ALCOL, DONNE E GIOVANI: UN IMPEGNO PER...

N. 2 Marzo-Aprile 2014Anno 1

PERIODICO DI AGGIORNAMENTO E CULTURA PER LO SPECIALISTA

Direttore scientifico Prof. Marcello Giovannini

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LIFESTYLEIl nesso plausibileche collega il sonnoe i chili in eccesso

ENDOCRINOLOGIAIl diabete insipidodal sintomo poliuriaalla diagnosi

ORTODONZIAAnomalie dento-faccialie prevenzione precoce:le indicazioni e i tempi

LIFESTYLEIl nesso plausibileche collega il sonnoe i chili in eccesso

ENDOCRINOLOGIAIl diabete insipidodal sintomo poliuriaalla diagnosi

ORTODONZIAAnomalie dento-faccialie prevenzione precoce:le indicazioni e i tempi

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SOMMARIO PERIODICO DI AGGIORNAMENTO E CULTURA PER LO SPECIALISTA

Autorizzazione del tribunale di Milano n. 386 del 2/12/2013

DIRETTORE RESPONSABILE: Silvano Marini

DIRETTORE SCIENTIFICO: prof. Marcello Giovannini

COORDINAMENTO SCIENTIFICO: prof.ssa Enrica Riva

RESPONSABILE MKT EDITORIA: Elisabetta Bossi

DIREZIONE, REDAZIONE, ABBONAMENTI E AMMINISTRAZIONE: Aretré srl - via Savona 19/a - 20144 Milanotelefono 02.8310.5112 fax 02.8310.5140 e.mail: [email protected]

STAMPA: Litorama spa, Mazzo di Rho (Mi)

TARGET: 7.500 pediatri SSN

PERIODICITÀ: bimestrale

SPEDIZIONE: Poste Italiane SpA - Spedizione in abbo-namento postale 70% - LO/MI

ABBONAMENTI: tariffa annuale € 25; copia arretrata (se disponibile) € 5 + spese di spedizione

L’Iva sull’abbonamento di Mondo Pediatrico e sul singolo numero è compresa nel prezzo di vendita ed è assolta dall’editore (a norma dell’art. 74 lett. C del Dpr 26/10/1972 n. 633)

I dati relativi agli abbonati sono trattati elettronicamente e utilizzati dall’editore per la spedizione di Mondo Pediatrico e di altro materiale medico-scientifi co. Ai sensi dell’art. 7 D. Lgs 30/06/2003 n. 196, è possibile consultare, modifi care e cancellare i dati o semplicemente opporsi al loro utilizzo scrivendo a: Aretré srl, Mondo Pediatrico, via Savona 19/a, 20144 Milano

Organo uf� ciale della Società Italiana di Nutrizione Pediatrica (SINUPE)

Aretré ha ottenuto la certifi cazione del proprio siste-ma qualità ISO 9001:2008Il sistema di Gestione è applicabile a: comunicazione istituzionale di prodotto; attività congressuali e corsi di formazione continua in sanità; creazione di siti e portali; attività editoriale

3 ◗ Editoriale Alcol, donne e giovani: un impegno per tutti

4 ◗ News 6 ◗ Eventi & congressi 8 ◗ Endocrinologia Review sul diabete insipido: dalla poliuria alla diagnosi B. Mariani, C. Arrizza, G.G. Pompili, C. Gualdi, G. Cefalo

16 ◗ Lifestyle La relazione plausibile tra il sonno e l’obesità E. Verduci, C. Arrizza, B. Mariani, C. Lassandro, M. Salvioni, E. Riva, M. Giovannini

26 ◗ Metabolismo Nefropatia diabetica: il punto sull’approccio A.E. Scaramuzza, M. Ferrari, V. Comaschi, S. Ungheri, M. Torcoletti, F. Stefani, G. Ramponi, F. Occhipinti, G.V. Zuccotti

32 ◗ Work in progress Il taglio cesareo elettivo e la sua in� uenza negativa sull’allattamento al seno M. Giovannini, G. Banderali

34 ◗ Ortodonzia Anomalie dento-facciali: indicazioni e tempi della prevenzione precoce G. Piergallini, A. Malerba, E. Frati, L. Strohmenger

40 ◗ Immunizzazione Approda anche in Italia il primo vaccino contro il meningococco B F. Salvini, E. Tota, C. Persico

47 ◗ Dalle aziende 48 ◗ Il messaggio

INFORMAZIONI PER GLI AUTORI

Il periodico Mondo Pediatrico pubblica contributi inediti relativi all’età evolutiva in forma di articoli di aggiornamento, review e commenti alla letteratura, casi clinici. Gli Autori dei contributi sono responsabili del loro contenuto e delle immagini allegate. La pub-blicazione dei testi e delle immagini è subordinata all’approvazio-ne della direzione e del coordinamento scientifi co ed è passibile di eventuali modifi che determinate dalle esigenze redazionali.

Il testo di contributi, in lingua italiana e formato digitale, deve es-sere corredato di un titolo succinto, dei nomi (per esteso) degli Autori con precisazione dell’istituto e/o ente di appartenenza, nonché nome, indirizzo e recapito telefonico dell’Autore per eventuali contatti e/o comunicazioni. Il testo dev’essere inoltre accompagnato da un riassunto (massimo 700 battute) in italia-no, titoli e didascalie di tabelle e fi gure (che vanno numerate in ordine progressivo), eventuale bibliografi a essenziale, con le voci elencate in base alle vigenti norme internazionali, identifi cate nel testo con numeri arabi ed elencate al termine del dattiloscritto nell’ordine in cui sono state citate. Le immagini, di dimensioni mi-nime pari a 100 x 150 mm, vanno inviate in fi le separati dal testo e dalle tabelle, preferibilmente in formato jpg o tiff e con risoluzione minima di 300 dpi (output).

Il materiale da pubblicare va indirizzato alla professoressa Enrica Riva, Clinica Pediatrica, Università degli Studi, Ospedale San Paolo, via A. di Rudinì 8, 20142 Milano

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EDITORIALE

3Marzo-Aprile 2014

Da tempo è noto come l’abuso di alcol rappresenti uno dei problemi di salute pubblica più rilevanti al mondo e come la sua prevenzione costituisca una sempre più urgente priorità non solo negli adulti, ma purtroppo sempre più spesso anche nei giovani adolescenti.

L’OMS raccomanda la totale astensione dal consumo di alcol � no ai 15 anni; con-siderato che nei giovani di 11-15 anni si de� nisce “comportamento a rischio” il consumo anche di una sola bevanda al-colica durante l’anno, in questa classe di età l’incidenza è rilevante e in continua preoccupante crescita (10-15 per cento circa); in questa fascia di età le differenze di genere sono meno evidenti che nel re-sto della popolazione, ad indicare come le giovani donne si approccino all’alcol più facilmente rispetto alle adulte.

La fotogra� a del panorama italiano scat-tata dal rapporto Istat 2013 non è con-fortante. A fronte di un lieve calo del con-sumo di alcol nella popolazione generale negli ultimi dieci anni, il dato relativo alla popolazione giovanile è allarmante: i comportamenti a rischio nei giovani (18-24 anni) raggiungono il 21 per cento nei maschi e il 9,5 per cento nelle femmine, mentre negli adolescenti (11-17 anni) si attestano al 12,4 per cento nei maschi e all’8,4 per cento nelle femmine. Le mode dilaganti e le nuove occasioni di abu-so (aperitivi, “happy hour”, discoteche, pub) rappresentano occasioni di socia-

lizzazione dove il “bere” diventa quasi a� nalisticamente il motivo dello “stare insieme”, spia di un nuovo modello cul-turale che si stacca dal passato, quando le bevande alcoliche rappresentavano parte integrante del pasto.

Altro importante fenomeno che emer-ge dai dati Istat, l’aumento del consumo di alcol nella popolazione femminile, in particolare in età fertile. L’aumento delle donne che consumano alcol suggerisce l’opportunità di sviluppo di una politica sanitaria di promozione della salute tesa a ridurre le evitabili implicazioni sul piano della salute e socio sanitario. Il rischio di sindrome feto-alcolica nel neonato o di disordini isolati alcol–correlati è assai più elevato di quanto si possa immaginare; la conoscenza degli aspetti diagnostico terapeutici, ma soprattutto degli stru-menti di prevenzione sono indispensabili per l’attività quotidiana di noi operatori addetti alla salute di mamma e bambino.

Il fenomeno è preoccupante e impone che ognuno elevi la propria sensibilità al problema, al � ne di individuare il più pre-cocemente possibile i soggetti a rischio, profondendo il proprio impegno per una prevenzione ef� cace, costante e pre-coce, che sappia far fronte all’in� uenza sempre più insistente di pressioni sociali, dinamiche di gruppo, messaggi mediati-ci e pubblicitari, che possono instaurare e perpetrare comportamenti dannosi a breve e lungo termine.

ALCOL, DONNE E GIOVANI: UN IMPEGNO PER TUTTI

Marcello Giovannini

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5Marzo-Aprile 2014

Decisamente un periodo ricco di rico-noscimenti per Marcello Giovannini, direttore scienti� co di Mondo Pedia-trico, che ha appena ricevuto il premio Isimbardi. E’ dal 1953 che la Provincia di Milano organizza la “Giornata della Riconoscenza” per conferire un rico-noscimento a cittadini e associazioni del territorio milanese che si siano distinti per la propria attività a favore delle comunità. Dal 1999 il riconosci-mento, che consiste in una medaglia d’oro e una targa, si chiama “Premio Isimbardi”. Ecco la motivazione per il professor Giovannini: «Professore emerito di pediatria dell’Università Statale di Milano, fondatore e presidente della Società Italiana di Nu-trizione Pediatrica (SINUPE), presidente della Società Italiana per l’Educazione alla Salute e dell’European Academy of Nutritional Sciences (EANS), ha saputo abbinare ad una professionalità di altissimo livello, corroborata da numerose pubblicazioni scienti� che in-ternazionali, l’attenzione per i bambini meno fortunati che lo ha portato ad essere presidente onorario della Ong “Village and development-V&D, in Cambogia”, e presidente di “Radici ed ali per i bambini del mondo”, associazione per il supporto educazionale e scolastico ai bambini cambogiani e alle loro famiglie.Ancora congratulazioni al professore per questo ulte-riore meritatissimo riconoscimento.

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AL PROFESSOR GIOVANNINIIL PREMIO ISIMBARDI

ABITUDINI ALIMENTARIE SINDROME METABOLICA

A ricordarci il dramma che stanno vivendo cinque milioni e mezzo di bambini siriani a causa di un con� itto che dura da più di tre anni e che appare interminabile, arriva un appello dell’attore Ewan McGregor, ambasciatore dell’Unicef per il Regno Unito, che chiede anche di aderire alla petizione “No Lost Generation”, lanciata dalle organizzazioni UNHCR. Save the Children, World Vision e Mercy Corps oltre alla stessa Unicef. In un video che si può vedere anche su YouTube, il popolare attore scozzese (protagonista di � m come “Trainspotting” e “Moulin Rouge!”, ma ha prestato la voce anche ai cartoon “Robots” e “Valiant”) spiega che «I bambini siriani stanno pagando un prezzo tremendo per questa crisi, senza i nostri sforzi per riavvicinarli all’istruzione corrono il rischio di diventare una generazione perduta». Cinque le richieste della petizione “No Lost Generation”:1. La � ne della violenza contro i bambini della Siria. Tutte le parti coinvolte nel con� itto devono rispettare pienamente il diritto umanitario, porre � ne al reclutamento di bambini e impegnarsi per una soluzione paci� ca di questo con� itto.2. La � ne del blocco degli aiuti umanitari. Le organizzazioni umanitarie devono poter raggiungere in sicurezza tutti coloro che soffrono. 3. La � ne degli attacchi agli operatori umanitari e contro le infrastrutture - soprattutto scuole e ospedali. 4. Un rinnovato impegno per la riconciliazione e la tolleranza in tutte le comunità colpite dal con� itto dove vivono bambini e giovani.5. Maggiori investimenti nell’istruzione e nella tutela psicologica per tutti i bambini colpiti dal con� itto. I bambini hanno bisogno di aiuto per riprendersi dai traumi che hanno affrontato e per acquisire le competenze di cui avranno bisogno per contribuire a ricostruire il loro paese e rafforzare la stabilità della regione.Per aderire alla petizione ci si può rivolgere all’indirizzo web in italiano Unicef.it/nolostgeneration oppure al sito Change.org.

Per gli adolescenti, trascurare la prima colazione - li-mitandosi a bere o mangiare qualcosa di dolce o ma-gari saltandola del tutto – signi� ca correre un rischio elevato di iperglicemia, sindrome metabolica e diabe-te quando avranno quarant’anni. Ad approfondire il rapporto tra il primo pasto della giornata dei ragazzi e la loro salute da adulti è stato uno studio dell’ Umea University svedese pubblicato sulla rivista Public Health Nutrition. Le abitudini e le condizioni di salute di quasi 900 individui sono state osservate per 27 anni, dall’età di 16 anni ai 43. E se i bene� ci della prima colazione sui parametri metabolici erano già stati ampiamente dimostrati da studi precedenti, l’indagine svedese ha fatto emergere che trascurare il primo pasto della gior-nata da adolescenti condiziona negativamente l’asset-to metabolico da adulti, indipendentemente dallo stile di vita a dall’indice di massa corporea.

LA PETIZIONE"NO LOST GENERATION"PER I BAMBINI SIRIANI

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NEWS

4 Marzo-Aprile 20144

USA: NUOVA CLASSIFICAZIONEPENALIZZA GLI AUTISTICI

GLI STRANIERI NON IN REGOLA E IL DIRITTO AL PEDIATRAPorta la data del 21 gennaio la circolare che la regione Lombardia ha inviato alle Asl e che stabilisce che i mi-nori stranieri con meno di 14 anni, con genitori immi-grati senza permesso di soggiorno potranno iscriversi al Servizio Sanitario Regionale.La circolare arriva in attuazione dell’accordo Stato-Regioni “Indicazioni per la corretta applicazione della normativa per l’assistenza sanitaria alla popolazione straniera”, che assicura l’accesso alle cure anche ai � gli di chi non è in regola con il permesso di soggiorno. Notare che l’accordo riguarda tutte le regioni, ma solo alcune l’hanno recepito formalmente, mentre le altre sono in attesa di ulteriori indicazioni operative riguar-danti in particolare proprio la tutela dei minori.Altre regioni, invece, come la Lombardia e l’Emilia-Romagna, nonostante non abbiano formalmente rece-pito l’accordo, l’hanno messo in pratica con apposite indicazioni regionali. In base alle indicazioni lombarde, può richiedere l’iscrizione al Servizio sanitario regionale ogni bambino � no ai 14 anni di età, � glio di cittadini stranieri senza permesso di soggiorno oppure di citta-dini comunitari senza copertura sanitaria. Richiesta e ottenuta l’iscrizione tramite la Asl, si tratterà di indivi-duare il pediatra di libera scelta negli appositi elenchi e contattarlo. Con l’iscrizione al Servizio sanitario regio-nale sarà anche possibile rivolgersi, senza ricetta, agli uf� ci di accettazione degli ambulatori pediatrici delle strutture accreditate. L’iscrizione sarà valida � no al 31 dicembre 2016 (o � no a quando il bambino compirà 14 anni).

Fa discutere, negli Stati Uniti, il nuovo sistema di clas-si� cazione dei disturbi psichici pubblicato meno di un anno fa dall’American Psychiatric Association. Secondo l’allarme lanciato dalla Columbia University School of Nursing di New York, infatti, in base alla nuova impo-stazione migliaia di bambini con disturbi dello spettro autistico potrebbero rimanere senza i servizi e l’assi-stenza che la loro condizione comporta. Gli esperti del-la Columbia University sottolineano infatti che le dia-gnosi di autismo e dei disturbi dello spettro autistico si ridurranno di un terzo. In particolare, rimarrebbe in-variato il numero di diagnosi per sindrome di Asperger ma si ridurrebbero di oltre il venti per cento le diagnosi di autismo e del 70 per cento circa le diagnosi di distur-bo pervasivo dello sviluppo non altrimenti speci� cato, che rientrano tra i disturbi dello spettro autistico.

IL PRIMO VERO SORRISOENTRO I DUE MESI DI ETÀ:I MASCHI PIÙ SORRIDENTIDELLE FEMMINEIl pianto e il sorriso sono i due principali strumenti di comunicazione del neonato ed è un momento di gioia per tutta la famiglia il primo vero sorriso, quando cioè non si tratta più di una semplice reazione � siologica ma di un vero e proprio atto comunicativo. Proprio il sorriso del neonato è l’oggetto di uno studio approfondito condotto al Centre for Brain and Cognitive Development della Birkbeck University di Londra, opportunamente ribattezzato “Babylab” e diretto da Caspar Addyman. In base ai questionari raccolti in due anni da 1400 genitori provenienti da 25 diversi paesi con la descrizione delle abitudini dei neonati, le canzoncine, i gesti e le parole che più stimolavano a sorridere i neonati emerge che nel 90 per cento dei casi il primo sorriso è molto precoce e arriva nei primi due mesi di vita, con i maschietti che sorridono in media 50 volte al giorno rispetto alle 37 delle femminucce.

LA TV IN CAMERETTACOSTA AI BAMBINIMEZZO CHILO IN PIÙ ALL'ANNOAvere la tv in camera costa ai bambini mezzo chilo di peso in più all’anno. Anche senza valutare il tempo trascorso davanti al piccolo schermo, basta la presenza della televisione in cameretta per aumentare di peso. La stima viene da uno studio statunitense pubblicato su Jama Pediatrics che ha coinvolto più di 6.500 bambini di età compresa tra i dieci e i 14 anni che sono stati seguiti per quattro anni. Il 59 per cento dei soggetti disponeva della tv nella propria stanza e questa evidentemente incideva sulle abitudini dei ragazzini, magari penalizzando le ore di sonno (e, come spieghiamo in un articolo su questo numero di Mondo Pediatrico, la deprivazione del riposo notturno è stata correlata al rischio di obesità). Prossimo passo, come annunciano gli autori, veri� care gli effetti di altri tipi di schermi che si trovano frequentemente nelle camerette dei ragazzi, come quelli dei computer e degli smartphone.

