd – oz

+ 421 2 5441 0378

Island K. Pétursson ehf.

+ 354 – 567 3730

Suomi/Finland Alcon Finland Oy

+ 358 (0)9 8520 2260

Italia Alcon Italia S.p.A.

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Sverige Alcon Sverige AB

+ 46 (0)8 634 40 00 E-post:receptionen@alconlabs.com

Latvija Alcon Pharmaceuticals Ltd

+ 371 7 321 121

Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il XXXXX.