Agenti -bloccanti - doctor33.it · Agenti !-bloccanti LIONEL H. OPIE ... 2 mandi segnali anche...

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1Agenti !-bloccantiLIONEL H. OPIE

Gli agenti antagonisti dei recettori `-adrenergici mantengono la loro posizione di prima linea nell’ambito del trattamento delle cardiopatie ischemiche in ogni loro fase, ad eccezione dell’angina di Prinzmetal (o angina variante) causata da vasospasmo. Il blocco dei recettori ` è tutt’oggi ritenuto la terapia standard per l’angina da sforzo, le forme mi-ste di angina da sforzo e l’angina instabile. I `-bloccanti riducono la mortalità a lungo termine dopo infarto del miocardio (IM) e producono sugli esiti un beneficio evidente in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) cronica. Sono agenti antiaritmici e, nella fibrillazione atriale cronica, rappresentano la terapia standard per il controllo della frequenza ventricolare. Al contrario, indicazioni approvate (Tabella 1-1) comprendono alcuni esempi di condizioni come l’ipertensione, per il trattamento delle quali il blocco dei recettori ̀ era, diversamente da oggi, l’ovvia terapia “di prima linea”. Quando impiegati nel rispetto dei para-metri di sicurezza indicati, i `-bloccanti sono relativamente sicuri. Nella popolazione anziana i rischi legati al blocco dei recettori ` compren-dono un’eccessiva inibizione nodale e un calo della gittata cardiaca, che, nel cuore senescente, potrebbero accelerare il processo di forma-zione di insufficienza cardiaca. La straordinaria complessità del sistema di segnalazione `-adrenergica ha probabilmente subito un’evoluzione milioni di anni fa, quando, nell’ambito di una società basata sulla caccia e sulla resistenza alla forza degli animali, erano necessarie una celere attivazione e una ra-pida disattivazione in condizioni di riposo. Di seguito proponiamo un’analisi di questi meccanismi.2

MeccanismoRecettore beta1-adrenergico e trasduzione del segnale. Il recet-tore `1 ha sede nel sarcolemma cardiaco, fa parte del sistema dell’ade-nilato (! adenil) ciclasi (Fig. 1-1) e del gruppo dei recettori accoppiati alla proteina G. Il sistema della proteina G lega il recettore all’adenilato ciclasi (AC) quando tale proteina si trova nella configurazione stimola-toria (Gs o G"s). Il legame subisce un’interruzione quando la proteina assume forma inibitoria (Gi o G"i), per effetto della stimolazione mu-scarinica a seguito di attivazione vagale. Quando attivato, l’adenilato ciclasi produce adenosina monofosfato ciclico (cAMP) dall’adenosina trifosfato (ATP). Il cAMP è il secondo messaggero intracellulare coin-

“Il sistema !-adrenergico dell’adenilato ciclasi legato alla proteina G è il meccanismo più efficace per potenziare la funzione cardiaca umana, che viene danneggiata e indebolita dalla desensibilizzazione cronica nell’insufficienza cardiaca.”

Brodde, 20071

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1 — Agenti #-bloccanti2

Tabella 1-1

Indicazioni per il !-blocco e farmaci approvati dalla FDA statunitense

Indicazioni per il !-blocco Farmaci approvati dalla FDA

1. Cardiopatia ischemicaAngina pectoris Atenololo, metoprololo, nadololo,

propranololoIschemia silente NessunoIMA, fase precoce Atenololo, metoprololoIMA, follow-up Propranololo, timololo, metoprololo,

carvediloloIschemia perioperatoria Bisoprololo,* atenololo*

2. IpertensioneIpertensione, sistemica Acebutololo, atenololo, bisoprololo,

labetalolo, metoprololo, nadololo, nebivololo, pindololo, propranololo, timololo

Ipertensione, grave, urgente LabetaloloIpertensione con LVH Prima scelta ARBIpertensione, sistolica isolata Studi sugli esiti assenti, prima scelta

utilizzare diuretico, BCCFeocromocitoma (già in

trattamento con "-blocco)Propranololo

Ipertensione, grave perioperatoria

Esmololo

3. AritmieEccesso di tachicardia sinusale

urgenteEsmololo

Tachicardie (seno, TSV e TV) PropranololoSopraventricolare, perioperatoria EsmololoRicorrenze di FA, Afl SotaloloControllo della frequenza

ventricolare in FA, AflPropranololo

Tachiaritmie indotte da digitale PropranololoAritmie da anestetico PropranololoControllo PVC Acebutololo, propranololoTachicardia ventricolare grave Sotalolo

4. Insufficienza cardiaca congestizia Carvedilolo, metoprololo, bisoprololo* 5. Cardiomiopatia

Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Propranololo

6. Altre indicazioni cardiovascolariPOTS Propranololo basso dosaggio*Dissezione aortica, sindrome di

Marfan, prolasso della valvola mitralica, sindrome congenita del QT allungato, tetralogia di Fallot, tachicardia fetale

Tutti?* Solo alcuni testati*

7. Indicazioni centraliAnsia Propranololo*Tremore essenziale PropranololoProfilassi dell’emicrania Propranololo, nadololo, timololoDisintossicazione da alcol Propranololo,* atenololo*

8. Apparato endocrinoTireotossicosi (aritmie) Propranololo

9. Apparato gastrointestinaleVarici esofagee? (dati non positivi) Propranololo?* Studio negativo

su timololo* 10. Glaucoma (uso locale) Timololo, betoxalolo, carteololo,

levobunololo, metipranololo

*Testato, ma non approvato dalla FDA. Afl, flutter atriale; ARB, bloccante del recettore dell’angiotensina; BCC, bloccante

del canale del calcio; FA, fibrillazione atriale; FDA, Food and Drug Administration; IMA, infarto acuto del miocardio; LVH, ipertrofia ventricolare sinistra; POTS, sindrome da tachicardia posturale; PVC, contrazione ventricolare prematura; TSV, tachicardia sopraventricolare; TV, tachicardia ventricolare.


1 — Agenti #-bloccanti 3

Adenilato ciclasi

!

Ca2+

Incremento1 Velocità di incremento

2 Forza di picco

3 Velocità di rilassamento

1

2

Ca2+

ATPasi della miosina

ADP + P

Troponina C

Recettore !

AKAP

P

P

Ca2+

P

PL

G

cAMP

PKA

Metabolismo

ADP + P

ADP

cAMPvia Tnl

cAMPvia PL

Controllo

CONTRAZIONE-RILASSAMENTO

!3

i

ih

Opie 2012

Figura 1-1 Sistemi di segnalazione !-adrenergica coinvolti in effetti ino-tropi e lusitropi positivi (rilassamento aumentato). Tali effetti possono esse-re spiegati con l’alterazione del ciclo del calcio cardiaco. Quando l’agonista#-adrenergico interagisce con il recettore #, una serie di alterazioni mediate dalla proteina G danno luogo all’attivazione dell’adenilato ciclasi e alla forma-zione del secondo messaggero adrenergico, adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Quest’ultimo agisce attraverso la proteina-chinasi A a stimolare il metabolismo e fosforilare (P) le proteine del canale del calcio, incrementando in tal modo la probabilità di apertura di questo canale. Nel canale del sarco-lemma fa il suo ingresso un numero maggiore di ioni Ca2$, causando il rilascio di un numero superiore di ioni Ca2$ dal reticolo sarcoplasmatico (RS). Per-tanto, anche gli ioni Ca2$ citosolici aumentano la velocità di degradazione dell’adenosina trifosfato (ATP) in adenosina difosfato (ADP) e in fosfato inorga-nico (Pi). L’aumentata attività della miosina adenosina trifosfatasi (ATPasi) spiega l’aumentata velocità di contrazione, con un’aumentata attivazione della troponina-C, che spiega l’aumentato sviluppo della forza di picco. Un’aumen-tata velocità di rilassamento (effetto lusitropico) consegue dalla fosforilazione della proteina fosfolambano (PL), sita sulla membrana del RS, preposto al controllo della velocità della ricaptazione del calcio nel RS. AKAP, proteine di ancoraggio della chinasi; PKA, proteina-chinasi A; TnI, Troponina (Figura © L.H. Opie, 2012.)



volto nella stimolazione del recettore `1. Fra le sue azioni, l’“apertura” dei canali del calcio finalizzata all’incremento della frequenza e della forza della contrazione miocardica (effetto inotropo positivo) e la ri-captazione del calcio citosolico nel reticolo sarcoplasmatico (RS; ef-fetto rilassante o lusitropico, si veda la Figura 1-1). Nell’ambito di tale stimolazione nel nodo del seno si assiste a un incremento della cor-rente pacemaker (effetto cronotropo positivo) e a un’accelerazione della velocità di conduzione (effetto dromotropo positivo). L’effetto di un dato agente `-bloccante dipende dal modo di assorbimento, dal legame alle proteine plasmatiche, dalla generazione di metaboliti e dal grado di inibizione del recettore ` (incastro tipo chiave e serratura).

Recettori !2. I recettori ̀ sono tipicamente suddivisi nei recettori ̀ 1, siti nel muscolo cardiaco e nei recettori `2, aventi sede nella muscolatura liscia dei bronchi e del sistema vascolare. Se il farmaco che blocca i recettori ` mostra una migliore interazione selettiva con i recettori `1 rispetto ai recettori `2, le probabilità che esso interagisca con i recettori `2 all’interno dell’albero bronchiale saranno inferiori, offrendo in tal modo un certo grado di protezione dalle complicanze polmonari cui tendono i ` bloccanti non selettivi. Il miocardio ospita popolazioni di recettori `2 di ragguardevoli dimensioni, che rappresentano una percen-tuale compresa fra il 20% e il 25% del totale, con up-regolazione relativa fino al 50% circa nell’insufficienza cardiaca. In chiave fisiologica, vari effetti “anti-cAMP” mediati dai recettori `1 (si veda oltre all’interno di questo Capitolo) potrebbero contribuire al contenimento degli effetti avversi prodotti da un’eccessiva stimolazione catecolaminergica ad opera dei recettori `1. La produzione di cAMP mediata dai recettori `2 nel microdominio locale prossimo al recettore è inoltre attenuata da altri meccanismi.3 Detti meccanismi volti a limitare gli effetti del cAMP potrebbero, tuttavia, generare un effetto negativo nell’insufficienza car-diaca, laddove i processi di disattivazione indotti dai recettori ` già ini-biscono l’attività del cAMP (Sezione successiva).

Disattivazione della stimolazione dei recettori !. La stimolazione dei recettori ` richiede inoltre un meccanismo di “disattivazione” per effetto dell’attivazione della chinasi del recettore `-adrenergico (`-ARK oggi rino-minata chinasi 2 del recettore accoppiato alla proteina G [GRK2]), che fo-sforila il recettore causando il reclutamento della `-arrestina responsabile della desensibilizzazione del recettore stimolato (si veda la Fig. 1-7). La `-arrestina non solo media l’azione di desensibilizzazione nell’insuffi-cienza cardiaca, ma funge sul piano fisiologico anche da trasduttore del segnale, ad esempio nell’induzione del segnale anti-apoptotico.4

Recettori !3. I recettori `3 endoteliali mediano la vasodilatazione in-dotta dal monossido di azoto in risposta all’effetto vasodilatatorio del `-bloccante nebivololo (si veda la Fig. 1-10).5,6

Effetti secondari del blocco dei recettori !. Durante la stimolazione fisiologica del recettore `-adrenergico, l’aumentata attività contrattile risultante da un maggiore e più rapido incremento del calcio citosolico (Fig. 1-2) è associata a un’aumentata decomposizione dell’ATP per azione della adenosina trifosfatasi (ATPasi) sulla miosina. L’aumentata velocità di rilassamento è correlata a un incremento dell’attività della pompa di captazione del calcio all’interno del reticolo sarcoplasma-tico/endoplasmatico. La captazione del calcio è pertanto potenziata da un’accelerazione della velocità di deplezione del calcio citosolico, con conseguente incremento della velocità di rilassamento. L’aumento di cAMP comporta inoltre un incremento della fosforilazione della tropo-nina-I, così che l’interazione fra le teste della miosina e l’actina termini più velocemente. Pertanto il cuore, sottoposto a un blocco dei recettori `, non solo batte più lentamente per inibizione delle correnti depolariz-zanti nel nodo senoatriale, ma mostra anche una ridotta forza contrattile e velocità di rilassamento. A livello metabolico, il blocco dei recettori `



inibito

BLOCCO DEI RECETTORI BETAOpie 2012

Blocco del recettore !1-adrenergico

Agonisti !-adrenergici

Colinergico Ca2+

ATP

cAMP

Ca2+

GiGsAC

ACh

P

1,2

CanaleCa2+

!2! M

inibito indirettamente

Velocità sinusale !Conduzione !Forza di contrazione !

Figura 1-2 Il recettore !-adrenergico è accoppiato ad adenilato (! adenilil) ci-clasi (AC) attraverso la proteina G stimolatoria attivata, Gs. La conseguente forma-zione del secondo messaggero, adenosina monofosfato ciclico (cAMP), attiva la proteina-chinasi A (PKA) a fosforilare (P) il canale del calcio, al fine di incrementare l’ingresso di ioni di calcio. L’attività dell’adenilato ciclasi può essere ridotta ad opera delle subunità inibitorie dell’acetilcolina (ACh)–proteina G inibitoria asso-ciata, Gi. cAMP è degradato dalla fosfodiesterasi (PDE), di conseguenza i farmaci PDE-inibitori hanno un effetto simpaticomimetico. La PDE è di tipo 3, diversamente dalla più nota PDE di tipo 5, inibita da sildenafil (si veda la Fig. 2-6). Una delle ipotesi attuali è che la stimolazione del recettore #2 mandi segnali anche attra-verso la proteina G inibitoria, Gi, con conseguente modulazione del danno procu-rato per effetto dell’eccessiva attività adrenergica. (Figura © L.H. Opie, 2012.)

induce il cuore a usare il glucosio caratterizzato da proprietà di preser-vazione dell’ossigeno anziché gli acidi grassi che consumano ossigeno.7 Tutte queste proprietà di preservazione dell’ossigeno sono di particolare importanza nell’ambito della terapia per il trattamento delle cardiopatie ischemiche. L’inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo spiega perché l’accumulo di massa corporea potrebbe essere uno degli effetti collate-rali prodotti da una terapia `-bloccante cronica.

Down-regulation recettoriale nell’insufficienza cardiaca umana. I recettori ` miocardici rispondono a una stimolazione prolungata ed ec-cessiva del recettore `-adrenergico con internalizzazione e down-regola-zione, riducendo la risposta inotropa del recettore `-adrenergico. Come spiegato per i recettori `2, contro i noti effetti avversi legati a un eccesso di stimolazione adrenergica esiste una “strategia antiadrenergica endo-gena”, ovvero un meccanismo di autoprotezione. Tuttavia, il ruolo del recettore `2 non è ancora stato spiegato del tutto nell’insufficienza car-diaca avanzata.8 Per quanto attiene al recettore `1, la prima azione svolta all’interno del processo di internalizzazione è un incremento dell’attività del ̀ 1ARK, oggi noto come GRK2 (si veda la Fig. 1-7). GRK2 fosforila quindi il recettore `1, che, in presenza della `-arrestina, si stacca dalla Gs e viene internalizzato. Se la stimolazione del recettore ` è costante, i recettori internalizzati possono essere sottoposti a degradazione lisosomiale con una reale perdita di densità del recettore o down-regulation. Tuttavia, il termine down-regulation indica spesso, in senso ampio, anche qualsiasi fase che porti a una perdita di risposta del recettore.