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7Marzo-Aprile 2014 7Marzo-Aprile 2014

NOVEMBRE

MILANOPEDIATRIA 201420-23 novembre Milano

Segreteria scienti� caClinica Pediatrica Ospedale San PaoloUniversità degli Studi di MilanoVia Rudinì 8, 20142 MilanoTel: 02 81844370Fax: 02 50323381e-mail: [email protected]: [email protected]

Segreteria scienti� caLuisa PieragostiniDaniela ChielloAssunta FabiChristiana FornariLaura LigiFabiola Valentini

Segreteria organizzativaPenta Eventi srl - Piazza Pio XI 62 00165 Roma Tel 0645491195 - Fax 0645435442 e-mail: [email protected]

AGGIORNAMENTI IN REUMATOLOGIA PEDIATRICAQuinti corso della Clinica pediatrica De Marchi21 maggioPalazzo Delle Stelline Sala Leonardo Corso Magenta 61 20123 Milano

Segreteria scienti� caMarta Torcoletti

Segreteria Organizzativa3000eventi - Via Lamarmora 3 20122 Milano Tel. 0289057219 [email protected]

9° GIORNATE PEDIATRICHE CALABRESI25-30 maggio Pizzo Calabro (VV) Centro congressi Napitia

Segreteria scienti� caAldo RandazzoGiuseppe Zampogna

Segreteria organizzativaViaggi Pandosia Via Pasquali 177/179 87040 Mendicino (CS) Tel 0984632827 e-mail: [email protected]

LE SFIDE DELLA PEDIATRIA28-31 maggio Sorrento (NA)Grand Hotel Vesuvio

Segreteria scienti� caGiuseppe Coppola, NapoliRenato Cutrera, RomaLivio D’Isanto, SalernoFulvio Esposito, NapoliLuigi Morcaldi, SalernoGiuseppe Ruggiero, SalernoRenato Vitiello, Napoli

Segreteria organizzativaCenter comunicazione & congressiVia G. Quagliariello 27 80131 Napoli Tel 08119578490 - Fax 08119578071e-mail [email protected]

GIUGNO

XXIV EUROPEAN CONGRESS OF PERINATAL MEDICINE 4-7 giugno FirenzeCentro Congressi Vittoria

Segreteria organizzativaMCA Events - via Binda 34 20143 Milano Tel: 0234934404 - Fax 0234934397 e-mail: [email protected]

70° Congresso italiano di pediatria Congresso Nazionale Congiunto SIP, SICuPP, SITIPUN MARE DI BAMBINI11-14 giugno PalermoPolo didattico Università

degli studi di Palermo Edi� cio 19

PresidenteGiovanni CorselloPresidente onorarioLorenzo Pavone

Segreteria organizzativaBiomedia - Via L. Temolo 4 20126 Milano Tel 0245498282 - Fax 0245498199 www.biomedia.net

LUGLIO

ONE DAY ON CEREBELLAR ABNORMALITIES4 luglio GenovaCISEF, Centro Internazionale di Studi e Formazione Germana Gaslini

PresidenteLuca Ramenghi

Segreteria organizzativaMCA Events - Via A. Binda 34 20143 MilanoTel 0234934404 - Fax. 0234934397e-mail: [email protected]

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EVENTI & CONGRESSI

6 Marzo-Aprile 2014

MONACO: LE NUOVE ACQUISIZIONIDEL PROGETTO “EARLYNUTRITION”Dal 13 al 15 marzo si è tenuto a Monaco di Baviera il secondo congresso in-ternazionale “The Power of Programming”, organizzato da Berthold Koletzko dell’Università di Monaco e coordinatore del progetto “EarlyNutrition”, � nan-ziato dalla Comunità europea per studiare gli effetti a lungo termine della nutri-zione nelle fasi precoci della vita sulla salute dell’organismo. Anche l’Italia è partner dell’iniziativa: è coinvolta nel Progetto CHOP (Childho-od Obesity Project) e i responsabili scienti� ci per il nostro paese sono Marcello Giovannini ed Enrica Riva della Clinica Pediatrica Ospedale San Paolo, Univer-sità di Milano. Al meeting hanno partecipato Elvira Verduci e Benedetta Mariani (Clinica Pediatrica Ospedale San Paolo, Università di Milano).Primo dato cruciale, il ruolo essenziale delle proteine nel primo anno di vita nel-lo sviluppo di obesità futura. I primi risultati inerenti il progetto CHOP sono già stati pubblicati, in particolare è risultato che i bambini che avevano assunto una formula ad apporto controllato di proteine mostrava nei primi 24 mesi di vita una crescita simile a quella dei bambini allattati al seno, mentre i bambini che avevano assunto una formula a maggior apporto proteico avevano evidenziato un maggiore BMI z score. Il dato sorprendente, che in-� uenzerà in maniera rilevante la pratica clinica in tema di nu-trizione infantile nel prossimo periodo, è che il contenuto differente di proteine presen-te nelle formule non è in gra-do solo di in� uenzare la cre-scita a due anni ma in� uenza il rischio di sviluppare obesità in età scolare, a sei anni. Di recente pubblicazione sull’American Journal of Clini-cal Nutrition, il dato che il BMI a sei anni dei bambini allattati con formula a maggior con-tenuto proteico è signi� cativamente maggiore rispetto a quello dei bambini allattati con formula a minor contenuto proteico. Viene quindi a cadere de� niti-vamente il concetto di “more is better”: nel caso delle proteine, anzi, dal punto di vista scienti� co risulta vero il contrario, per lo meno nel primo anno di vita. Impensabili i cambiamenti che potranno esserci nelle pratiche nutrizionali del bambino; fondamentale poter pensare di intervenire in modo netto sin dalla nascita, soprattutto sui gruppi di bambini a rischio, per prevenire patologie come l’obesità e le sue complicanze. A Monaco, numerosi relatori hanno anche sottolineato come un corretto stile di vita della donna, già prima del concepimento, sia essenziale per un corretto sviluppo del bambino. Ancora una volta l’accento è stato posto sull’importanza di una vita sana. Un elevato BMI, quindi uno stato di adiposità, e il fumo nel periodo pregravidico si associano, per esempio, a un aumento del rischio di obesità nel bambino. E’ stato quindi evidenziato come per la salute del na-scituro sia necessario occuparsi anche della salute della madre; nel periodo preconcezionale, infatti, il buono stato di salute della futura mamma, il suo stile di vita e la corretta alimentazione in� uenzano in primo luogo il successo del concepimento e il normale sviluppo embrionale, ma anche e soprattutto “il programma di volo” del bambino nelle fasi successive della vita.

Cade de� nitivamente il concetto "more is better".

Anzi, nel caso delle proteine risulta vero il

contrario, per lo meno nel primo anno di vita.

Marzo-Aprile 2014

MAGGIO

SINDROMI MALFORMATIVE E MALATTIE METABOLICHE EREDITARIECorso di formazione per specializzandi (ONSP, Osservatorio Nazionale Specializzandi Pediatria)8-10 maggio MilanoMilan Marriott Hotel

Segreteria organizzativaBiomedia - Area convegniVia L. Temolo 4 - 20126 MilanoTel: 02 45498282 - Fax 02/45498199 www.biomedia.net

XIV UPDATE DI NEONATOLOGIA15-16 maggio FirenzeHotel Hilton Garden Inn

Segreteria scienti� caCarlo Dani

Segreteria organizzativaBiomedia - Via L. Temolo 4 - 20126 Milano Tel 0245498282 - Fax 0245498199 e-mail: [email protected]

1° INCONTRO NEONATOLOGICO DELL’OSPEDALE SAN FILIPPO NERI17 maggio RomaCentro congressi San Filippo Neri

CALENDARIO

SINDROMI MALFORMATIVE

XIV UPDATE DI NEONATOLOGIA

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9Marzo-Aprile 2014

utile non solo per la diagnosi di diabete insipi-do, ma anche per identi� care precocemente i soggetti affetti e asintomatici.

Fisiologia dell’arginina-vasopressinaL’arginina-vasopressina (AVP), conosciuta an-che con il nome di ormone antidiuretico (ADH), è un ormone prodotto dalla neuroipo� si (più precisamente dai neuroni magnocellulari loca-lizzati nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo, i cui assoni aggettano nell’ipo-� si posteriore). La principale azione � siologica dell’ADH, il cui gene (AVP-neuro� sina II, AVP-NPII) è localiz-zato sul cromosoma 20, riguarda il controllo dell’escrezione dell’acqua: agendo a livello delle cellule che rivestono il tubulo distale e i dotti collettori midollari del rene, promuove infatti la concentrazione delle urine. L’ADH viene sintetizzato a partire da un precur-sore polipeptidico (la vasopressina-neuro� sina 2-copeptina) che viene accumulato in vescico-le neurosecretrici, trasportato lungo gli assoni del tratto ipotalamo-ipo� sario, processato ed in� ne immagazzinato nella neuroipo� si � no al suo rilascio nel sangue periferico.Gli stimoli per la secrezione di ADH sono so-prattutto l’aumento dell’osmolarità plasmatica (percepito da speci� che cellule site nell’ipota-lamo, gli osmocettori, sensibili anche a piccole variazioni della concentrazione di soluti tra cui il sodio), ma anche la diminuzione del volume circolante (percepita dai barocettori carotidei dell’arco aortico).L’ADH rilasciato nel sangue si lega a speci� ci recettori presenti sulle cellule dell’epitelio tu-bulare renale, i recettori V2 (AVPR2), associati a proteine G; il legame attiva l’adenilato ciclasi, che a sua volta stimola le protein chinasi in-tracellulari, le quali favoriscono l’inserimento, sulla super� cie luminale delle cellule del tu-bulo collettore, di speci� ci canali per l’acqua (le acquaporine). Le acquaporine, a loro volta, permettono il passaggio dell’acqua dal lume del tubulo all’interno delle cellule, favorendo, quindi, la concentrazione delle urine(2,3).I difetti nella secrezione o nella funzionalità dell’ormone antidiuretico, che conducono allo sviluppo del diabete insipido, sono nella maggior parte dei casi acquisiti; tuttavia, sono possibili an-che forme idiopatiche oppure su base genetica.

Diabete insipido centrale (CDI)Il diabete insipido centrale è una condizione caratterizzata da una carente secrezione di

ADH, secondaria alla distruzione o alla dege-nerazione dei nuclei ipotalamici deputati alla sua produzione. Per quanto riguarda le forme su base genetica, i difetti genetici che portano alla carente pro-duzione di ADH sono generalmente causati da mutazioni nella regione codi� cante del gene per ADH o per il suo precursore.La genetica del diabete insipido centrale è comunque piuttosto complessa. Si conosco-no, in ordine di frequenza: forme autosomico dominanti, forme autosomico recessive, forme X-linked.– Le forme autosomico dominanti sono le più

comuni. Sono state descritte numerose mu-tazioni. In genere i segni clinici non si ma-nifestano alla nascita, ma nel bambino più grande; nelle prime fasi la carenza di ADH è solo parziale e frequentemente il diabete viene slatentizzato solo dalla deprivazione di � uidi(4).

– Tra le forme autosomico recessive va citata la sindrome di Wolfram, un disordine raro e complesso, caratterizzato da combinazione variabile di diabete insipido, diabete melli-to, atro� a ottica e sordità, legato a mutazioni del gene WFS1 (wolframina), localizzato sul cromosoma 4p(4).

– Le forme X-linked colpiscono esclusivamen-te soggetti di sesso maschile e generalmen-te si manifestano abbastanza precocemente (pochi mesi/anni di vita)(4).

Per quanto riguarda le forme acquisite di dia-bete insipido centrale, le possibili cause sono le seguenti:– Tumori primitivi o metastasi a carico del si-

stema nervoso centrale con coinvolgimento della regione ipotalamo-ipo� saria. Nel bam-bino, i tumori primitivi del SNC più frequen-

Nei meccanismi � siopatologici alla base del diabete insipido,

un ruolo centrale (in termini di carenza o di resistenza alla sua azione) spetta all'arginina-vasopressina, nota anche

come ormone antidiuretico, che contribuisce a regolare l'escrezione

di liquidi dall'organismo.

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ENDOCRINOLOGIA

8 Marzo-Aprile 2014

niziamo sottolineando che il diabete insipido (DI) è una ma-lattia caratterizzata da poliuria, in particolare dalla produzione di elevate quantità di urine di-luite. In assenza di una diuresi

da soluti, che può per esempio essere indotta dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (come accade nel diabete mellito scar-samente controllato), la poliuria è sostanzial-mente riconducibile a tre cause:

1 ◗ Carenza di arginina-vasopressina (diabete insi-pido centrale, Central Diabetes Insipidus o CDI)2 ◗ Resistenza all’azione dell’arginina-vasopres-sina (diabete insipido nefrogenico, Nephroge-nic Diabetes Insipidus o NDI)

Review sul diabete insipido:dalla poliuria alla diagnosi RIVEDIAMO, CON L’AUSILIO DI UN CASO CLINICO ELOQUENTE, L’ITER DIAGNOSTICO CHE PARTENDO DALLA PRODUZIONE DI ELEVATE QUANTITÀ DI URINE DILUITE, CONDUCE A INDIVIDUARE QUESTA PATOLOGIA E A DIFFERENZIARE IL DIABETE INSIPIDO CENTRALE DAL DIABETE INSIPIDO NEFROGENICO ATTRAVERSO IL TEST DI ASSETAMENTO, IL TEST CON DESMOPRESSINA E LA RM, OLTRE AGLI ULTERIORI APPROFONDIMENTI CHE CONSENTONO DI INQUADRARNE IL MOVENTE EZIOLOGICO.

Benedetta Mariani1, Chiara Arrizza1, Giovanni Guido Pompili2, Claudia Gualdi1, Graziella Cefalo1

1 Clinica Pediatrica Ospedale San Paolo – Università di Milano2 U.O. Radiologia Ospedale San Paolo – Università di Milano

I3 ◗ Eccessivo introito di liquidi (polidipsia pri-maria).Come si può notare nella Tabella 1, nel bam-bino la poliuria è de� nita come l’escrezione di un volume di urine superiore a 2 l/m2/24 ore oppure a circa 150 ml/kg/24 ore alla nascita, a 100-110 ml/kg/24 ore � no ai due anni di vita e a 40-50 ml/kg/24 ore nel bambino più grande, nell’adolescente e nell’adulto(1).In termini epidemiologici, il diabete insipido è una patologia rara (prevalenza di 1:25000), che presenta un andamento su base familia-re in meno del dieci per cento dei casi; in tali forme, il modello di ereditarietà appare estre-mamente variabile (autosomico dominante, autosomico recessivo oppure X-linked)(1).Una storia familiare di poliuria è importante e

TABELLA 1. LA DEFINI-ZIONE DI POLIURIA SECONDO LE ETÀ

NASCITA VOLUME DI URINE > 150 ML/KG/24 ORE

BAMBINO FINO AI DUE ANNI DI VITA VOLUME DI URINE > 100-110 ML/KG/24 ORE

BAMBINO DI ETÀ SUPERIORE AI DUE ANNI VOLUME DI URINE > 40-50 ML/KG/24 ORE


11Marzo-Aprile 2014 11Marzo-Aprile 2014

speci� co (PS 1001). L’ecogra� a dell’addome completo, con valutazione dell’apparato urina-rio, è risultata nella norma. Nel sospetto di diabete insipido, si decideva di procedere con il test di assetamento e successi-vamente con il test con desmopressina, con l’o-biettivo di ottenere una conferma diagnostica e di effettuare la successiva diagnosi differenziale tra il diabete insipido centrale e il diabete insipi-do nefrogenico.

Il test di assetamento si basa sul principio che, nel soggetto sano, l’aumento dell’osmolalità pla-smatica (provocato dall’interruzione dell’apporto di liquidi) induce la contrazione della diuresi e, di conseguenza, l’aumento dell’osmolalità urinaria. Nel soggetto con diabete insipido questa rispo-

OSMOLALITÀ PLASMATICA (MOSM/KG)

NA+

(MMOL/L)

OSMOLALITÀ URINARIA

(MOSM/KG)

PS URINARIO

PESO(KG)

H 8:30* 292,08 142 335 1001 60,5

H 11:00 295,47 144 335 1001 60

H 13:00 287,53 140 335 1001 60

H 15:00 293,03 143 335 1001 59,7

*inizio test di assetamento

1001 59,7

L’ESITO DEL TEST DI AS-SETAMENTO

sta viene a mancare o per una riduzione della secrezione di ormone antidiuretico (diabete in-sipido centrale) o per una sua ridotta azione a livello dei recettori renali (diabete insipido nefro-genico).

Gli esami delle urine effettuati durante il test hanno documentato la persistenza di un bas-so peso speci� co (sempre <1005) e osmolalità urinaria invariata rispetto al basale. Veniva per-tanto confermato il sospetto clinico di diabete insipido.

A sua volta, il test con desmopressina si basa sul principio che, nel soggetto con una forma cen-trale di diabete insipido (legata, cioè, alla carente secrezione di arginina-vasopressina), la sommini-

OSMOLALITÀ PLASMATICA (MOSM/KG)

NA+

(MMOL/L)

OSMOLALITÀ URINARIA

(MOSM/KG)

PS URINARIO

PESO(KG)

H 2:00* 292,08 142 335 1001 61,1

H 4:00 289,97 141 370 1002 60,5

H 6:00 293,92 143 370 1002 59,8

H 8:00 298,14 145 370 1002 59,4

H 10:00** 297,86 145 790 1014 59,4

H 11:20 297,86 145 720 1012 58,9

H 12:00 298,00 145 755 1013 58,6

* inizio test di assetamento ** dopo 2 ore dall’inizio del test con desmopressina

PS PESO

L’ESITO DEL TEST CON DESMO-PRESSINA


ENDOCRINOLOGIA

10 Marzo-Aprile 2014Marzo-Aprile 2014

temente responsabili di diabete insipido sono germinomi e craniofaringiomi(1,5).

I germinomi all’esordio possono presenta-re, all’imaging cerebrale, esclusivamente un assottigliamento parziale o completo del peduncolo ipo� sario; vanno però sospet-tati in tutti i casi di DI di nuova diagnosi, senza un’apparente causa nota, soprattut-to qualora sussista il de� cit di altri ormoni ipotalamo-ipo� sari. In questi casi, quindi, è fondamentale un follow-up neuroradio-logico inizialmente ravvicinato (ogni 4-6 mesi); la negatività dei marker tumorali (α-fetoproteina e β-hCG) non può escludere del tutto la diagnosi di tumore germinale(1,6).

Il craniofaringioma è il più frequente tumore sovrasellare benigno del bambino. Deriva dal tessuto embrionale della tasca di Rath-ke, la struttura da cui origina l’adenoipo� si. Caratteristicamente si manifesta con i segni e i sintomi dell’ipertensione endocranica (cefalea, vomito) e con disturbi visivi, legati alla compressione del chiasma ottico. Una percentuale signi� cativa di bambini, inoltre, manifesta disturbi endocrini tra cui, appun-to, il DI(1).

I tumori cerebrali possono infatti manife-starsi non solo con i classici sintomi dell’i-pertensione endocranica o con convulsioni, ma anche con sintomatologia squisitamente endocrinologica tra cui il diabete insipido(7).

– L’istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è un raro disordine proliferativo caratterizzato da in� ltrazione e accumulo di cellule del si-stema monocitico-macrofagico in diversi tes-suti. La presentazione clinica è eterogenea: può manifestarsi come singola lesione ossea oppure in forma sistemica. Il DI è una possi-bile manifestazione ed è presente in circa il 25 per cento dei pazienti con Istiocitosi. La malattia multisistemica (conivolgimento di due o più organi alla diagnosi) e l’interessa-mento del volto e del basicranio sono i mag-giori fattori di rischio per lo sviluppo di DI. L’assottigliamento del peduncolo ipo� sario può essere riscontrato nel 50-70 per cento dei pazienti che presentano DI e può esse-re presente anche prima dell’esordio del DI stesso(1,5,8,9).

– Forme autoimmuni: soprattutto in pazienti affetti da disordini autoimmunitari, è possibi-le riscontrare anticorpi diretti contro le cellu-le secernenti ADH (AVPc-Abs), anche prima

Riportiamo il caso di una ragazza, G.B., 12 anni e 8 mesi di età, giunta alla nostra osservazione per effettuare accertamenti in merito alla comparsa di poliuria e polidipsia.

Anamnesi familiare negativa per patologie meta-boliche, endocrinologiche e renali.Anamnesi � siologica: accrescimento staturo-ponderale regolare sino all’età di 9 anni. Succes-sivamente, comparsa di sovrappeso. Sviluppo psicomotorio nel complesso regolare: all’età di 8 anni, G.B. ha eseguito accertamenti presso gli ambulatori di neuropsichiatria infantile dell’O-spedale San Paolo per dislessia, discalculia e di-sgra� a. Effettua tuttora regolare follow-up. Me-narca all’età di 11 anni e 5 mesi. Anamnesi patologica remota negativa.

G.B. ha sempre goduto di buona salute sino all’età di 12 anni e 4 mesi quando, per la com-parsa graduale di poliuria e polidipsia, è stata sottoposta, su consiglio del curante, ai seguenti accertamenti: – esame delle urine (pH 6, PS 1010, restante ne-

gativo)– dosaggio plasmatico ormone antidiuretico

(1,3 pg/ml, con vn 0-6,7) e osmolalità plasma-tica (295,4 mOsm/kg, con vn 285-295).

In considerazione dell’esito degli accertamenti veniva consigliato un opportuno monitoraggio clinico. Successivamente, nell’arco di circa due mesi, per un progressivo aumento dell’assunzione di liqui-di (� no a 8-9 l/die), la ragazza è stata inviata dal curante alla Clinica pediatrica dell’Ospedale San Paolo per ulteriori approfondimenti diagnostici.

All’ingresso in reparto, G.B. presentava buone condizioni generali. I parametri antropometrici evidenziavano: peso 61 kg (90°-97°ple), altezza 151 cm (25°ple), BMI 26,75 kg/m2 (sovrappeso secondo le curve di Cole et al). Super� cie cor-porea 1,6 m2. Cute e mucose normoidratate; obiettività cardio-toraco-addominale ed esame obiettivo neurolo-gico e sensoriale nella norma. Pressione arteriosa: 104/52 mmHg. Bilancio idri-co delle 24 ore: entrate 8,153 l, uscite 8,100 l.

Durante il ricovero sono stati effettuati gli esami ematochimici di primo livello volti ad indagare le cause della poliuria (glicemia, elettroliti plasma-tici, funzionalità renale), con risultati nella norma, ed esame delle urine, che documentava la pre-senza di urine caratterizzate da un basso peso

CASO CLINICO


13Marzo-Aprile 2014

codi� ca per AVPR2. Si manifestano princi-palmente nel sesso maschile; occasional-mente la malattia si può manifestare anche nel sesso femminile, per un fenomeno di inattivazione del cromosoma X.

La resistenza all’azione dell’ADH è mol-to variabile a seconda della mutazione. La maggior parte dei soggetti affetti non pre-senta un aumento dell’osmolarità urinaria a seguito della somministrazione dell’analogo sintetico dell’ADH (la desmopressina), a te-stimonianza del fatto che la mutazione coin-volge proprio il recettore renale; solo pochi soggetti rispondono adeguatamente (cioè concentrando le urine) a questo tipo di sti-molo, indicando che in alcuni casi il difetto del recettore è solo parziale e può essere superato da alte dosi di ADH o di desmo-pressina. In questi pazienti, di conseguenza, il rischio di severa disidratazione ipertonica è lievemente inferiore(4).

