103

Pembentukan Kokristal Antara Kalsium Atorvastatin dengan Isonikotinamid dan Karakterisasinya (Dolih Gozali)

Akreditasi LIPI No.: 395/D/2012Tanggal 24 April 2012ISSN: 1411-1098

Homepage: http://jusami.batan.go.id

Jurnal Sains Materi Indonesia

PEMBENTUKAN KOKRISTAL ANTARA KALSIUM ATORVASTATINDENGAN ISONIKOTINAMID DAN KARAKTERISASINYA

Dolih Gozali 1, Husein H. Bahti2, Sundani N. Soewandhi3 dan MarlineAbdassah4

1Fakultas Pascasarjana Program Studi Ilmu Kimia - Universitas PadjadjaranJl. Singaperbangsa 2, Bandung 45363

2Jurusan Kimia FMIPA - Universitas PadjadjaranJalan Raya Bandung, Sumedang KM. 21 Jatinangor, Sumedang 45363

3Sekolah Farmasi - Institut Teknologi BandungJl. Ganesha 10, Bandung 40132

4 Fakultas Farmasi Universitas PadjadjaranJalan Raya Bandung, Sumedang KM. 21 Jatinangor, Sumedang 45363

e-mail: dolihg@yahoo.com

Diterima: 25 Juni 2013 Diperbaiki: 8 Oktober 2013 Disetujui: 27 November 2013

ABSTRAK

PEMBENTUKANKOKRISTAL ANTARAKALSIUMATORVASTATIN DENGANISONIKOTINAMIDDAN KARAKTERISASINYA. Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan kelarutan dan laju pelarutan atorvastatin denganmenggunakan metode kokristalisasi. Proses kokristalisasi dilakukan dengan metode solvent evaporation, solvent-drop grindingpada atorvastatin dan koformer (isonikotinamid) masing-masing dengan perbandingan 1:1 (satu mol atorvastatin dengan satumol isonikotinamid digerus selama 15 menit sambil ditambahkan beberapa tetes metanol. Penambahan methanol berfungsiuntuk mempercepat pembentukan kokristal. Kokristal dikarakterisasi menggunakan difraktometer sinar-x, mikroskop polarisasi,Scanning Electron Microscope (SEM), spektrometer infra merah dan Differential Scanning Calorimeter (DSC). Difraktogramdari kokristal menunjukkan intensitas puncak yang lebih rendah dibandingkan atorvastatin standar yang menunjukan telahterbentuk habit kristal baru. Hasil spektrometer infra merah, menunjukkan tidak adanya interaksi kimiawi dan perubahanstruktur saat dimodifikasi menjadi kokristal. Thermogram DSC menunjukkan adanya perubahan titik leleh berbeda yangmenandai adanya bentuk kristalin baru. Demikian juga pengamatan di bawah mikroskop polarisasi dan SEM menunjukkanbentuk kristal yang relatif baru dibandingkan dengan atorvastatin murninya. Hasil uji kelarutan dan laju pelarutan kokristalatorvastatin-isonikotinamida menunjukkan peningkatan dibandingkan dengan kelarutan dan laju pelarutan atorvastatin sendiri.

Kata kunci: Atorvastatin, Kokristalisasi, Solvent evaporation, Solvent-drop Grinding

ABSTRACT

COCRYSTAL FORMATION BETWEEN ATORVASTATIN CALCIUM AND ISONICOTINAMIDE AND ITSCHARACTERIZATION. This study aims to improve the dissolution rate using cocrystallization of atorvastatin.Cocrystallization process has been carried out by the method avaporation solvent, solvent - drop grinding on atorvastatin andcoformer (isonikotinamid) each with a ratio of 1:1 molar grinded for 15 minutes, add 3 drops of methanol. The addition ofmethanol serves to accelerate the formation of cocrystal. The cocrystal characterized using X-ray Diffractometer, PolarizationMicroscopy, Scanning electrone Microscope (SEM), infrared spectrometer and Differential Scanning Calorimetry (DSC).Diffractogram of cocrystal showed a lower peak intensity than standard Atorvastatin which mean a new habit crystals wasformed. The results of infrared spectroscopy showed the absence of chemical interactions and structure changes when itmodified into cocrystal. DSC thermogram result showed a new exothermic peak which indicated the new crystalline form. Thesolubility and dissolution rates of atorvastatin isonicotinamide cocrystal was increase compared with atorvastatin.