La down-regulation clinica del recettore ` ha luogo in concomi-tanza con una terapia prolungata a base di agonisti dei recettori `. Nel corso di un’infusione continua di dobutamina, un agonista dei recet-tori `, potrebbe verificarsi una progressiva perdita o riduzione dell’ef-ficacia terapeutica, processo che prende il nome di tachifilassi. Il



tempo necessario e la misura di tale calo dipendono da molteplici fattori, fra cui la dose e la velocità di infusione, l’età del paziente e il grado di pregressa riduzione dei recettori per effetto della CHF. Nella CHF, i recettori `1 sono down-regolati dagli elevati livelli circolanti di catecolamina, che inducono la riduzione della risposta alla stimola-zione dei recettori `1. I recettori `2 cardiaci, non essendo down-rego-lati nella stessa misura, risultano pertanto aumentati in termini quanti-tativi relativi. Presentano inoltre una serie di difetti nei meccanismi di accoppiamento. La recente conferma della doppia via di segnalazione in relazione agli effetti prodotti dalla stimolazione del recettore `2 in-duce a ritenere che nella CHF la continua attività dei recettori `2 possa avere conseguenze positive come la protezione dalla morte cellulare programmata o apoptosi. Di fatto, tuttavia, il blocco combinato dei re-cettori `1`2 per effetto del carvedilolo è probabilmente superiore nel trattamento dell’insufficienza cardiaca al blocco selettivo dei recettori `1.

Up-regulation del numero di recettori. Nell’ambito di una terapia continua a base di `-bloccanti, il numero di recettori ` aumenta.9 Tale variazione nella densità dei recettori potrebbe spiegare l’evidente ef-fetto prodotto dal blocco a lungo termine dei recettori ` nell’insuffi-cienza cardiaca, che consente un miglioramento della funzione sisto-lica, contrariamente all’effetto inotropo negativo a breve termine. Detto effetto inotropo non è condiviso da altri agenti come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), capaci di ridurre la mortalità nell’insufficienza cardiaca.

Effetti cardiovascolari prodotti dal blocco dei recettori !I `-bloccanti sono stati scoperti dal premio Nobel Sir James Black per combattere gli effetti avversi prodotti dalla stimolazione adrenergica sulla funzione cardiaca. Black giunse alla conclusione che tale atti-vità stimolatoria aumenta la richiesta di ossigeno a livello del miocar-dio e aggrava l’angina. Il suo lavoro portò allo sviluppo del `-bloc-cante prototipo propranololo. Mediante il blocco dei recettori ` cardiaci, Sir James Black dimostrò che tali agenti erano in grado di indurre i noti effetti inibitori sul nodo del seno, sul nodo atrioventri-

4. Inotropo negativo

SA

Altri inotropi negativi

2. Dromotropo negativo

EFFETTI !-BLOCCANTI

BCCAntiaritmiciAnestetici

1. Cronotropo negativo

3. Anti-aritmico

Farmaci interagenti

5. Antiischemico

Depressione nodale ad opera di: Verapamil Diltiazem Digossina Amiodarone

AV

Opie 2012

Figura 1-3 Effetti cardiaci prodotti dai farmaci che bloccano il recettore!-adrenergico a livello del nodo senoatriale (SA), del nodo atrioventricolare (AV), del sistema di conduzione e del miocardio. A destra sono riportate le principali interazioni farmacodinamiche tra i farmaci. BCC, bloccante del canale del cal-cio. (Figura © L.H. Opie, 2012.)



Col

late

rali

Maggiore spasmo?

Deficit di O2 Metabolismo anaerobico

AFFLUSSO

Antiaritmico

sollecitazione sulla parete

RICHIESTA

Ischemia subendocardica

Richiesta vs Afflusso di O2 di O2

Aumentata perfusione diastolica

Minore vaso-costrizione da sforzo

Frequenza cardiaca

Post-carico

Dimensione del cuore

Contrattilità

Consumo di O2

EQUILIBRIO DI OSSIGENO ISCHEMICOOpie 2012

Figura 1-4 Effetti del !-blocco sul cuore ischemico. Il #-blocco produce un effetto benefico sul miocardio ischemico, salvo in presenza di angina vaso-spastica, laddove in alcuni pazienti tale concomitanza potrebbe favorire l’in-sorgere di crisi spasmiche. Si noti l’ipotesi imprevista secondo cui il #-blocco riduce la vasocostrizione sotto sforzo. (Figura © L.H. Opie, 2012.)

colare (AV) e sulla contrazione miocardica, noti rispettivamente come effetto cronotropo, dromotropo e inotropo negativi (Fig. 1-3). Di questi, di particolare rilevanza ai fini dell’effetto terapeutico nell’an-gina pectoris, sono la bradicardia e gli effetti inotropi negativi, poiché tali variazioni inducono una riduzione della richiesta di ossigeno a livello del miocardio (Fig. 1-4). L’effetto inibitorio del nodo AV è par-ticolarmente importante nella terapia delle tachicardie sopraventri-colari (TSV; si veda il Capitolo 8) oppure quando il blocco dei recet-tori ` è finalizzato al controllo della velocità di risposta ventricolare nella fibrillazione atriale.

Effetti sul flusso coronarico e sulla perfusione miocardica. Una aumentata stimolazione del recettore `-adrenergico, come in condi-zioni da sforzo, induce la vasodilatazione coronarica mediata dal recet-tore `. Il sistema di segnalazione nella muscolatura liscia vascolare coinvolge nuovamente la formazione di cAMP, ma, laddove quest’ul-timo aumenta i livelli citosolici di calcio nel cuore, li riduce paradossal-mente nelle cellule muscolari vascolari (si veda la Fig. 3-2). Sotto sforzo, dunque, il cuore pompa più rapidamente e con maggiore forza e il flusso coronarico subisce un aumento, una combinazione logica. Al contrario, il blocco dei recettori ` dovrebbe generare un effetto vasoco-strittivo coronarico con un aumento nella resistenza dei vasi corona-rici. Tuttavia, il tempo di riempimento diastolico prolungato, risultante da un calo della frequenza cardiaca in condizioni di sforzo, porta a un miglioramento della perfusione miocardica diastolica, con un conse-guente beneficio terapeutico complessivo.

Effetti sulla circolazione sistemica. Gli effetti descritti in prece-denza spiegano perché i `-bloccanti producano un effetto antiangi-noso, in linea con quanto previsto dai loro inventori. Gli effetti anti-ipertensivi non sono ancora altrettanto ben compresi. In assenza delle azioni dilatatorie periferiche svolte da alcuni `-bloccanti (si veda la Fig.

Col

late

rali

Maggiore spasmo?

Deficit di O2 Metabolismo anaerobico

AFFLUSSO

Antiaritmico

sollecitazione sulla parete

RICHIESTA

Ischemia subendocardica

Richiesta vs Afflusso di O2 di O2

Aumentata perfusione diastolica

Minore vaso-costrizione da sforzo

Frequenza cardiaca

Post-carico

Dimensione del cuore

Contrattilità

Consumo di O2

EQUILIBRIO DI OSSIGENO ISCHEMICOOpie 2012



1-11), inizialmente si assiste a una riduzione della gittata cardiaca a ri-poso pari al 20% circa, con un incremento riflesso compensatorio della resistenza vascolare periferica. Di conseguenza, entro le prime 24 ore di terapia, la pressione arteriosa rimane invariata. Il calo della resistenza periferica ha inizio dopo 1-2 giorni, quando la pressione arteriosa co-mincia a diminuire in risposta alla riduzione di frequenza cardiaca e gittata cardiaca. Ulteriori meccanismi anti-ipertensivi possono coinvol-gere 1) l’inibizione dei recettori ` sui neuroni terminali che agevolano il rilascio di noradrenalina (recettori ` pregiunzionali) e diminuiscono di conseguenza la vasocostrizione mediata dal recettore adrenergico; 2) effetti sul sistema nervoso centrale con una riduzione del flusso adrenergico in uscita; e 3) una diminuita attività del sistema della re-nina-angiotensina (RAS) causata dalla mediazione del rilascio di re-nina ad opera dei recettori ` (quest’ultimo meccanismo potrebbe for-nire una parziale spiegazione al beneficio apportato nell’insufficienza cardiaca).

Angina pectorisL’ischemia miocardica sintomatica reversibile spesso si manifesta come la classica angina da sforzo. In questo caso il problema fonda-mentale è una inadeguata vasodilatazione coronarica a fronte di un incremento della richiesta di ossigeno a livello del miocardio, general-mente risultante da una tachicardia indotta da sforzo (si veda la Fig. 2-1). Tuttavia, molti pazienti presentano anche una variabile associa-zione con una vasocostrizione coronarica (e possibilmente sistemica), che potrebbe spiegare la precipitazione dei sintomi causata da esposi-zione a freddo combinata ad attività fisica in pazienti con forme miste di angina. La scelta di agenti antianginosi profilattici deve riflettere i presupposti meccanismi di precipitazione dell’ischemia.

Il blocco dei recettori ` riduce la richiesta di ossigeno da parte del cuore (si veda la Fig. 1-4) diminuendo il doppio prodotto (frequenza cardiaca % pressione arteriosa [PA]) e contenendo gli aumenti della contrattilità indotti dallo sforzo. Di questi, il più importante e facile da misurare è la riduzione della frequenza cardiaca. Inoltre, un aspetto che viene spesso trascurato è l’aumentata richiesta di ossigeno risultante dalla dilatazione ventricolare sinistra, che comporta la necessità di una terapia attiva per il trattamento di ogni eventuale insufficienza ventrico-lare associata.

Tutti i `-bloccanti hanno potenzialmente uguale efficacia nel trattamento dell’angina pectoris (si veda la Tabella 1-1), pertanto la scelta del farmaco ha poca importanza in pazienti che non presen-tano patologie concomitanti. Ma una minoranza di pazienti non ri-sponde ad alcun `-bloccante a causa di 1) sottostante coronaropatia ostruttiva grave, responsabile dell’angina anche a bassi livelli sforzo e a frequenze cardiache pari o inferiori a 100 battiti/min; o 2) anomalo incremento nella pressione telediastolica nel ventricolo sinistro risul-tante da un eccessivo effetto inotropo negativo e da un conseguente calo del flusso sanguigno in regione subendocardiaca. Benché l’ap-proccio convenzionale si basi sul calcolo di una dose di `-bloccante sufficiente a garantire una frequenza cardiaca a riposo compresa fra 55 e 60 battiti/min, in alcuni pazienti un valore pari a 50 battiti/min potrebbe essere accettabile a condizione che si assicuri la protezione dall’insorgere di eventuale blocco cardiaco e non siano presenti altri sintomi. La ridotta frequenza cardiaca a riposo riflette il relativo au-mento nel tono vagale al diminuire della stimolazione adrenergica. Un beneficio importante è il ridotto aumento della frequenza cardiaca sotto sforzo, che, nei pazienti con angina, idealmente non dovrebbe eccedere i 100 battiti/min. L’efficacia della terapia farmacologica per l’angina pectoris stabile, in cui l’impiego di `-bloccanti rappresenta un elemento centrale, è simile a quella ottenuta mediante angioplastica coronarica con impianto di stent.10



Terapia anti-ischemica combinata nell’angina pectoris. Nel tratta-mento dell’angina i `-bloccanti sono spesso somministrati in concomi-tanza a nitrati vasodilatanti e bloccanti del canale del calcio (BCC) (si veda la Tabella 2-4). Tuttavia, in genere va evitato l’impiego combinato di `-bloccanti e antagonisti del calcio non diidropiridinici (ad esempio verapamil, diltiazem), a causa dei rischi di eccessiva bradicardia e pre-cipitazione dell’insufficienza cardiaca, mentre l’associazione con dii-dropiridine ad azione prolungata è ben documentata.11

Co-terapia nel trattamento dell’angina. L’angina è sostanzialmente una patologia vascolare che richiede una terapia specifica mirata a garantire una protezione vascolare a lungo termine. Per qualsiasi pa-ziente con angina è opportuno valutare la somministrazione dei se-guenti agenti: 1) acido acetilsalicilico e/o clopidogrel per la protezione antipiastrinica, 2) terapia a base di statine e dieta ipolipemizzante fina-lizzata a ridurre il danno vascolare indotto dall’accumulo dei lipidi e 3) un ACE inibitore con comprovata azione protettiva da IM e dosi te-state (si veda il Capitolo 5, p. 158). In alcuni pazienti è necessario pre-scrivere un trattamento combinato di agenti antianginosi profilattici al fine di sopprimere i sintomi, benché tali farmaci abbiano implicazioni prognostiche meno definite.

Angina di Prinzmetal (o angina variante). Il blocco dei recettori ` è comunemente ritenuto inadeguato e anche nocivo a causa della mancata efficacia. Esistono invece evidenze eccellenti relative al bene-ficio legato alla terapia a base di BCC, che per questa patologia rappre-sentano il trattamento standard. Nel caso di attacchi anginosi da sforzo con angina variante, uno studio randomizzato prospettico di piccole dimensioni condotto su 20 pazienti ha mostrato che la nifedipina è considerevolmente più efficace del propranololo.12

Intolleranza al freddo e angina. L’esposizione a temperature molto basse può aumentare il rischio di angina da sforzo (fenomeno dell’an-gina in forme miste). La terapia standard `-bloccante a base di propra-nololo non mostra la stessa efficacia della terapia vasodilatatoria con un BCC13 e in tali pazienti può non essere in grado di garantire un’azione vasocostrittiva coronarica locale.14

Ischemia miocardica silente. Episodi di ischemia miocardica, rile-vati ad esempio con continue letture elettrocardiografiche, potrebbero essere precipitati da incrementi minori della frequenza cardiaca. Que-sto spiega probabilmente perché i `-bloccanti sono molto efficaci nella riduzione della frequenza e del numero di episodi di attacchi ischemici silenti. In pazienti con ischemia silente e angina lieve o as-sente, la somministrazione di atenololo per 1 anno ha ridotto l’insor-genza di nuovi eventi (aggravamento dell’angina, rivascolarizzazione) e diminuito gli endpoint combinati.15

Sospensione della terapia !-bloccante. Il blocco cronico dei recet-tori ` aumenta la densità dei recettori ` stessi. In caso di improvvisa sospensione della terapia `-bloccante, l’angina può aggravarsi e dare in alcuni casi luogo a IM. Il trattamento della sindrome da sospensione si basa sulla reintroduzione della terapia `-bloccante. L’approccio mi-gliore è evitare l’insorgere di questa sindrome procedendo a una so-spensione graduale.