– Le forme autosomico recessive sono causa-te da mutazioni nei geni che codi� cano per AQP2. Nella maggior parte dei soggetti af-fetti il difetto è molto severo, con elevata dif-� coltà a concentrare le urine e conseguente marcato rischio di disidratazione ipertonica in caso di restrizione di � uidi; solo in alcuni casi la resistenza è parziale(4).

– Le forme autosomico dominanti sono piut-tosto rare e sono causate da mutazioni nel gene che codi� ca per AQP2 (differente, però, dalla forma AR)(4).

La causa principale delle forme acquisite è in-� ne rappresentata essenzialmente dai farmaci: come litio, foscarnet, clozapina, rifampicina, meticillina, amfotericina B, vincristina(14).

Le manifestazioni cllinicheCome già accennato, le tipiche manifestazio-ni del diabete insipido includono soprattutto persistente poliuria e conseguente polidipsia come tentativo di compenso delle perdite idri-che. Secondo l’età del paziente, tuttavia, la sintomatologia può variare; sicuramente, un ruolo di primo piano viene interpretato dalla capacità e dalla possibilità di reintegrare le scorte di � uidi(1,14).I bambini più piccoli (lattanti) presentano spes-so scarso accrescimento staturo-ponderale, episodi febbrili ricorrenti senza causa apparen-te, vomito, irritabilità e pianto inconsolabile; se allattati, mostrano suzione vigorosa. Il cambio del pannolino è molto frequente, come conse-

guenza della poliuria. Se il bambino non riesce ad assumere liquidi può anche andare incontro a severa disidratazione. Nelle forme più seve-re, inoltre, l’ipernatremia e la disidratazione iperosmolare possono indurre crisi convulsive o coma(14).Nei bambini più grandi, oltre alla poliuria pos-sono veri� carsi enuresi e nicturia. Il sonno può non essere riposante, con conseguente ten-denza all’affaticabilità e all’irritabilità(14).Nelle forme di diabete insipido centrale acqui-sito sono possibili altri sintomi di accompagna-mento quali cefalea, disturbi visivi, de� essio-ne o arresto della crescita staturale, mancato sviluppo puberale oppure arresto dello stesso, oltre che segni e sintomi legati al de� cit di altri ormoni ipo� sari(1,5).

Le tappe del percorso diagnosticoIl primo step nella diagnosi di diabete insipido è la conferma dell’effettiva presenza di poliuria (vedi Tabella 1), con l’esclusione di altre possi-bili cause (per esempio iperglicemia, ipercal-ciuria, uremia). Risultano quindi fondamentale la raccolta delle urine delle 24 ore con misura-zione del peso speci� co, e la valutazione della funzionalità renale e degli elettroliti plasmatici. La presenza di poliuria non associata alla pre-senza di diuresi da soluti avvalora il sospetto di DI. Nella maggior parte dei casi gli esami basali non sono suf� cienti per formulare la diagnosi e risulta quindi indispensabile effettuare il test di assetamento, che permette di distinguere la polidipsia primaria dal vero DI(1,14).Prima di effettuare il test di assetamento, è fondamentale misurare, al mattino, gli elet-

Secondo l'età del paziente, la sintomatologia può variare: i lattanti presentano inadeguata crescita staturo-

ponderale, episodi febbrili immotivati, irritabilità e pianto inconsolabile; nei più grandi, oltre alla poliuria

possono veri� carsi enuresi e nicturia.


ENDOCRINOLOGIA


ENDOCRINOLOGIA

12

strazione dell’analogo sintetico dell’arginina-vasopressina (la desmopressina) favorisce la contrazione della diuresi, in quanto questa si lega ai suoi recettori renali, funzionalmente integri.Al contrario, invece, le forme di diabete in-sipido nefrogenico non rispondono alla de-smopressina, in quanto i recettori renali o, meno frequentemente, le acquaporine, non sono in grado di promuovere il riassorbimen-to d’acqua.

L’esito del test confermava il sospetto di dia-bete insipido centrale per riscontro di au-mento dell’osmolalità urinaria a seguito della somministrazione di desmopressina per via endovenosa.G.B. ha quindi intrapreso terapia con desmo-pressina per via orale a un dosaggio iniziale di 60 μg per due volte al giorno, facendo ri-scontrare un rapido bene� cio: la poliuria si è infatti rapidamente ridotta, con conseguente drastica riduzione dell’intake di liquidi. Alla di-missione, ecco il bilancio idrico delle 24 ore: entrate 3,280 l, uscite 3,400 l.

A completamento delle indagini, la paziente è stata sottoposta a RM encefalo con mezzo di contrasto con studio della regione ipotalamo-ipo� saria, che ha mostrato la mancanza del ti-pico segnale “brillante” della neuroipo� si: un dato compatibile con la presenza di diabete insipido centrale. Non sono state riscontrate lesioni espansive (indicative, per esempio, di germinomi o di craniofaringiomi) né immagini suggestive per istiocitosi a cellule di Langerhans.

Durante il ricovero, G.B. ha effettuato una ra-diogra� a del cranio per valutare l’eventuale presenza di immagini compatibili con lesioni litiche da istiocitosi a cellule di Langerhans e il dosaggio dei marker tumorali su siero (α-fetoproteina e β-hCG), risultato nella nor-ma. La valutazione della funzionalità ipo� saria non ha evidenziato altri segni di ipopituitari-smo. Sono tuttora in corso le indagini geneti-che e la ricerca degli autoanticorpi. La diagnosi è attualmente compatibile con diabete insipido centrale di tipo idiopatico. È già stata programmata una ulteriore RM dell’encefalo a 3-4 mesi dalla precedente, al � ne di escludere la comparsa di lesioni espan-sive non ancora evidenziabili all’esordio del diabete insipido.

dell’esordio clinico del DI(5,10,11,12). Il processo autoimmune è caratterizzato da in� amma-zione del peduncolo ipo� sario e della neu-roipo� si, con un quadro di assottigliamento del peduncolo stesso(10).

– Forme vascolari: lesioni cerebrali ipossico-ischemiche possono provocare DI. L’interes-samento della neuroipo� si è suggerito dalla mancata captazione del mezzo di contrasto in questa sede(1,5).

– Interventi neurochirurgici/traumi: la perdi-ta di funzione della neuroipo� si secondaria a traumi oppure a interventi chirurgici che coinvolgano la regione ipotalamo-ipo� saria è comune e presenta un caratteristico anda-mento in tre fasi. La prima fase di DI (poliu-ria e conseguente polidipsia) dura da uno a quattro giorni ed è seguita da un periodo di oliguria, che ri� ette la degenerazione delle cellule secernenti ADH, con conseguente rilascio in circolo delle scorte dell’ormone. Successivamente, a circa una settimana dal danno, si instaura il DI permanente(1).

– Le forme idiopatiche rappresentano diagno-si di esclusione(1).

Diabete insipido nefrogenico (NDI)Il diabete insipido nefrogenico è una condizio-ne caratterizzata dall’insensibilità delle cellule del nefrone distale all’azione dell’ADH. Per quanto riguarda le forme su base genetica, a causa di mutazioni nei geni che codi� cano per AVPR2 oppure per le acquaporine 2 (AQP2), il nefrone distale è insensibile all’azione anti-diuretica dell’ADH e di conseguenza perde la capacità di concentrare le urine.Le forme congenite di diabete insipido nefro-genico sono rare, complesse da trattare, mani-feste sin dalle prime settimane di vita. Poiché il latte materno ha un basso contenuto di sodio e di proteine, con un conseguente minor ca-rico di soluti a livello renale, i neonati allattati al seno possono non manifestare alla nascita la poliuria e la polidipsia, che si presentano più tardi, con il cambio della dieta. Nelle for-me congenite non controllate è possibile la comparsa di ritardo mentale, probabilmente secondaria a ripetuti episodi di disidratazione e ai conseguenti repentini squilibri elettroliti-ci(13,14). Si distinguono, in ordine di frequenza: forme X-linked, forme autosomico recessive, forme autosomico dominanti.– Le forme X-linked sono le più comuni e sono

causate da mutazioni variabili nel gene che

RM: due scansioni sagittali T1-pesate Spin Echo: come si può notare, la neuroipo� si non è riconoscibile perché ha perso il normale segnale elevato in T1. Il peduncolo ipo� sario è riconoscibile ma presenta anch’esso un segnale alterato (ridotto). Collateralmente, si segnala la presenza di una cisti della ghiandola pineale.


15Marzo-Aprile 2014

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BIBLIOGRAFIA

I cardini del trattamentoIl trattamento del diabete insipido centrale prevede l’utilizzo terapeutico della desmopres-sina (DDAVP), un analogo sintetico dell’ADH che agisce selettivamente sui recettori renali V2 aumentando il processo di concentrazio-ne delle urine e riducendo il � usso urinario in modo dose-dipendente. La DDAVP è più resi-stente, rispetto all’ADH, alla degradazione e i suoi effetti hanno una durata che risulta circa tre-quattro volte maggiore(3).La DDAVP può essere somministrata per via orale, nasale oppure parenterale (sottocutanea o endovenosa). Le modalità che vengono più frequentemente utilizzate nella pratica clinica sono la via orale e la via nasale; la massima concentrazione plasmatica del farmaco viene

raggiunta in 40-55 minuti e il volume urinario si riduce nel giro di circa una-due ore. La durata d’azione è variabile (da 6 a 18 ore)(1). La DDAVP consente di ridurre l’osmolalità plasmatica e la natremia, con conseguente rapida scomparsa della sete e della polidipsia. È sempre buona regola intraprendere la tera-pia iniziando con un dosaggio ridotto, che si può eventualmente aumentare progressiva-mente in base alla risposta, che infatti risulta variabile da paziente a paziente(1,14).Da parte loro, le forme di diabete insipido nefrogenico si giovano invece della sommini-strazione di diuretici tiazidici a cui si può even-tualmente associare un diuretico risparmiatore di potassio nell'intento di prevenire l’ipokalie-mia(14).


ENDOCRINOLOGIA


troliti plasmatici (prestando particolare atten-zione alla sodiemia), l’osmolalità plasmatica e l’osmolalità urinaria.

Di seguito, ecco la formula per il calcolo dell’o-smolalità plasmatica(1): OsmP = 2x[Na+] + glicemia/18 + urea/2,8

Abbiamo riscontrato che in letteratura i termi-ni osmolalità e osmolarità vengono di sovente utilizzati per esprimere lo stesso parametro, nonostante abbiano un signi� cato teorico dif-ferente. L’osmolalità corrisponde infatti alla concentra-zione di una soluzione in termini di osmoli di soluto su kilogrammo di solvente (mOsm/kg); l’osmolarità, invece, esprime la concentrazione di una soluzione in termini di osmoli di soluto su litro di soluzione (mOsm/l)(15). Un’osmolalità urinaria superiore agli 800 mOsm/kg con osmolalità plasmatica inferio-re a 270 mOsm/kg esclude la diagnosi di DI, mentre la presenza di urine molto diluite, con osmolalità inferiore ai 300 mOsm/kg e osmo-lalità plasmatica superiore ai 300 mOsm/kg permette di diagnosticare il DI(14).

Il test di assetamentoL’indagine del test di assetamento si basa sul principio che il soggetto affetto da vero dia-bete insipido non riesce a concentrare le urine nonostante la restrizione idrica; questo non accade, invece, nei soggetti con polidipsia pri-maria che, producendo quantità adeguate di ADH correttamente funzionante, nel momento in cui vengono deprivati di liquidi contraggo-no correttamente la diuresi.Notare che il test è potenzialmente pericoloso e va pertanto condotto in ambiente ospedalie-ro protetto(14).In genere, una restrizione di � uidi al massimo di sette ore è suf� ciente per formulare la dia-gnosi.Durante il test è necessario monitorare costan-temente il bilancio idrico con misurazioni del peso corporeo, dell’osmolalità plasmatica e della sodiemia, del volume e dell’osmolalità urinaria(3).La diagnosi di diabete insipido si basa sulla di-mostrazione della presenza di aumento dell’o-smolalità plasmatica (>300 mOsm/l), associa-ta a riduzione dell’osmolalità urinaria (<300 mOsm/l oppure rapporto osmolalità urinaria/osmolalità plasmatica <1) e poliuria(1).

Il test con desmopressinaIl passo successivo, che consente di distingue-re il diabete insipido centrale (CDI) dal diabete insipido nefrogenico (NDI) è rappresentato dal test con desmopressina (DDAVP). Il test risulta positivo (vale a dire indicativo di diabete insi-pido centrale) se l’osmolalità urinaria aumen-ta dopo la somministrazione del farmaco. Al contrario, le forme di diabete insipido nefro-genico sono insensibili alla somministrazione di DDAVP, in quanto il difetto è localizzato a livello dei recettori renali(1).

Una volta formulata la diagnosi di diabete in-sipido centrale è indispensabile condurre ul-teriori indagini come la risonanza magnetica dell’encefalo con e senza mezzo di contrasto

per lo studio della regione ipotalamo-ipo� sa-ria, la radiogra� a del cranio (necessaria in caso di sospetta istiocitosi a cellule di Langerhans), il dosaggio dei marker tumorali (α-fetoproteina e β-HCG), la ricerca di autoanticorpi e le inda-gini genetiche(1,14,16).Alla risonanza magnetica, la neuroipo� si della maggior parte degli adulti sani e dei bambini presenta un segnale iperintenso (una “mac-chia brillante”) nelle immagini T1-pesate su un piano sagittale mediano. Tale segnale è nella maggior parte dei casi assente o di dimensio-ni notevolmente ridotte nei pazienti con CDI, mentre è conservato ne pazienti con polidipsia primaria(3).È importante anche uno stretto follow-up neu-roradiologico: diversi autori sono infatti con-cordi sulla necessità di ripetere l’imaging ce-rebrale ogni tre-sei mesi nei primi anni dopo l’esordio del diabete insipido(1,14).

Il diabete insipido impone anche di mettere in pratica uno stretto

follow-up di tipo neurologico: diversi autori suggeriscono infatti di ripetere l'imaging cerebrale ogni tre-sei mesi

dopo l'esordio della malattia.


17Marzo-Aprile 2014

La riduzione del sonnocome possibile concausa Per de� nizione, l’obesità essenziale è una pa-tologia cronica a genesi multifattoriale le cui maggiori componenti, genetiche e ambientali (nutrizione, attività � sica), si possono presen-tare con meccanismi, percentuali e modalità diverse. Tra i fattori eziologici legati allo stile di vita recentemente considerati come possibili elementi concausali � gura anche la riduzione della durata media del sonno. L’ipotesi di una possibile associazione tra una ridotta durata del sonno e l’obesità è insorta osservando che nelle ultime decadi i due feno-meni hanno mostrato un trend parallelo.Il riposo notturno varia in termini di quantità e di qualità durante le diverse fasi della vita: in particolare, almeno da un punto di vista quan-titativo, il sonno ha più importanza nell’età in-fantile, dove prevale tra l’altro la quota REM che infatti si riduce con l’età. Nel 2010, la National Sleep Foundation ha sti-mato che negli Stati Uniti la prevalenza dei co-siddetti “short sleepers” (sonno notturno <6 ore) si aggira intorno al 17-18 per cento. Un trend simile nella riduzione della durata media del sonno si è potuto osservare anche nell’e-tà pediatrica. Il 45 per cento degli adolescenti dorme meno di otto ore per notte, con un ul-teriore 31 per cento che dorme tra le otto e le nove ore per notte. Notare che la letteratura non fornisce un con-cetto univoco di “normale durata” e “depriva-zione” di sonno. Nell’età pediatrica per ridotta durata del sonno si intende una durata variabi-le tra le otto e le undici ore per notte secondo gli studi.La tabella 1 mostra i valori per de� nire i sog-getti ”short sleeper” a seconda dell’età pedia-trica considerata.

La deprivazione di sonnorispetto all’obesitàOltre alle classiche conseguenze di un ridotto riposo, la durata del sonno sembra associata a patologie croniche tra cui l’obesità, l’insulino-resistenza, il diabete mellito di tipo 2, i disturbi cardiovascolari e l’aumento della mortalità. La metanalisi degli studi pediatrici mostra come per ogni ora di sonno in più il rischio di so-vrappeso e obesità si riduca in media del 9 per cento. Alcuni studi epidemiologici suggerisco-no infatti che sia tra gli adulti sia tra i bambi-ni, gli “short sleepers” tendono ad avere un BMI più alto, una maggiore percentuale di

Figura 2. Di quanto sonno abbiamo bisogno? (National Sleep Foundation)

CATEGORIA DI “SLEEPER”

ETÀ (ANNI)

ORE DI SONNO RACCOMANDATE

SHORTESTMUCH

SHORTERSHORTER

< 5 ≥11 < 9 9-10 10-11

5-10 ≥10 < 8 8-9 9-10

≥ 10 ≥9 < 7 7-8 8-9

Neo

nati

(0-2

mes

i)

12-18 ore

Prim

issi

ma

infa

nzia

(3-1

1 m

esi)

14-15 ore

Und

er 3

-Tod

dle

rs

(1-3

ann

i)

12-14 ore

Età

pre

scol

are

(3-5

ann

i)

11-13 ore

Età

scol

are

(5-1

0 an

ni)

10-11 ore

Ad

oles

cenz

a (1

1-17

ann

i)

8,5-9,5 ore

Età

adul

ta

(ove

r 18

)

7-9ore

CATEGORIA DI “SLEEPER”

TABELLA 1. CATEGORIE DI "SLEEPERS" IN ETÀ PEDIATRICA (da “Is sleep duration associated with childhood obesity? A systematic review and metanalysis”, Obesity 2008)

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LIFESTYLE


a prima di tutto ribadito che nella società moderna l’obesità rappresenta un grave problema di salute pubblica che colpisce adulti e bambini sia nei paesi industrializzati sia in quelli in via

di sviluppo. Diversi studi hanno evidenziato un continuo aumento del tasso di obesità tra i bambini e gli adolescenti: l’analisi dei dati na-zionali del National Health and Nutrition Exa-mination Survey (NHANES) ha mostrato che negli Stati Uniti, nel periodo compreso tra il 1999 e il 2004, il 3,8 per cento dei soggetti tra i due e i 19 anni presentava un indice di massa corporea ≥99° percentile; secondo lo stesso studio, inoltre, la prevalenza globale di BMI ≥99° percentile è aumentata di oltre il 300 per cento dal 1976 e di oltre il 70 per cento dal 1994. I nuovi dati relativi al 2009-2010 con-fermano l’aumento globale di obesità infantile (tra i due e i 19 anni il 16,9 per cento dei sog-getti è obeso) ma, almeno in età prescolare, questo trend sembra per la prima volta in de-cremento: il Center of Disease and Prevention (CDC) ha infatti registrato, tra il 2008 e il 2011, una riduzione del tasso di obesità nei bambini tra i due e i quattro anni, in 19 stati americani

La relazione plausibiletra il sonno e l’obesitàTRA I VARI COFATTORI IN GRADO DI ALIMENTARE I CHILI IN ECCESSO, IN PARTICOLARE TRA QUELLI LEGATI ALLO STILE DI VITA, VIENE DA QUALCHE TEMPO PRESA IN CONSIDERAZIONE ANCHE LA RIDUZIONE DELLA DURATA MEDIA DEL RIPOSO NOTTURNO. VEDIAMO DUNQUE QUALI SONO LE IPOTESI PIÙ ACCREDITATE SU QUESTO NESSO POSSIBILE, SOTTOLINEANDO CHE IN OGNI CASO LA VALUTAZIONE DELLA TIPOLOGIA E DELLA QUALITÀ DEL SONNO È FONDAMENTALE NELL’INQUADRAMENTO CLINICO DEL PICCOLO PAZIENTE.

Elvira Verduci, Chiara Arrizza, Benedetta Mariani, Carlotta Lassandro, Michela Salvioni, Enrica Riva, Marcello GiovanniniClinica pediatria Ospedale San Paolo - Università di Milano

Vsui 43 analizzati (Figura 1). E’ dunque possibile che sia iniziata una controtendenza.Per quanto riguarda l’Italia, da un’indagine epidemiologica condotta nel 2012 dal ministe-ro della Salute è emerso che nei bambini di 8-9 anni la prevalenza del sovrappeso è di circa il 22,2 per cento, mentre l’obesità si assesta al 10,6 per cento, con maggior prevalenza nelle regioni meridionali.