Keywords: Atorvastatin, Cocrystallization, Solvent evaporation, Solvent-drop Grinding

PENDAHULUAN

Kelarutan merupakan salah satu sifatfisikokimia senyawa obat yang penting dalammeramalkan derajat absorpsi obat dalam saluran cerna.

Obat-obat yang mempunyai kelarutan kecil dalam air(poorly soluble drugs) seringkali menunjukkanbioavailabilitas yang rendah dan kecepatan disolusibertindak sebagai tahap penentu (rate limiting step)pada proses absorpsi obat [1-4]. Atorvastatin adalah

104

Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal. 103-110

obat golongan statin yang paling efektif dalammengurangi partikel Low Density Lipoprotein (LDL)pada aliran darah pasien yang memiliki resiko penyakitjantung. Berdasarkan Biopharmaceutical ClassificationSystem (BCS), atorvastatin dengan struktur molekulditunjukkan pada Gambar 1 termasuk ke dalam BCS kelasII yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitastinggi [4-11]. Peningkatan kelarutan dan laju pelarutanatorvastatin dapat dilakukan dengan menggunakanmetode kokristalisasi. Dalam proses kokristalisasidapat digunakan koformer isonikotinamid karenamengandung gugus amina yang dapat digunakansebagai pembentuk kokristal dengan struktur molekulseperti ditunjukkan pada Gambar 2. Nikotinamida danisonikotinamida adalah dua molekul struktural yanghampir serupa tetapi berbeda dalam posisi atom N padacincin piridin.

Terkait pembentukan kokristalisasi, Gambar 3menunjukkan jenis ikatan hidrogen yang sering terbentukdalam proses tersebut.

Pada Gambar 3 terlihat adanya suatu ikatanhidrogen karena interaksi non kovalen antara gugus

donor ikatan hidrogen dan gugus akseptor ikatanhidrogen yang berasal dari asam karboksilat antara C=Odan H-O membentuk formasi homosinton [1]. Formasihomosinton yang lain juga terjadi pada homodimer gugusamida [3] membentuk ikatan hidrogen antara C=O danH-N dalam kokristal. Selain homosinton, formasiheterosinton juga digambarkan seperti ikatan antara asamkarboksilat dan piridin [2], asam karboksilat danamida [4] dan alkohol dan eter [5,6]. Di dalam desainkokristal, formasi supramolekular heterosintonmerupakan formasi paling kuat dalam pembentukankokristal [10]. Kokristal adalah material padat yang terdiridari dua atau lebih molekul padat yang membentuk satukisi kristal yang berbeda dan dihubungkan oleh ikatanantar molekul seperti ikatan hidrogen dan Van derWaals [3]. Kelebihan metode kokristalisasi ini adalahtidak mempengaruhi aktivitas farmakologi dari zat aktiftetapi hanya meningkatkan sifat fisika seperti kelarutan,laju disolusi dan kompresibilitas [4]. Selain itu,kokristalisasi juga memiliki potensi untuk diterapkanpada semua zat aktif, termasuk asam, basa, dan molekulyang tidak terionisasi [5].

Dalam penelitian ini digunakan teknik solvent-drop grinding yang merupakan salah satu metode yangmudah, murah dan bersifat kimia hijau. Penelitiandilakukan dengan mencampurkan kalsium atorvastatin(ATV) dan koformer isonikotinamid (INA) denganperbandingan molar 1:1 dan 1:2 kemudian digerusselama 15 menit sambil ditetesi metanol 3 tetes.Isonikotinamid dipilih karena bahan kimia yang amanuntuk dikonsumsi manusia sesuai dengan GenerallyRecognized As Safe (GRAS). Kokristal dikarakterisasimenggunakan difraktometer sinar-X, spektrometerinframerah dan Differential Scanning Calorimeter (DSC)untuk mengevaluasi habit kristal dan sifat thermal yangterbentuk dan kemudian dibandingkan denganatorvastatin tanpa perlakuan. Adapun karakterisasimorfologi kokristal dilakukan dengan mikroskoppolarisasi dan SEM.