Sindrome coronarica acutaCon l’espressione generale sindrome coronarica acuta (SCA) si indi-cano manifestazioni di angina instabile e infarto acuto del miocardio (IMA), e la sua gestione si basa sulla stratificazione del rischio (si veda la Fig. 12-3). La condizione patologica di base è rappresentata dalla fis-



surazione delle placche nella parete dell’arteria coronaria con parziale trombosi coronarica o aggregazione piastrinica in un’area di rottura del tessuto endoteliale. Il trattamento di base è una terapia antitrombotica urgente con eparina (non frazionata o a basso peso molecolare) o altri antitrombotici, oltre ad acido acetilsalicilico (si veda il Capitolo 9). At-tualmente, in pazienti ad alto rischio, la terapia standard è rappresentata dal blocco precoce di recettori piastrinici multipli.

Il blocco dei recettori ` costituisce una parte della terapia quadrupla standard in ambiente ospedaliero, mentre gli altri tre agenti sono statine, agenti antipiastrinici e ACE inibitori, una combinazione che riduce la mor-talità a 6 mesi del 90% rispetto al trattamento che non prevede alcuno dei suddetti agenti.16 La terapia `-bloccante viene abitualmente avviata in fase precoce, specialmente in pazienti con PA e frequenza cardiaca elevate, al fine di ridurre la richiesta di ossigeno a livello del miocardio e diminuire l’ischemia (si veda la Fig. 1-4). Il principale argomento che giustifica la somministrazione di una terapia `-bloccante precoce è legato alla poten-zialità di questi agenti di evitare che la minaccia di infarto, nella quale si fonde l’angina instabile, si renda manifesta.17 Logicamente, più bassa è la frequenza cardiaca, minore è il rischio di ischemia ricorrente. Tuttavia, l’evidenza obiettiva a favore dell’impiego di `-bloccanti nell’angina insta-bile come tale è limitata da risultati borderline ottenuti nell’ambito di una sola sperimentazione controllata con placebo,18 oltre a un’evidenza esclu-sivamente indiretta relativa a due studi osservazionali.16,19

Infarto del miocardio acuto con elevazione del tratto STInfarto del miocardio acuto con precoce elevazione del tratto ST. Non sono disponibili dati validi acquisiti in ambiente sperimentale sull’impiego precoce della terapia `-bloccante nell’era della riperfu-sione. Secondo la logica, la terapia `-bloccante dovrebbe trovare il massimo impiego in presenza di dolore costante,20 tachicardia ano-mala, ipertensione o instabilità del ritmo ventricolare.21 Nell’ambito dello studio COMMIT, la precoce somministrazione di metoprololo per endovena a oltre 45.000 pazienti asiatici, di cui metà era stata trattata con agenti litici senza angioplastica coronarica primaria, con succes-siva somministrazione orale, ha consentito una riduzione di 5 nuovi infarti e di 5 fibrillazioni atriali per 1000 pazienti trattati.22 Gli effetti negativi sono stati un incremento dei casi di shock cardiogeno, insuffi-cienza cardiaca, ipotensione persistente e bradicardia (in totale 88 eventi avversi gravi). Negli Stati Uniti (e in Italia; N.d.C.) il metoprololo e l’atenololo sono gli unici `-bloccanti autorizzati per la somministra-zione endovenosa nell’IMA. Nel complesso, tuttavia, non emergono dati validi relativi alla terapia `-bloccante precoce di routine per via endo-venosa.23 Con eccezioni selezionate e sottoposte a stretto monitoraggio, è più semplice introdurre la terapia `-bloccante per via orale in un momento successivo, una volta stabilizzatosi il quadro emodinamico. Le attuali linee guida dell’American College of Cardiology Foundation (ACCF) – American Heart Association (AHA) raccomandano di ini-ziare la terapia `-bloccante con metà dose orale nelle prime 24 ore (in pazienti che non hanno segni di HF, bassa frazione di eiezione, aumen-tato rischio di shock cardiogeno; N.d.C.), proseguendo con un incre-mento della dose fino alla dose piena o alla dose massima tollerata, con successiva terapia `-bloccante post-infarto a lungo termine.24

Raccomandazioni 2011 dell’AHA sul post-infarto. 1) Sommini-strare la terapia `-bloccante a tutti i pazienti post-infarto con frazione di eiezione (EF) pari o inferiore al 40%, salvo laddove controindicata, scegliendo fra carvedilolo, metoprololo succinato o bisoprololo, con capacità di riduzione della mortalità (classe 1, Livello di evidenza A); 2) somministrare la terapia `-bloccante per 3 anni in pazienti con nor-



male funzione del ventricolo sinistro dopo IMA o SCA (classe 1, Livello B). È inoltre ragionevole proseguire la terapia `-bloccante oltre i 3 anni (classe IIa, Livello B).25

Benefici della terapia !-bloccante post-infarto. Nella fase post-in-farto, la terapia `-bloccante riduce la mortalità del 23% in base ai dati relativi alle sperimentazioni26 e del 35-40% nell’ambito di uno studio osservazionale su uno gruppo di pazienti, fra cui diabetici.27 Timololo, propranololo, metoprololo e atenololo sono tutti efficaci e autorizzati per questa indicazione. Il metoprololo ha eccellenti dati a lungo ter-mine.28 Il carvedilolo è l’unico `-bloccante studiato nell’era della riper-fusione e su una popolazione in trattamento anche con ACE inibitori.29 Poiché la disfunzione del ventricolo sinistro era uno dei criteri di am-missione, la dose di carvedilolo è stata titolata gradualmente e la mor-talità per tutte le cause è stata ridotta. I meccanismi coinvolti sono molteplici e comprendono una riduzione delle aritmie ventricolari30 e dell’insorgenza di nuovi infarti.31 I `-bloccanti con parziale attività a-gonista sono relativamente inefficaci, forse a causa delle più elevate frequenze cardiache.

Le uniche domande aperte sono 1) se i pazienti a basso rischio traggano realmente beneficio dalla terapia `-bloccante (è in aumento la tendenza a omettere la terapia `-bloccante soprattutto nel caso di pazienti con valori iperglicemici borderline); 2) quando avviare la tera-pia (per quanto riguarda i tempi, esiste una certa flessibilità, poiché i dati relativi alla terapia `-bloccante precoce non sono consolidati,26 la somministrazione orale di un `-bloccante può essere avviata quando le condizioni del paziente lo consentono, ad esempio, dopo 3 giorni 29 o dopo 1-3 settimane) e 3) per quanto tempo sia opportuno proseguire la terapia `-bloccante. Tenendo conto del rischio legato alla sospen-sione della terapia `-bloccante in pazienti con angina, molti medici proseguono la somministrazione del `-bloccante a lungo termine una volta conseguito un risultato apparentemente efficace. Il beneficio nei gruppi ad alto rischio come gli anziani o i pazienti con bassi valori di EF aumenta progressivamente nell’arco di 24 mesi.27

I pazienti ad alto rischio che dovrebbero trarre il massimo beneficio sono quelli spesso ritenuti avere delle controindicazioni per terapia `-bloccante.27 Benché la CHF fosse in precedenza considerata una con-troindicazione al `-blocco, i pazienti post-infarto con insufficien-za cardiaca hanno tratto maggior beneficio di altri dalla terapia con`-bloccante.27 Oggi, questa categoria di pazienti sarebbe sottoposta a somministrazione di `-bloccanti dopo il trattamento della ritenzione idrica con un cauto e graduale incremento delle dosi di carvedilolo, metoprololo o bisoprololo. Lo studio SAVE31 ha dimostrato che gli ACE inibitori e il `-blocco rappresentano terapie aggiuntive nella riduzione della mortalità post-infarto, almeno in pazienti con valori ridotti di EF. Il beneficio legato alla terapia `-bloccante, quando aggiunta in co-tera-pia agli ACE inibitori, è una percentuale di riduzione della mortalità compresa fra il 23% e il 40%.27,29 La terapia di associazione con BCC o acido acetilsalicilico non diminuisce i benefici del `-blocco post-infarto.

Malgrado tutte queste solide argomentazioni e le numerose racco-mandazioni, i `-bloccanti sono ancora sotto impiegati in pazienti post-infarto, ciò a spese di numerose vite perse. Sul lungo termine, 42 pa-zienti devono essere sottoposti a 2 anni di trattamento per evitare la morte di uno. Rispetto ad altre terapie, si tratta di un dato favorevole.26

Mancanza di studi clinici sul trattamento dell’anginaL’evidenza certa di una riduzione della mortalità nel follow-up post-infarto conseguita grazie alla terapia `-bloccante ha portato a presup-porre che questo tipo di trattamento debba produrre un miglioramento



anche nella prognosi dell’angina da sforzo o dell’angina instabile. Pur-troppo non sono disponibili studi validi sugli esiti a sostegno di tale tesi. Nell’angina instabile, i benefici a breve termine del metoprololo erano borderline.18 Nell’angina da sforzo, una meta-analisi condotta su 90 studi ha dimostrato che i `-bloccanti e i BCC presentavano un eguale profilo di efficacia e sicurezza, pur avendo i `-bloccanti un miglior profilo di tolleranza32, probabilmente a causa delle capsule di nifedi-pina ad azione breve che spesso venivano utilizzate. In soggetti con angina associata a ipertensione, il confronto diretto ha favorito il BCC verapamil (si veda il prossimo paragrafo).

I !-bloccanti nel trattamento dell’ipertensioneI `-bloccanti non sono più raccomandati dal Joint National Council statunitense (JNC) come trattamento di prima linea per l’ipertensione e sono stati relegati a scelta di quarta-quinta linea dal National Insti-tute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito.33 Questi agenti sono i farmaci meno efficaci della classe di anti-ipertensivi standard nella prevenzione di importanti eventi cardiovascolari, in particolare l’ictus.34 Essi sono associati a una maggiore predisposi-zione a contrarre il diabete35 e sono all’ultimo posto in termini di effi-cacia dei costi fra le principali classi di agenti anti-ipertensivi (spese di ricovero, per eventi clinici e associate alla terapia per il trattamento di nuovi casi di diabete).36 La svolta è stato lo studio ASCOT, nell’am-bito del quale i risultati sensibilmente migliori a livello cardiovasco-lare legati ad amlodipina con o senza perindopril rispetto ad ateno-lolo con o senza diuretico34 potevano essere spiegati dagli inferiori valori di pressione aortica centrale con amlopidina.37 Nel 2003 il JNC 7 ha elencato le seguenti patologie come “indicazioni obbligatorie” per l’impiego di `-bloccanti: insufficienza cardiaca con ipertensione, ipertensione post-IM, elevato rischio di eventi coronarici e diabete.38 Il JNC 8 è previsto per quest’anno e il suo parere rispetto ai `-bloccanti susciterà grande interesse. L’esatto meccanismo di abbassamento della PA per effetto dell’azione dei `-bloccanti rimane una questione aperta (si veda la Fig. 7-10). Rivestono un ruolo importante un soste-nuto calo della gittata cardiaca e una tardiva riduzione della resi-stenza vascolare periferica (dopo un iniziale rialzo). È inoltre coin-volta, specialmente nel tardivo processo vasodilatatorio, l’inibizione del rilascio della renina. Dell’ampio ventaglio di `-bloccanti attual-mente disponibili, tutti sono agenti anti-ipertensivi, ma pochi sono supportati da studi sugli esiti.39

Secondo l’AHA, per i pazienti ad alto rischio di coronaropatia, come i soggetti affetti da diabete, nefropatia cronica o rischio a 10 anni pari o superiore al 10%, le terapie anti-ipertensive di prima linea dovreb-bero escludere i `-bloccanti.40

Ipertensione associata ad angina da sforzo: rischio di nuovi casi di diabete. Nell’ambito dello studio INVEST, in 6391 pazienti con iper-tensione e coronaropatia seguiti per oltre 2 anni, il `-bloccante ateno-lolo ha dato esiti cardiovascolari importanti simili a verapamil, BCC non diidropiridinico, eppure il gruppo trattato con `-bloccante ha ri-portato un numero superiore di episodi anginosi, nuovo diabete e de-pressione.41,42 Gli ulteriori nuovi casi di diabete nel gruppo trattato con atenololo potrebbero essere spiegati 1) dal più ampio uso di diuretici in terapia aggiuntiva e 2) dal maggiore impiego di un ACE inibitore, trandolapril, nel gruppo trattato con verapamil.

Pazienti anziani. In certi sottogruppi di ipertesi come gli anziani, specialmente nel caso di soggetti con ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), studi comparativi hanno dimostrato dati migliori in termini di



esiti con gli altri farmaci come i diuretici 43 e losartan, un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB).44 Uno dei possibili motivi è legato alla minore riduzione della pressione aortica centrale ad opera del `-bloccante rispetto ad altri agenti, a parità di pressione nell’arteria bra-chiale.45

Pazienti di colore. Negli adulti anziani di colore, l’atenololo ha dimo-strato un’efficacia anti-ipertensiva solo marginalmente superiore ri-spetto a placebo.46 Sorprendentemente, nei soggetti di colore più gio-vani (di età inferiore a 60 anni), l’atenololo è risultato il secondo agente più efficace, dopo diltiazem, e più efficace del diuretico idroclorotia-zide.46

Ipertesi diabetici. La terapia anti-ipertensiva a base di atenololo ri-spetto a captopril non ha mostrato differenze né tendenze di rilievo, anche se il gruppo trattato con `-bloccante aveva evidenziato un au-mento ponderale e ha richiesto con una frequenza superiore un tratta-mento aggiuntivo per l’abbassamento dei valori glicemici finalizzato al controllo della glicemia.47

Terapia anti-ipertensiva di associazione. Per ridurre la PA, i `-bloc-canti possono essere associati a BCC, "-bloccanti, agenti attivi a livello centrale e, con cautela, ai diuretici. Poiché i `-bloccanti riducono i livelli di renina, l’associazione con ACE inibitori o un ARB non è del tutto lo-gica. L’aumento di nuovi casi di diabete è un rischio associato alla co-terapia `-bloccante-tiazide.35,48 Molto meno ben testato è l’impiego di carvedilolo, che potrebbe aumentare la sensibilità insulinica.49 Una for-mulazione contiene bisoprololo (2,5-10 mg) con una dose molto bassa di idroclorotiazide (6,25 mg). Questi agenti farmacologici in co-sommini-strazione sono stati approvati come terapia di prima linea (dosaggio ini-ziale con bisoprololo 2,5 mg con tiazide 6,25 mg) per il trattamento dell’ipertensione sistemica dalla Food and Drug Administration, un’ap-provazione concessa raramente a un prodotto associato. Gli effetti colla-terali a livello metabolico di dosi superiori di tiazide sono stati ridotte al minimo e si è osservato un incremento di minima entità in termini di affaticamento e capogiri. Atenololo e clortalidone e metoprololo tartrato e idroclorotiazide sono associazioni ampiamente usate, tuttavia spesso contengono dosi di diuretico superiori a quelle auspicabili (ad esempio, clortalidone 25 mg; si veda il Capitolo 7). Una terapia di associazione di tali dosi prodiabetiche di diuretici con un `-bloccante, con un rischio di nuovo diabete, 50 è evidentemente non auspicabile. Si noti che dosi stan-dard di `-bloccante o diuretico, anche quando somministrate separata-mente, predispongono a nuovi casi di diabete.35 Nell’ambito dello studio ASCOT sull’ipertensione, amlodipina con o senza perindopril ha dato esiti migliori rispetto ad atenololo con o senza bendroflumetiazide, in-cluso un numero inferiore di nuovi casi di diabete (si veda il Capitolo 7).