Figura 1. Andamento dell'obesità infantile negli Stati Uniti

Diminuzione

Nessun cambiamento

Aumento

Non inclusi

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19Marzo-Aprile 2014

LEPTINA· ORMONE SECRETO

DALL’ADIPOCITA

· SEGNALA SAZIETÀ AL NUCLEO ARCUATO NELL’IPOTALAMO

CON CONSEGUENTE RIDUZIONE DELLO STIMOLO ALL’ASSUNZIONE DI CIBO

· VALORI MINIMI AL MATTINO E PROGRESSIVO AUMENTO NEL CORSO DELLA GIORNATA

GRELINA

· ORMONE RILASCIATO DALLE CELLULE GASTRICHE

· STIMOLA L’APPETITO

· SI RIDUCE RAPIDAMENTE DOPO L’INGESTIONE DI CIBO E AUMENTA SECONDO IL RITMO DEI PASTI

riduzione della durata del sonno. Nell’ultimo decennio, il tessuto adiposo è stato conside-rato un tessuto endocrino vero e proprio, se-cernente sostanze ormonali (“fat hormones” poi rinominati “adipocitochine”) che svolgono principalmente funzioni di regolazione dell’o-meostasi energetica. Nel circuito di regolazione dell’appetito sono coinvolte la leptina e la grelina. Entrambe fan-no parte del sistema dell’oressina, neuropep-tide sintetizzato dai neuroni ipotalamici che ha un ruolo fondamentale nella regolazione di alcuni meccanismi � siologici quali l’appetito, il mantenimento dello stato di veglia e la spesa energetica.Esperimenti condotti su modelli animali han-no mostrato che la deprivazione di sonno si associa a un’aumentata attività del sistema dell’oressina. Quest’ultima, stimolando il drive simpatico e la produzione di neuropeptide Y (NPY) da parte del nucleo arcuato, potrebbe essere implicata nella riduzione del rilascio della leptina dagli adipociti e nella riduzione della sensibilità all’insulina, rilevate in numero-si studi di laboratorio e clinici in caso di depri-vazione di sonno.Studi condotti su soggetti sottoposti a un’im-portante riduzione delle ore di sonno (quat-tro ore per notte) hanno mostrato come tale condizione si associ ad alterazioni dose dipen-dente dei valori di leptina, grelina, cortisolo e HOMA; in particolare in condizione di restri-zione di sonno si sono osservati valori minori di leptina e più elevati di grelina, cortisolo e HOMA. Dopo la restrizione di sonno, l’aumen-to del rapporto grelina/leptina è risultato re-sponsabile di un aumento dell’appetito del 23 per cento.In seguito a deprivazione di sonno sono sta-te riportate anche alterazioni nel pro� lo della secrezione della somatotropina (GH). Nell’a-dulto normale, un picco della concentrazione plasmatica di GH si veri� ca nella prima parte della notte. Spiegel e altri, nel valutare spe-rimentalmente gli effetti della deprivazione parziale di sonno, evidenziano una secrezione bifasica di GH con un picco prima dell’inizio del sonno e un più importante picco durante la veglia (corrispondente all’incirca all’orario dell’inizio dell’addormentamento in un regime di regolare sonno notturno di otto ore). Que-sta secrezione bifasica implica una maggiore esposizione dei tessuti ad elevate concentra-zioni di somatotropina in seguito alla riduzione delle ore di sonno, evento che potrebbe con-

Figura 4. Controllo ormonale dell'appetito e della fame (da “Metabolic consequences of sleep and sleep loss”. Sleep Med 2008)

NeuroneIntroito

alimentareSpesa

energetica

MelanocortinaNucleo arcuato

GrelinaPYY3-36

Leptina

Terzo ventricolo

Stomaco Insulina

Tessuto adiposoColon Pancreas

Recettore melanocortina MC4R (bloccato da AgRP)Recettore grelinaRecettore Y2R di NPY/PYY3-36 Recettore melanocortina (MC3R)Recettore Y1R di NPYRecettore leptina (o recettore insulina)

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LIFESTYLE


grasso corporeo e una maggiore circonferenza dell’addome o vita nei confronti di chi rispetta le ore di sonno raccomandate. Non è ancora stato possibile, ad oggi, de� nire una sicura relazione causale tra la deprivazio-ne di sonno e l’obesità, ossia la deprivazione di sonno potrebbe favorire l’aumento di peso, ma la stessa condizione di obesità potrebbe causare una riduzione della durata del sonno in modo indipendente o a causa di complican-ze quali le apnee ostruttive del sonno, il re� us-so gastroesofageo o i dolori articolari che può determinare. Diversi studi hanno comunque conferma-to l’associazione tra deprivazione di sonno e obesità. Una recente analisi retrospettiva pub-blicata nel 2013 ha sottolineato che, indipen-dentemente dalla presenza di altri fattori di rischio quali le apnee ostruttive del sonno, una riduzione della durata del sonno anche solo di un’ora rispetto a quanto raccomandato per l'età si associa a un aumentato rischio di ec-cesso ponderale. Anche dagli studi prospettici sembra emergere maggiormente il ruolo della

deprivazione di sonno sull’aumento di peso piuttosto che la relazione inversa. Per spiegare l’associazione tra restrizione di sonno e aumentato rischio di obesità sono stati ipotizzati diversi meccanismi (Figura 3). La letteratura evidenzia quelli relativi alla modi-� cazione di fattori ormonali e comportamen-tali che si instaurano come conseguenza della

Figura 3. Link tra deprivazione di sonno e obesità (da "Short sleep duration and weight gain”, Obesity 2008)

Secondo una recente analisi, indipendentemente da altri fattori

di rischio quali le apnee ostruttive del sonno, una riduzione di un'ora

del riposo notturno rispetto a quanto raccomandato aumenta il rischio

di eccesso ponderale.

DEPRIVAZIONE DI SONNO

AUMENTO DELL'APPETITO

MAGGIOR POSSIBILITÀ DI

MANGIARE

ALTERATA TERMOREGOLA-

ZIONE

AUMENTATA STANCHEZZA

AUMENTATO INTAKE

CALORICO

RIDOTTA SPESA

ENERGETICA

OBESITÀ

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21Marzo-Aprile 2014

tive del sonno (OSAS) si è evidenziata un’as-sociazione tra le apnee e l’insulino-resistenza. Tra i meccanismi proposti, oltre alla riduzione dell’attività � sica dovuta alla sonnolenza diur-na tipica di questi pazienti, c’è anche la depri-vazione di sonno che di per sé contribuirebbe ad alterare il metabolismo glucidico. Relativamente al metabolismo lipidico, una ri-duzione delle ore di sonno risulta associata a livelli più alti di colesterolo totale e più bassi di colesterolo HDL. I meccanismi ipotizzabili potrebbero essere legati all’aumentata astenia che la deprivazione di sonno comporta e alla conseguente riduzione dell’attività � sica, ma soprattutto all’aumentato intake calorico gior-naliero e alla condizione di stress che, tramite l’aumento del tono simpatico e la ridotta sen-sibilità all’insulina, stimolerebbe la lipolisi.Un recente studio pubblicato su Pediatrics ha analizzato un campione di 308 bambini in età scolare (4-10 anni), valutando la possibile asso-ciazione tra la durata del sonno e il pattern me-tabolico mediante il dosaggio di glicemia, in-sulinemia, pro� lo lipidico e indici in� ammatori (proteina C reattiva, PCR). Per quanto riguarda

il quadro lipidico, una persistente riduzione nella durata del sonno o una sua “non-conti-nuità” (sia infrasettimanale sia nei weekend) è risultata correlata con i livelli di trigliceridi; anche gli altri parametri indicativi di rischio metabolico, quindi colesterolo LDL, insuline-mia, PCR, sembrano in� uenzati dalla durata del sonno. Gli autori concludono affermando, inoltre, che più lunga e più stabile è la durata del sonno, minore è il rischio che nel bambino si manifestino alterazioni metaboliche. La re-

Secondo gli autori di un recente studio pubblicato su Pediatrics, più lunga e più stabile è la durata

del sonno, minore è il rischio che si manifestino alterazioni metaboliche.

Ai � ni preventivi sarebbe dunque importante la regolarità del riposo

notturno.

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LIFESTYLE


tribuire alle alterazioni del metabolismo gluci-dico riscontrate nella cronica deprivazione di sonno.Spiegel e altri dimostrano inoltre che il debi-to di sonno ha un impatto dannoso anche sul metabolismo dei carboidrati e sulla funzione endocrina: le alterazioni endocrine e meta-boliche osservate a seguito della privazione del sonno sembrano riprodurre alcune delle caratteristiche dell’invecchiamento, suggeren-do così che la cronica deprivazione del sonno potrebbe aumentare la gravità delle patologie legate all’età come il diabete e l’ipertensione. Inoltre, la privazione cronica di sonno potreb-be predisporre all’aumento di peso, aumen-tando l’appetito. Lo studio HELENA (Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescen-ce), condotto tra il 2006 e il 2008, ha osservato le abitudini nutrizionali, l’attività � sica e la du-rata del sonno di un campione di 3311 adole-scenti provenienti da dieci paesi europei, Ita-lia compresa. Oltre a confermare la presenza di un BMI più elevato negli “short sleepers”, curiosamente nei soggetti in cui la durata del sonno era inferiore alle otto ore per notte è stato riscontrato un aumento dell’appetito per i prodotti alimentari ad alto contenuto di grassi e carboidrati, come patatine, pizza, hamburger e snacks. Al contrario, la proporzione di adole-scenti che consuma più frequentemente frutta, verdura e pesce è maggiore in chi dorme più a lungo (>8 ore).Si è ipotizzato che tra i meccanismi che legano la ridotta durata del sonno all’aumento di peso corporeo ci sia anche la riduzione della spesa energetica. L’ipotesi è stata suggerita dall’evi-denza che i soggetti affetti da disturbi del son-no riferiscono mediamente una riduzione del livello di attività � sica. Dato l’esiguo numero di studi pubblicati sul tema, risulta dif� cile trarre conclusioni generalizzabili. Oggi sembra comunque che la restrizione di sonno si associ all’incremento ponderale per l’aumento dell’appetito che comporta più che per una riduzione della spesa energetica.Uno studio neozelandese pubblicato sul Bri-tish Medical Journal nel 2011 ha sottolineato che a variare, a seconda della durata del son-no, non è semplicemente il BMI ma anche la composizione corporea. La mancanza di son-no può quindi in� uenzare negativamente non solo il peso, ma anche il rapporto tra massa grassa e massa magra. Le deprivazione di sonno sembra anche inter-ferire con il metabolismo glucidico e lipidico.

TABELLA 2. LE CONSE-GUENZE DELLA DEPRIVA-ZIONE DI SONNO

AUMENTO DEL RAPPORTO GRELINA/LEPTINA ➜ AUMENTO DELL’APPETITO

ALTERAZIONE DELLA SECREZIONE CIRCADIANA DI GH ➜ SECREZIONE

BIFASICA E MAGGIORE ESPOSIZIONE DEI TESSUTI A TALE ORMONE

AUMENTO DELL’APPETITO, SOPRATTUTTO PER ALIMENTI AD ALTO CONTENUTO DI GRASSI E CARBOIDRATI

➜ AUMENTATO INTAKE CALORICO

RIDUZIONE DEL LIVELLO DI ATTIVITÀ FISICA ➜ RIDUZIONE DISPENDIO

ENERGETICO

VARIAZIONE DEL RAPPORTO MASSA GRASSA/MASSA MAGRA ➜ AUMENTO

MASSA GRASSA

ALTERAZIONI METABOLICHE ➜ AUMENTO DELL’INDICE HOMA,

RIDOTTA TOLLERANZA GLUCIDICA, ALTERAZIONI DEL METABOLISMO LIPIDICO (AUMENTO DEI LIVELLI DI COLESTEROLO TOTALE, RIDUZIONE DEI LIVELLI DI COLESTEROLO HDL,

AUMENTO DEI LIVELLI DI TRIGLICERIDI)

AUMENTO DEL TONO SIMPATICO ➜ ALTERAZIONI PRESSORIE (AUMENTO PRESSIONE SISTOLICA E DIASTOLICA)

AUMENTO DEI LIVELLI DI CORTISOLO E DEI LIVELLI DI PCR ➜ AUMENTATA

RISPOSTA INFIAMMATORIA

Per il metabolismo glucidico è stata dimostra-ta un’associazione tra deprivazione di sonno e aumento dell’indice HOMA, indicativo di una ridotta sensibilità insulinica. Inoltre, attraverso il test di infusione endovenosa di glucosio, si è notata una riduzione del 40 per cento della tol-leranza al glucosio dopo cinque giorni di ridu-zione del sonno notturno a quattro ore rispetto al pieno riposo. Gli studi condotti sul legame tra durata del sonno e metabolismo glucidico hanno il limite di documentare solo gli effetti a breve termine della deprivazione di sonno, che, per ovvie ne-cessità dei soggetti esaminati, non può essere prolungata per più di pochi giorni. In più studi su pazienti affetti da apnee ostrut-

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23Marzo-Aprile 2014

TABELLA 4. IL NESSO TRA IL SONNO E L’OBESITA’ IN SINTESI

LA DEPRIVAZIONE DEL SONNO È CORRELATA AD UN AUMENTATO

RISCHIO DI OBESITÀ

IL CIRCUITO COINVOLTO IN TALE MECCANISMO È QUELLO

DELL’ORESSINA

SEMBRA ESISTERE UN CIRCOLO VIZIOSO TRA RIDOTTO DISPENDIO ENERGETICO E RIDUZIONE DELLE

ORE DI SONNO NOTTURNE, CHE SI AUTOALIMENTA E SI AUTOMANTIENE

UN ADEGUATO RIPOSO NOTTURNO, SIA IN TERMINI DI QUANTITÀ

CHE DI QUALITÀ, È FONDAMENTALE SOPRATTUTTO IN ETÀ PEDIATRICA,

NON SOLO PER ‘OTTIMIZZARE’ LE PRESTAZIONI COGNITIVE, MA ANCHE PER PREVENIRE L’INSORGENZA DI DISTURBI

DEL METABOLISMO

OBESI (N=66) NORMOPESO (N=66)

P†

MEDIA (DS) MEDIANA MIN-MAX MEDIA (DS) MEDIANA MIN-MAX

SPESA ENERGETICA TOTALE (KCAL/DIE)

2183.5 (471.9) 2149.0 1332.0-3429.0 1456.3

(406.5) 1378.0 91.0-665.0 <0.001*

DURATA DELL'ATTIVITÀ>3 MTEs (MINUTI/DIE)

132.7 (93.7) 109.5 18.0-483.0 2777

(134.2) 238.5 91.0-665.0 <0.001*

NUMERO DI PASSI (PASSI/DIE) 11265.5 (4553.1) 10639.5 3494.0-23167.0 14380.4

(3544.7) 13929.5 8011.0-26145.0 <0.001*

DURATA DEL SONNO (MINUTI/DIE)

394.6 (69.2) 397.0 245.0-521.0 419.7

(62.2) 434.0 289.0-547.0 0.038*

L’attività � sica risulterebbe dunque fondamen-tale per favorire un numero di ore di sonno adeguato all’età, un fattore che abbiamo visto correlato di per sé a un minor rischio di obesi-tà e sindrome metabolica sia nel bambino sia nell'adulto. Promuovere una corretta attività � sica in età pediatrica potrebbe, quindi, contribuire a mantenere il peso ottimale sia in modo diretto (aumentando il dispendio energetico), sia fa-vorendo il riposo notturno e quindi possibil-mente riducendo gli effetti negativi che la de-privazione di sonno esercita sul metabolismo.

In conclusione, se si considera che nel mon-do, secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, il sovrappeso e l’obesità causano più morti della malnutrizione, individuare un nu-mero sempre maggiore di possibili fattori di rischio e intervenire su ampia scala per modi-� carli potrebbe contribuire a combattere que-sto fenomeno e ad arrestarne la diffusione su scala mondiale. Possiamo quindi considerare la durata del sonno un nuovo fattore di rischio per lo sviluppo di sovrappeso/obesità in età pediatrica?

I ritmi sempre più frenetici della società odier-na hanno portato un numero crescente di adulti a sottoporsi a una cronica deprivazione di sonno. Il fenomeno tende a ripercuotersi di ri� esso anche sull’età pediatrica, con l’adattar-si del bambino e dell’adolescente alle abitudi-ni di vita dei genitori, anche per quanto riguar-

da l’igiene del sonno. In base ai riscontri che abbiamo esposto, quin-di, risulta chiaro che effettivamente la durata e la qualità del sonno nel bambino comportano un impatto notevole sulla sua salute, non solo in termini di “benessere psichico”, inteso per esempio come capacità di concentrazione, ma

TABELLA 3.I DATI DELLO STUDIO CONDOTTO ALL’OSPE-DALE SAN PAOLO

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LIFESTYLE


golarità, e non solo la durata media, del sonno sarebbe dunque importante a � ni preventivi.La deprivazione di sonno sembra avere riper-cussioni anche sui valori della pressione arte-riosa e sullo stato in� ammatorio. La pressione sistolica e la pressione diastolica sembrano presentare valori più elevati dopo una ridu-zione del sonno; una numero ridotto di ore di sonno potrebbe infatti rappresentare un fat-tore stressante per l’organismo e determinare un’aumentata attivazione del tono simpatico, responsabile dell’aumento della frequenza cardiaca e delle resistenze periferiche, princi-pali determinanti della pressione arteriosa, ed un aumento dei valori di cortisolo, responsabi-le dell’attivazione della risposta in� ammatoria. Che la deprivazione di sonno possa favorire lo sviluppo di uno stato in� ammatorio viene con-fermato anche e in primo luogo nell’adulto: per esempio, uno studio condotto su un pic-colo campione di soggetti in età adulta ha di-mostrato l’esistenza di un’associazione inversa tra le ore di sonno e i livelli di PCR. Inoltre, altri studi condotti sull’età pediatrica hanno dimo-strato che nel bambino la presenza di disturbi respiratori nel sonno, come le apnee ostruttive del sonno, indipendentemente dal valore di BMI, determina livelli più elevati di PCR che possono contribuire all’aumento del rischio cardiovascolare. Va comunque ricordato che alcuni studi pub-blicati negli ultimi anni non hanno rilevato l’associazione tra la riduzione della durata del sonno e l’obesità, sia nell’adulto sia nel bam-bino. Sembra tuttavia che la mancata corre-lazione si possa spiegare con un periodo di restrizione di sonno troppo breve, lasciando intuire che verosimilmente è necessario che la deprivazione totale o parziale di sonno si veri� chi cronicamente perché possa determi-nare effetti sull’appetito e sui meccanismi da cui esso dipende. La maggior parte degli studi pubblicati negli ultimi cinque anni sembra in-fatti confermare l’esistenza di un’associazione tra durata del sonno e sovrappeso/obesità in età pediatrica.Un recente studio condotto alla Clinica pe-diatrica dell’Ospedale San Paolo di Milano ha confrontato due gruppi di bambini, obesi e normopeso, rispetto alla durata del sonno quale indicatore dello stile di vita. E’ risultato che il gruppo di bambini obesi presenta una durata del sonno inferiore rispetto ai controlli normopeso. Inoltre nei bambini obesi è stata riscontrata una correlazione positiva tra la du-

rata del sonno e il numero di passi giornalieri (Tabella 3).La minore durata del sonno riscontrata nei bambini obesi può essere legata alla vita meno attiva che conducono. D’altro canto, sogget-ti che dormono meno tendono a presentare maggiore sonnolenza diurna e maggiore aste-nia che li porta normalmente a ridurre l’attività � sica praticata durante il giorno. Si potrebbe così determinare una sorta di circolo vizioso tra la ridotta durata del sonno e lo scarso dispen-dio energetico, in grado di autoalimentarsi.

OBESI (N=66) NORMOPESO (N=66)

P†

MEDIA (DS) MEDIANA MIN-MAX MEDIA (DS) MEDIANA MIN-MAX

SPESA ENERGETICA TOTALE (KCAL/DIE)

2183.5 (471.9) 2149.0 1332.0-3429.0 1456.3

(406.5) 1378.0 91.0-665.0 <0.001*

DURATA DELL'ATTIVITÀ>3 MTEs (MINUTI/DIE)

132.7 (93.7) 109.5 18.0-483.0 2777

(134.2) 238.5 91.0-665.0 <0.001*

NUMERO DI PASSI (PASSI/DIE) 11265.5 (4553.1) 10639.5 3494.0-23167.0 14380.4

(3544.7) 13929.5 8011.0-26145.0 <0,001*

DURATA DEL SONNO (MINUTI/DIE)

394.6 (69.2) 397.0 245.0-521.0 419.7

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LIFESTYLE


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BIBLIOGRAFIA

anche in termini di possibile prevenzione delle cosiddette “non communicable diseases” che si stanno sempre più diffondendo nella società moderna. Possiamo dunque concludere che la durata e la qualità del sonno dovrebbero essere consi-derate nelle campagne di prevenzione a breve termine, per un miglioramento della qualità della vita e della performance giornaliera, ma

soprattutto a lungo termine, come contributo alla riduzione del rischio di obesità. Risulta co-munque chiaro che le indicazioni riguardo una corretta igiene del sonno sono solo un aspetto di quello che è un più ampio discorso su un corretto stile di vita: considerare nella valu-tazione anamnestica di un bambino anche la tipologia di sonno è fondamentale nell’inqua-dramento clinico del paziente.