METODE PERCOBAAN

Bahan-bahan yang digunakan: Kalsiumatorvastatin (ATV, kemurnian 98-102 %) (DSM, India),metanol pro analysis (Merck), isonikotinamide(INA, kemurnian 99%, Sigma-Aldrich). Alatyang digunakan adalah : mikroskop polarisasi(Olympus BX-50, Germany), DSC (Linseis ThermalAnalysis, Germany), X-Ray Powder Diffractrometer(Philips PW 1835), SEM ( JSM-6360 LA, LaboratoriumBasic Science ITB). Seperangkat alat kromatograficair kinerja tinggi (Ultimate 3000, Thermo Scientific)yang dilengkapi dengan detektor uv-vis, autoinjector system, kolom Kromatografi Cair Kinerja Tinggi(KCKT) C-18 (Furosphere STAR LP); panjang 250 mm,diameter 4,6 μm, serta spektrometer infra merah(Shimadzu).

Gambar 1. Struktur Molekul Kalsium Atorvastatin.

Gambar 2. Struktur Molekul Isonikotinamid.

Gambar 3. Ikatan hidrogen dalam kokristalisasi [7].

105

Pembentukan Kokristal Antara Kalsium Atorvastatin dengan Isonikotinamid dan Karakterisasinya (Dolih Gozali)

Pembuatan Ko-kristal KalsiumAtorvastatindengan teknik Solvent-drop Grinding (SDG)

Sejumlah campuran kalsium atorvastatin(1 mol = 1209, 42 g ) dan koformer isonikotinamid(1 mol = 122,12 g ) digerus secara bersamaan di dalammortar dengan kecepatan yang konstan selama 15 menitsambil diteteskan metanol hingga 3 tetes selama prosespenggerusan. Karakterisasi merupakan tahapan yangpenting untuk memastikan terbentuknya kokristalmenggunakan difraktometer sinar-X, DSC, FT-IR,mikroskop polarisasi, SEM, dilanjutkan dengan ujikelarutan dan laju pelarutan.

Difraksi Sinar-X

Karakterisasi utama kokristal adalahmenggunakan teknik difraksi sinar-X serbuk. Jika poladifraksi sinar-X serbuk hasil pembuatan kokristalberbeda dengan pola difraksi campuran fisik dankomponen-komponen pembentuknya, maka dapatdisimpulkan terbentuknya fasa kristalin baru.

Differential Scanning Calorimetry (DSC)

DSC merupakan teknik analisis termal yang palingluas penggunaannya untuk mengetahui sifat termal ko-kristal.Alat DSC diprogram pada rentang suhu 30-350°Cdengan kecepatan pemanasan 10°C per menit. MetodeDSC dapat menunjukan transisi fase baik endotermikmaupun eksotermik. Perbedaan suhu fase transisi sepertititik lebur dapat menunjukkan adanya senyawa molekulatau kokristal baru.

Spektrofotometri Fourier Transform Infrared(FT-IR)

Analisis kristal juga dilakukan denganmenggunakan spektrofotometri inframerah. Untukspektrofotometri infra merah, 1 mg sampel dicampurdengan 200 mg KBr, dan kemudian dibuat pelet.Pengukuran menggunakan spektrofotometer infra merah(Shimadzu) dan dilakukan dengan jangkauan bilangangelombang 4000 -400 cm-1.

Karakterisasi dengan Mikroskop Polarisasi

Penggunaan mikroskop untuk mengamatiperubahan bentuk kristal akibat berbagai perlakuan,antara lain pemanasan dan rekristalisasi darilarutan. Pembentukan kokristal dilakukan denganmengamati perubahan bentuk kristal yang terjadiakibat kontak antara kedua komponen setelahpenambahan metanol. Gambaran mikroskopikdirekam dengan kamera digital Olympus SC-30yang digabung dengan mikroskop polarisasiOlympus BX-50.

Pemeriksaan dengan Scanning ElectronMicroscope (SEM)

SEM dapat menunjukkan morfologi suatukristal. Sejumlah sampel ditempelkan pada specimenholder dengan cara ditaburkan pada double stickytape berdiameter 8 mm, bebas kotoran dan tidakberminyak .

Uji Kelarutan

Pengujian kelarutan dilakukan terhadapatorvastatin dan kokristal atorvastatin. Sampel yangmengandung 20 mg atorvastatin ditambahkan ke dalamair 10 mL dan dilakukan pengocokan dengan agitatormekanik selama 48 jam pada suhu 25 °C dengankecepatan 120 rpm. Selanjutnya, dilakukanpenyaringan menggunakan kertas saring dan membranmilipore 0,45 µm. Hasil penyaringan kemudiandiukur menggunakan Kromatografi Cair KinerjaTinggi (KCKT).