I !-bloccanti nel trattamento delle aritmieI `-bloccanti hanno molteplici meccanismi antiaritmici (Fig. 1-5) e sono efficaci nel trattamento di numerose aritmie sopraventricolari e ventrico-lari. Studi di base mostrano che tali agenti contrastano gli effetti aritmo-geni di un’eccessiva stimolazione catecolaminergica contrastando gli effetti proaritmici generati da un aumento del cAMP e dalle aritmie di-pendenti dal calcio.51,52 Secondo la logica, i `-bloccanti dovrebbero es-sere particolarmente efficaci nel trattamento delle aritmie causate da un incremento dello stimolo adrenergico (fase iniziale dell’IMA, insuffi-cienza cardiaca, feocromocitoma, ansia, anestesia, stati post-operatori e alcune aritmie da sforzo, nonché prolasso della valvola mitralica) op-pure da un’aumentata sensibilità cardiaca alle catecolamine (tireotossi-



cosi). Il `-blocco può essere utile nella profilassi della TSV, inibendo l’avvio dei battiti ectopici atriali e nel trattamento della TSV, rallentando il nodo AV e diminuendo la velocità di risposta ventricolare. Forse con-trariamente alle aspettative, nelle tachiaritmie ventricolari continue l’uso empirico di metoprololo ha mostrato la medesima efficacia della terapia antiaritmica sotto guida elettrofisiologica.53 Analogamente, nell’ambito dello studio ESVEM, sotalolo, un `-bloccante con aggiunta attività di classe III (Fig. 1-5), è risultato più efficace di una serie di antiaritmici di classe I nel trattamento delle tachiaritmie ventricolari.54

In pazienti con fibrillazione atriale, le attuali strategie di gestione spesso mirano al controllo della frequenza ventricolare (“controllo della frequenza”) anziché al ripristino e al mantenimento del ritmo si-nusale (“controllo del ritmo”). I `-bloccanti, insieme a digossina a basso dosaggio, svolgono un ruolo importante nel controllo della fre-quenza in questa categoria di pazienti.

In pazienti post-infarto, i `-bloccanti hanno mostrato un’efficacia superiore a quella di altri agenti26 e hanno ridotto il tasso di mortalità per aritmie cardiache.55 In pazienti post-infarto con depressione della funzione del ventricolo sinistro e aritmie ventricolari, un’analisi retro-spettiva dei dati relativa allo studio CAST mostra che il `-blocco ha ri-dotto la mortalità per tutte le cause e il tasso di mortalità per aritmia.56 Anche se il meccanismo di beneficio si estende oltre la protezione antiaritmica,57 è molto improbabile che i `-bloccanti possano egua-gliare i risultati eccezionali conseguiti con un defibrillatore impianta-bile (con una riduzione del tasso di mortalità pari al 23% nell’insuffi-cienza cardiaca di classe 2-3).57,58 In pazienti perioperatori, il `-blocco svolge un’azione protettiva contro il rischio di fibrillazione atriale.59

L’esmololo per via endovenosa è un agente ad azione ultrabreve che ha messo in discussione l’impiego standard di verapamil o diltiazem in fase perioperatoria per il trattamento della TSV acuta, benché in soggetti ap-parentemente sani con TSV si continui a preferire la somministrazione di adenosina (si veda il Capitolo 8). Questo agente può inoltre trovare im-piego in fase acuta nella fibrillazione o nel flutter atriale, al fine di ridurre l’elevata velocità di risposta ventricolare (si veda di seguito).

Opie 2012

Effetti anti-ischemici

Effetti di stabilizzazione della membranaAlcuni

Specifico di sotalolo

Durata d'azione potenziale prolungata

cAMP

Tutti limitano la corrente If

! -bloccanti

Inibizione della fase 0Antiaritmici di classe I

Antiaritmici di classe II

Antiaritmici di classe III

Fase

0

Tutti

EFFETTI ANTIARITMICI DEI !-BLOCCANTI

Figura 1-5 Proprietà antiaritmiche dei !-bloccanti. Gli effetti anti-ischemici producono indirettamente una riduzione delle aritmie. Si noti che solo sotalolo svolge un’attività supplementare antiaritmica di classe III. L’eventualità che gli effetti stabilizzanti sulla membrana di propranololo conferiscano ulteriori pro-prietà antiaritmiche è discutibile. If, in entrata. (Figura © L.H. Opie, 2012.)



I !-bloccanti nel trattamento dell’insufficienza cardiacaChe i `-bloccanti, con i loro effetti inotropi negativi, potessero incremen-tare la contrazione cardiaca e ridurre la mortalità nei pazienti con insuf-ficienza cardiaca è certamente un dato contrario alla logica, special-mente se si tiene conto del fatto che il recettore `1 è down-regolato (Fig. 1-6). Non solo aumenta la gittata cardiaca, ma si ripristinano su valori normali anche modelli anomali di espressione genica.60 Sono stati ipo-tizzati numerosi meccanismi, di cui i primi tre sono stati ben studiati.

1. Miglioramento del segnale ̀ -adrenergico. I recettori ̀ siti nella regione miocardica rispondono a una stimolazione prolungata ed eccessiva del recettore `-adrenergico con internalizzazione e down-regulation (si veda la Fig. 1-6), riducendo in tal modo la risposta inotropa del re-cettore `-adrenergico. Si tratta di un meccanismo di autoprotezione contro i noti effetti avversi di un’eccessiva stimolazione adrenergica. La prima fase del processo di internalizzazione del recettore `1 è un

ECCESSO DI SEGNALE !-ADRENERGICO NELL'INSUFFICIENZA CARDIACA

Opie 2012

!-1 !-2

+++ ++

!-arrestina

Recettore !1 internalizzato

ATP

2

GsAC? Gi

Down-regolazione del !1CONTRAZIONE

Effetti mediati dal !2CONTRAZIONE Apoptosi

cAMP

P

GRK2

2

!

!

Figura 1-6 I recettori !-adrenergici nel trattamento dell’insufficienza cardiaca avanzata. La down-regulation e il disaccoppiamento dei sistemi di segnalazione #-adrenergica comportano una depressione dei livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e una riduzione della contrattilità, il che potrebbe essere una po-tenziale reazione autoprotettiva dagli effetti avversi del cAMP. Nota: 1) La down-regulation del recettore # ha inizio in seguito a fosforilazione del recettore me-diato dalla chinasi del recettore accoppiato alla proteina G (GRK2; in precedenza chinasi del recettore #1 adrenergico [#1ARK]), GRK2 aumenta in risposta a una eccessiva stimolazione #-adrenergica del recettore, 2) il disaccoppiamento del recettore # dalla Gs è scatenato dall’attività della #-arrestina, 3) la down-regula-tion del recettore # è frutto del processo di internalizzazione, 4) l’aumento della GI consegue all’incremento dell’attività dell’acido ribonucleico messaggero, 5) i recettori #2 sono relativamente up-regolati e paiono esercitare un effetto inibito-rio sulla contrattilità attraverso un potenziamento della GI. (Per i dettagli, si veda Opie LH, Heart Physiology from Cell to Circulation. Lippincott Williams and Wil-kins, Philadelphia, 2004:508.) (Figura © L.H. Opie, 2012.)



incremento dell’attività di `1ARK , oggi rinominata GRK2. GRK2 fosfo-rila quindi il recettore `1, che, in presenza della `-arrestina, si stacca dalla Gs e internalizza (Fig. 1-7). 4 Se la stimolazione del recettore ` è sostenuta, i recettori internalizzati possono essere sottoposti a degra-dazione lisosomiale con una reale perdita di densità recettoriale o down-regulation. Tuttavia, la down-regulation indica spesso, in senso ampio, anche qualsiasi fase che porti a una perdita di risposta del recettore. Il `-blocco sperimentale riduce l’espressione del GRK2 e aumenta l’attività dell’AC, migliorando di conseguenza la funzione contrattile. La stimolazione relativa del recettore `2 può avere effet-ti inibitori (si veda la Fig. 1-6), fra cui una continua produzione ecces-siva di Gi e SR iperfosforilato (si veda la Fig. 1-7). Tuttavia, il ruolo del recettore `2 nell’insufficienza cardiaca avanzata non è ancora stato spiegato del tutto.8 Pertanto, non è una sorpresa che, nell’ambito di studi clinici condotti su pazienti affetti da insufficienza cardiaca, car-vedilolo con la sua azione bloccante dei recettori `1, `2 e `3 sia risul-tato superiore al bloccante selettivo del recettore `1, metoprololo.61,62

2. Autoregolazione. Esiste un efficace e rapido meccanismo a feedback di spegnimento fisiologico che silenzia la stimolazione del recettore `-adrenergico ed evita un’attivazione perpetua di questo recettore (si veda la Fig. 1-7). Fisiologicamente, questa desensibilizzazione molto ra-pida del recettore ` avviene nell’arco di pochi minuti-secondi. La conti-nua stimolazione `-agonista induce rapidamente l’attività del GRK2, au-mentando in tal modo l’affinità del recettore ` con un’altra famiglia di proteine, le arrestine, che dissociano il complesso agonista-recettore. La `-arrestina non solo riduce l’attivazione dell’AC, inibendone l’attività,63 ma passa anche l’accoppiamento dell’agonista dalle Gs alle Gi inibitorie.64

ERK-MAP-chinasi

Segnalazione della !-arrestina

!-arrestina

Cardioprotezione7

Internalizzazione

Sequestro

Ore

Minuti

Secondi

Degradazione lisosomiale

Riciclaggio

!-ARK/GRK2 PKA

GG

!

6

5

4

3

21 Azione continuata

di !-agonismo Fosforilazione e disaccoppiamento

PP

P P

ECCESSO DI !-STIMOLAZIONE NELL'INSUFFICIENZA CARDIACA

Opie 2012

Figura 1-7 Meccanismi della desensibilizzazione e della internalizzazione del recettore !-adrenergico. Si noti il complesso del recettore internalizzato con stimolazione della crescita attraverso la proteina attivata da mitogeni (MAP) chinasi. !-ARK, chinasi del recettore #-agonista; ERK, chinasi regolata con se-gnale extracellulare; GRK2, chinasi del recettore accoppiato con proteina G; PKA, proteina-chinasi A. (Adattato da Hein L, Kobilka BK: Adrenergic receptors. From molecular structures in vivo function. Trends Cardiovasc Med 1997;7:137.) (Figura © L.H. Opie, 2012.)



La risensibilizzazione del recettore avviene se il gruppo fosfato è staccato da una fosfatasi e il recettore può essere successivamente collegato alle Gs più rapidamente. Il segnale della `-arrestina può inol-tre evocare una via protettiva alternativa di controbilanciamento me-diante l’attivazione del fattore di crescita epidermico, che porta alla via protettiva delle ERK-MAP chinasi (si veda il punto 7 nella Fig. 1-7).65 I farmaci `-bloccanti possono avere effetti complessi dovuti all’azione agonista svolta dalla `-arrestina.66 Benché gli effetti recettore-arrestina siano stati meglio descritti sul recettore `2, si osservano in misura mi-nore anche sul recettore `1.63

Nell’insufficienza cardiaca, una stimolazione iperadrenergica pro-lungata del recettore ` è associata a effetti avversi finali che compro-mettono la funzione contrattile e potenziano le vie di segnale avverse. Nell’insufficienza cardiaca si assiste a una desensibilizzazione com-pensatoria a lungo termine del recettore `-adrenergico.67 Al contrario, i topi transgenici con sovraespressione di GRK2 (ex BARK, chinasi del recettore `-adrenergico) sono protetti dall’insufficienza cardiaca.67 Curiosamente, il processo di desensibilizzazione è reversibile poiché avviene durante la terapia sperimentale di risincronizzazione cardiaca, quando specifici soppressori della proteina inibitrice G (si veda Gi nella Fig. 1-6) svolgono un’attività nettamente superiore, riportando il segnale del recettore `-adrenergico su livelli normali.68

3. Ipotesi della iperfosforilazione. Secondo questa ipotesi, la continua eccessiva stimolazione adrenergica provoca un’iperfosforilazione dei canali di rilascio del calcio (noti anche come recettore della ria-nodina) sull’RS. Tale effetto compromette il funzionamento di questi canali con un’eccessiva perdita di calcio dall’RS, e un conseguente sovraccarico di calcio citosolico. A causa della simultanea down-regolazione della pompa di calcio che regola la captazione di calcio nell’RS, il meccanismo di aumento e riduzione degli ioni di calcio nel citosol è compromesso con una scarsa contrazione e un ritardo nel processo di rilassamento. Tali anomalie si ripristinano su valori normali mediante un’azione di `-blocco,69,70 che riporta alla norma-lità anche la funzione del canale di rilascio del calcio.71

4. Bradicardia. Il `-blocco può agire almeno parzialmente a fronte di una riduzione della frequenza cardiaca (Fig. 1-8). Molteplici studi hanno suggerito che un’elevata frequenza cardiaca a riposo sia un fattore di rischio indipendente di cardiovasculopatia,72 potenzial-mente espressione del ruolo svolto da un eccesso di tono adrener-gico. La bradicardia potrebbe migliorare il flusso sanguigno corona-rico e ridurre la richiesta di ossigeno a livello del miocardio. Speri-mentalmente, la riduzione a lungo termine della frequenza cardiaca ha dato luogo a un calo dei livelli di collagene della matrice extra-cellulare, migliorando l’EF del ventricolo sinistro.73 Per conseguire valori adeguati di bradicardia, potrebbe essere necessaria l’aggiunta di ivabradina (si veda il Capitolo 6, p. 216).

5. Protezione dei miociti dalla tossicità da catecolamine. Le concentra-zioni in circolo di noradrenalina rilevate in pazienti affetti da insuf-ficienza cardiaca grave sono sufficientemente elevate da provocare effetti tossici diretti sul miocardio, danneggiando le membrane e fa-vorendo la distruzione subcellulare, con un’azione almeno parziale basata su un sovraccarico di calcio citosolico.74

6. Effetti antiaritmici. Nell’insufficienza cardiaca sperimentale, le arit-mie ventricolari sono favorite da un incremento della produzione di cAMP e potenziali postumi calcio-mediati.52

7. Antiapoptosi. L’accoppiamento del recettore `2 con la proteina G1 inibitoria può generare effetti antiapoptotici.75

8. Inibizione del sistema renina-angiotensina. Quando aggiunto a una pregressa terapia con ACE inibitore o ARB, il `-blocco con metopro-lolo aumenta il blocco del RAS.62



Aspetti pratici legati alla terapia !-bloccante nell’insufficienza cardiacaI `-bloccanti sono oggi riconosciuti come parte integrante della terapia per il trattamento dell’insufficienza cardiaca grazie all’azione di anta-gonismo neuroumorale76 con coerenti meccanismi molecolari (si veda la Fig. 1-8).76 Giovano a un vasto gruppo di pazienti affetti da insuffi-cienza cardiaca sistolica stabile, fra cui soggetti di sesso femminile, diabetici, anziani come nello studio con nebivololo (SENIORS), e, nell’ambito di numerosi studi, pazienti di colore,77 secondo i seguenti principi: 1) selezione di pazienti con insufficienza cardiaca stabile; av-vio lento e graduale titolazione (Tabelle 1-2),78 con monitoraggio degli effetti avversi. Se necessario, ridurre la dose o rallentare la veloci- tà di titolazione della stessa. 2) La procedura standard è l’aggiunta del `-blocco alla terapia esistente, fra cui ACE inibitori e diuretici, e, in via opzionale in alcuni studi, digossina, quando le condizioni emodinami-che del paziente sono stabili e l’insufficienza non è di classe IV o di classe III grave. 3) Tuttavia, nell’ambito di numerosi studi recenti,79,80 i `-bloccanti sono stati somministrati anche prima degli ACE inibitori, logicamente, se consideriamo che un eccesso di attivazione adrener-gica mediata da baroriflesso può essere un importante evento iniziale nell’insufficienza cardiaca (si veda la Fig. 5-8). 4) Evitare rigorosamente una sospensione brusca della terapia con `-bloccante (a causa del ri-schio di ischemia e infarto). 5) Somministrare `-bloccanti esclusiva-

Opie 2012

!-BLOCCO NELL'INSUFFICIENZA CARDIACA

!-blocco o blocco If

P

Adrenalina, noradrenalina!

