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ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO

ACCP Capitolo Italiano I fascicoli | ANNO 2013

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Fernando De Benedetto, MD, FCCP Francesco de Blasio, MD, FCCP Giuseppe Di Maria, MD

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ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCOFernando De Benedetto, MD, FCCP Francesco de Blasio, MD, FCCP Giuseppe Di Maria, MD

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Coordinatore EditorialeFrancesco de Blasio

ACCP Capitolo ItalianoI fascicoli | ANNO 2013

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ACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCOFernando De Benedetto, MD, FCCP Francesco de Blasio, MD, FCCP Giuseppe Di Maria, MD

2 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

1 Direttore dell’U.O.C. di Pneumologia dell’Ospedale P.O. SS. Annunziata, ASL di Chieti.2 Responsabile Unità Funzionale di Pneumologia e Riabilitazione Respiratoria, Casa di Cura Clinic Center S.p.A., Napoli, Refe-rente Nazionale ACCP Capitolo Italiano.3 Direttore AO Universitaria Policlinico Vittorio Emanuele, Catania.

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCOFernando De Benedetto, MD, FCCP1

Francesco de Blasio, MD, FCCP2

Giuseppe Di Maria, MD3

malattia sottodiagnosticata, scarsamente riconosciuta e, di conseguenza, sottotrattata.

Le linee guida raccomandano che, una volta posta diagnosi di BPCO, per ottenere una gestione efficace è necessario un approccio individualizzato centrato su due obiettivi: la riduzione dei sintomi presenti e la riduzione del rischio di eventi futuri come riacutizza-zioni, ospedalizzazioni e morte. La valutazione com-plessiva di questi aspetti è essenziale per scegliere la terapia più adeguata per il singolo paziente.

I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione, somministrati per via inalatoria, sono la prima scelta per la terapia regolare della BPCO stabile.49

In effetti questi farmaci sono efficaci nel controllare o migliorare i sintomi e lo stato di salute, oltre che nell’aumentare la tolleranza all’esercizio fisico. Tra i broncodilatatori gli antagonisti muscarinici sono par-ticolarmente efficaci dal momento che il tono para-simpatico colinergico rappresenta la componente maggiormente reversibile dell’ostruzione al flusso aereo nella BPCO.

Gli antagonisti muscarinici inalatori per il tratta-mento sintomatico della BPCO si differenziano in termini di durata d’azione e di conseguenza di regime posologico.

Riguardo al regime posologico un aspetto sul quale è interessante soffermarsi è quello della reale importanza delle formulazioni in monosomministra-zione giornaliera. Questo aspetto è stato notevol-mente enfatizzato in base alla considerazione che la monosomministrazione giornaliera possa essere in grado di migliorare la compliance del paziente, ele-mento chiave nella gestione di patologie di tipo cro-nico. Questo è sicuramente vero per patologie croni-che a carattere asintomatico quali ad esempio iper-tensione e ipercolesterolemia. Nella realtà clinica del paziente affetto da BPCO, patologia caratteriz-zata spesso da un quadro sintomatologico impor-

TERAPIA DELLA BPCO: ERA NECESSARIO UN NUOVO ANTIMUSCARINICO?

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una condizione patologica prevenibile e trattabile caratterizzata da un’ostruzione al flusso aereo, persi-stente e non completamente reversibile, che in genere tende a progredire, associata ad una risposta infiammatoria esagerata delle vie aeree e del pol-mone a gas e particelle nocive. La patogenesi della BPCO è multifattoriale, ad essa contribuiscono in diversi modi: alterazioni strutturali delle piccole vie aeree dovute alla presenza di essudato infiammato-rio, ispessimento della parete e ipersecrezione di muco, collassabilità dovuta a rilasciamento delle pareti e aumentato tono broncomotore. In molti pazienti, la riduzione del calibro delle vie aeree e la distruzione parenchimale polmonare contribuiscono a determinare un’iperinsufflazione polmonare sta-tica e dinamica e una disparità del rapporto ventila-zione-perfusione.49

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha descritto la BPCO come una epidemia globale, si stima che circa 64 milioni di persone in tutto il mondo siano affette da questa patologia. La preva-lenza della BPCO è in continuo e progressivo incre-mento e questo, unitamente all’importante morbi-dità/mortalità ad essa associata e all’elevato costo socio-economico che comporta, fa di questa patolo-gia uno dei principali problemi di salute pubblica. Nonostante questo la BPCO rimane ancora una