Uji Laju Pelarutan Partikulat

Pengujian disolusi partikulat dilakukan untukmembandingkan profil disolusi antara kalsiumatorvastatin standar dengan kokristal kalsiumatorvastatin. Media disolusi yang digunakan terdiri daritiga media, yaitu 900 mL dapar fosfat pH 6.8, 900 mLdapar amonium asetat pH 4,5 dan 900 mL dapar kloridapH 1,2.

Uji Laju Pelarutan Ko-Kristal

Ke dalam bejana disolusi dimasukan mediumdisolusi sebanyak 900 mL kemudian dipanaskan hinggasuhu 37º ± 0,5º C. Kokristal yang mengandung kalsiumatorvastatin sebanyak 20 mg dimasukan ke dalam bejanadisolusi kemudian diputar dengan kecepatan 100 rpm.Sampel diambil sebanyak 5 mL pada selang waktu 5, 10,15, 30, 45 dan 60 menit. Setiap sampel yang diambil laludigantikan dengan medium disolusi sebanyak 5 mL.Selanjutnya, sampel diukur menggunakan KCKT(Kromatografi Cair Kinerja Tinggi).

HASIL DAN PEMBAHASAN

Difraksi Sinar-X

Kalsium atorvastatin dan kokristal yangdihasilkan selanjutnya dilakukan karakterisasi dengandifraksi sinar-X untuk melihat adakah perbedaan bentukkristal setelah dibentuk menjadi kokristal.

Hasil pola difraksi sinar-X kalsium atorvastatin,isonikotinamida dan kokristal kalsium atorvastatinisonikotinamida ditunjukkan berturut-turut pada Gambar4(a)-(c). Hasil pola difraksi dari kalsium atorvastatinstandar menunjukkan puncak difraksi dengan intensitas

106

Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal. 103-110

cukup tinggi demikian juga dengan isonikotinamida danko-kristal kalsium atorvastatin isonikotinamida. Haltersebut menunjukan bahwa bahan-bahan tersebutberada dalam bentuk kristalin. Namun, intensitas puncakdifraksi dari kokristal kalsium atorvastatinisonikotinamida menurun jika dibandingkan dengankalsium atorvastatin standar yang hal tersebutdisebabkan karena adanya perubahan habit kristal [8].

Differential Sanning Calorimetry (DSC)

Analisis termal Differential ScanningCalorimetry (DSC) digunakan untuk karakterisasikokristal dengan cara mengevaluasi perubahan sifat

termodinamika yang terjadi saat kokristal diberikan energipanas, berupa peristiwa rekristalisasi, peleburan,desolvasi dan transformasi fase padat, yang ditunjukkanpuncak endotermik atau eksotermik pada termogramDifferential Scanning Calorimetry (DSC) [4]. Termogramhasil uji DSC untuk kalsium atorvastatin standar,isonikotinamida dan ko-kristal kalsium atorvastatin-isonikotinamida ditunjukkan berturut-turut pada Gambar5(a)-(c). Termogram kalsium atorvastatin standarmenunjukkan satu puncak endotermik lebar yangmerupakan proses peleburan padatan kristal dengantemperatur onset 119,4 oC dengan puncak pada 145,1 oCyang merupakan titik lebur dari kalsium atorvastatin.Termogram isonikotinamida menunjukkan puncakeksotermik pada suhu onset 155 oC dan puncakmaksimum pada 157 oC. Termogram kokristalatorvastatin-isonikotinamida menunjukkan puncakeksotermik transisi kristalisasi kokristal pada suhuonset 122,2 oC dan puncak maksimum 138,8 oC, yangmengindikasikan bahwa atorvastatin masih berada dalambentuk kristalin stabil.

Gambar 4. Hasil difraksi sinar-X (a). Difraktogramkalsium atorvastatin, (b) Difraktogram isonikotinamida(c). Difraktogram kokristal kalsium atorvastatinisonikotinamida.

(c)

(b)

(a)

Gambar 5. Termogram hasil uji Differential ScanningCalorimetry (DSC) (a) Kalsium atorvastatin standar(b) Isonikotinamida (c) Kokristal kalsium atorvastatin-isonikotinamida.