Iftachicardia "

RS

Ciclasi

disaccoppiato

cAMP !Contrazione!

Ca2+ ! fosforilazione "

!-blocco: cAMP ", HR "RS migliorato, Frazione di eiezione!

PP

!-blocco

!1 !2

Ca2+

!-blocco

Figura 1-8 Ipotesi di meccanismi di azione del !-blocco nell’insufficienza cardiaca. Inibendo gli effetti di adrenalina e noradrenalina, il #-blocco attenua il meccanismo di feedback, quando la chinasi del recettore accoppiato con la proteina G inibisce l’attività del recettore (si veda la Fig. 1-6). Il #-blocco au-menta pertanto indirettamente la formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e migliora le contrazioni. Il #-blocco, riducendo la frequenza cardiaca, attenua l’ingresso di calcio nei miociti diminuendo il sovraccarico di calcio ci-tosolico. Tale bradicardia è conseguita mediante inibizione della corrente If e altre correnti di pacemaking non specifiche. In terzo luogo, il #-blocco inibisce la fosforilazione del reticolo sarcoplasmatico (RS), in tal modo agevolando il rilascio di ioni di calcio e, indirettamente, la ricaptazione del calcio ad opera del RS (si veda la Fig. 1-7). (Figura © L.H. Opie, 2012.)



!-bloccante Prima doseTerza

settimanaQuinta-sesta settimana

Dose finale

Carvedilolo 3.125 6.25 % 2 12.5 % 2 25 % 2Metoprololo RS 25† 50 100 200Bisoprololo 1.25 3.75 5 10Nebivololo 1.25 2.5 5 10

Tabella 1-2

Insufficienza cardiaca: indicazione consolidata per !-blocco: titolazione e dosi dei farmaci*

*Tutte le dosi in milligrammi. Dati relativi a estesi studi controllati con placebo, adattati da McMurray, Heart, 1999, 82 (suppl IV), 14-22. Per il dosaggio esatto di nebivololo in pazienti anziani, qui modificato, si veda il riferimento bibliografico 78. Titolazione forzata in tutti gli studi, con supposta tolleranza della dose precedente. Assumere la dose una volta al giorno per metoprololo e bisoprololo e due volte al giorno per carvedilolo. Dosi assunte a stomaco pieno per favorire un assorbimento graduale; la dose target può essere aumentata a 50 mg bid per pazienti con peso & 85 kg.

†Metoprololo a lento rilascio (formulazione CR/XL), ridurre la dose iniziale a 12,5 mg nei pazienti con insufficienza cardiaca grave.

mente alle dosi di cui si conoscono perfettamente i profili con benefi-cio provato, nello specifico ci riferiamo a carvedilolo, metoprololo, bisoprololo e nebivololo (si veda la Tabella 1-2). I primi tre di questi farmaci hanno ridotto la mortalità di circa un terzo nell’ambito di studi di ampia portata. Tuttavia, i dati relativi a carvedilolo risultano i più va-lidi nell’ambito dello studio COMET.61 Questo farmaco ha ridotto la mortalità in misura superiore rispetto a metoprololo. Ad oggi, non esiste evidenza relativa a un miglioramento dell’insufficienza cardiaca dia-stolica.78

Una riduzione di 5 battiti/min della frequenza cardiaca mediante `-blocco equivale a una riduzione pari al 18% (indice cardiaco, 6-29%) del rischio di morte, un dato in linea con quanto emerso nell’ambito dei 23 studi condotti con `-bloccanti su 19.209 pazienti, dei quali oltre il 95% presentava una disfunzione sistolica.81 Forse contrariamente alle aspettative, la dose di `-bloccante non è stata correlata ad alcun bene-ficio. L’avvio della terapia `-bloccante è un processo lento che richiede un’attenta supervisione e può dare luogo a un temporaneo aggrava-mento dell’insufficienza cardiaca. Si raccomanda fortemente la som-ministrazione dei soli `-bloccanti di cui sia stato dimostrato il profilo di efficacia, secondo gli esatti regimi posologici saggiati (si veda la Tabella 1-2). Propranololo, il `-bloccante il gold-standard originale, e atenololo, due agenti impiegati comunemente, non sono stati studiati al meglio in pazienti affetti da insufficienza cardiaca.

Altre indicazioni cardiacheNella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, la terapia standard è propra-nololo ad alto dosaggio, ma verapamil e disopiramide sono alternative efficaci.

Nella tachicardia ventricolare catecolaminergica poliforma, i `-bloc-canti ad alto dosaggio prevengono la tachicardia ventricolare (TV) da sforzo, anche se la maggioranza dei pazienti continua a presentare ec-topia ventricolare in condizioni di sforzo e i calcio-antagonisti con a- zione di riduzione della frequenza cardiaca potrebbero offrire un ulte-riore beneficio.82

Nella stenosi mitralica in ritmo sinusale, il `-blocco trae beneficio dalla riduzione della frequenza cardiaca a riposo e sotto sforzo, consen-tendo in tal modo un allungamento del tempo di riempimento e un mi-glioramento della tolleranza allo sforzo. Nella stenosi mitralica con fibril-lazione atriale cronica, il `-blocco può essere aggiunto a digossina per ottenere un sufficiente rallentamento ventricolare in condizioni di sforzo. In alcuni casi si sceglie una terapia di associazione a base di `-bloccanti,



verapamil, e digossina. Il blocco cardiaco è uno dei rischi che corre il paziente quando sottoposto a co-terapia con `-bloccanti e verapamil.

Nel prolasso della valvola mitralica, il `-blocco rappresenta la procedura standard per il controllo delle aritmie associate.

Negli aneurismi dissecanti, in fase iperacuta, lo standard è pro-pranololo per via endovenosa, ma potrebbe essere sostituito da esmo-lolo, con successiva terapia `-bloccante orale.

Nella sindrome di Marfan con interessamento della radice aor-tica, il `-blocco trova probabilmente impiego ai fini della protezione da dilatazione e possibile dissezione dell’aorta.

Nella sincope neurocardiogena (di tipo vasovagale), il `-blocco dovrebbe contribuire al controllo dell’attivazione episodica del ri-flesso adrenergico, che si ritiene sia coinvolta nell’insorgenza dei sintomi. Tuttavia, da uno studio dettagliato condotto su 208 pazienti, metoprololo non è risultato efficace.83

Nella tetralogia di Fallot, propranololo 2 mg/kg due volte al giorno è generalmente efficace contro le crisi cianotiche, probabil-mente grazie a un’azione inibitoria sulla contrattilità ventricolare destra.

Le sindromi congenite del QT allungato sono oggi classificate sulla base del genotipo e del fenotipo. La terapia `-bloccante è in li-nea teorica quella più efficace quando la mutazione sottostante inte-ressa le correnti in uscita modulate dal canale K$. I `-bloccanti ridu-cono la frequenza complessiva di eventi cardiaci maggiori e minori del 60% circa, senza pertanto eliminare la necessità di posiziona-mento di un defibrillatore impiantabile in pazienti ad alto rischio.84 Nella condizione correlata di TV polimorfa catecolaminergica, anche i `-bloccanti sono moderatamente efficaci.85

Nella sindrome da tachicardia posturale (POTS), sia propranololo a basso dosaggio (20 mg)86 sia l’attività fisica sono più efficaci di propranololo ad alto dosaggio (80 mg/die).87

Indicazioni non cardiache per il !-bloccoIctus. Nell’ambito di una prima sperimentazione il bloccante non se-lettivo propranololo ha consentito di ottenere solo un beneficio mode-sto nella riduzione dell’ictus (anche se inefficace nella riduzione di coronaropatia [CAD]).88 Gli agenti `1 selettivi sono più efficaci nella riduzione dell’ictus.89

Chirurgia vascolare e non cardiaca. Il `-blocco esercita un effetto protettivo importante in pazienti selezionati. La morte perioperatoria per eventi cardiaci e IM sono stati ridotti con l’impiego di bisoprololo in pa-zienti ad alto rischio sottoposti a chirurgia vascolare.90 Un approccio a una terapia chirurgica non cardiaca basato sul rischio è stato oggetto di indagine nell’ambito di uno studio osservazionale molto esteso con-dotto su 782.969 pazienti. Nei pazienti con rischio cardiaco assente o molto basso, i `-bloccanti sono risultati inefficaci e di fatto associati a un numero superiore di eventi avversi, fra cui la mortalità. Nei soggetti a ri-schio cardiaco molto elevato, la mortalità ha subito una riduzione del 42%, con un “number needed to treat” di 33 soltanto.91 Pertanto la valuta-zione del fattore di rischio è vitale (si veda l’articolo originale per la re-visione dell’indice di rischio cardiaco). In pazienti sottoposti a chirurgia vascolare, senza altri parametri a rischio molto elevato, metoprololo pe-rioperatorio non ha prodotto alcun effetto positivo, ma ha incrementato la bradicardia e l’ipotensione intraoperatoria.92

Impatto dello studio POISE. Nell’ambito del grande studio pro-spettico POISE (PeriOperative ISchemic Evaluation) condotto su un to-tale di 8.351 pazienti, metoprololo perioperatorio a lento rilascio ha ri-dotto l’incidenza di IM non fatale dal 5,1% al 3,6% (p ' 0,001), ma ha



incrementato la mortalità perioperatoria dal 2,3% al 3,1% (p ' 0,05), con aumentati tassi di ictus e un aumento marcato di ipotensione e bradicar-dia significative. Pertanto l’avvio perioperatorio di routine della terapia con metoprololo non è giustificato. Poiché metoprololo esercita effetti marca-tamente eterogenei a livello cardiovascolare in base al genotipo metabo-lico, coinvolgendo sottotipi del citocromo P450 2D6,93 differenze geneti-che potrebbero in parte spiegare i dati avversi in termini cardiovascolari nell’ambito dello studio POISE e di un altro studio.92

In un importante aggiornamento mirato fornito da ACC-AHA,94 le principali raccomandazioni sono le seguenti: 1) indicazione di classe I per l’impiego perioperatorio di `-bloccanti in pazienti già in terapia con il farmaco; 2) raccomandazioni di classe IIa per pazienti con ischemia indu-cibile, coronaropatia o molteplici fattori di rischio clinico sottoposti a chi-rurgia vascolare (ovvero ad alto rischio) e per pazienti con coronaropatia o molteplici fattori di rischio clinico sottoposti a chirurgia con rischio inter-medio; 3) l’avvio della terapia, in particolare in gruppi a più basso rischio, richiede una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio; 4) se l’av-vio è selezionato, la terapia deve essere somministrata ben prima della procedura pianificata con attenta titolazione perioperatoria, al fine di conseguire un adeguato controllo della frequenza cardiaca, evitando

allo stesso tempo bradicardia o ipotensione evidenti. Alla luce dei risulta-ti emersi nell’ambito dello studio POISE, la somministrazione perioperato-ria di routine di `-bloccanti, in particolare nel caso dei regimi a più alto dosaggio fisso avviati nel giorno dell’intervento, non può essere sostenuta.

Tireotossicosi. In concomitanza alla somministrazione di farmaci an-titiroidei o isotopi di iodio, oppure in monoterapia prima dell’intervento, il `-blocco trova comune impiego nella tireotossicosi al fine di control-larne i sintomi, pur in assenza di una riduzione dello stato ipermetabo-lico. Il `-blocco consente il controllo della tachicardia, delle palpita-zioni, del tremore e del nervoso e riduce la vascolarizzazione della ghiandola tiroide, agevolando in tal modo l’intervento. Nell’ipertiroidi-smo, propranololo può essere somministrato a una velocità di 1 mg/min (per un totale di 5 mg alla volta); fra i rischi figura il collasso circolatorio, dunque il `-blocco dovrebbe essere impiegato in presenza di ipertiroi-dismo solo se la funzione del ventricolo sinistro è nella norma in base agli esiti ottenuti nell’ambito di normali esami non invasivi.

Stati ansiosi. Benché il propranololo sia l’agente più diffuso per il trattamento dell’ansia (ed è autorizzato per questa indicazione in nu-merosi Paesi, tra cui l’Italia N.d.C.), probabilmente tutti i `-bloccanti sono efficaci, agendo non centralmente, bensì con una riduzione delle manifestazioni ansiose periferiche come tremore e tachicardia.

Glaucoma. L’impiego di soluzioni oculari locali a base di `-bloccanti è oggi confermato per il trattamento del glaucoma ad angolo aperto. Si raccomanda particolare cautela a fronte di occasionali effetti collaterali sistemici come disfunzione sessuale, broncospasmo e depressione car-diaca. Fra gli agenti approvati per il trattamento del glaucoma vi sono gli agenti non selettivi timololo, carteololo, levobunololo e metipranololo. Beta-xololo cardioselettivo potrebbe essere utile nell’evitare gli effetti collaterali in pazienti con broncospasmo.

Emicrania. Propranololo (80-240 mg/die) agisce in via profilattica per ridurre l’incidenza degli attacchi di emicrania nel 60% dei pazienti. Il meccanismo che consente tale effetto è presumibilmente una vasocostri-zione benefica. L’effetto anti-emicranico è profilattico, non post-attacco. In assenza di beneficio apprezzabile nell’arco di 4-6 settimane, la sommini-strazione del farmaco dovrà essere sospesa.