I fascicoli ACCP Capitolo ItalianoACLIDINIUM BROMURO, UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA IN BPCO

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 3

tante, si deve tendere a raggiungere un adeguato controllo dei sintomi indipendentemente dal numero di somministrazioni giornaliere del tratta-mento farmacologico da adottare. In questo contesto va sottolineato che il profilo farmacocinetico dei broncodilatatori attualmente disponibili si caratte-rizza per un esordio d’azione rapido ed un progres-sivo e costante declino nelle 24 ore. Ciò a discapito dell’importante obiettivo da raggiungere nel tratta-mento della BPCO ovvero una protratta e costante riduzione farmacologica dell’iperinsufflazione pol-monare che rappresenta l’elemento chiave in grado di determinare il miglioramento dei sintomi. Recen-temente è stato inoltre ipotizzato che una ripetuta broncocostrizione e broncodilatazione possa essere fattore di stimolo alla produzione di citochine e di fattori di crescita fibrogenici coinvolti nel rimodella-mento delle vie aeree. Una somministrazione frazio-nata nell’arco della giornata, in particolare con una seconda assunzione serale, potrebbe essere in grado di migliorare il livello di broncodilatazione notturna garantendo cosi una copertura efficace e prolungata senza importanti nadir.

La possibilità di avere a disposizione un farmaco antimuscarinico che consente una somministrazione due volte al giorno potrebbe rappresentare in un buon numero di pazienti una miglior opzione tera-peutica.

Queste considerazioni evidenziano che l’arma-mentario terapeutico oggi disponibile per la BPCO non è ancora sufficientemente ampio ed esiste la necessità di nuove opzioni terapeutiche per ottimiz-zare la funzionalità polmonare, ridurre i sintomi, migliorare la qualità di vita e prevenire le riacutizza-zioni dei nostri pazienti.

Nell’ottica di questo auspicato ampiamento si inse-risce aclidinium bromuro, un nuovo antagonista muscarinico inalatorio a lunga durata d’azione (LAMA) approvato per il trattamento broncodilata-tore di mantenimento in pazienti adulti affetti da BPCO. Il dosaggio raccomandato è di un’inalazione 400 mcg due volte al giorno. Il farmaco viene som-ministrato con un inalatore a polvere secca (DPI) multidose di nuova generazione denominato Genuair, progettato per essere facilmente utilizza-bile dal paziente e caratterizzato dalla presenza di diversi meccanismi di feedback per garantirne un uso appropriato.

PROFILO FARMACOLOGICO DI ACLIDINIUM BROMURO

Aclidinium bromuro è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico dell’acetilcolina

M3, l’inibizione di tale recettore determina una broncodilatazione (Figura 1).6,17

È noto che esistono 5 sottotipi di recettori musca-rinici dell’acetilcolina (M1-5), ma solo M1, M2 e M3 sono espressi nel polmone umano. Questi recettori sono membri della superfamiglia di recettori accop-piati alle proteine G. Ciascun sottotipo ha differenti funzioni fisiologiche in base alla sua localizzazione tissutale e al pattern di espressione.

I recettori M1 sono principalmente localizzati a livello dei gangli parasimpatici e facilitano la neuro-trasmissione. I recettori M2 sono localizzati preva-lentemente a livello delle terminazioni dei nervi parasimpatici alla giunzione neuromuscolare,sono degli autorecettori e la loro attivazione determina un’inibizione a feedback del rilascio di acetilcolina. Inoltre sono localizzati a livello del muscolo liscio bronchiale dove contrastano la broncodilatazione inibendo la produzione di AMP ciclico mediata dal recettore beta 2. Di conseguenza la stimolazione dei recettori M2 può inibire o promuovere la broncoco-strizione in base al sito di stimolazione. I recettori M3 sono espressi a livello della muscolatura liscia bronchiale, delle ghiandole mucipare submucosali e

FIGURA 1. Sottotipi di recettori muscarinici nelle vie aeree.Fonte: Gavaldà A.17

Ganglio parasimpatico

Nervo pregangliare

Nervo postgangliare

Muscolo liscio delle vie aeree

M3

M2

M1

Recettori nicotinici

4 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

dell’endotelio vascolare del polmone per cui mediano rispettivamente la broncocostrizione, la secrezione di muco e la vasodilatazione. Vale la pena sottolineare che nonostante il recettore M2 sia sovra-espresso con un rapporto 4:1 nella muscolatura liscia bronchiale rispetto all’M3, è il recettore M3 che determina, in maniera predominante, il controllo del tono broncomotore.