50 100

Temperatur ( C)

0

250 300150 200

He

at

Flo

w(m

W)

0

10

20

30

40

Exo

(a)

(c)

(b)

Atorvastatinstandar

IsonikotinamidaKokristal Atorvastatin-

isonikotinamidaSudut 2θ (o) Sudut 2θ (o) Sudut 2θ (o)

16,954 17,796 17,00919,350 20,754 19,37823,619 25,800 23,234

Tabel 1. sudut 2 dari atorvastatin, isonikotinamida dankokristal atorvastatin isonikotinamida

107

Pembentukan Kokristal Antara Kalsium Atorvastatin dengan Isonikotinamid dan Karakterisasinya (Dolih Gozali)

Hasil Spektrofotometri Infra Merah

Karakterisasi kokristal kalsium atorvastatindengan spektrofotometri infra merah dilakukan untukmengidentifikasi gugus-gugus fungsi yang terdapat didalam struktur kokristal. Selain itu metodespektrofotometri infra merah dilakukan untuk melihatadanya interaksi kimia dalam kokristal yang terbentuk.Spektrum infra merah kalsium atorvastatin dan kokristalditunjukkan pada Gambar 6.

Berdasarkan hasil spektrum infra merah antarakalsium atorvastatin dan kokristal yang terbentukmenunjukkan karakteristik puncak yang identikpada 3364,96 cm-1 dan 3400,65 cm-1 (N-H stretching),2971,47 cm-1 dan 2960,86 cm-1 (C-H stretching),1651,14 cm-1 dan 1668,50 cm-1 (C=O stretching),1510,33 cm-1 dan 1564,34 cm-1 (C=O stretching),1317,44 cm-1 (CH

3/CH

2stretching), 1215,21 cm-1 (C-N

stretching), 746,48 cm-1 dan 841,96 cm-1 (C-F stretching).Berdasarkan spektrum infra merah kalsium atorvastatinstandar dengan kokristal tersebut, tidak terlihatadanya puncak dari gugus fungsi baru yangmuncul. Sehingga dapat disimpulkan bahwa tidakterbentuknya gugus fungsi baru pada pembentukkankokristal.

Mikroskop Polarisasi dan SEM

Hasil karakterisasi mikroskop polarisasidengan perbesaran 200 kali untuk campuran FisikATV-INA, kokristal ATV-INA (1:1) SDG, dan kokristalATV-INA (1:2) SDG berturut-turut ditunjukkan padaGambar 7(a)-(c).

Adapun karaktersasi dengan SEM denganperbesaran 5000 kali untuk bahan yang sama berturut-turut ditunjukkan pada Gambar 8(a)-(c). Hasil analisismikroskop polarisasi dan SEM menunjukkan bentukkristal yang relatif baru dibandingkan denganatorvastatin murninya.

(c)

Gambar 7 . Hasil mikroskop polarisasi perbesaran200 kali a) Campuran Fisik b) Kokristal ATV-INA (1:1)SDG c) Kokristal ATV-INA (1:2) SDG.

(b)

(C)

(a)

Gambar 8. SEM perbesaran 5000 kali (a) Atorvastatin(b) Isonotinamida (c) ATV- INA ( 1:1) SDG

(a)

(b)

(c)

Gambar 6. Spektrum infra merah kalsium atorvastatin(warna ungu) dan kokristal atorvastatin-isonikotinamida(warna hitam).

5007501000125015001750200022502500275030003250350037504000425045001/cm

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

34

00

,65 2

96

0,8

6

23

60

,01

16

68

,50

15

64

,34

14

36

,07 1

31

2,6

2

11

56

,37

10

62

,82

84

1,9

6

36

72

,62

33

64

,96

29

71

,47

23

60

,01

16

51

,14

15

10

,33

14

25

,46

13

17

,44

12

15

,21

11

09

,12

74

6,4

8

27-01-2014 SE-2A27-01-2014 ATV STD

27-01-2014 SE-2A

108

Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal. 103-110

Uji Kelarutan

Pengujian kelarutan dilakukan terhadap kalsiumatorvastatin dan kokristalnya untuk mengetahuipengaruh kokristalisasi terhadap kelarutan dibandingkandengan kalsium atorvastatin standar. Kokristal yangterbentuk dari metode solvent drop grinding denganvariasi perbandingan antara zat aktif dan ko-former yaitu1:1 masing-masing diuji kelarutannya dan dibandingkandengan kalsium atorvastatin standarnya. Pengujian inidilakukan dengan menambahkan sampel yangmengandung 20 mg kalsium atorvastatin ke dalam 10 mLair dan dikocok dengan agitator mekanik selama 48 jampada suhu 25 oC dengan kecepatan 120 rpm. Hasilpengujian kelarutan kalsium atorvastatin dankokristalnya terdapat pada Tabel 2.