Varici esofagee. Il `-blocco era ritenuto in grado di prevenire il sangui-namento mediante riduzione della pressione portale. Nell’ambito di uno studio randomizzato tale beneficio non ha trovato conferme.95



Proprietà farmacologiche di vari !-bloccantiGenerazioni di !-bloccanti. Gli agenti non selettivi di prima genera-zione, come propranololo, bloccano tutti i recettori ` (sia `1 sia `2). Gli agenti cardioselettivi di seconda generazione, come atenololo, metopro-lolo, acebutololo, bisoprololo e altri, presentano proprietà selettive rela-tive per i recettori `1 (in larga misura cardiaci) quando somministrati a basse dosi (Fig. 1-9). Gli agenti vasodilatatori di terza generazione hanno proprietà aggiuntive (Fig. 1-10), agendo primariamente attraverso due meccanismi: il primo, per vasodilatazione diretta, possibilmente me-diata dal rilascio di monossido di azoto come nel caso del carvedilolo (si veda la Fig. 1-10) e nebivololo,6 il secondo, con blocco "-adrener-gico aggiuntivo, come in labetalolo e carvedilolo. Un terzo meccanismo vasodilatatorio, come per il pindololo e acebutololo, agisce attraverso un’attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) dei recettori `2, che sti-mola il rilassamento delle arteriole; tuttavia, oggi questi agenti sono meno diffusi e non si inseriscono alla perfezione nella divisione delle tre “generazioni”. Acebutololo è un agente cardioselettivo con ISA mi-nore rispetto a pindololo, che è risultato molto ben tollerato nell’am-bito di uno studio anti-ipertensivo della durata di 4 anni.96

Farmaci non selettivi (bloccanti dei recettori !1-!2 misti). Il proto-tipo del `-bloccante è il propranololo, ancora oggi impiegato in tutto il mondo e farmaco essenziale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. L’azione di blocco dei recettori `1 condiziona la frequenza cardiaca, la conduzione e la contrattilità, ma l’azione sui recettori `2 tende a indurre la contrazione della muscolatura liscia con il rischio di broncospasmo in

Figura 1-9 Cardioselettività dei recettori !1 vs recettori !2. In generale, si notino i numerosi vantaggi dei #-bloccanti cardioselettivi (eccezione: insuffi-cienza cardiaca). La cardioselettività raggiunge i massimi livelli a dosi farma-cologiche basse. (Figura © L.H. Opie, 2012.)

Numero inferiore di effetti periferici

SELETTIVITÀ PER I RECETTORI !1 VS !2

Effetti cardiaci e antipertensivi simili

Numero superiore di marcati effetti polmonari e periferici

Circolatori

Effetti metabolici

NON SELETTIVO (!1 !2)

Riduzione del broncospasmo

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Inotropia negativa

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Opie 2012



!-BLOCCANTI VASODILATATORIOpie 2012

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CarvediloloNebivololo

!-BLOCCO AGGIUNTIVO

La muscolatura liscia si rilassa

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Carvedilolo

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Figura 1-10 Meccanismi ed effetti vasodilatanti. I #-bloccanti con azione vasodilatante tendono a ridurre meno la gittata cardiaca al ridursi della resi-stenza vascolare sistemica. I meccanismi vasodilatanti comprendono l’"-bloc-co (carvedilolo), la formazione di monossido di azoto (nebivololo e carvedilolo) e attività simpaticomimetica intrinseca (ISA). L’ISA, come nel caso di pindololo, ha un effetto specifico nell’aumento del tono simpatico se basso, come du-rante le ore notturne, e nell’aumentare la frequenza cardiaca notturna, che potrebbe essere un punto a sfavore nel trattamento dell’angina notturna o dell’angina instabile. (Figura © L.H. Opie, 2012.)

soggetti predisposti. Questa stessa caratteristica potrebbe, tuttavia, spie-gare il beneficio nel trattamento dell’emicrania quando la vasocostri-zione potrebbe inibire l’attacco. Fra i bloccanti non selettivi, nadololo e sotalolo hanno un’azione molto più prolungata e non sono liposolubili.

Bloccante !1–!2–" misto. Carvedilolo è molto ben supportato come scelta di prima linea nell’insufficienza cardiaca, in cui questa combina-zione di blocco dei recettori dovrebbe essere teoricamente ideale, come dimostrato dai migliori risultati rispetto a metoprololo nell’ambito dello studio COMET.97

Farmaci cardioselettivi (selettività per i recettori !1). I farmaci cardioselettivi (acebutololo, atenololo, Betaxololo, bisoprololo, celi-prololo e metoprololo) producono lo stesso effetto anti-ipertensivo di quelli non selettivi (si veda la Fig. 1-9). Gli agenti selettivi sono da pre-ferirsi in pazienti con broncopneumopatia cronica o abitudine al fumo cronica, diabete mellito necessitante di terapia insulinica e nella prevenzione dell’ictus.89 La cardioselettività varia in funzione del-l’agente impiegato, ma è sempre maggiore alle dosi più basse. Bisopro-lolo è fra i più selettivi. La cardioselettività si riduce o scompare ad alte dosi. Nessun `-bloccante presenta un profilo di sicurezza completo in presenza di asma; gli agenti cardioselettivi a basso dosaggio possono trovare un cauto impiego in pazienti con broncospasmo o broncop-neumopatia cronica o abitudine al fumo cronica. Ai fini del tratta-mento di angina e ipertensione, gli agenti cardioselettivi sono efficaci come gli agenti non cardioselettivi. Nell’IMA complicato da ipocalie-mia indotta da stress, i bloccanti non selettivi dovrebbero in linea teo-



rica produrre un miglior effetto antiaritmico rispetto ai bloccanti selet-tivi dei recettori `1.

!-bloccanti con azione vasodilatante. I prototipi di questa categoria sono carvedilolo e nebivololo (si veda la Fig. 1-10). Tali agenti potreb-bero offrire un valore aggiunto nel trattamento dell’ipertensione grazie alla loro capacità vasodilatante e, nel caso di nebivololo, a una suppo-sta migliore riduzione ventricolo sinistro.98

!-bloccanti antiaritmici. Tutti i `-bloccanti sono potenzialmente an-tiaritmici in virtù dell’attività di classe II (si veda la Fig. 1-6). Sotalolo è un `-bloccante dalle proprietà uniche con una prominente attività an-tiaritmica di classe III aggiuntiva (si veda la Fig. 1-6; Capitolo 8).

Proprietà farmacocinetiche dei !-bloccantiEmivite plasmatiche. Esmololo, per via endovenosa, presenta l’emivita più breve in assoluto con soli 9 minuti. Questo agente può pertanto es-sere la prima scelta nel trattamento dell’angina instabile e della minac-cia di infarto quando le alterazioni dei valori emodinamici potrebbero richiedere una sospensione della terapia `-bloccante. L’emivita del propranololo (Tabella 1-3) è di sole 3 ore, ma la continua somministrazione satura il processo epatico che rimuove il composto dalla circolazione. Si forma quindi il metabolita attivo, 4-idrossiproprano-lolo, e l’emivita a quel punto aumenta. L’emivita biologica di proprano-lolo e metoprololo (e di tutti gli altri `-bloccanti) supera l’emivita pla-smatica in misura considerevole, a tal punto che dosaggi bigiorna- lieri standard di propranololo sono efficaci anche nel trattamento del- l’angina pectoris. Chiaramente, più alta è la dose di un qualsiasi `-bloc-cante, più prolungati risultano gli effetti biologici. I composti ad azione più prolungata come nadololo, sotalolo, atenololo e propranololo a lento rilascio o metoprololo a rilascio prolungato dovrebbero essere più indi-cati per l’ipertensione e l’angina da sforzo.

Legame alle proteine plasmatiche. Il propranololo è altamente le-gato alle proteine plasmatiche, come pindololo, labetalolo e bisopro-lolo. L’ipoproteinemia richiede dosi inferiori di questi composti.

Metabolismo epatico di primo passaggio. Il metabolismo epatico di primo passaggio si osserva specialmente in concomitanza all’as-sunzione di composti altamente liposolubili, come propranololo, la-betalolo e oxprenololo. Anche acebutololo, nebivololo, metoprololo e timololo sono associati ad una importante clearance epatica. Il meta-bolismo di primo passaggio varia considerevolmente da un paziente all’altro e comporta la necessità di un adattamento della dose richie-sta. Nell’epatopatia o stati di bassa gittata la dose deve essere ridotta. Il metabolismo di primo passaggio produce metaboliti attivi che, nel caso di propranololo, presentano proprietà diverse da quelle del com-posto originale. Il metabolismo di metoprololo si svolge primaria-mente attraverso l’idrossilazione mediata dal citocromo P450 2D6 ed è soggetto a una marcata variabilità genetica.93 Acebutololo produce ampie quantità di diacetololo ed è inoltre un cardioselettivo con ISA, ma con un’emivita superiore e principalmente escreto dai reni (Fig. 1-11). I composti idrofili non liposolubili (atenololo, sotalolo, nado-lolo) sono escreti solo dai reni (si veda la Fig. 1-11) e sono caratteriz-zati da una bassa penetrazione cerebrale. In pazienti con nefropatia o epatopatia, la farmacocinetica più semplice dei farmaci non lipofili rende più semplice il dosaggio. Nel complesso, questi agenti presen-tano un basso grado di legame alle proteine plasmatiche (si veda la Tabella 1-3).



Interazioni farmacocinetiche. I farmaci metabolizzati dal fegato e quindi soggetti a interazioni a livello epatico, sono metoprololo, carvedi-lolo, labetalolo e propranololo, di cui metoprololo e carvedilolo sono quelli impiegati più di frequente. Entrambi sono convertiti nel fegato dal sistema del CYP2D6, che è inibito da paroxetina, diffuso antidepressivo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Per evitare le sud-dette interazioni epatiche, è opportuno impiegare `-bloccanti non meta-bolizzati dal fegato (si veda la Fig. 1-11). I `-bloccanti, a loro volta, depri-mono il flusso sanguigno epatico, dando luogo a un rialzo dei livelli nel sangue di lidocaina con un aumentato rischio di tossicità da lidocaina.

Malattie concomitanti e scelta del !-bloccante

Malattie dell’apparato respiratorio. I bloccanti dei recettori `1 car-dioselettivi a basse dosi sono la prima scelta per i pazienti con bronco-spasmo reversibile. In pazienti con anamnesi di asma, nessun `-bloc-cante può essere considerato sicuro.

Cardiovasculopatia associata. Per l’ipertensione associata ad angina da sforzo, si veda il paragrafo “I `-bloccanti nel trattamento dell’iperten-sione” descritto in precedenza in questo Capitolo. In pazienti con sin-drome del seno malato, il `-blocco in monoterapia può essere perico-loso. L’approccio migliore potrebbe essere la scelta di un agente con azione aggiunta di ISA. In pazienti affetti da fenomeno di Raynaud, è meglio evitare l’uso di propranololo a causa dei suoi effetti vasocostrit-tivi periferici. Nella vasculopatia periferica attiva, i `-bloccanti sono ge-neralmente controindicati, anche se l’evidenza non è consolidata.

Nefropatia. La scelta logica dovrebbe ricadere su un `-bloccante eli-minato dal fegato anziché dai reni (si veda la Fig. 1-11). Di questi, il`-bloccante ad azione vasodilatatrice nebivololo ha conservato meglio, rispetto a metoprololo, il tasso di filtrazione glomerulare stimato in pa-zienti con insufficienza cardiaca.99

Diabete mellito. Nel diabete mellito, il rischio legato alla sommini-strazione di terapia `-bloccante in pazienti necessitanti di terapia in-sulinica è l’eventualità che i sintomi di ipoglicemia possano essere mascherati. Gli agenti cardioselettivi danno in tal senso un rischio mi-nore. Nei pazienti con diabete di tipo 2 ipertesi, l’iniziale terapia`-bloccante con atenololo ha mostrato la medesima efficacia dell’ACE inibitore captopril in termini di riduzione degli endpoint macrovasco-lari a spese di un aumento ponderale e della dose di farmaco antidia-betico.47 Non è chiaro se la nefropatia diabetica tragga lo stesso bene-ficio dal trattamento con un `-bloccante. Gli ARB e gli ACE inibitori si sono affermati come agenti di prima scelta nel trattamento della ne-fropatia diabetica (si veda il Capitolo 5, p. 150). Carvedilolo combinato a una terapia RAS-bloccante nei pazienti diabetici con ipertensione consente di ottenere un miglior controllo glicemico e una minore re-sistenza insulinica rispetto alla terapia combinata con metoprololo.100 Anche se, in linea teorica, un miglior controllo glicemico dovrebbe tradursi in un numero inferiore di eventi cardiovascolari e altri effetti avversi, la breve durata di questo studio non consente di trarre conclu-sioni sugli esiti.

Soggetti a rischio di nuovo diabete. La terapia a base di `-bloccante e diuretici comporta il rischio di nuovi casi di diabete,35 che andrà ri-dotto con una dose realmente bassa di diuretico o mediante l’impiego di un’altra combinazione. Sono auspicabili regolari controlli dei valori glicemici.



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Effetti collaterali dei !-bloccantiI quattro meccanismi principali responsabili degli effetti collaterali pro-dotti dai !-bloccanti sono 1) spasmo della muscolatura liscia (bronco-spasmo ed estremità fredde), 2) eccessive azioni terapeutiche a livello cardiaco (bradicardia, blocco cardiaco, eccessivo effetto inotropo ne-gativo), 3) penetrazione nel sistema nervoso centrale (insonnia, depres-sione) e 4) effetti collaterali metabolici avversi. Il meccanismo respon-sabile dell’affaticamento non è chiaro. Tuttavia, al confronto con propranololo, l’effetto è ridotto dall’impiego di un `-bloccante cardio-selettivo o da un agente vasodilatante, e potrebbero quindi essere coinvolti eventi emodinamici sia a livello centrale sia periferico. Quando i pazienti sono adeguatamente selezionati, studi in doppio cieco non mostrano alcuna differenza fra placebo e un agente cardioselettivo come atenololo. Tale equivalenza potrebbe essere ascritta alla natura non liposolubile di atenololo e dovrebbe produrre meno effetti sulla muscolatura liscia bronchiale e vascolare rispetto a propranololo. Quando propranololo è somministrato per il trattamento dell’iperten-sione, la frequenza di effetti collaterali seri (broncospasmo, estremità fredde, aggravamento della claudicazione) che portano alla sospen-sione della terapia è pari al 10% circa.101 Il tasso di sospensione con atenololo è considerevolmente inferiore (2% circa), ma in termini di effetti collaterali dose-limitanti, entrambi gli agenti possono dare luogo a estremità fredde, affaticamento, sogni, aggravamento della claudica-zione e broncospasmo. Il peggioramento dell’insufficienza cardiaca ri-mane un potenziale rischio quando la terapia `-bloccante viene ini-ziata immediatamente alle dosi normali in pazienti suscettibili senza che siano valutate le esigenze specifiche del soggetto.