I recettori M3 sono anche espressi nel tratto gastro-enterico, nella vescica, nelle ghiandole salivari e negli occhi, questi recettori mediano la motilità parasimpatica del tratto gastro-enterico e urinario, la miosi e la salivazione.

L’attività parasimpatica è notevolmente amplificata nella BPCO e il tono broncomotore mediato dai recettori M3 rappresenta la principale componente reversibile dell’ostruzione al flusso aereo di questa patologia.

Inoltre la stimolazione dei recettori contribuisce significativamente all’ipersecrezione di muco nei pazienti con BPCO.

Aclidinium bromuro è un potente inibitore dei recettori muscarinici umani che si lega con elevata affinità (subnanomolare) a tutti i sottotipi recettoriali.

Negli esperimenti con radioligandi aclidinium bro-muro, tiotropium e ipratropium bloccano con ele-vata potenza il legame specifico del radioligando scopolamina-metil-cloridrato [3H]NMS ai recettori umani M1-M5 in maniera concentrazione-dipen-dente (Tabella 1). Alle più alte concentrazioni testate (10 nM) i tre composti bloccano completa-mente il legame specifico di [3H]NMS ai recettori.

Analizzando la Tabella si evidenzia che aclidinium bromuro mostra di avere una potenza legante equi-valente al tiotropium e una potenza 8-16 volte supe-riore rispetto all’ipratropium per tutti i cinque sotto-tipi di recettore muscarinico (M1-M5) (Tabella 1).17

Analogamente a tiotropium aclidinium bromuro si dissocia più lentamente dai recettori M3 rispetto agli M2 con un emivita del legame M3 che è circa 6 volte quella dell’emivita M2. Dopo il binding, la dissocia-zione dal recettore M3, ovvero l’emivita di perma-nenza recettoriale [t!] è di 29,2 ore, rispetto a quella sul recettore M2 che è di di 4,7 ore. Questo garantisce una broncodilatazione duratura mediante il blocco dei recettori M3 con meno effetti indeside-rati dovuti al legame con il recettore M2.

La dissociazione di aclidinium bromuro dai recet-tori M2 e M3 è più rapida rispetto a quella osservata con il tiotropium ma molto più lenta rispetto a quella osservata con l’ipratropium (Tabella 2).

In differenti studi sperimentali aclidinium bro-muro ha mostrato di risolvere la broncocostrizione indotta da acetilcolina sia “in vitro”17,9 sia nei modelli animali, con un’insorgenza d’azione più rapida rispetto a tiotropium.17

PROFILO FARMACOCINETICO DI ACLIDINIUM BROMURO

Nella Tabella 3 sono riportati i principali parametri farmacocinetici di aclidinium bromuro 400 µg.

In pazienti affetti da BPCO è stata raggiunta una concentrazione plasmatica massima di 71,1-82,3 pg/ml tra 10 e 15 minuti dopo una dose singola inalata di aclidinium bromuro da 400 µg,10 mentre in volon-tari sani la concentrazione plasmatica massima è stata raggiunta dopo 5 minuti.32 Allo stato staziona-rio, non si è osservato accumulo a seguito di un dosaggio ripetuto di aclidinium bromuro in volontari sani o in pazienti affetti da BPCO.32,10

Sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche evidenziate nei diversi studi24 si può stimare che aclidinium raggiunga il livello di steady state entro 2 giorni. Al contrario, tiotropium necessita di un

Tabella 1—Affinità di legame di aclidinium, ipratropium e tiotropium per i recettori muscarinici M1, M2, M3, M4 e M5

KiComposto M1 M2 M3 M4 M5

Aclidinium 0,10 ± 0,00 0,14 ± 0,04 0,14 ± 0,02 0,21 ± 0,04 0,16 ± 0,01Ipratropium 1,31 ± 0,15 1,12 ± 0,13 1,24 ± 0,08 1,92 ± 0,18 3,22 ± 0,15Tiotropium 0,13 ± 0,00 0,13 ± 0,04 0,19 ± 0,04 0,30 ± 0,09 0,18 ± 0,06

I dati sono espressi come media (± deviazione standard) di tre esperimenti indipendenti.Ki = affinità di legame.Fonte: Gavaldà A.17