Pada Tabel 2 terlihat bahwa kokristal kalsiumatorvastatin yang terbentuk dari semua metodememiliki kelarutan yang lebih tinggi bila dibandingkandengan kalsium atorvastatin standarnya. Kokristalyang memiliki kelarutan paling tinggi adalah kokristalyang dibentuk melalui metode solvent evaporationdengan peningkatan kelarutan sebesar 85,53%.Peningkatan kelarutan tersebut dapat disebabkanoleh beberapa mekanisme diantaranya karenaadanya pembentukkan fase kristalin baru kokristalyang memiliki sifat fisikokimia yang lebih baiktermasuk kelarutannya [7]. Isonikotinamida dilaporkandapat membentuk kompleks dengan senyawa obatseperti kalsium atorvastatin melalui mekanismesebagai donor dan akseptor dalam pembentukanikatan hidrogen. Hal ini juga menyebabkan adanyapeningkatan kelarutan melalui pembentukankompleks kokristal.

Hasil pengujian kelarutan kokristalmenunjukkan bahwa dari semua metode kokristalisasi,perbandingan kokristal 1:1 memiliki kelarutan yangpaling tinggi bila dibandingkan dengan perbandingankokristal 1:2; dan 2:1. Hal ini disebabkan karenaperbedaan konsentrasi dari koformer yang akanmempengaruhi kelarutan kokristal. Dimana adanyapeningkatan konsentrasi koformer dapat menurunkankelarutan dari kokristal yang terbentuk. Sehinggakokristal yang digunakan pada uji selanjutnya adalahkokristal kalsium atorvastatin yang dibentuk melalui

metode solvent drop grinding dengan perbandinganmolar kokristal 1:1.

Uji Disolusi Partikulat

Uji disolusi partikulat dilakukan terhadap kalsiumatorvastatin dan kokristalnya, kemudian dilihat dandibandingkan profil disolusi kedua sampel. Padaprinsipnya laju disolusi diukur dari jumlah zat aktif yanglarut setiap satuan waktu di dalam medium cair di bawahkondisi suhu dan volume medium yang konstan.

Uji disolusi ini dilakukan di dalam tiga mediumpH yaitu dapar klorida pH 1,2, dapar amonium asetatpH 4,5 dan dapar fosfat pH 6,8. Uji disolusi kalsiumatorvastatin dilakukan dengan menggunakan alat ujidisolusi tipe I (metode basket) pada kecepatan konstan100 rpm dan suhu yang tetap yaitu 37oC (± 0,5oC). Selamauji disolusi dilakukan pengambilan sampel sebanyak 5mL dalam setiap interval waktu yaitu 5, 10, 15, 30, 45 dan60 menit. Posisi pengambilan sampel dari menit awalhingga akhir yaitu kira-kira setengah jarak dari puncakbasket ke permukaan media disolusi tetapi tidak lebihdekat dari 1,0 cm pada permukaan bagian dalam wadah.Dalam setiap pengambilan sampel disolusi harus selaludisertai dengan penambahan medium dapar denganvolume yang sama yaitu 5 mL. Hal ini dilakukan untukmempertahankan volume medium agar tetap jumlahnyaseperti di awal yaitu 900 mL.

Hasil Uji Disolusi Medium Dapar KloridapH 1,2

Uji disolusi ini dilakukan untuk membandingkanprofil disolusi kalsium atorvastatin standar dankokristalnya. Pada penelitian ini dilakukan pengujiandisolusi kalsium atorvastatin dan kokristalnya dalammedium 900 mL dapar klorida pH 1,2. Hasil uji disolusikalsium atorvastatin dan kokristalnya dapat dilihat dalamGambar 9.

Berdasarkan gambar hasil uji disolusi mediumdapar klorida pH 1,2 tersebut, jumlah kalsiumatorvastatin standar yang terdisolusi setelah 60 menitadalah 8,05%. Sedangkan jumlah kokristal kalsiumatorvastatin dan isonikotinamida metode solvent

Gambar 9. Hasil Disolusi Medium Dapar pH 1,2.

Tabel 2. Hasil Uji Kelarutan Kalsium Atorvastatin dan Kokristal.