Effetti collaterali centrali. Un’ipotesi interessante è legata alla mag-giore probabilità che i `-bloccanti liposolubili (in sintesi propranololo) con il loro elevato tasso di penetrazione a livello cerebrale provochino effetti collaterali a livello centrale. Un confronto estremamente detta-gliato tra propranololo e atenololo ha mostrato che atenololo, che non è liposolubile, provoca un numero di effetti collaterali centrali di gran lunga inferiore a quelli causati da propranololo.102 Tuttavia, atenololo

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Figura 1-11 Confronto tra le vie di eliminazione dei !-bloccanti. Quelli più idrofili e meno liposolubili sono escreti in forma non modificata dai reni. Quelli più lipofili e meno idrosolubili sono in larga misura metabolizzati dal fegato. Si noti che il metabolita di acebutololo, diacetololo, è in larga misura escreto dal rene, diversamente dal composto originale. (Per la fonte dei dati nella fi-gura, si veda la terza edizione. Sono stati aggiunti dei dati stimati per acebu-tololo e agenti di più recente generazione.) (Figura © L.H. Opie, 2012.)



continua a essere legato al rischio di depressione.42 L’ipotesi di liposo-lubilità non spiega inoltre perché metoprololo, che è moderatamente liposolubile, sembri interferire in misura minore con alcune funzioni psicologiche complesse rispetto ad atenololo, e possa addirittura mi-gliorare certi aspetti relativi alle funzioni psicologiche.103

Qualità di vita e attività sessuale. Nell’ambito del primo studio sulla qualità di vita in pazienti con ipertensione, propranololo ha provocato un numero considerevolmente superiore di effetti a livello centrale ri-spetto all’ACE inibitore captopril.104 Tutti i `-bloccanti di più recente generazione, che presentano proprietà fondamentali diverse, consen-tono ai pazienti ipertesi di mantenere ampiamente intatta la propria qualità di vita. Tuttavia, non manca qualche effetto indesiderato. In primo luogo un aumento ponderale, non auspicabile e contrario allo stile di vita richiesto per limitare le patologie cardiovascolari, fra cui sindrome metabolica e ipertensione. In secondo luogo, il `-blocco po-trebbe dare luogo a una precipitazione del diabete,50 affezione che li-mita in grave misura la qualità di vita. In terzo luogo, in condizioni di sforzo, la terapia `-bloccante riduce l’attività totale di lavoro possibile del 15% circa e aumenta il senso di affaticamento. I `-bloccanti con capacità vasodilatante potrebbero essere l’eccezione, ma non sono di-sponibili studi sugli esiti in pazienti ipertesi. La disfunzione erettile è una complicanza alla quale il `-blocco è correlato in funzione dell’età. In un vasto gruppo di pazienti con età media pari a 48 anni, proble- mi di erezione si sono manifestati nell’11% dei pazienti trattati con un `-bloccante, rispetto al 26% di soggetti in terapia con un diuretico e al 3% dei pazienti assegnati a placebo.105 I `-bloccanti hanno mostrato consistentemente una tendenza a una maggiore compromissione del- l’amplesso sessuale rispetto a un ACE inibitore o ARB, quest’ultimo ri-sultato capace di migliorare la resa sessuale.106 Il passaggio a nebivo-lolo può consentire un miglioramento dell’erezione.107 Dovrebbero sortire il medesimo effetto anche sildenafil (Viagra) o agenti simili, ma questi sono relativamente controindicati se il `-bloccante è impiegato per il trattamento dell’angina (a causa dell’interazione avversa con i nitrati, quasi sempre somministrati nei pazienti con angina).

Effetti collaterali metabolici avversi e nuovi casi di diabete. La capacità dei `-bloccanti di aumentare il rischio di nuovi casi di diabete, a prescindere dall’indicazione per cui è stato prescritto, ipertensione o post-infarto, 35 giunge in un’epoca in cui il diabete si afferma sempre più come principale rischio cardiovascolare (si vedano i Capitoli 7 e 11). In via precauzionale, è opportuno valutare i livelli glicemici e, ove indicato, la curva di tolleranza glicemica, sia prima dell’avvio di una terapia `-bloccante cronica sia a intervalli annuali nel corso del tratta-mento. Si noti che i `-bloccanti con azione vasodilatante carvedilolo e nebivololo favoriscono la formazione di monossido di azoto ed en-trambi hanno un miglior profilo metabolico rispetto agli agenti cardio-selettivi di confronto, in assenza, tuttavia, di dati sugli esiti a lungo ter-mine in pazienti ipertesi (si veda di seguito in questo Capitolo il paragrafo “Beta-bloccanti specifici”).

Controindicazioni al !-bloccoLe controindicazioni assolute al `-blocco possono essere dedotte dal profilo relativo agli effetti farmacologici e agli effetti collaterali (Tabella 1-4). A livello cardiaco figurano bradicardia grave, pregresso blocco cardiaco di grado elevato, sindrome del seno malato e manifesta insuf-ficienza del ventricolo sinistro, salvo laddove il paziente sia già in trat-tamento standard e in condizioni stabili (Fig. 1-12). Le controindica-zioni a livello polmonare sono asma manifesta o broncospasmo grave. In base alla gravità della patologia e della cardioselettività del `-bloc-cante impiegato, queste potrebbero essere controindicazioni assolute o



relative. La controindicazione relativa al sistema nervoso centrale è una grave depressione (specialmente nel caso di propranololo). Un’altra controindicazione è una vasculopatia periferica attiva con ischemia a riposo. La presenza di sindrome metabolica suggerisce cautela.

Sovradosaggio di !-bloccantiLa bradicardia potrebbe essere contrastata con atropina 1-2 mg per via endovenosa; se grave, potrebbe essere necessario il posiziona-mento di un pacing transvenoso temporaneo. Laddove si richieda un’infusione, glucagone (2,5-7,5 mg/h) è la prima scelta perché sti-mola la produzione di cAMP bypassando il recettore ` occupato. Tuttavia, l’evidenza è solo aneddotica.108 Secondo la logica, l’infu-sione di un inibitore della fosfodiesterasi, come amrinone o milri-none, dovrebbe contribuire all’accumulo di cAMP. In alternativa, si somministra dobutamina a dosi sufficientemente elevate da superare il `-blocco competitivo (15 mcg/kg/min). In pazienti senza cardiopa-tia ischemica, potrebbe essere praticata un’infusione di isoprotere-nolo (fino a 0,10 mcg/kg/min).

!-bloccanti specificiDell’ampia scelta di `-bloccanti, l’agente ideale per il trattamento dell’ipertensione o di angina deve essere caratterizzato da 1) proprietà farmacocinetiche vantaggiose (profilo semplice, metabolismo non epatico); 2) un elevato grado di cardioselettività (bisoprololo); 3) azione prolungata (diversi); e 4) profilo metabolico favorevole, special-mente quando associato a proprietà vasodilatatorie (carvedilolo e ne-bivololo).

Propranololo rappresenta il gold standard storico perché è auto-rizzato per svariate indicazioni, fra cui angina, IM in fase acuta, follow-up post-infarto, ipertensione, aritmie, profilassi emicranica, stati ansiosi e tremore essenziale. Tuttavia, questo agente non è selettivo dei recet-tori `1. Essendo liposolubile, presenta un elevato grado di penetrazione cerebrale ed è sottoposto a un esteso metabolismo epatico di primo passaggio. Gli effetti collaterali a livello centrale potrebbero spiegarne la scarsa efficacia emersa nell’ambito degli studi inerenti alla qualità di vita. Propranololo ha un’emivita breve, deve pertanto essere sommi-nistrato due volte al giorno, salvo laddove trovino impiego preparazioni ad azione prolungata. Gli altri principali agenti sono descritti di seguito in ordine alfabetico.

Acebutololo è l’agente cardioselettivo con ISA che ha reso possi-bile una buona qualità di vita nell’ambito dello studio TOMH della durata di 4 anni, condotto su pazienti affetti da ipertensione lieve. In particolare, non è stato osservato un incremento dell’incidenza di im-potenza.109

Atenololo è stato uno dei primi agenti cardioselettivi e oggi nella sua forma generica è uno dei farmaci più diffusi nel trattamento dell’angina, nella terapia protettiva post-infarto e nei pazienti ipertesi. Tuttavia, il suo impiego come agente di prima linea nel trattamento dell’ipertensione sta subendo un declino,110 a fronte di esiti poco convincenti, fra cui un incremento della mortalità per tutte le cause rispetto al BCC amlodipina nell’ambito dello studio ASCOT.34 Sono pochissimi gli studi che mettono a disposizione dati sugli esiti relativi all’utilizzo di atenololo per il trattamento di altre condizioni, ad ecce-zione di due: lo studio ASIST per l’ischemia silente15 e lo studio IN-VEST condotto su pazienti ipertesi con associata coronaropatia. In questo contesto atenololo ha dimostrato esiti clinici principali analo-ghi a verapamil a spese di un numero superiore di episodi di angina, nuovo diabete e depressione psicologica.41,111 Si noti che atenololo è stato spesso associato a un diuretico, mentre verapamil a un ACE ini-



(Nota: la priorità delle misure cautelative può essere superata dalla neces-sità assoluta di trattare, come in pazienti post-infarto)

Cardiache

Assolute: bradicardia grave, blocco cardiaco di grado elevato, shock cardiogeno, manifesta insufficienza ventricolare sinistra non trattata (vs. uso principale nell’insufficienza cardiaca precoce o stabilizzata).Relative: angina di Prinzmetal ("-spasmo non contrastato), elevati dosaggi di altri agenti con azione di depressione sui nodi SA o AV (verapamil, diltiazem, digossina, agenti antiaritmici); in caso di angina, evitare di sospendere la terapia bruscamente.

Polmonari

Assolute: asma o broncospasmo grave. Chiedere obbligatoriamente se asma pregressa o presente. Rischio di morte. Relative: asma o broncospasmo lieve o broncopneumopatia cronica. Impiego di agenti cardioselettivi in concomitanza a stimolanti dei recettori #2 (per inalazione).

Sistema nervoso centrale

Assolute: depressione grave (evitare in particolar modo il propranololo).Relative: allucinazioni: evitare agenti ad alta liposolubilità (si veda la Fig. 1-11) e pindololo; evitare la dose della sera. Allucinazioni visive: cambiare il propranololo. Affaticamento (tutti gli agenti). Se una ridotta gittata cardiaca è causa di affaticamento, provare i #-bloccanti con capacità vasodilatante. Può insorgere disfunzione erettile (verificare l’uso di diuretici; valutare il passaggio a nebivololo e/o ACE inibitore/ARB). I farmaci psicotropici (con potenziamento adrenergico) potrebbero interagire producendo effetti avversi.

Sistema vascolare periferico, fenomeno di Raynaud

Assolute: patologia attiva: cancrena, necrosi cutanea, claudicazione grave o in aggravamento, dolore a riposo.Relative: estremità fredde, polsi assenti, fenomeno di Raynaud. Evitare l’uso di agenti non selettivi (propranololo, sotalolo, nadololo); dare la priorità ad agenti vasodilatanti.

Diabete mellito

Relative: diabete necessitante di terapia insulinica: gli agenti non selettivi ri-ducono la reazione all’ipoglicemia; usare agenti selettivi. Si noti l’uso efficace di atenololo nel trattamento del diabete di tipo 2 nell’ambito di uno studio prolungato condotto nel Regno Unito a spese di un aumento ponderale e dell’uso del farmaco antidiabetico.

Sindrome metabolica o prediabete

I #-bloccanti comportano il rischio di aumento della glicemia di 1-1,5 mmol/L e compromettono la sensibilità all’insulina specialmente quando in co-terapia con diuretici; valutare l’uso di carvedilolo o nebivololo.

Insufficienza renale

Relative: all’abbassarsi del flusso sanguigno renale, ridurre le dosi di agenti eliminati per via renale (si veda la Fig. 1-11).

Epatopatia

Relative: evitare gli agenti con alta clearance epatica (propranololo, carvedilolo, timololo, acebutololo, metoprololo). Usare agenti con bassi livelli di clearance (atenololo, nadololo, sotalolo). Si veda la Fig 1-11. Se i livelli delle proteine plasmatiche sono bassi, ridurre la dose di agenti altamente legati (propranololo, pindololo, bisoprololo).

Ipertensione in gravidanza

Il #-blocco è sempre più diffuso ma comporta il rischio di un abbassamento dei parametri vitali nei neonati e di vasocostrizione uterina. Labetalolo e atenololo sono stati oggetto di indagini più approfondite. Farmaco di prima scelta: metildopa.

Tabella 1-4

!-blocco: controindicazioni e misure cautelative

Continua



Blocco cardiaco grave

CONTROINDICAZIONI AL !-BLOCCO

Eccessiva bradicardia

Bassa gittata cardiaca !


Controindicazioni relative:Verapamil, diltiazem, amiodraone. Cautela: digossina

Angina di Prinzmetal

Insufficienza cardiaca non trattata

RITORNO VENOSO

VASI DI CAPACITANZA

VENOSA

VASI DI RESISTENZA

ARTERIORALE

Opie 2012

SA

AV

asma

Figura 1-12 Controindicazioni al !-blocco. La sindrome metabolica (qui non indicata) è una controindicazione relativa al #-blocco ai fini del tratta-mento dell’ipertensione. AV, atrioventricolare, SA, senoatriale.(Figura © L.H. Opie, 2012.)

Interventi chirurgici

Il #-blocco può essere mantenuto per l’intera durata dell’intervento, a condizione che l’indicazione non sia poco importante; diversamente interrompere 24-48 ore prima. Può proteggere dalle aritmie da anestetico e dall’ischemia perioperatoria. Farmaco endovenoso di prima scelta: esmololo. Impiegare atropina per bradicardia, un #-agonista per ipotensione grave.

Età

Il #-blocco spesso contribuisce a ridurre la PA, ma non sono disponibili dati positivi sugli esiti in tal senso. Monitorare gli effetti farmacocinetici e collaterali in tutti i pazienti anziani.

Fumo

Nell’ipertensione, il #-blocco è meno efficace nel ridurre gli eventi coronarici nei soggetti di sesso maschile con abitudine al fumo.

Iperlipidemia

I #-bloccanti, specialmente gli agenti non selettivi, possono avere effetti sfavorevoli sul profilo lipidico nel sangue. Si assiste a un aumento dei trigliceridi e a un calo del colesterolo HDL. Significatività clinica non nota, ma è possibile un aggravamento della sindrome metabolica. Gli agenti vasodilatanti, con attività simpaticomimetica intrinseca o attività "-bloccante, potrebbero avere effetti lievemente favorevoli.

Tabella 1-4

!-blocco: controindicazioni e misure cautelative (Continua)

Adattato da Kjeldssen, LIFE elderly substudy, JAMA 2002;288:1491.

ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; ARB, bloccante del recettore dell’angiotensina; AV, atrioventricolare; HDL, lipoproteina ad alta densità; PA, pressione arteriosa; SA, senoatriale.

Blocco cardiaco grave


Eccessiva bradicardia

Bassa gittata cardiaca !


Controindicazioni relative:Verapamil, diltiazem, amiodraone. Cautela: digossina

Angina di Prinzmetal

Insufficienza cardiaca non trattata

RITORNO VENOSO

VASI DI CAPACITANZA

VENOSA

VASI DI RESISTENZA

ARTERIORALE

Opie 2012

SA

AV

asma



bitore. Nell’ambito dello studio British Medical Research Council condotto su pazienti anziani ipertesi, atenololo non ha ridotto gli eventi a carico delle coronarie.88 Più di recente, atenololo è risultato inferiore all’ARB losartan nel trattamento dell’ipertensione con ven-tricolo sinistro.112

Bisoprololo è un agente altamente selettivo dei recettori `1, con superiori proprietà selettive di atenololo, autorizzato per il trattamento dell’ipertensione, insufficienza cardiaca da angina e solo per l’iperten-sione negli Stati Uniti. È stato il farmaco impiegato nel grosso e riuscito studio CIBIS-2 condotto su pazienti affetti da insufficienza cardiaca, nell’ambito del quale è stata osservata un’ampia riduzione non solo nel tasso di mortalità totale ma anche nella morte improvvisa.113 Nell’ambito del CIBIS-3, bisoprololo ha dato buoni risultati rispetto a enalapril come agente di prima linea nel trattamento dell’insufficienza cardiaca.80 L’associazione di bisoprololo a basso dosaggio e idrocloria-zide a basso dosaggio è disponibile (si veda Terapia concomitante a pagina 12).