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27Marzo-Aprile 2014

calcolo del tempo(5). Il metodo dello spot urina-rio elimina la possibilità di raccolte improprie e migliora la compliance, soprattutto nell’età pe-diatrica. Inoltre, ha una minore correlazione con il volume urinario, in quanto è un rapporto tra la concentrazione di due sostanze (albumina e creatinina)(4,6). A causa del limitato numero di pa-zienti studiati, tuttavia, non può essere sostituito alla raccolta 24h, mentre rappresenta un'ottima modalità di screening(6).La prevalenza della microalbuminuria varia quotidianamente, con dosaggi estremamente variabili da giorno a giorno(7,8). Proprio per que-sto, come già accennato, in caso di positività è necessaria la conferma su più campioni. Inoltre, proprio per la sua variabilità, sia la sensibilità sia la specifi cità, specie in termini di predittività positiva, sono piuttosto lontane dal cento per cento.Infi ne, non va dimenticato che il dosaggio del-la microalbuminuria può essere infl uenzato da diversi fattori:– situazioni non patologiche, ma che possono

causare una proteinuria transitoria, come la postura (ortostatismo), il riposo, l’esercizio fi -sico e la gravidanza

– situazioni patologiche che possono causare un aumento temporaneo dell’albuminuria, quali infezioni del tratto urinario, insuffi cienza cardia-ca, ipertensione, episodi febbrili acuti(4).

La microalbuminuria, presente nel 40 per cen-to dei diabetici, compare precocemente, ma in tempi variabili da un soggetto all’altro(7) ed è predittiva della comparsa di proteinuria per-manente. Infatti, più dell’80 per cento dei dia-betici microalbuminurici svilupperà proteinuria permanente(9). Alcuni studi dimostrano che la microalbuminuria può presentarsi anche 10-14 anni prima della nefropatia manifesta.Spesso, la microalbuminuria si associa a un con-trollo insuffi ciente della glicemia o, più netta-mente, all’aumento dei valori pressori(10) e a una fi ltrazione glomerulare accentuata. L’iperfi ltrazio-ne si può riscontrare già alla diagnosi di diabete tipo 1(11) e si accompagna generalmente a un aumento del fl usso plasmatico renale e delle di-mensioni del rene(12).Oltre all’ottimizzazione della terapia insulinica con il conseguente miglioramento del controllo glicemico, la terapia con Ace-inibitori sembra ridurre l’incidenza di nefropatia o quanto meno ne rallenta l’evoluzione(13).

Il peso della nefropatia conclamataLa nefropatia diabetica si caratterizza per la

comparsa di proteinuria permanente (>300 mg/24h), spesso accompagnata all’ipertensio-ne arteriosa(14) e alla progressiva diminuzione della fi ltrazione glomerulare. La velocità con la quale la funzione renale decade varia da un soggetto all’altro. Dal punto di vista istologico si osserva il quadro abituale di glomerulo-scle-rosi diabetica. L’incidenza della nefropatia diabetica conclama-ta varia in funzione dell’età del paziente e soprat-tutto della durata della malattia. Dopo cinque anni di malattia, il rischio di un danno a livello renale aumenta in maniera progressiva, raggiun-gendo il massimo di incidenza nel corso della seconda decade per poi decrescere(15). La prevalenza non sembra dipendere dal sesso, tuttavia è stata riportata in letteratura una lieve prevalenza nel sesso maschile. L’incidenza dell’insuffi cienza renale terminale da nefropatia diabetica può essere calcolata in base al numero di nuovi pazienti diabetici che afferiscono al trattamento sostitutivo (dialisi o trapianto renale), e questo numero negli ultimi anni appare in aumento. Tale aumento è in par-te imputabile ai seguenti fattori: ampliamento delle indicazioni alla dialisi, diversifi cazione e miglioramento delle tecniche di dialisi, allarga-

STADIO 1IPERFILTRAZIONE, O AUMENTO DEL

FILTRATO GLOMERULARE (GFR – GLOMERULAR FILTRATION RATE); IL RENE

AUMENTA DI VOLUME

STADIO 2 INIZIA IL DANNO A LIVELLO GLOMERULARE E COMPARE MICROALBUMINURIA

STADIO 3ALBUMINURIA >200 MG/MIN (O >300

MG/24H), CON AUMENTO DI CREATININA E AZOTO SIERICI; IN QUESTO STADIO PUÒ ESSERCI UN RIALZO DEI VALORI PRESSORI

STADIO 4GFR <75 ML/MIN, PROTEINURIA MASSIVA E ELEVAZIONE VALORI PRESSORI; ULTERIORE

RIALZO DI CREATININA E AZOTO SIERICI

STADIO 5 INSUFFICIENZA RENALE TERMINALE CON GFR <10 ML/MIN

IL TEMPO MEDIO DI PROGRESSIONE DALLO STADIO 1 ALLO STADIO 4 IN UNA PERSONA CON DIABETE TIPO 1 È DI 17 ANNI. IL TEMPO MEDIO DI PROGRESSIONE ALLO STADIO 5 (INSUFFICIENZA RENALE) È DI 23 ANNI

GFR <10 ML/MIN

TABELLA 1. STADI DELLA NEFROPATIA DIABETICA(Modi� cato da: American Diabetes Association. Nephropathy in Diabetes. Diabetes Care 2012, 35 - suppl 1)

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METABOLISMO


a nefropatia diabetica rappre-senta la complicanza più grave del diabete tipo 1, la malattia endocrino-metabolica più fre-quente dell’età pediatrica. Nel suo stadio più grave, l’insuffi -

cienza renale terminale, colpisce circa il 20-40 per cento dei soggetti con diabete mellito(1,2), rappresentando la prima causa di insuffi cienza renale terminale negli Stati Uniti e una delle cause più frequenti in Europa. La suscettibilità per la nefropatia è su base genetica, come evidenziato dall’aggregazio-ne familiare e da una prevalenza dipendente dall’etnia di appartenenza(3). Tuttavia, non esi-ste un singolo locus genico responsabile della comparsa di questa complicanza, ma una com-plessa architettura genica ancora piuttosto dif-fi coltosa da delineare nella sua organizzazione.La nefropatia è caratterizzata da una eccessiva escrezione urinaria di proteine. La proteinuria è un riscontro molto frequente nel diabete, com-parendo in circa il 50 per cento dei soggetti affetti. La comparsa di questa complicanza av-viene in genere dopo dieci anni dall’esordio (in genere tra i 12 e i 22 anni) e spesso preannuncia la progressione verso l’insuffi cienza renale cro-

Nefropatia diabetica:il punto sull’approccioIN QUESTA PANORAMICA PROPONIAMO UN AGGIORNAMENTO SUI CARDINI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI PER AFFRONTARE LA COMPLICANZA PIÙ TEMIBILE DEL DIABETE DI TIPO 1. DAL DOSAGGIO E DALLA VALUTAZIONE DELLA MICROALBUMINURIA AL QUADRO DI NEFROPATIA CONCLAMATA, DALLA PREVENZIONE CHE FA LEVA SUI FATTORI DI RISCHIO ALLE RECENTI INDICAZIONI DELLE LINEE GUIDA DEL NICE.

Andrea E Scaramuzza, Matteo Ferrari, Valentina Comaschi, Saverio Ungheri, Matteo Torcoletti, Francesca Stefani, Giulia Ramponi, Federica Occhipinti, Gian Vincenzo ZuccottiServizio di diabetologia, Malattie del metabolismo & nutrizione – Clinica pediatrica – Università di Milano – Ospedale Luigi Sacco

Lnica. Nei suoi stadi precoci, quando l’escrezio-ne di proteine è al di sopra della norma, ma non ancora in un range francamente patologico, si parla di microalbuminuria. La microalbuminuria rappresenta, quindi, il marker più precoce della nefropatia diabetica (Tabella 1).

Dosaggio e valutazionedella microalbuminuriaSi defi nisce microalbuminuria un’escrezione di albumina nelle urine compresa tra i 30 e i 300 mg/24h. Per essere considerata patologica, la microalbuminuria deve essere confermata posi-tiva in almeno due campioni su tre di urina/24h, raccolti in giorni differenti(4).Diversi metodi sono stati utilizzati via via nel tempo per il dosaggio della microalbuminuria. Da un punto di vista tecnico può essere misu-rata con metodo radioimmunologico o immu-noturbidimetrico. Differente può essere anche il tipo di campione utilizzato: 24h, temporizzato o “spot”. Studi recenti hanno dimostrato buona correlazione tra la raccolta urine nelle 24 ore e il campione “spot”. Il campione temporizzato, invece, richiede precisione sia nella misurazione del campione (che deve essere tutta la quantità escreta in un dato intervallo temporale), sia nel


METABOLISMO


mento delle indicazioni del trapianto, crescente incidenza del diabete. Fino ai primi anni Novanta la nefropatia diabe-tica, nei suoi stadi terminali, era la causa prin-cipale di decesso nei pazienti con diabete tipo 1, e solo il 42 per cento sopravvive per più di quarant’anni(16).La presenza di proteinuria persistente rappre-senta un fattore prognostico negativo(17), con una mediana di sopravvivenza di soli dieci anni(18). Il periodo di sopravvivenza è tutt’ora molto variabile da un soggetto all’altro e di-pende dalla comparsa dell'insufficienza renale e dall’accelerazione dei processi di evoluzione dell’aterosclerosi, che sfociano nell’insufficienza coronarica. Se il rischio di decesso nel soggetto con diabe-te senza proteinuria o con proteinuria intermit-tente è solo due volte quello della popolazione generale, i pazienti con diabete e proteinuria hanno pressoché il cento per cento di rischio di decesso rispetto a quello di una popolazione di controllo simile per età e sesso. In termini economici, pertanto, il costo del dia-bete con insufficienza renale terminale è va-lutato negli Stati Uniti in più di 800 milioni di dollari all'anno (dati relativi agli anni Ottanta), sottolineando quanto sia urgente mettere a punto programmi di intervento e (se possibile) di prevenzione.

La prevenzione fa levasui fattori di rischioCome accennato, la nefropatia diabetica po-trebbe avere una base di predisposizione ge-netica(3). Risulta quindi difficile prevenire la ne-fropatia in questi pazienti. Tuttavia, agire sui fattori di rischio, come per esempio l’ipertensio-ne, anch’essi spesso su base genetica, potreb-be fornire un contributo significativo a frenare lo sviluppo di questa temibile complicanza.A tale proposito è interessante lo studio di Mar-covecchio(19), in cui sono stati arruolati adole-scenti con diabete e i rispettivi genitori. In tutti i soggetti è stata fatta una correlazione tra i va-lori pressori delle 24h e quelli di albuminuria. I risultati hanno confermato una relazione con l'i-pertensione nei soggetti con diabete e nei loro genitori. Le mamme con ipertensione diastolica, poi, mostravano elevata albuminuria, suggeren-do la possibile preponderante influenza dei geni materni sullo sviluppo della nefropatia.Altro fattore di rischio potenzialmente curabile è l’anemia, più frequente nei pazienti con dia-bete affetti da nefropatia, rispetto ai controlli(20).

Esistono poi vari interventi di prevenzione se-condaria: il miglioramento del controllo meta-bolico(21,22), la restrizione della quota proteica alimentare(23) e una dieta ricca di anti-ossidan-ti(24), così come il controllo dei valori pressori possono aiutare a prevenire la nefropatia dia-betica. Più recente, l’attenzione si è rivolta agli inibito-ri dell’enzima di conversione. In effetti, è stato osservato che gli Ace-inibitori sono in grado di ridurre il danno renale con miglioramento dell’escrezione di albumina(13).Una volta instaurata la nefropatia, per ritardare (o ancora meglio impedire) la progressione verso l’insufficienza renale terminale, l’unico approccio percorribile sembra il miglioramento del com-penso glicemico. In alcuni studi, si è sperimenta-to con beneficio il passaggio dalla terapia iniet-tiva all’infusione sottocutanea di insulina tramite microinfusore(21,22). Altra possibilità è la restrizio-ne dietetica dell’apporto di proteine, o quanto meno una loro riduzione(23). Il mantenimento dei valori pressori nell’ambito della normalità fin dal primo manifestarsi dei se-gni della nefropatia diabetica sembra un altro strumento utile per rallentare l’evoluzione verso l’insufficienza renale. Come antipertensivo sono stati impiegati diversi farmaci tra cui i diuretici, i beta-bloccanti, i vasodilatatori, e in epoca più recente gli Ace-inibitori(24,25).

Le indicazioni recentidalle linee guidaPer il trattamento della malattia renale cronica, la linea guida 73 del NICE (il National Institute for Health and Care Excellence britannico) rac-comanda lo screening periodico della microal-buminuria in tutti i diabetici su campione di uri-ne spot e la misurazione della creatinina sierica per la stima del filtrato glomerulare (26).Se il paziente presenta microalbuminuria o franca proteinuria, le ulteriori raccomandazioni sono le seguenti: 1 ◗ HbA1c tra 6.5-7.5%2 ◗ Ace-inibitori a dosaggio pieno3 ◗ Pressione arteriosa <130/80 mmHg4 ◗ Visite periodiche dal nefrologo.Recentemente è stata posta grande attenzio-ne al rapporto tra la nefropatia diabetica e il rischio cardiovascolare(15). La microalbuminuria, infatti, si associa a un aumento di due-tre vol-te del rischio cardiovascolare. Nei pazienti con proteinuria, tale rischio risulta addirittura dieci volte più alto rispetto ai pazienti normoalbumi-nurici(27).


31Marzo-Aprile 2014

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BIBLIOGRAFIA


33Marzo-Aprile 2014

zione tra la tipologia di parto e l’avvio precoce dell’allattamento al seno e la sua prosecuzione per sei mesi dopo il parto.E’ stata condotta una revisione precisa e siste-matica di tutti gli studi che riportano gli outco-mes dell’allattamento al seno in relazione al tipo di parto. La tipologia di alimentazione dei neonati è stata classi� cata secondo le de� nizio-ni dell’Oms e sono stati valutati i tassi di allatta-mento al momento della dimissione ospedaliera e sei mesi dopo il parto. Sono stati considerati tutti i tipi di parto vaginale confrontati con i parti da taglio cesareo (elettivi, programmati o urgenti con o senza avvio del travaglio). In totale, sono stati confrontati i dati relativi a più di mezzo mi-lione di donne di 31 differenti paesi.

L'effetto sull'inizio dell'allattamentoDall’analisi dei dati emerge che il cesareo in-� uenza negativamente l’inizio precoce dell’al-lattamento al seno. Tuttavia, una volta avviato, l’allattamento non viene in� uenzato nella sua durata.Le prime ore dopo il parto sono cruciali per l’in-staurarsi di una buona relazione tra la mamma e il neonato e per il buon esito dell’allattamento al seno. Anche il timing della prima poppata è un elemento determinante. La routine postopera-toria dopo il taglio cesareo, ostacolando e ritar-dando il primo contatto del neonato con il seno materno, può frenare l’avvio precoce dell’allatta-mento al seno. Ricordato che l’indicazione medica al taglio ce-sareo presuppone in genere la presenza di pa-tologie materne o fetali che possono esse stesse ostacolare l’allattamento, va sottolineato che l’allattamento al seno viene in� uenzato negati-vamente solo dal taglio cesareo elettivo o pro-grammato.

Il travaglio è determinanteI tassi di avvio dell’allattamento al seno al mo-mento della dimissione ospedaliera, infatti, ri-sultano del tutto paragonabili nelle donne che subiscono l’intervento urgente di taglio cesareo e quelle che partoriscono per via vaginale. Il ce-sareo urgente, in effetti, di solito viene eseguito quando il travaglio � siologico è già incomincia-to. E questo supporta la tesi per cui le modi� -cazioni endocrine e metaboliche indotte dal tra-vaglio siano fondamentali per l’induzione della lattazione.L’entità della risposta dell’ossitocina e della pro-lattina, ormoni che ricoprono un ruolo impor-tante nella produzione del latte e nello stabilire

una forte relazione tra la mamma e il neonato, è differente nelle donne che partoriscono per via vaginale da quelle sottoposte al cesareo. Alcu-ne differenze sono state dimostrate anche nella concentrazione ematica degli ormoni regolanti l’appetito nei neonati nati da parto eutocico e da taglio cesareo.Questi dati sollevano un’importante domanda: l’avvio dell’allattamento al seno dopo il taglio cesareo può essere migliorato attraverso un au-mentato supporto alla madre immediatamente dopo il parto?Ad oggi non ci sono studi suf� cienti a provare questo dato, ma rassicurare e incoraggiare tutte le mamme ad allattare non sembra suf� ciente per migliorare i tassi di avvio dell’allattamento al seno. Si devono piani� care ulteriori progetti di sostegno dell’allattamento al seno dopo il taglio cesareo.

L’associazione tra il basso tasso di allattamento al seno dopo taglio cesareo elettivo e il numero di complicanze cliniche a breve e lungo termine dei neonati nati da cesareo prima dell’inizio del travaglio, impone dunque una maggiore atten-zione, nell’intento di ridurre il crescente numero di interventi di taglio cesareo elettivo non giusti-� cato da indicazioni mediche. In questa prospet-tiva è necessario informare tutte le future madri e il personale sanitario sull’in� uenza negativa che il taglio cesareo elettivo senza inizio di travaglio comporta sull’allattamento materno e sulle sue implicazioni sul benessere del neonato.Ad ogni modo, tutte le mamme, indipendente-mente dal tipo di parto, vanno sempre supporta-te e incoraggiate a iniziare precocemente l’allat-tamento, proponendo il seno al neonato � n dai primi momenti dopo il parto.

Dall'analisi dei dati riguardanti più di mezzo milione di donne di 31

paesi emerge che il cesareo in� uenza negativamente l'inizio precoce

dell'allattamento al seno e le prime ore dopo il parto sono cruciali per il buon

esito dell'allattamento.

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ebbene si tratti di un indicatore precoce di salute universalmente riconosciuto, i tassi di allattamen-to al seno esclusivo rimangono ancora bassi in molti paesi. Da parte sua, il tipo di parto, in parti-

colare il taglio cesareo, viene considerato un fat-tore che in� uenza negativamente l’allattamento al seno. Numerosi studi sono stati condotti per analiz-zare l’associazione tra l’allattamento al seno e la modalità di parto, in particolare la nascita da taglio cesareo, ma i risultati sono apparsi spesso incongruenti. Molti studi non riportano alcuna associazione, altri evidenziano l’esistenza di una relazione inversa tra i due fattori.In ogni caso, l’incidenza del taglio cesareo è ra-pidamente aumentata negli anni in tutto il mon-do. E’ la procedura chirurgica più comune in tutti

gli Stati Uniti, dove contraddistingue il 31,8 per cento dei parti. E’ ancora più diffuso in Cina e nei paesi dell’America del Sud, dove sono riportate percentuali di taglio cesareo comprese tra il 40 e il 50 per cento, cifre di gran lunga superiori ai tassi del 15 per cento raccomandati dall’Orga-nizzazione mondiale della sanità. Molte donne preferiscono il taglio cesareo anche in assenza di indicazione medica.

La revisione statunitenseVisti i bene� ci per la salute dati dall’allattamento al seno, capire l’in� uenza della tipologia di parto sull’allattamento al seno è importante per le gra-vide e per gli operatori sanitari di tutto il mondo.Su questo tema, Emily Prior e colleghi hanno re-centemente pubblicato sull’American Journal Of Clinical Nutrition una revisione sistematica e una metanalisi con lo scopo di determinare l’associa-

Il taglio cesareo elettivoe la sua in� uenza negativasull’allattamento al senoUNA METANALISI STATUNITENSE CON REVIEW SISTEMATICA DELLA LETTERATURA RICHIAMA L’ATTENZIONE SULLE CONSEGUENZE CHE IL PARTO CHIRURGICO NON GIUSTIFICATO DA INDICAZIONI MEDICHE PRIMA DELL’INIZIO DEL TRAVAGLIO FISIOLOGICO PUÒ COMPORTARE SULL’INIZIO PRECOCE DELL’ALLATTAMENTO MATERNO. ECCO IL COMMENTO ALLO STUDIO.