Jenis C rata-rata (mg/mL) ± SD

ATVstandar

0,152 ± 0,0022 0,152 ± 0,0022 0,152 ± 0,0022

1 : 1 1 :2 2 : 1

Solvent dropgrinding

0,206 ± 0,0012 0,198 ± 0,0022 0,194 ± 0,0025

KeteranganATV standar : Kalsium atorvastatin standarSolvent drop grinding : Ko-kristal atorvastatin metode solventdrop grinding

109

Pembentukan Kokristal Antara Kalsium Atorvastatin dengan Isonikotinamid dan Karakterisasinya (Dolih Gozali)

evaporation yang terdisolusi adalah 11,3%. Hal inimenunjukkan bahwa disolusi kokristal kalsiumatorvastatin dengan isonikotinamida melalui metodesolvent evaporation (penguapan pelarut) lebih tinggidibandingkan kalsium atorvastatin standarnya. Kokristalkalsium atorvastatin yang terdisolusi meningkat sebesar3,28 % bila dibandingkan dengan atorvastatinstandarnya. Berdasarkan hasil uji statistik yangditunjukkan pada Gambar 10 terdapat perbedaan yangsignifikan diantara profil disolusi kedua sampel yaitukalsium atorvastatin dan kokristal.

Hasil Uji Disolusi Medium Dapar AmmoniumAsetat pH 4,5

Uji disolusi ini dilakukan untuk membandingkanprofil kalsium atorvastatin standar dan kokristalnyadalam medium 900 mL dapar ammonium asetat pH 4,5.Hasil uji disolusi kalsium atorvastatin dan kokristalnyadapat dilihat dalam Gambar 11.

Gambar 10. Diagram Perbandingan Disolusi MediumDapar pH 1,2.

0

5

10

15

AtorvastatinStandar

Ko-kristalAtorvastatin

%Terdisolusi

Berdasarkan Gambar 12 terkait hasil ujidisolusi medium dapar ammonium asetat pH 4,5tersebut, jumlah kalsium atorvastatin standar yangterdisolusi setelah 60 menit adalah 16,53%.Sedangkan jumlah kokristal kalsium atorvastatindan isonikotinamida metode solvent evaporation(penguapan pelarut) yang terdisolusi adalah 20,31%.

Hal ini menunjukkan bahwa disolusi kokristalkalsium atorvastatin dengan isonikotinamida melaluimetode solvent evaporation (penguapan pelarut) lebihtinggi dibandingkan kalsium atorvastatin standarnya.Kokristal kalsium atorvastatin yang terdisolusi meningkatsebesar 3,79% bila dibandingkan dengan atorvastatinstandarnya. Berdasarkan hasil uji statistik, profil disolusiantara kalsium atorvastatin standar dan kokristal memilikiperbedaan yang signifikan.

Hasil Uji Disolusi Medium Dapar Fosfat pH 6,8

Uji disolusi pada medium dapar fosfat pH 6,8dilakukan untuk membandingkan profil kalsiumatorvastatin standar dan kokristalnya dalam pH basayaitu pH 6,8. Hasil uji disolusi kalsium atorvastatin dankokristalnya dapat dilihat dalam Gambar 13.

Berdasarkan gambar hasil uji disolusi mediumdapar fosfat pH 6,8 tersebut, jumlah kalsium atorvastatinstandar yang terdisolusi setelah 60 menit adalah 35,93%.Sedangkan jumlah kokristal kalsium atorvastatin danisonikotinamida metod solvent evaporation (penguapanpelarut) yang terdisolusi adalah 47,31%. Hal ini

Gambar 11. Hasil Disolusi Medium Dapar pH 4,5.

Gambar 12. Diagram Perbandingan Disolusi MediumDapar pH 4,5.

0

5

10

15

20

25

AtorvastatinStandar

Ko-kristalAtorvastatin

%Terdisolusi

Gambar 13. Hasil Disolusi Medium Dapar pH 6,8.