Carvedilolo è un "-`-bloccante vasodilatatore non selettivo con proprietà vasodilatanti a meccanismi multipli mediate dall’attività an-tiossidante, produzione di monossido di azoto, stimolazione della `-ar-restina-MAP-chinasi65 e recettori ", che è stato oggetto di estese inda-gini in pazienti con CHF61 e in pazienti con disfunzione ventricolo sinistro post-infarto.29 A livello metabolico, carvedilolo può incremen-tare la sensibilità a insulina.49Caverdilolo è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale, dell’angina pectoris e dello scompenso cardiaco (N.d.C.).

Labetalolo è un agente anti-ipertensivo misto "- e `-bloccante, oggi ampiamente soppiantato da carvedilolo con l’eccezione del trat-tamento acuto per via endovenosa di episodi di crisi ipertensive (si veda la Tabella 7-4 a pagina 291).

Metoprololo è cardioselettivo, studiato particolarmente a fondo per il trattamento dell’IMA e nella protezione post-infarto. Metoprololo è approvato per ipertensione arteriosa, angina pectoris, IM conclamato o sospetto, e per la prevenzione dell’emicrania.

Nadololo è un agente ad azione molto prolungata e idrosolubile, seppur non selettivo. È particolarmente utile quando si richieda un’atti-vità antianginosa prolungata.

Nebivololo è un agente altamente cardioselettivo con proprietà vasodilatanti periferiche mediate da monossido di azoto.6 La vasodila-tazione115 e la lunga emivita biologica sono probabilmente indotte dai metaboliti epatici.116 Nebivololo inverte la disfunzione endoteliale in ipertensione, il che potrebbe giustificarne l’impiego ai fini del tratta-mento della disfunzione erettile nei pazienti ipertesi.107 Genera inoltre effetti benefici a livello metabolico. Nell’ambito di uno studio della durata di 6 mesi, nebivololo, contrariamente ad atenololo e a livelli di PA eguali, ha incrementato la sensibilità a insulina e i livelli di adipo-nectina in pazienti ipertesi.117 Nebivololo somministrato nell’ambito dello studio SENIORS a pazienti anziani con anamnesi di insufficienza cardiaca o EF pari o inferiore al 35% ha ridotto l’endpoint composito primario di mortalità per tutte le cause e ricoveri per eventi cardiova-scolari, aumentando inoltre il valore di EF, nonché riducendo la dimen-sione del cuore.78

Penbutololo presenta una ISA di modesta entità, analoga a quella di acebutololo, ma non è selettivo. È altamente liposolubile ed è meta-bolizzato dal fegato.

Sotalolo è un `-bloccante non selettivo dalle proprietà uniche, con attività antiaritmica di classe 3. È autorizzato per il trattamento delle aritmie ventricolari potenzialmente fatali come Betapace, e oggi anche Betapace AF, per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale sintomatica o flutter atriale. Sotalolo è un far-maco idrosolubile, escreto solo dai reni. Betapace AF è pertanto con-troindicato in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 40 mL/min.



Timololo è stato il primo `-bloccante con dimostrata azione pro-tettiva post-infarto ed è uno dei pochi autorizzati per questa indica-zione. Altri usi approvati sono relativi all’ipertensione e alla profilassi dell’emicrania.

!-blocco per via endovenosa ad azione ultrabreveEsmololo è un bloccante dei recettori `1 con un’emivita di 9 minuti, che si converte rapidamente in metaboliti inattivi ad opera di esterasi ematiche. In pazienti con sistema cardiovascolare nella norma la ri-presa dal `-blocco avviene nell’arco di 30 minuti. Indicazioni sono casi in cui si auspichi il controllo on-off del `-blocco, come nella TSV in fase perioperatoria, o tachicardia sinusale (non compensatoria) o iperten-sione di emergenza nel periodo perioperatorio. Altre indicazioni logi-che sono ipertensione d’emergenza (escluso feocromocitoma) o an-gina instabile.118 Le dosi sono le seguenti: per la TSV, carico da 500 mcg/kg/min nell’arco di 1 minuto, seguito da un’infusione di 4 minuti da 50 mcg/kg/min. In caso di mancata efficacia, ripetere la dose di ca-rico e aumentare l’infusione a 100 mcg/kg/min (nell’arco di 4 minuti). In caso di persistente mancata efficacia, ripetere la dose di carico e successivamente l’infusione a velocità fino a 300 mcg/kg/min. Quindi, ai fini del mantenimento del controllo, praticare un’infusione a velocità regolata per un lasso di tempo fino a 24 ore. In caso di ipertensione perioperatoria urgente, somministrare 80 mg (circa 1 mg/kg) nell’arco di 30 secondi e praticare un’infusione a 150-300 mcg/kg/min, se neces-sario. Ai fini di un controllo più graduale della PA, seguire la procedura standard per la TSV. In tal caso sono generalmente necessarie dosi più elevate per il controllo della PA rispetto alle dosi indicate per il tratta-mento dell’aritmia. Superata l’emergenza, sostituire con farmaci antia-ritmici o anti-ipertensivi convenzionali. Nel caso di pazienti anziani che presentino IM con elevazione del segmento non ST necessitanti di `-blocco in fase acuta malgrado la presenza di sintomi di insufficienza cardiaca, potrebbe essere tentata una cauta infusione di 50-200 mcg/kg/min.119 Fare attenzione all’extravasazione della soluzione acida con rischio di necrosi cutanea.

Dal passato al futuroBenché spesso le previsioni si rivelino errate, è possibile identificare delle tendenze, analizzando il passato e guardando al futuro (Fig. 1-13). In origine, i `-bloccanti furono creati da Sir James Black nel 1962 per contrastare la stimolazione adrenergica nell’angina da sforzo. Questo risultato gli valse successivamente il Premio Nobel. Nel 1964 Brian Pri-chard scoprì le proprietà anti-ipertensive. Nel 1975 Waagstein e Hjal-marson dimostrarono un miglioramento clinico dopo `-blocco in sette pazienti con cardiomiopatia congestizia avanzata. Nel 1981 un gruppo di studio norvegese riportò un beneficio importante correlato al `-blocco in pazienti post-infarto. Nel 1986, nell’ambito dello studio ISIS-1, un rivoluzionario studio molto esteso sull’IMA, il gruppo oxfordiano di Peter Sleight scoprì che la somministrazione di terapia `-bloccante in fase acuta riduceva la mortalità post-infarto. Attualmente, l’impiego in pazienti con ipertensione senza complicanze come agente di prima linea è in discussione. In chiave futura, l’impiego del `-blocco basato sull’evidenza sarà ottimale nel trattamento dell’insufficienza cardiaca o in pazienti post-infarto, con un lieve declino nel trattamento dell’an-gina in previsione di un uso più diffuso degli agenti metabolici. È già delineata, e andrà in crescendo, la tendenza a evitare la prescrizione di `-bloccanti come agenti di prima linea per il trattamento dell’iperten-sione in assenza di complicanze.



VARIAZIONI NELL'IMPIEGO DELLA TERAPIA !-BLOCCANTE

60

80

100% Uso ipotetico

Opie 2012

insufficienza cardiaca

post-IM

angina

ipertensione

1975 1986 2008 Oggi

Proiezioni future

IMA in fase acuta

Bla

ck

Prit

char

dW

aags

tein

19641962 1981

(!-b

locc

ante

EV

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Nor

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?

Figura 1-13 Possibili variazioni nell’impiego del !-bloccante nel tempo. Si veda il testo per i dettagli. EV, endovena; IM, infarto del miocardio; IMA, infarto acuto del miocardio. (Si ringrazia il Dr. J. D. Horowitz per le discussioni che hanno portato allo sviluppo di questa figura. Figura © J. D. Horowitz.)

1. Al di là di qualche inconveniente incontrato nell’ambito di alcuni studi sull’ipertensione, i `-bloccanti rimangono più di ogni altro agente quelli maggiormente in linea per fornire una terapia cardiovascolare per tutte le finalità con cospicua assenza di benefi-cio per disturbi del metabolismo lipidico. Le indicazioni autorizzate comprendono angina, ipertensione, IMA, follow-up post-infarto, arit-mie e, oggi, insufficienza cardiaca. I dati relativi alla protezione post-infarto e alla riduzione della mortalità nella CHF sono particolar-mente interessanti. Altri sono meno consistenti (Tabella 1-5).

2. Nell’insufficienza cardiaca, esistono validi dati a supporto dell’impiego essenziale e precoce dei `-bloccanti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sistolica stabile, finalizzato a contrastare l’eccesso di stimolo adrenergico. Sono stati studiati in dettaglio solo tre agenti, e più precisamente carvedilolo, metoprololo e bisoprololo, di cui solo i primi due sono approvati per il trattamento dell’insuffi-cienza cardiaca negli Stati Uniti (in Italia sono approvati caverdilolo e bisoprololo; N.d.C.). Nella popolazione anziana, nebivololo ha mi-gliorato i livelli di EF nell’insufficienza cardiaca sistolica, ma non diastolica. È fondamentale avviare la terapia secondo un graduale incremento della dose dell’agente prescelto.

3. Nel caso di coronaropatia, il `-blocco è un trattamento sinto-matico molto efficace, in monoterapia o in terapia concomitante con altri farmaci, nel 70-80% dei pazienti con angina da sforzo clas-sica. Tuttavia, la terapia basata su atenololo non ha mostrato risultati migliori nella riduzione degli esiti principali rispetto alla terapia ba-sata su verapamil e inoltre è risultata meno efficace rispetto ad al-cuni esiti minori. I `-bloccanti fanno parte della terapia protettiva essenziale post-infarto. Nel caso degli ACS, evidenze indirette sono a favore di un regime di follow-up quadruplo a base di acido acetilsa-

RIEPILOGO



licilico, statina, ACE inibitore e ̀ -blocco, ma non vi sono studi convin-centi sugli esiti. Nel complesso, non esiste evidenza clinica secondo cui i `-bloccanti rallentino lo sviluppo di coronaropatia.

4. Nell’ipertensione, i `-bloccanti hanno perso la loro posizione di prima linea, anche se di fatto riducono la PA nel 50-70% dei pazienti affetti da ipertensione da lieve a moderata. Lo studio cruciale ha di-mostrato che, a fronte di valori uguali nella pressione brachiale, la pressione aortica subiva una riduzione minore con atenololo rispetto al BCC amlodipina, il che potrebbe spiegare perché i `-bloccanti siano associati a una percentuale di riduzione inferiore del tasso di ictus rispetto a numerosi altri agenti. I pazienti anziani con iperten-sione, in particolare quelli appartenenti al gruppo etnico di colore, mostrano una risposta inferiore al ̀ -blocco in monoterapia. La terapia di associazione raccomandata in precedenza a base di `-bloccanti e diuretici potrebbe provocare nuovi casi di diabete, con un rischio minore se la dose di diuretico è realmente bassa.

5. Nelle aritmie i `-bloccanti figurano tra gli antiaritmici ventrico-lari più efficaci.

6. Sono emersi effetti collaterali a livello metabolico, com-preso nuovi casi di diabete. I `-bloccanti possono essere diabetogeni anche in assenza di diuretici. Risultano un’eccezione carvedilolo e nebivololo, in relazione ai quali abbiamo a disposizione soltanto studi sugli esiti per l’indicazione relativa all’insufficienza cardiaca.

7. Propranololo può ancora dire la sua? L’impiego di questo farmaco, in origine ritenuto il “gold standard”, non è correlato ad alcun vantaggio particolare, con esiti scarsi sulla qualità di vita, salvo nei casi in cui il paziente presenti ipertensione o angina in concomitanza ad altre condizioni in relazione alle quali l’espe-rienza con propranololo è più ampia rispetto a quella legata ad altri `-bloccanti (p.e. POTS, cardiomiopatia ipertrofica, profilassi emicra-nica, ansia o tremore essenziale).

8. Altri !-bloccanti trovano un impiego sempre più diffuso grazie a interessanti proprietà specifiche: cardioselettività (acebutololo, ateno-lolo, bisoprololo, metoprololo), capacità vasodilatante e possibile mi-gliore efficacia a livello metabolico (carvedilolo e nebivololo), dati po-sitivi nell’insufficienza cardiaca (carvedilolo, metoprololo, bisoprololo, nebivololo) o protezione post-infarto (metoprololo, carvedilolo, timo-lolo), scarsa liposolubilità e metabolismo non epatico (atenololo, nado-lolo, sotalolo), azione prolungata (nadololo) o formulazioni ad azione prolungata, ISA in pazienti selezionati al fine di evitare la bradicardia (pindololo, acebutololo) e proprietà antiaritmiche oggetto di studi ap-profonditi (sotalolo). Esmololo è l’agente migliore per l’uso endovenoso in fase perioperatoria grazie alla sua emivita estremamente breve.

9. L’impiego basato sull’evidenza orienta verso gli agenti di cui sia stato confermato il profilo nell’ambito di studi estesi, a fronte di dosi note e benefici chiaramente definiti. Ad esempio, ai fini della protezione post-infarto, propranololo, metoprololo, carvedilolo e ti-mololo sono gli agenti che sono stati sottoposti a indagini più com-plete, di cui solo carvedilolo è stato studiato nell’era della riperfu-sione. Nel caso di insufficienza cardiaca stabilizzata, carvedilolo, metoprololo e bisoprololo sono associati a dati estremamente validi nell’ambito di studi estesi. Merita nello specifico particolare atten-zione carvedilolo, vista l’autorizzazione per un vasto range clinico, dall’ipertensione alla disfunzione del ventricolo sinistro a grave in-sufficienza cardiaca, con dati sperimentali migliori per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Nel caso delle aritmie, spicca sotalolo con le sue proprietà di classe III.



Nota: l’“uso obbligatorio” può acquisire priorità sull’“uso vietato.”*Salvo controindicazioni. �� ! fortemente indicato; � ! indicato. IM, infarto del miocardio; NSTE, elevazione del segmento non-ST, SCA, sindrome coronarica acuta; Per i concetti, si veda il riferimento bibliografico 110.

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ConditionsMust Use* (Level A)

May Use (Level B)

Don’t Use (Data Poor)

Insufficienza cardiaca ��

Post-IM ��

Aritmie (ventricolari, post-IM)

��

Aritmie (altre) �

SCA, angina instabile (NSTE)

�

SCA, IM fase acuta �

Angina stabile senza IM �

Ipertensione (scelta iniziale)

Selettivi

Ipertensione (selezionati) �

Sindrome metabolica Attenzione

Tabella 1-5

Riepilogo dell’impiego dei !-bloccanti nel trattamento delle cardiovasculopatie



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