Marcello Giovannini, Giuseppe BanderaliClinica Pediatrica Ospedale San Paolo - Università di Milano

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Breastfeeding after cesarean delivery: a systematic review and

meta-analysis of world literature. Prior et al. Am J Clin Nutr 2012;

95:1113-35. Printed in USA. 2012 American Society for Nutrition

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Le abitudini di suzione non nutritiva, come il suc-chiamento del pollice o del succhiotto, devono essere ridotte al minimo già al termine del primo anno di vita e interrotte de� nitivamente entro i due anni, come è riportato nelle raccomandazio-ni delle Linee guida nazionali 2008-2012 per la promozione della salute orale e la prevenzione delle patologie orali in età evolutiva(5), poiché il procrastinarsi del vizio può causare morso aper-to, contrazione dei diametri trasversali del ma-scellare superiore e pro inclinazione degli incisivi superiori con aumentato overjet (distanza sul piano sagittale tra incisivi superiori e inferiori). Anche la respirazione orale andrà monitorizzata attentamente, poiché se è associata a contrazio-ne dei diametri trasversi del mascellare superio-re, si avrà un iposviluppo del comparto nasale (terzo medio del volto), morso aperto, aumento dell’altezza facciale anteriore(5).La deglutizione atipica o infantile è anch’essa un’abitudine viziata molto comune che man-tiene la lingua in una postura bassa e anteriore e nell’atto della deglutizione la spinge contro i denti del settore frontale. Se permane come mo-dello deglutitorio nei bambini di età superiore ai due anni va affrontata precocemente con il sup-porto logopedico e l’utilizzo di dispositivi elasto-merici che rieducano il pattern deglutitorio del paziente(6,7). Diversamente, tale alterazione nel meccanismo � siologico può evolvere in vere e proprie discrepanze dento-alveolari e scheletri-che come la contrazione del mascellare superio-re (viene meno l’azione conformatrice della lin-gua, rimanendo bassa, sullo sviluppo trasversale del palato) e/o il morso aperto(8).

Il trattamento molto precoce Se l’obiettivo di ogni trattamento ortopedico-ortodontico è di ritrovare l’equilibrio globale - ossia l’equilibrio posturale, l’equilibrio occlu-sale, l’equilibrio scheletrico in rapporto ai tes-suti molli e soprattutto l’equilibrio funzionale - l’odontoiatra per l’infanzia e/o l’ortodontista pediatrico si avvarranno soprattutto dell’elasto-donzia, che, mediante dispositivi rimovibili ad uso soprattutto notturno � no ai quattro di età, consente il trattamento ortodontico intercettivo molto precoce(9,10).In presenza di abitudini viziate, la tipologia di dispositivi in materiale elastico trova il suo utiliz-zo di elezione, permettendo la correzione delle parafunzioni a partire dai tre-quattro anni d’età.Nei casi di deglutizione infantile, grazie alla con-formazione strutturale del preformato, a ogni atto deglutitorio la lingua è obbligata a posi-

zionarsi sulle rughe retroincisive, contribuendo anche allo sviluppo trasversale del palato; nei soggetti con interposizione del labbro inferiore agiscono rilasciando il muscolo labio-mentonie-ro e allontanando le forze muscolari delle labbra; in presenza di suzione non nutritiva protratta oltre i due anni d’età consentono la normalizza-zione dell’open bite (morso aperto) impedendo meccanicamente la suzione del pollice o del succhiotto; nella respirazione orale obbligano progressivamente a respirare con il naso, soprat-tutto se l’uso del dispositivo è supportato da un

adeguato training di esercizi quotidiani speci� ci per riabilitare la funzione della ventilazione(4).

Nelle discrepanze sul piano trasversale il cosid-detto morso crociato - inversione dei normali rapporti occlusali tra i denti dell’arcata superiore e quelli dell’arcata inferiore - si evidenzia nella maggior parte dei casi come contrazione bilate-rale dell’arcata superiore ma può presentarsi an-che nella forma monolaterale. In questa ultima evenienza, se si associa allo scivolamento latera-le della mandibola, diventa imperativo effettuare un trattamento il più precoce possibile. A partire dai tre anni i dispositivi elastomerici consento-no di prevenire le asimmetrie di sviluppo della mandibola, e quindi l’instaurarsi di asimmetrie facciali(11-12), e l’insorgere di gravi problemi all’ar-ticolazione temporo-mandibolare.

Nelle discrepanze della lunghezza d’arcata si può ottenere un precoce ampliamento della lunghezza d’arcata, con creazione di spazio e risoluzione dell’affollamento dentale(13). Si può per esempio favorire una moderata espansio-ne dell’arcata durante l’eruzione degli incisivi

Le abitudini di suzione non nutritiva, come il succhiamento del pollice

o del succhiotto, devono essere ridotte al minimo già al termine

del primo anno di vita e vanno interrotte de� nitivamente entro i due anni.

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ORTODONZIA


ella maggior parte dei casi i primi segni delle malocclusioni sono diagnosticabili già nel pe-riodo della prima infanzia: nella fase di dentizione tutta decidua e nella primissima fase di transi-

zione dalla decidua a quella mista(1). In questo periodo, che va dai quattro ai sei-sette anni ossia quando la salute generale del bambino è tutelata principalmente – se non esclusivamen-te - dal pediatra di libera scelta, nei bilanci di salute programmati il medico salvaguarderà ef-� cacemente lo stato della salute orale del suo paziente indirizzandolo nel dubbio dallo spe-cialista e successivamente coordinando l’even-tuale intervento (multidisciplinare e non) di altre � gure sanitarie.L’intento è dunque di offrire gli strumenti cono-scitivi per creare quella sinergia tra la pediatria e l’odontoiatria per l’infanzia in modo che si in-tervenga, sia insieme sia individualmente, per-seguendo gli stessi obiettivi di iperprevenzione ossia con l’intercettazione sempre più precoce delle anomalie dento-facciali.(2-3) Nel momento in cui l’accrescimento dento-scheletrico-faccia-

Anomalie dento-facciali:indicazioni e tempidella prevenzione precoceINDIVIDUARE TEMPESTIVAMENTE I PRIMI SEGNI DI MALOCCLUSIONI E DISMORFOSI CONSENTE DI RICHIEDERE L’INTERVENTO DI UN ODONTOIATRA/ORTODONTISTA PER L’INFANZIA CHE TRAMITE GLI OPPORTUNI DISPOSITIVI ELASTOMERICI PUÒ IMPOSTARE UN TRATTAMENTO CORRETTIVO, CREANDO LE CONDIZIONI PER UNA CRESCITA ARMONICA DELLE BASI SCHELETRICHE. VEDIAMO QUINDI COME QUANDO E PERCHÈ SI DEVE ATTIVARE IL CONSULTO

Giulia Piergallini, Angela Malerba, Elena Frati, Laura Strohmenger Clinica odontostomatologica AO San Paolo, Dipartimento di scienze della salute, Università di Milano

Nle viene liberato da ogni condizionamento di-sfunzionale, infatti, si ripristina la più armonica e naturale direzione di crescita del bambino.

I problemi funzionaliSebbene nell’eziologia delle deformazioni del distretto oro-facciale la componente ereditaria abbia una buona prevalenza, un’alta percentua-le di alterazioni dento-scheletriche origina da problemi funzionali, ovvero dalle parafunzioni. Queste vanno affrontate e modi� cate prima possibile per evitare l’aggravarsi delle dismor-fosi che, in età adolescenziale, andrebbero cor-rette attraverso trattamenti ortodontici lunghi, invasivi e impegnativi dal punto di vista della collaborazione del paziente, ma anche per dare nel tempo la stabilità occlusale.

«I denti, in posizione di equilibrio muscolare, sono posizionati in un “corridoio neutro” di forze determinato dall’azione della lingua (forza centrifuga) e da quella di guance e labbra (forza centripeta); essendo il processo alveolare in continua modi� cazione, nel caso in cui l’equilibrio tra le due forze vanga meno, si avrà una modi� ca della posizione dentale…»(4).


37Marzo-Aprile 2014

Qual è il ruolo del pediatraGrazie al suo ruolo privilegiato di superviso-re della salute globale del bambino, visitando con cadenza periodica i piccoli pazienti e rela-zionandosi con i loro genitori, il pediatra rap-presenta l’unica � gura professionale in grado di poter intercettare precocemente, e prima di chiunque altro, la presenza di anomalie dento-facciali già nel periodo di età compreso tra i due e i sei anni(14). A lui è pertanto delegato il rico-noscimento di ogni iniziale allontanamento dalla linea di sviluppo ideale e la diagnosi di eventuali abitudini viziate e funzioni alterate che possono determinare importanti anomalie nella crescita della bocca e del terzo medio/inferiore del viso.In considerazione del fatto che la malocclusione è indotta sia da in� uenze genetiche sia da in-� uenze ambientali, la crescita eugnatica del viso e della bocca dipende in gran parte dall’esisten-za di un equilibrio - sia statico sia dinamico - di tutta la muscolatura oro-facciale: ogni squilibrio neuro-muscolare porta a dismorfosi dento-sche-letriche di vario grado(27). In particolar modo le abitudini viziate, tramite forze esterne in grado di modi� care la forma e le dimensioni dei mascellari e di alterare la posi-zione dei denti, producono i loro effetti negativi in base all’epoca di inizio, durata, intensità ma anche alla tipologia facciale e alle caratteristiche del singolo individuo(28). In generale l‘interruzio-ne dell’abitudine prima dei quattro anni di età conduce spontaneamente a una normalizzazio-ne strutturale e funzionale, soprattutto se si tratta di un soggetto con tendenza di crescita eugna-tica(29): è quindi importante che l’intervento del pediatra sia precoce.

La sinergia del teamIl trattamento pre-ortodontico di rieducazione inteso come prevenzione e intercettazione dei problemi funzionali è quindi di primaria impor-tanza: l’iperprevenzione offre maggiori garanzie di stabilità se prima della fase attiva di crescita cranio-facciale vi sarà una relazione del tutto equilibrata tra le basi ossee e le componenti mu-scolari.In questa prospettiva, è soltanto l’intervento si-nergico del team composto da ortodontista e/o odontoiatra per l’infanzia e, se necessario, dal logopedista in stretta collaborazione con il pe-diatra a consentire di riequilibrare la funzione garantendo uno sviluppo armonico del distret-to oro-facciale secondo l’assioma fondamentale della � siologia-ortopedia facciale "forma uguale funzione".

I vantaggi del trattamento ortopedico-ortodon-tico precoce con dispositivi elastomerici sono molteplici:- richiede solo l’esame obiettivo intra ed extra

orale, potendo procrastinare così all’età di sei anni circa l’esecuzione delle impronte per la realizzazione dei modelli e le radiogra� e (or-topantomogra� a e radiogra� a latero-laterale per lo studio cefalometrico)

- l’intervento è semplice, economico, non inva-sivo e quindi ben tollerato anche dai pazienti più piccoli(23)

- permette il riequilibro delle funzioni dell’ap-parato stomatognatico, grazie al riequilibrio muscolare(24) portando a un miglior sviluppo facciale e migliorando l'estetica del pro� lo

- comporta risultati più stabili nel tempo, con ridotta tendenza alla recidiva(19)

- lavora simultaneamente sui rapporti trasver-sali, sagittali e verticali tra le arcate mascel-lari(25) mentre guida l’eruzione degli elementi dentali

- riduce la durata del trattamento ortodontico tradizionale di allineamento dentale che verrà poi eseguito in dentizione permanente e in alcuni casi, ne annulla la necessità(26)

- limita a pochissimi casi la necessità di estra-zioni in età adolescenziale per un buon alline-amento dentale perché crea i presupposti per ottenere basi scheletriche armoniche

- neutralizza i problemi disfunzionali dell’artico-lazione temporo-mandibolare.

2 - Lip bumper: rilascia il labio-mentoniero e mantiene lontane le forze muscolari (labbra)

3 - Sottile spessore inter-molare: sblocca la mandibola

2 - Lip bumper: rilascia


ORTODONZIA


permanenti: infatti qualora gli incisivi erompano diritti si ha una espansione di arcata maggiore di quella che si veri� cherebbe qualora gli incisivi erompessero ruotati o affollati(14).

Per le discrepanze dento-scheletriche sul piano sagittale particolare attenzione va riservata alle terze classi scheletriche da eccessiva crescita mandibolare: la letteratura è concorde nell’affer-mare che i migliori risultati si ottengono quando il trattamento ortopedico viene iniziato in denti-zione decidua(15,16). I dispositivi elastomerici per-mettono di attuare la terapia intercettiva anche nei pazienti molto piccoli – tre-quattro anni – se già c’è inversione di combaciamento anteriore(17).Nell’ipomandibolia che con� guri una seconda classe scheletrica, l’ef� cacia dell’elastodonzia è dimostrata da molteplici studi che hanno forni-to risultati positivi a livello sia dento-alveolare sia scheletrico (crescita della mandibola, maggior grado di protrusione mandibolare, aumento dell’altezza del terzo inferiore del viso, miglio-ramento dei rapporti molari e dei parametri di overjet e overbite, la distanza sul piano frontale tra incisivi dell’arcata superiore e incisivi dell’ar-cata inferiore)(18,19). Un recente articolo ha anche dimostrato una migliore funzionalità della mu-scolatura masticatoria e periorale dopo il tratta-mento con i dispositivi preformati attraverso un esame elettromiogra� co(20). Nota: anche se una parte della letteratura orto-dontica afferma che non ci sono differenze stati-sticamente signi� cative nella crescita mandibo-lare dei pazienti con seconde classi scheletriche tra quelli trattati precocemente e quelli trattati in dentizione mista durante il picco di crescita puberale(21), l’utilizzo in dentizione decidua dei dispositivi elastomerici concorre comunque ad evitare l’aggravamento del difetto, a migliorare la funzionalità e lo stato di benessere del bam-bino(14) e a preparare la successiva � nalizzazione molto più semplice del caso.

I vantaggi del trattamento precoceI vantaggi del trattamento precoce sono ef� -camente sintetizzati nell’affermazione dell’or-todontista americano Carl Gugino: «Quanto prima si interviene, più la psicologia si adatta ai nostri concetti. Più tardi si agisce, tanto più sarà il nostro concetto ortodontico che deve adat-tarsi al paziente…».Come è stato ribadito anche in un recentissi-mo meeting alla Clinica odontoiatrica dell'O-spedale San Paolo di Milano, l’elastodonzia «consente di prendere in carico molto precoce-

mente l’insieme delle funzioni alterate creando le condizioni di una occlusione funzionale ide-ale ed idonea per ogni paziente in crescita. La prima parte della formula di Gugino è quindi facilmente realizzabile nel bambino in età pre-scolare, mentre nell’adolescente la riabilitazio-ne della funzione avrà, inevitabilmente, margini di tempo più ridotti e ef� cacia da rapportare a quanto anomalie-fattori disfunzionali siano più/meno consolidati. Quando la permuta dentale e la crescita facciale sono quasi ultimate, l’edu-cazione funzionale può ancora cambiare la for-ma, agendo nelle tre dimensioni dello spazio. Soltanto la quarta dimensione, che è quella del tempo, diviene via via sempre più ridotta: l’as-sioma ‘dare tempo al tempo’ risulta allora fuor-viante ed inapplicabile»(22).

Figura 1. Esempi di dispositivi elastomerici preformati

1 - Arrampica lingua: riposiziona la lingua sul palato1 - Arrampica lingua:

«Quanto prima si interviene, più la psicologia si adatta ai nostri concetti.

Più tardi si agisce, tanto più sarà il nostro concetto ortodontico che deve

adattarsi al paziente...».


C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

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ORTODONZIA


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BIBLIOGRAFIA


41Marzo-Aprile 2014

146,67 euro a dose. Spetta ora alle strutture sanitarie nazionali e regionali valutare con qua-li tempi e modalità inserire questo vaccino nei piani di prevenzione vaccinale. Il Board del “Calendario per la Vita”, che com-prende la Società Italiana di Igiene, Medicina Preventiva e Sanità Pubblica (SItI), la Società Italiana di Pediatria (SIP), la Federazione Ita-liana Medici Pediatri (FIMP) e la Federazione Italiana Medici di Medicina Generale (FIMMG) ha proposto l’utilizzo immediato e gratuito del vaccino ai lattanti.

Una conquista scienti� caVa ancora sottolineato che il vaccino contro il meningococco di gruppo B è da considerare un grande successo della moderna farmacolo-gia, in quanto si trattava di un obiettivo parti-colarmente dif� cile da raggiungere: la capsula esterna del batterio, infatti, non presenta pro-prietà immunogene(5). Per questa ragione, il vaccino attualmente disponibile è stato svilup-pato attraverso una tecnica innovativa - la re-verse vaccinology - che prevede il sequenzia-mento del genoma dei patogeni, la selezione delle proteine immunogene e la successiva codi� ca delle stesse(6).

61° GIORNO DI VITA ESAVALENTE + PNEUMOCOCCO A INIZIO 3° MESE DI VITA

76° GIORNO MENINGOCOCCO B DOPO 15 GIORNI

106° GIORNO MENINGOCOCCO B DOPO UN MESE

121° GIORNO ESAVALENTE + PNEUMOCOCCO DOPO 15 GIORNI, A INIZIO 5° MESE DI VITA

151° GIORNO MENINGOCOCCO B DOPO UN MESE, A INIZIO 6° MESE DI VITA

A 11 MESI COMPIUTI ESAVALENTE + PNEUMOCOCCO

AL 13° MESE MENINGOCOCCO B

DOPO IL COMPIMENTO DELL’ANNO DI VITA MENINGOCOCCO C SEMPRE

IN FUNZIONE DEI DIVERSI CALENDARI

REGIONALI

SOMMINISTRAZIONE DI MPR (MORBILLO, PAROTITE E ROSOLIA) O MPRV (MORBILLO, PAROTITE, ROSOLIA,

VARICELLA) IN POSSIBILE ASSOCIAZIONE CON MENINGOCOCCO C O MENINGOCOCCO B

I pro� li di tollerabilità e immunogenicità del nuovo vaccino sono stati de� niti attraverso un signi� cativo e completo programma di stu-di clinici, tra cui ampi studi di fase II e III che hanno coinvolto lattanti, bambini, adolescenti e adulti(1)(7-13). Resta ancora aperto il proble-ma dell’introduzione del nuovo vaccino nella schedula vaccinale già esistente. Una que-stione di non facile risoluzione, considerate le contrastanti necessità di effettuare quattro somministrazioni nel volgere di pochi mesi, di non effettuare più di due iniezioni simultanea-mente e, nel limite del possibile, di evitare le contemporanee somministrazioni del vaccino anti-meningococco B e di altri vaccini, visto l’incremento del rischio di febbre conseguente alla co-somministrazione(1). La decisione viene lasciata agli enti territoriali in funzione dell’of-ferta vaccinale locale e delle sue tempistiche, ma gli esperti del «Calendario per la Vita» sug-geriscono lo schema che riportamo nella Ta-bella 1.

L'ok del servizio sanitario ingleseIntanto, a livello europeo, il Joint Committee on Vaccination and Immunisation, l’autorità che presiede all’introduzione delle vaccinazioni in

TABELLA 1. LO SCHEMA SUGGERITO DAL BOARD DEL “CA-LENDARIO DELLA VITA”

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IMMUNIZZAZIONE


al 16 dicembre scorso anche in Italia è disponibile il primo vacci-no contro il meningococco B, che rappresenta in Europa la princi-pale causa di meningite menin-gococcica. Il vaccino, messo a

punto e commercializzato da Novartis, aveva ri-cevuto il 27 maggio scorso l’autorizzazione AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) all’immissione in commercio, dopo il via libera da parte dell’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) del gennaio 2013. Il vaccino è quindi disponibile anche nel nostro paese, dopo essere stato introdotto in Francia, Regno Unito e Germania. La meningite da meningococco B rappresenta il 60-70 per cento dei casi totali di meningite epidemica nel nostro paese(1). La stessa preva-lenza è peraltro condivisa nella maggior parte delle realtà occidentali(2). Le fasce d’età mag-giormente interessate sono i bambini sotto l’anno di età(3).La meningite meningococcica ha una letalità del 9-12 per cento che, senza un adeguato trattamento antibiotico può raggiugere il 50 per cento(4). Ancora più alta è la possibilità di sequele neurologiche irreversibili come perdi-ta dell’udito, della vista, problemi comporta-

Approda anche in Italiail primo vaccino contro il meningococco BE’ L’UNICA VERA DIFESA CONTRO UNA INFEZIONE AGGRESSIVA CHE IN EUROPA RAPPRESENTA LA PRINCIPALE CAUSA DI MENINGITE MENINGOCOCCICA. LE SOCIETÀ SCIENTIFICHE CHE COMPONGONO IL BOARD DEL “CALENDARIO PER LA VITA” (SITI, SIP, FIMP E FIMMG), NE PROPONGONO L’INSERIMENTO TRA LE VACCINAZIONI OFFERTE GRATUITAMENTE AI LATTANTI NEL NUOVO PIANO NAZIONALE PREVENZIONE VACCINALE.

Filippo Salvini, Elisa Tota, Chiara PersicoClinica pediatrica Ospedale San Paolo - Università di Milano

Dmentali e danni cerebrali, � no alla paralisi. La meningite meningococcica porta dunque con sè un forte impatto non solo dal punto di vista della sanità pubblica, ma anche dal punto di vista sociale.