Gambar 14. Diagram Perbandingan Disolusi MediumDapar pH 6,8

0

10

20

30

40

50

AtorvastatinStandar

Ko-kristalAtorvastatin

%Terdisolusi

110

Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal. 103-110

menunjukkan bahwa disolusi kokristal kalsiumatorvastatin dengan isonikotinamida melalui metodesolvent evaporation (penguapan pelarut) lebih tinggidibandingkan kalsium atorvastatin standarnya. Kokristalkalsium atorvastatin yang terdisolusi meningkat sebesar11,373% bila dibandingkan dengan atorvastatinstandarnya. Berdasarkan hasil uji statistik yangditunjukkan pada Gambar 14 terdapat perbedaan yangsignifikan pada profil disolusi antara kalsium atorvastatindan kokristalnya. Berdasarkan hasil pengujian disolusidalam ketiga medium pH, terdapat peningkatan profildisolusi antara kalsium atorvastatin standar dengankokristal. Dalam setiap medium pH menunjukkan bahwaterdapat perbedaan yang signifikan dari profil disolusikalsium atorvastatin dan kokristal. Pada medium pH 6,8,jumlah kalsium atorvastatin dan kokristal yang terdisolusilebih tinggi dibandingkan dengan pH medium lainnya.Hal ini dikarenakan sifat kalsium atorvastatin yangkelarutannya meningkat seiring dengan bertambahnyapH. Kelarutan kokristal akan meningkat jika pH mediumlebih tinggi dari nilai pKa zat aktif sehingga pada pH 6,8jumlah kokristal yang terlarut lebih tinggi dibandingkanpada medium pH lainnya.

Peningkatan disolusi kalsium atorvastatin dapatdisebabkan oleh beberapa mekanisme diantaranyakarena adanya efek solubilisasi koformer isonikotinamidayang larut dalam air sehingga meningkatkan disolusikokristal [4]. Selain itu, karena adanya pembentukkankristalin baru kokristal yang memiliki sifat fisikokimiatermasuk profil disolusi yang lebih baik daripada fasekristalin sebelumnya.

KESIMPULAN

Pembentukan kokristal antara kalsiumatorvastatin (ATV) dan isonikotinamid ( INA) telahdikarakterisasi dengan difraksi sinar-X, DSC, FT-IR,mikroskop polarisasi dan SEM. Pola difraksi sinar-Xmenunjukkan kokristalATV-INA(1:1) yang memiliki sifattermal yang berbeda dengan ATV yang murni. Hal inidiperkuat dengan analisis DSC, mikroskop polarisasi danSEM. Hasil uji kelarutan dan laju pelarutan dari kokristalatorvastatin-isonikotinamid menunjukkan peningkatandibandingkan dengan kelarutan atorvastatin standar.

UCAPAN TERIMAKASIH

Terimakasih disampaikan kepada Riset danPengembangan PT. Kimia Farma, Tbk atas bantuanbahan baku Atorvastatin.

DAFTAR ACUAN

[1]. I. Racz. Drug Formulation. New York: JohnWileyand Sons, 1989.

[2]. S. Leon., W. Susanna, B.C.Yu Andrew. AppliedBiopharmaceutics & Pharmacokinetics, FifthEdition, , Boston, NewYork: Mc.GrawHill, 2005.

[3]. C. Leuner, J. Dressman, "Improving drug solubilityfor oral delivery using solid dipersions." Eur.J. Pharm. Biopharm, vol. 50, pp. 47-60, 2000.

[4]. E. Zaini, A. Halim, S.N. Soewandhi dan D. Setiawan."Peningkatan Laju Pelarutan Trimetoprim MelaluiMetode Ko-Kristalisasi Dengan Nikotinamida."Jurnal Farmasi Indonesia, vol. 5(4), pp. 205 -212,2011.

[5]. Brittain, Harry G. "Profiles of Drug Substances,Excipients, and related Methodology." London:Academic Press, 2010, Vol. 35, 1-61.

[6]. Q. Ning., M. Li, W. Schlindwein, N. Malek, A.Davies, G. Trappit, "Pharmaceutical Co- Crystals:An overview." International Journal ofPharmaceutics, vol. 419, pp. 2-9, 2011.

[7]. AV. Trask, W. Jones. "Crystal engineering oforganic co-crystals by the solid state grindingapproach." Top Curr Chem, vol. 254, pp. 41-70,2005.

[8]. M. Zaworotko. "Crystal engineering of cocrystalsand their relevance to pharmaceuticals andsolid-state hemistry." Acta Cryst, Vol.A64, pp C11-C12,2008.

[9]. P. Vishweshwar, J. A. McMahon, J.A. Bis, M.Zaworotko. "Pharmaceutical Co-Crystals".J. Pharm. Sci, vol. 95, pp. 499-516, 2006.

[10]. N. Arunkumar, M. Deecaraman, C. Rani, K. P.Mohanraj, and K.V Kumar. "Preparation and SolidState Characterization of AtorvastatinNanosuspensions For Enhanced Solubility andDissolution." International Journal of Pharm TechResearch, Vol. 1 (4), pp. 1725-1730, 2009.

[11]. A. Ayalon. "Polymorphic Form ofAtorvastatinCalcium". European PatentApplication. Patent No. EP 1 535 613A2, 2005.