Lo scudo della vaccinazioneLa prevenzione attraverso la vaccinazione rap-presenta l’unica vera difesa contro questa infe-zione così aggressiva. Purtroppo però, al mo-mento, il costo della vaccinazione (volontaria) è a carico delle famiglie ed è molto elevato:

Il meningococco B ha una letalità del 9-12 per cento che senza

un'adeguata antibioticoterapia sale al 50 per cento. Ancora più alta

la possibilità di sequele neurologiche (perdita di udito e vista, problemi

comportamentali, danni cerebrali).

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identifi cazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEBexsero sospensione iniettabile in siringa preriempitaVaccino contro il meningococco di gruppo B (rDNA, componente, adsorbito)

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAUna dose (0,5 ml) contiene:Proteina di fusione ricombinante NHBA di Neisseria meningitidis gruppo B 1, 2, ³ 50 microgrammiProteina ricombinante NadA di Neisseria meningitidis gruppo B 1, 2, ³ 50 microgrammiProteina di fusione ricombinante fHbp di Neisseria meningitidis gruppo B 1, 2, ³ 50 microgrammiVescicole della membrana esterna (OMV) di Neisseria meningitidis gruppo Bceppo NZ98/254 misurate come quantità di proteina totale contenente PorA P1.4 2 25 microgrammi1 prodotto su cellule di E. coli mediante tecnologia di DNA ricombinante2 adsorbito su idrossido di alluminio (0,5 mg Al³+)³ NHBA (Neisseria Heparin Binding Antigen), NadA (Neisseria adhesin A), fHbp (factor H binding protein)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICASospensione iniettabile.Sospensione liquida bianco opalescente.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeuticheBexsero è indicato per l'immunizzazione attiva di soggetti di età pari o superiore ai 2 mesi contro la malattia meningococcica invasiva causata da Neisseria meningitidis di gruppo B.Per la vaccinazione è necessario valutare l’impatto della malattia invasiva nei diversi gruppi di età così come la variabilità dell’epidemiologia dell’antigene per i diversi ceppi di gruppo B nelle diverse aree geografi che. Per informazioni sulla protezione contro ceppi specifi ci di gruppo B vedere paragrafo 5.1. L’uso di questo vaccino deve essere conforme alle raccomandazioni uffi ciali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

POSOLOGIATabella 1. Quadro riassuntivo della posologia

Gruppo di età Immunizzazione primaria

Intervalli tra le dosi primarie Richiamo

Lattanti di età compresa tra 2 a 5 mesi

Tre dosi da 0,5 ml ciascuna con la prima dose somministrata

all’età di 2 mesi

Non meno di 1 meseSì, una dose

tra i 12 e i 23 mesi b

Bambini non precedentemente

vaccinati di età compresa

tra 6 e 11 mesi

Due dosi da 0,5 ml ciascuna

Non meno di 2 mesi

Sì, una dose nel secondo anno di vita con un intervallo di

almeno 2 mesi tra il ciclo primario e la dose di

richiamo b

Bambini non precedentemente

vaccinati di età compresa

tra 12 e 23 mesi


Non meno di 2 mesi

Sì, una dose nell’intervallo compreso tra 12 e 23 mesi tra il

ciclo primario e la dose di richiamo b

Bambini di età compresa

tra 2 e 10 anni


Non meno di 2 mesiNon è stata stabilita la necessità di una dose di

richiamo c

Adolescenti (di età pari o superiore

agli 11 anni) e adulti


Non meno di 1 meseNon è stata stabilita la necessità di una dose di

richiamo c

a La prima dose deve essere somministrata all’età di 2 mesi. La sicurezza e l’effi cacia di Bexsero nei lattanti di età inferiore alle 8 settimane di vita non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

b Vedere paragrafo 5.1. La necessità e la tempistica per ulteriori dosi di richiamo non sono ancora state determinate.c Vedere paragrafo 5.1.* Non sono disponibili dati in adulti di età pari o superiore ai 50 anni.

MODO DI SOMMINISTRAZIONEIl vaccino viene somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda, preferibilmente nella parte anterolaterale della coscia nei lattanti o nel muscolo deltoide della parte superiore del braccio in individui di età maggiore.Si devono utilizzare sedi di iniezione separate ove più di un vaccino venga somministrato contemporaneamente.

Il vaccino non deve essere iniettato per via endovenosa, sottocutanea o intradermica e non deve essere mescolato con altri vaccini nella stessa siringa.Per le istruzioni sulla manipolazione del vaccino prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 ControindicazioniIpersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoCome per altri vaccini, la somministrazione di Bexsero deve essere rimandata nei soggetti affetti da uno stato febbrile acuto. Tuttavia la presenza di una lieve infezione, come raffreddore, non deve comportare il differimento della vaccinazione.Non iniettare per via intravascolare.Come per tutti i vaccini iniettabili, devono essere sempre prontamente disponibili trattamenti e supervisione medica appropriati nel caso di comparsa di reazioni anafi lattiche in seguito alla somministrazione del vaccino.Questo vaccino non deve essere somministrato a soggetti affetti da trombocitopenia o da qualsiasi patologia della coagulazione che controindichi l'iniezione intramuscolare, a meno che il potenziale benefi cio non superi nettamente il rischio della somministrazione.Bexsero non protegge contro tutti i ceppi di meningococco di gruppo B circolanti (vedere paragrafo 5.1).Come per molti vaccini, l’operatore sanitario deve essere informato che può verifi carsi un aumento della temperatura dopo la vaccinazione di lattanti e bambini (di età inferiore ai 2 anni). La somministrazione profi lattica di antipiretici al momento della vaccinazione e poco dopo la vaccinazione può ridurre l’incidenza e l’intensità delle reazioni febbrili post vaccinazione. Il trattamento con antipiretici nei lattanti e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) deve essere iniziato in accordo con le linee guida locali.Non sono disponibili dati sull’uso di Bexsero in soggetti con risposta immunitaria compromessa. In individui immunocompromessi la vaccinazione può non indurre una risposta anticorpale protettiva.Non sono disponibili dati sull’uso di Bexsero in soggetti di età superiore ai 50 anni o in pazienti affetti da condizioni mediche croniche.Il rischio potenziale di apnea e la necessità di un monitoraggio respiratorio per 48 - 72 ore devono essere presi in considerazione quando il ciclo di immunizzazione primaria viene somministrato su lattanti molto prematuri (nati dopo un periodo inferiore o uguale alle 28 settimane di gestazione) e particolarmente in quelli con una storia pregressa di immaturità respiratoria. Poiché il benefi cio della vaccinazione è alto in questo gruppo di lattanti, la vaccinazione non deve essere sospesa o rimandata.Il cappuccio di chiusura della siringa può contenere lattice di gomma naturale. Sebbene il rischio di sviluppare reazioni allergiche sia molto basso, gli operatori sanitari devono valutare il rapporto benefi cio-rischio prima di somministrare questo vaccino a soggetti con storia nota di ipersensibilità al lattice.La kanamicina viene impiegata nelle fasi iniziali del processo di produzione per poi essere eliminata nelle fasi successive della produzione. Se presenti, i livelli di kanamicina nel vaccino fi nale sono inferiori a 0,01 microgrammi per dose.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneUSO CON ALTRI VACCINIBexsero può essere somministrato in concomitanza con uno qualsiasi dei seguenti antigeni vaccinali, sia come vaccino monovalente o combinato: difterite, tetano, pertosse acellulare, Haemophilus infl uenzae di tipo b, poliomielite inattivato, epatite B, pneumococcico eptavalente coniugato, morbillo, parotite, rosolia e varicella.Studi clinici hanno dimostrato, in base ai tassi di risposta anticorpali non inferiori a quelli dei vaccini di routine somministrati da soli, che le risposte immunitarie dei vaccini di routine co-somministrati non erano infl uenzate dalla somministrazione concomitante di Bexsero. Risultati non consistenti sono stati osservati per quanto riguarda le risposte al poliovirus inattivato di tipo 2 e allo pneumococcico coniugato di sierotipo 6B e sono stati riscontrati anche titoli anticorpali inferiori all’antigene pertactina della pertosse, tuttavia questi dati non suggeriscono una interferenza clinicamente signifi cativa.A causa di una aumentato rischio di febbre, dolorabilità in sede di iniezione, modifi ca delle abitudini alimentari e irritabilità quando Bexsero viene co-somministrato con i vaccini sopra menzionati, quando possibile si può valutare l’opportunità di sedute di vaccinazione separate. La somministrazione profi lattica di paracetamolo riduce l’incidenza e la gravità della febbre senza infl uenzare l’immunogenicità di Bexsero o dei vaccini di routine. L’effetto di antipiretici diversi dal paracetamolo sulla risposta immunitaria non è stato studiato.La co-somministrazione di Bexsero con vaccini diversi da quelli sopra menzionati non è stata studiata.Se somministrato contemporaneamente ad altri vaccini, Bexsero deve essere iniettato in una sede di iniezione separata (vedere paragrafo 4.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamentoGRAVIDANZANon sono disponibili suffi cienti dati clinici sulle gravidanze esposte.Non è noto il rischio potenziale per le donne in gravidanza. Tuttavia, la vaccinazione non deve essere rifi utata in presenza di un chiaro rischio di esposizione all’infezione meningococcica.In uno studio in cui femmine di coniglio hanno ricevuto Bexsero a una dose circa 10 volte superiore a quella equivalente umana calcolata rispetto al peso corporeo non sono state riscontrate evidenze di tossicità materna o fetale o di effetti sulla gravidanza, sul comportamento materno, sulla fertilità della femmina o sullo sviluppo post-natale.

ALLATTAMENTONon sono disponibili dati sulla sicurezza del vaccino per la madre e il bambino durante l’allattamento. Prima di prendere la decisione di procedere all’immunizzazione durante l’allattamento è necessario valutare il rapporto rischio-benefi cio.Nessuna reazione indesiderata è stata osservata in femmine di coniglio vaccinate o nella loro prole

- Riassunto delle caratteristiche del prodottoIMMUNIZZAZIONE


1) Gossger N, Snape M.D, Yu LM, Finn A, Bona G, Esposito S. et al. Immuno-genicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to diffe-rent immunization schedules: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2012;307(6):573–582

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4) de Louvois J, Halket S, Harvey D. Effect of meningitis in infancy on school-leaving examination results. Arch Dis Child 2007; 92(11):959–962

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7vSnape MD, Dawson T, Oster P, Evans A, John TM, Ohene-Kena B. et al. Immunogenicity of two investigational serogroup B meningococcal vaccines in the � rst year of life: a randomized comparative trial. Pediatr Infect Dis J 2010;29:71-9

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1) Gossger N, Snape M.D, Yu LM, Finn A, Bona G, Esposito S. et al. Immuno-

BIBLIOGRAFIA

Gran Bretagna, ha appena raccomandato in una nota uf� ciale l’introduzione del nuovo vac-cino nel National Immunisation Programme e presto il preparato sarà al centro di una speci� -ca campagna nazionale di immunizzazione che avverrà sotto le insegne del National Health Service, il servizio sanitario pubblico inglese.

Marzo-Aprile 2014

LA RIVOLUZIONE DIGITALE DELLA REVERSE VACCINOLOGYSviluppata verso la � ne degli anni Novanta da Rino Rappuoli, Global Head of Vaccines Research di Novartis, la reverse vaccinology è una tecnica rivoluzionaria per lo sviluppo di nuovi vaccini che si basa sul sequenziamento del genoma dei patogeni. L’innovativo approccio, che ha preso le mosse con la collaborazione di Craig Venter, il biologo statunitense che ha s� dato il Progetto Genoma Umano, ha consentito di mettere a punto vaccini che le tecniche classiche ritenevano impossibili da sviluppare e oggi è lo standard di riferimento in questo campo.In buona sostanza, la reverse vaccinology ha ribaltato l’approccio tradizionale. Decodi� cando interi genomi di batteri e selezionandone gli antigeni grazie a speci� ci algoritmi computerizzati, migliaia di geni vengono � ltrati da so� sticate analisi al computer che identi� cano le proteine che si potrebbero utilizzare nel vaccino e che solo a questo punto vengono testate per veri� care la loro capacità di suscitare una risposta immunologica. Diversi i vantaggi, che vanno dai tempi ridotti a un terzo rispetto a quelli imposti dalla metodologia tradizionale, alla possibilità di ottenere risultati su patogeni sfuggenti e complicati da affrontare, senza contare che la reverse vaccinology consente di individuare più antigeni validi per lo sviluppo di un vaccino.Notare che la tecnica è stata perfezionata proprio durante gli studi che hanno portato al vaccino contro il sierotipo B della Neisseria meningitidis, un batterio che aveva vani� cato cinquant’anni di studi. Poi la svolta della reverse vaccinology. – S.M. –

VacciniS_3.indd 42 08/04/14 11:24

Tabella 2. Risposte anticorpali battericide sieriche 1 mese dopo la terza dose di Bexsero somministrata a 2, 3, 4 o a 2, 4, 6 mesi di età

Antigene Studio V72P132, 4, 6 mesi

Studio V72P122, 3, 4 mesi

Studio V72P162, 3, 4 mesi

fHbp

% sieropositivi*(95% CI)

N=1149100% (99-100)

N=27399% (97-100)

N=170100% (98-100)

hSBA GMT**(95% CI)

91(87-95)

82(75-91)

101(90-113)

NadA

% sieropositivi(95% CI)

N=1152100% (99-100)

N=275100% (99-100)

N=16599% (97-100)

hSBA GMT(95% CI)

635(606-665)

325(292-362)

396(348-450)

PorA P1.4


N=115284% (82-86)

N=27481% (76-86)

N=17178% (71-84)

hSBA GMT(95% CI)

14(13-15)

11(9,14-12)

10(8,59-12)

NHBA


N=10084% (75-91)

N=11237% (28-46)

N=3543% (26-61)

hSBA GMT(95% CI)

16(13-21)

3,24(2,49-4,21)

3,29(1,85-5,83)

* % sieropositivi = percentuale di soggetti che hanno raggiunto un hSBA ≥ 1:5.** GMT = Titolo geometrico medio

Nella Tabella 3 sono riassunti i dati di persistenza degli anticorpi battericidi 8 mesi dopo la vaccinazione con Bexsero a 2, 3 e 4 mesi di età, ed a 6 mesi dopo la vaccinazione con Bexsero a 2, 4 e 6 mesi di età (alla rilevazione pre-dose di richiamo) e i dati del richiamo dopo una quarta dose di Bexsero somministrata a 12 mesi di età. Nella Tabella 3 viene presentata anche la persistenza della risposta immunitaria un anno dopo la dose di richiamo. La necessità di ulteriori dosi di richiamo per mantenere un’immunità protettiva più prolungata non è stata stabilita.

Tabella 3. Risposte anticorpali battericide sieriche in seguito alla dose di richiamo a 12 mesi dopo la somministrazione di un ciclo primario a 2, 3 e 4 o a 2, 4 e 6 mesi di età e persistenza degli anticorpi battericidi un anno dopo il richiamo

Antigene 2, 3, 4, 12 mesi 2, 4, 6 12 mesi

fHbp

pre-dose di richiamo*% sieropositivi** (95% CI)

hSBA GMT*** (95% CI)

N=8158% (47-69)

5,79 (4,54-7,39)

N=42682% (78-85)10 (9,55-12)

1 mese dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)

N=83100% (96-100)135 (108-170)

N=422100% (99-100)128 (118-139)

12 mesi dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)-

N=29962% (56-67)

6,5 (5,63-7,5)

NadA

pre-dose di richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)

N=7997% (91-100)

63 (49-83)

N=42399% (97-100)

81 (74-89)1 mese dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)

N=84100% (96-100)

1558 (1262-1923)

N=421100% (99-100)

1465 (1350-1590)12 mesi dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)-

N=29897% (95-99)81 (71-94)

PorA P1.4


hSBA GMT (95% CI)

N=8319% (11-29)

1,61 (1,32-1,96)

N=42622% (18-26)

2,14 (1,94-2,36)1 mese dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)

N=8697% (90-99)47 (36-62)

N=42495% (93-97)35 (31-39)

12 mesi dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)-

N=30017% (13-22)

1,91 (1,7-2,15)

NHBA


hSBA GMT (95% CI)

N=6925% (15-36)

2,36 (1,75-3,18)

N=10061% (51-71)8,4 (6,4-11)

% sieropositivi 1 mese dopo il richiamo (95%CI)

hSBA GMT (95% CI)

N=6776% (64-86)12 (8,52-17)

N=10098% (93-100)

42 (36-50)12 mesi dopo il richiamo% sieropositivi (95% CI)

hSBA GMT (95% CI)-

N=29136% (31 - 42%)3,35 (2,88-3,9)

* il time point pre-dose di richiamo rappresenta la persistenza degli anticorpi battericidi 8 mesi dopo vaccinazione con Bexsero a 2, 3 e 4 mesi di età e 6 mesi dopo vaccinazione con Bexsero a 2, 4 e 6 mesi di età.

** % sieropositivi = percentuale di soggetti che hanno raggiunto un titolo hSBA ≥ 1:5.*** GMT = Titolo geometrico medio.

IMMUNOGENICITÀ NEI BAMBINI DI ETÀ COMPRESA TRA 6 E 11 MESI, 12 E 23 MESI E 2 E 10 ANNIL’immunogenicità dopo due dosi somministrate a distanza di due mesi in bambini di età compresa tra 6 e 26 mesi è stata documentata in tre studi i cui risultati sono riassunti nella Tabella 4. I tassi di sierorisposta e le GMT di hSBA contro ciascuno degli antigeni del vaccino erano elevati e simili

dopo il ciclo di due dosi nei bambini di età compresa tra 6 e 8 mesi e nei bambini di età compresa tra 13 e 15 mesi e tra 24 e 26 mesi. Nella Tabella 4 sono riassunti anche i dati sulla persistenza degli anticorpi un anno dopo le due dosi somministrate a 13 e 15 mesi di età.

Tabella 4. Risposte anticorpali battericide sieriche dopo vaccinazione con Bexsero a 6 e 8 mesi di età, a 13 e 15 mesi di età o a 24 e 26 mesi di età e persistenza degli anticorpi battericidi un anno dopo le due dosi somministrate a 13 e 15 mesi di età

Antigene

Intervallo di età6 - 11 mesi 12 - 23 mesi 2 - 10 anni

Età di vaccinazione6, 8 mesi 13, 15 mesi 24, 26 mesi

fHbp

1 mese dopo la seconda dose N=23 N=163 N=105

% sieropositivi* (95% CI) 100% (85-100) 100% (98-100) 100% (97-100)hSBA GMT** (95% CI) 250 (173-361) 271 (237-310) 220 (186-261)

12 mesi dopo la seconda dose N=68

% sieropositivi (95% CI) - 74% (61-83) -hSBA GMT (95% CI) 14 (9,4-20)

NadA


% sieropositivi (95% CI) 100% (85-100) 100% (98-100) 99% (95-100)hSBA GMT (95% CI) 534 (395-721) 599 (520-690) 455 (372-556)


% sieropositivi (95% CI) - 97% (90-100) -hSBA GMT (95% CI) 70 (47-104)

PorA P1.4


% sieropositivi (95% CI) 95% (77-100) 100% (98-100) 98% (93-100)hSBA GMT (95% CI) 27 (21-36) 43 (38-49) 27 (23-32)


% sieropositivi (95% CI) - 18% (9-29) -hSBA GMT (95% CI) 1,65 (1,2-2,28)

NHBA

1 mese dopo la seconda dose N=46 N=100

% sieropositivi (95% CI) - 63% (48-77) 97% (91-99)hSBA GMT (95% CI) 11 (7,07-16) 38 (32-45)


% sieropositivi (95% CI) - 38% (27-51) -hSBA GMT (95% CI) 3,7 (2,15-6,35)

* % sieropositivi = percentuale di soggetti che hanno raggiunto un titolo hSBA ≥ 1:4 (nel gruppo di età compreso tra 6 ed 11 mesi) e un hSBA ≥ 1:5 (nel gruppo di età compreso tra 12 e 23 mesi e 2 e 10 anni).

** GMT = Titolo geometrico medio.

In un altro gruppo di 67 bambini valutati dopo la vaccinazione con Bexsero a 40 - 44 mesi di età in due studi di estensione (rispettivamente N=36 e N=29-31) è stato osservato un aumento dei titoli di hSBA per i quattro antigeni di riferimento. Le percentuali di soggetti sieropositivi erano del 100% per fHbp e NadA; del 94% e del 90% per PorA P1.4; dell'89% e del 72% per NHBA.

IMMUNOGENICITÀ NEGLI ADOLESCENTI (DI ETÀ PARI O SUPERIORE AGLI 11 ANNI) E NEGLI ADULTIGli adolescenti hanno ricevuto due dosi di Bexsero con un intervallo di uno, due o sei mesi tra le dosi; questi dati sono riassunti nelle Tabelle 5 e 6. Negli studi effettuati negli adulti sono stati ottenuti dati anche dopo due dosi di Bexsero somministrate con un intervallo di uno o due mesi tra le dosi (vedere Tabella 5).Le schedule di vaccinazione con somministrazione di due dosi con un intervallo di uno o due mesi hanno mostrato risposte immunitarie simili negli adulti e negli adolescenti. Risposte simili sono state osservate anche in adolescenti a cui sono state somministrate due dosi di Bexsero con un intervallo di sei mesi.

Tabella 5. Risposte anticorpali battericide sieriche negli adolescenti o negli adulti un mese dopo la somministrazione di due dosi di Bexsero somministrato in accordo alle diverse schedule a due dosi

AntigeneAdolescenti Adulti

0, 1 mese 0, 2 mesi 0, 6 mesi 0, 1 mese 0, 2 mesi

fHbp


N=638100%

(99-100)

N=319100%

(99-100)

N=86100%

(99-100)

N=28100%

(88-100)

N=46100%

(92-100)hSBA GMT**

(95% CI)210

(193-229)234

(209-263)218

(157-302)100

(75-133)93

(71-121)

NadA


N=639100%

(99-100)

N=32099%

(98-100)

N=8699%

(94-100)

N=28100%

(88-100)

N=46100%

(92-100)hSBA GMT(95% CI)

490(455-528)

734(653-825)

880(675-1147)

566(338-948)

144(108-193)

fi no al giorno 29 dell’allattamento. Bexsero è risultato immunogeno in femmine di animali vaccinate prima dell’allattamento e sono stati rilevati anticorpi nella prole, ma non sono stati determinati i livelli anticorpali nel latte.

FERTILITÀNon sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo.In studi sugli animali non sono stati rilevati effetti sulla fertilità della femmina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariBexsero non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.Tuttavia, alcuni degli effetti menzionati nel paragrafo 4.8 “Effetti indesiderati” possono infl uenzare temporaneamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesideratiRIASSUNTO DEL PROFILO DI SICUREZZALa sicurezza di Bexsero è stata valutata in 13 studi, di cui 9 studi clinici controllati randomizzati effettuati su 7802 soggetti (di età pari o superiore ai 2 mesi) che hanno ricevuto almeno una dose di Bexsero. Tra i soggetti vaccinati con Bexsero, 5849 erano lattanti e bambini (di età inferiore ai 2 anni), 250 erano bambini (di età compresa tra 2 e 10 anni) e 1703 erano adolescenti o adulti. Tra coloro che hanno ricevuto il ciclo primario di immunizzazione pediatrica con Bexsero, 3285 hanno ricevuto una dose di richiamo nel secondo anno di vita.Nei lattanti e nei bambini (di età inferiore ai 2 anni) le più comuni reazioni avverse locali e sistemiche osservate nelle sperimentazioni cliniche erano indolenzimento ed eritema in sede di iniezione, febbre e irritabilità.Negli studi clinici nei lattanti vaccinati a 2, 4 e 6 mesi di età, la febbre (≥ 38°C) è stata riportata dal 69% al 79% dei soggetti quando Bexsero veniva somministrato contemporaneamente ai vaccini di routine (contenenti i seguenti antigeni: pneumococcico 7-valente coniugato, difterite, tetano, pertosse acellulare, epatite B, poliomielite inattivata e Haemophilus infl uenzae tipo b) rispetto al 44% e sino al 59% dei soggetti a cui venivano somministrati i soli vaccini di routine. Sono stati riportati anche tassi elevati di uso di antipiretici nei lattanti vaccinati con Bexsero e vaccini di routine. Quando Bexsero era somministrato da solo, la frequenza della febbre era simile a quella associata ai vaccini pediatrici di routine somministrati durante le sperimentazioni cliniche. Quando la febbre si manifestava, seguiva in generale un modello prevedibile e nella maggior parte dei casi scompariva il giorno successivo alla vaccinazione.Negli adolescenti e negli adulti le reazioni avverse locali e sistemiche più comuni osservate erano dolore in sede di iniezione, malessere e cefalea.Nessun aumento dell’incidenza o della gravità delle reazioni indesiderate è stato osservato con le successive dosi del ciclo di vaccinazione.

TABELLA DELLE REAZIONI AVVERSELe reazioni avverse (a seguito di immunizzazione primaria o dose di richiamo) considerate almeno potenzialmente correlate alla vaccinazione sono riportate in ordine di frequenza.Le frequenze sono state defi nite nel modo seguente:Molto comune: (≥1/10)Comune: (≥1/100, <1/10)Non comune: (≥1/1.000, <1/100)Raro (≥1/10.000, <1/1.000)Molto raro: (<1/10.000)

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.

Lattanti e bambini (fi no ai 10 anni di età)

DISTURBI DEL METABOLISMO E DELLA NUTRIZIONEMolto comune: disturbi dell’alimentazione

PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSOMolto comune: sonnolenza, pianto anomaloNon comune: crisi convulsive (incluse crisi convulsive febbrili)

PATOLOGIE VASCOLARINon comune: pallore (raramente dopo la dose di richiamo)Raro: sindrome di Kawasaki

PATOLOGIE GASTROINTESTINALI Molto comune: diarrea, vomito (non comune dopo la vaccinazione di richiamo)

PATOLOGIE DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEOMolto comune: eruzione cutanea (nei bambini di età compresa tra i 12 e i 23 mesi) (poco comune dopo la vaccinazione di richiamo)Comune: eruzione cutanea (lattanti e bambini di età compresa tra i 2 e i 10 anni)Non comune: eczemaRaro: orticariaPATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONEMolto comune: febbre (≥38°C), indolenzimento in sede di iniezione (compreso grave indolenzimento in sede di iniezione defi nito come pianto quando viene spostato l’arto in cui è stata praticata la vaccinazione), eritema in sede di iniezione, gonfi ore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, irritabilitàNon comune: febbre (≥40°C)

Adolescenti (di età pari o superiore agli 11 anni) e adultiPATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSOMolto comune: cefalea

PATOLOGIE GASTROINTESTINALIMolto comune: nausea

PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONEMolto comune: dolore in sede di iniezione (compreso forte dolore in sede di iniezione, defi nito come incapacità di compiere le normali attività quotidiane), gonfi ore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, malessere

PATOLOGIE DEL SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO E DEL TESSUTO CONNETTIVOMolto comune: mialgia, artralgia

SEGNALAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE SOSPETTELa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verifi cano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto benefi cio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa direttamente (vedere dettagli sottostanti):

ItaliaAgenzia Italiana del FarmacoSito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

4.9 SovradosaggioL'esperienza relativa al sovradosaggio è limitata. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali e un possibile trattamento sintomatico.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: vaccini meningococcici, codice ATC: J07AH09

MECCANISMO D’AZIONEL’immunizzazione con Bexsero è volta a stimolare la produzione di anticorpi battericidi che riconoscono gli antigeni del vaccino NHBA, NadA, fHbp e PorA P1.4 (l’antigene immunodominante presente nella componente OMV) e che si ritiene svolgano un’azione protettiva contro la malattia meningococcica invasiva (Invasive Meningococcal Disease, IMD). Poiché questi antigeni sono espressi con un certo grado di variabilità da diversi ceppi, i meningococchi che li esprimono a livelli suffi cienti sono suscettibili all’uccisione da parte degli anticorpi prodotti per azione del vaccino. Il Sistema di Tipizzazione Antigenica Meningoccica (Meningococcal Antigen Typing System - MATS) è stato sviluppato per correlare il profi lo degli antigeni di diversi ceppi di meningococco B all’uccisione dei ceppi nel saggio dell’attività battericida sierica con complemento umano (hSBA). Un’indagine su circa 1.000 diversi isolati meningococcici di gruppo B invasivi, raccolti nel periodo 2007 - 2008 in 5 Paesi europei ha dimostrato che, a seconda del Paese di origine, tra il 73% e l’87% degli isolati meningococcici di gruppo B aveva un profi lo antigenico MATS appropriato suscettibile di essere coperto dal vaccino. Nel complesso, il 78% (95% limiti di confi denza 63 - 90%) dei circa 1.000 ceppi era potenzialmente suscettibile agli anticorpi generati dal vaccino.

EFFICACIA CLINICAL’effi cacia di Bexsero non è stata valutata mediante sperimentazioni cliniche. L’effi cacia del vaccino è stata dedotta dimostrando l’induzione di risposte anticorpali battericide sieriche verso ciascuno degli antigeni del vaccino (vedere paragrafo Immunogenicità).

IMMUNOGENICITÀLe risposte anticorpali battericide sieriche verso ciascuno degli antigeni NadA, fHbp, NHBA e PorA P1.4 del vaccino sono state valutate usando un set di quattro ceppi di riferimento di meningococchi di gruppo B. Gli anticorpi battericidi contro questi ceppi sono stati misurati mediante il saggio dell’attività battericida sierica usando siero umano come sorgente del complemento (hSBA). I dati non sono disponibili in tutte le schedule di vaccinazione che utilizzano il ceppo di riferimento per la componente NHBA.La maggioranza degli studi di immunogenicità primaria è stata condotta come sperimentazioni cliniche multicentriche, controllate, randomizzate. L’immunogenicità è stata valutata in neonati, bambini, adolescenti e adulti.

IMMUNOGENICITÀ IN LATTANTI E BAMBININegli studi sui lattanti i partecipanti hanno ricevuto tre dosi di Bexsero a 2, 4 e 6 mesi o a 2, 3 e 4 mesi di età e una dose di richiamo nel secondo anno di vita, a partire dai 12 mesi di età. I sieri sono stati raccolti prima della vaccinazione, un mese dopo la terza dose (vedere Tabella 2) e un mese dopo la vaccinazione di richiamo (vedere Tabella 3). In uno studio di estensione è stata valutata la persistenza della risposta immunitaria un anno dopo la dose di richiamo (vedere Tabella 3). Inoltre i bambini non precedentemente vaccinati hanno ricevuto due dosi nel secondo anno di vita, con misurazione della persistenza degli anticorpi un anno dopo la seconda dose (vedere Tabella 4). L’immunogenicità dopo due dosi è stata documentata anche in un altro studio su lattanti che avevano un’età compresa tra 6 - 8 mesi al momento dell’arruolamento (vedere Tabella 4).

IMMUNOGENICITÀ IN LATTANTI DI ETÀ COMPRESA TRA 2 A 6 MESII risultati dell’immunogenicità un mese dopo tre dosi di Bexsero somministrate a 2, 3, 4 mesi o a 2, 4, 6 mesi di età sono riassunti nella Tabella 2. Per entrambe le schedule di vaccinazione le risposte anticorpali battericide misurate un mese dopo la terza vaccinazione contro i ceppi meningococcici di riferimento erano elevate contro gli antigeni fHbp, NadA e PorA P1.4. Anche le risposte battericide contro l’antigene NHBA erano elevate nei lattanti vaccinati con la schedula 2, 4, 6 mesi, ma questo antigene sembrava meno immunogeno con la schedula 2, 3, 4 mesi. Le conseguenze cliniche della ridotta immunogenicità dell’antigene NHBA con questa schedula non sono note.

DALLE AZIENDE

47Marzo-Aprile 2014

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AntigeneAdolescenti Adulti

0, 1 mese 0, 2 mesi 0, 6 mesi 0, 1 mese 0, 2 mesi

PorA P1.4


N=639100%

(99-100)

N=319100%

(99-100)

N=86100%

(96-100)

N=2896%

(82-100)

N=4691%

(79-98)hSBA GMT(95% CI)

92(84-102)

123(107-142)

140(101-195)

47(30-75)

32(21-48)

NHBA


N=46100%

(92-100)

N=46100%

(92-100)- - -

hSBA GMT(95% CI)

99(76-129)

107(82-140)

- - -

* % sieropositivi = percentuale di soggetti che hanno raggiunto un hSBA ≥ 1:4.** GMT = Titolo medio geometrico.

Nello studio effettuato negli adolescenti, le risposte battericide dopo due dosi di Bexsero sono state stratifi cate rispetto al valore iniziale di hSBA inferiore a 1:4 o uguale o superiore a 1:4. Nella Tabella 6 sono riassunti i tassi di sierorisposta e la percentuale di soggetti con un aumento di almeno 4 volte del titolo hSBA rispetto alla baseline un mese dopo la seconda dose di Bexsero. Dopo la vaccinazione con Bexsero, una percentuale elevata di soggetti era sieropositiva e aveva raggiunto aumenti di 4 volte dei titoli hSBA indipendentemente dallo stato pre-vaccinazione.

Tabella 6. Percentuale di adolescenti sierorispondenti con un aumento di almeno 4 volte dei titoli battericidi un mese dopo due dosi di Bexsero somministrate in accordo a differenti schedule a due dosi - stratifi cata per titoli pre-vaccinazione

Antigene 0, 1 mese 0, 2 mesi 0, 6 mesi

fHbp


titolo pre-vaccinazione

<1:4

N=369100% (98-100)

N=179100% (98-100)

N=55100% (94-100)


≥1:4

N=269100% (99-100)

N=140100% (97-100)

N=31100% (89-100)

% aumento di 4 volte(95% CI)


<1:4

N=369100% (98-100)

N=179100% (98-100)

N=55100% (94-100)


≥1:4

N=26890% (86-93)

N=14086% (80-92)

N=3190% (74-98)

NadA



<1:4

N=427100% (99-100)

N=21199% (97-100)

N=6498% (92-100)


≥1:4

N=212100% (98-100)

N=109100% (97-100)

N=22100% (85-100)



<1:4

N=42699% (98-100)

N=21199% (97-100)

N=6498% (92-100)


≥1:4

N=21296% (93-98)

N=10995% (90-98)

N=2295% (77-100)

PorA P1.4



<1:4

N=427100% (98-100)

N=208100% (98-100)

N=64100% (94-100)


≥1:4

N=212100% (98-100)

N=111100% (97-100)

N=22100% (85-100)



<1:4

N=42699% (98-100)

N=208100% (98-100)

N=64100% (94-100)


≥1:4

N=21181% (75-86)

N=11177% (68-84)

N=2282% (60-95)

NHBA



<1:4

N=2100% (16-100)

N=9100% (66-100)

-


≥1:4

N=44100% (92-100)

N=37100% (91-100)

-



<1:4

N=2100% (16-100)

N=989% (52-100)

-


≥1:4

N=4430% (17-45)

N=3719% (8-35)

-

* % sieropositivi = percentuale di soggetti che hanno raggiunto un hSBA ≥ 1:4.

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Bexsero in uno o più sottogruppi di popolazione pediatrica per la prevenzione della malattia meningococcica causata da Neisseria meningitidis gruppo B (vedere paragrafo 4.2 per

informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocineticheNon pertinente.

5.3 Dati preclinici di sicurezzaI dati non clinici non hanno rilevato rischi particolari per l'uomo sulla base degli studi di tossicità a dosi ripetute e di tossicità riproduttive e dello sviluppo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipientiSodio cloruroIstidinaSaccarosioAcqua per preparazioni iniettabili

Per l'adsorbente vedere paragrafo 2.

6.2 IncompatibilitàIn assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazioneConservare in frigorifero (2°C – 8°C).Non congelare.Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore0,5 ml di sospensione in siringa preriempita (vetro tipo I) con tappo-pistone (gomma bromobutilica tipo I) e cappuccio di chiusura (gomma tipo I o II) con o senza aghi.

Confezioni da 1 o 10 siringhe. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazioneDurante la conservazione può essere osservata la formazione, nelle siringhe preriempite contenenti la sospensione, di un fi ne deposito di colore avorio.Prima dell’uso agitare accuratamente la siringa preriempita per formare una sospensione omogenea.Prima della somministrazione il vaccino deve essere ispezionato visivamente per qualsiasi elemento particolato estraneo e variazioni di colore. Non utilizzare il vaccino se si osserva materiale particolato estraneo e/o variazioni dell'aspetto fi sico.Il medicinale non utilizzato ed i rifi uti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIONovartis Vaccines and Diagnostics S.r.l,Via Fiorentina 1,53100 Siena,Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOEU/1/12/812/001 - AIC 042687018/E (1 siringa preriempita con ago)EU/1/12/812/002 - AIC 042687020/E (1 siringa preriempita senza ago)EU/1/12/812/003 - AIC 042687032/E (10 siringhe preriempite con ago)EU/1/12/812/004 - AIC 042687044/E (10 siringhe preriempite senza ago)

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEData della prima autorizzazione: 14 gennaio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO24 ottobre 2013

PREZZO AL PUBBLICO:€ 146,67

CLASSE DI RIMBORSABILITÀ:C

REGIME DI FORNITURA:RR

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu/

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014

VI CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA PER L’EDUCAZIONE ALLA SALUTE

Con la partecipazione di: EUROPEAN ACADEMY OF NUTRITIONAL SCIENCES (EANS) – CENTRO STUDI GRANDE MILANO – ASSOCIAZIONE PREVENZIONE MALATTIE METABOLICHE CONGENITE (APMMC) – RADICI E ALI per i bambini del mondo ONLUS – MONDO PEDIATRICO

PROGRAMMA, INFORMAZIONI E ABSTRACT FORM SONO DISPONIBILI ALL’INDIRIZZO: www.milanopediatria.it

PROGRAMMING NUTRIZIONALE: prezioso bagaglio per un adulto sanoALIMENTI E NUTRIENTI FUNZIONALIPROBIOTICI E SALUTELA RICERCA NUTRIZIONALE NEI PROGETTI SCIENTIFICI EUROPEI: quali le ultime evidenze?ALIMENTAZIONE DOPO L’ANNO DI VITA: evidenze e criticitàRICERCA E NUTRIZIONE PRATICA: cosa bolle in pentola?

DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE E MODENUTRIZIONALI EMERGENTI: quale sfidaFENILCHETONURIA: cinquant’anni dopoGLI SCREENING NEONATALI in ItaliaI NUOVI ORIZZONTI TERAPEUTICI DELLE MALATTIE METABOLICHE CONGENITEIL BAMBINO CON MALATTIA METABOLICA: pediatri e famiglie alleatiMALATTIE GENETICHE: esempio di alta complessità assistenzialeLA TERAPIA DEL DOLORE E LE CURE PALLIATIVE nelle malattie geneticheALLERGIE ALIMENTARI e nuove prospettive diagnostico-terapeuticheDERMATITE ATOPICA: un approccio multidisciplinare per una patologia multifattorialeALLERGIA E ASMA: nuove strategie per un fenomeno in continua crescitaI VACCINI DALLA RICERCA ALLA PRATICA: il ruolo del pediatraINTERVENTI A SOSTEGNO DEL BAMBINO E DELL’ADOLESCENTE “A RISCHIO SOCIALE”

XI CONGRESSO NAZIONALE SOCIETÀ ITALIANA DI NUTRIZIONE PEDIATRICA (SINUPE)

VI CONGRESSO NAZIONALE SOCIETÀ ITALIANA MALATTIE METABOLICHE E SCREENING NEONATALI (SIMMESN)

79° CORSO DI AGGIORNAMENTO SOCIETÀ ITALIANA DI PEDIATRIA (SIP) – SEZIONE LOMBARDA

VIII CONGRESSO NAZIONALE SOCIETÀ ITALIANA MALATTIE GENETICHE PEDIATRICHE (SIMGePeD)

TAVOLE ROTONDE E WORKSHOPSPRESIDENTE COMITATO

PROMOTORE: DANIELA MAININICOORDINAMENTO SCIENTIFICO

G. Banderali – S. Barberi – G. Cefalo – C. Corbetta – F. Farina – A. Lops –

S. Paci – M. Salvioni – E. VerduciClinica Pediatrica

Ospedale San Paolo – UNIMIVia A. di Rudinì, 8 - 20142 Milano

Tel. 02.81844640 – Fax 02.50323381Mail: segreteriascientifica@

milanopediatria.it

MILANOPEDIATRIANutrizione, Genetica, Ambiente per l’educazione alla salute20-23 novembre 2014Hotel Executive – Viale L. Sturzo, 45 – MilanoPRESIDENTE ONORARIO: CARLO TOGNOLI PRESIDENTI: M. GIOVANNINI – E. RIVA

PROVIDER E SEGRETERIA ORGANIZZATIVA

Arseducandi SrlViale Gian Galeazzo, 3 - 20136 Milano

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IL MESSAGGIO


Il genotipo non è immutabile.

Molteplici fattori nutrizionali e ambientali ne possono

in� uenzare la sequenza genetica e l’espressione. Importante è quindi

programmare interventi precoci con effetto a lungo termine

sulla salute. Questa è la nuova s� da nutrizionale per il pediatra!

Marcello Giovannini

IlMessaggio_1.indd 48 08/04/14 11:34

ALCOL, DONNE E GIOVANI: UN IMPEGNO PER...

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