Tabella 2—Emivita di permanenza recettoriale (t!)M2 e M3 di aclidinium, ipratropium e tiotropium

t! t!Rapporto

Composto Recettore M2 Recettore M3 M3/M2

[3H]Aclidinium 4,69 ± 0,29 29,24 ± 0,61 6,2[3H]Ipratropium 0,08 ± 0,01 0,47 ± 0,02 5,9[3H]Tiotropium 0,011 ± 1,57 62,19 ± 2,96 4,1

Fonte: Gavaldà A.17

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 5

periodo di 2-3 settimane per raggiungere lo steady state farmacocinetico.32

In volontari sani la deposizione polmonare totale di aclidinium bromuro raggiunta con l’inalatore Genuair è elevata, pari in media a circa il 30% della dose predeterminata.39

Aclidinium bromuro è un composto estere che si idrolizza rapidamente nel plasma umano (emivita apparente 2,4 minuti) in derivati farmacologica-mente inattivi dell’alcol e acido carbossilico, con una conseguente minima esposizione sistemica.44,19

Nelle stesse condizioni, tiotropium e ipratropium vanno invece incontro ad una minima idrolisi.44

L’idrolisi avviene sia per via chimica (non enzima-tica) che per via enzimatica da parte delle esterasi; la principale esterasi umana coinvolta nell’idrolisi è la butirilcolinesterasi.44,2 I livelli plasmatici del meta-bolita acido sono circa 100 volte superiori rispetto a quelli del metabolita alcol e del principio attivo immutato dopo l’inalazione. L’ampia idrolisi siste-mica e pre-sistemica spiegano la bassa biodisponibi-lità assoluta di aclidinium bromuro inalato (< 5% dopo una dose singola di 200 µg).15

Dopo somministrazione per via endovenosa di aclidinium bromuro circa l’1% risulta essere escreto come tale mentre il 65% della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell’urina e fino al 33% nelle feci.42

In seguito a inalazione di 200 µg e 400 µg di aclidi-nium bromuro da parte di soggetti sani o di pazienti con BPCO, l’escrezione urinaria di aclidinium immutato è stata molto bassa, pari a circa lo 0,1% della dose somministrata, e questo significa che la clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella clearance totale dell’aclidinium dal plasma.10,43

Inoltre su 24 pazienti adulti con funzionalità renale normale e diversi stadi di insufficienza renale, non si sono osservate differenze significative nei parametri di farmacocinetica,43 di conseguenza non sono richiesti né modifiche della posologia né moni-

toraggio supplementare nei pazienti con compromis-sione renale affetti da BPCO.

La biotrasformazione tramite enzimi del CYP450 svolge un ruolo trascurabile nella clearance metabo-lica totale di aclidinium bromuro. Pertanto il meta-bolismo epatico gioca un ruolo minore nella clea-rance del farmaco. Di conseguenza non sono neces-sari aggiustamenti della dose per i pazienti con com-promissione epatica.14

Gli studi in vitro hanno evidenziato che aclidinium bromuro (o i suoi metaboliti) alla dose terapeutica non dovrebbero causare interazioni con farmaci sub-strati della glicoproteina P o con farmaci metaboliz-zati da enzimi del citocromo P450 e dalle esterasi.2

Uno studio sull’intervallo QT di fase I, randomiz-zato, in doppio cieco, controllato con placebo e un controllo positivo (moxifloxacina) ha evidenziato che aclidinium bromuro 200 µg e 800 µg qd sommini-strato per 3 giorni non non ha avuto effetti sull’inter-vallo QT in 272 volontari sani.32 Le proprietà farma-cocinetiche di aclidinium bromuro in pazienti affetti da BPCO da moderata a grave sembrano essere simili nei pazienti giovani (40-59 anni; n = 12) e anziani (* 70 anni; n = 12).10 Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose per le popolazioni anziane.

In conclusione le particolari caratteristiche farma-cologiche di aclidinium bromuro sono alla base della rapida insorgenza d’azione e del suo prolungato effetto che, insieme alla ridotta esposizione siste-mica e la scarsa probabilità di interazioni farmacolo-giche lo rendono un farmaco unico dal punto di vista del profilo farmacodinamico/farmacocinetico, all’in-terno della classe degli antagonisti dei recettori muscarinici.

PROGRAMMA DI SVILUPPO CLINICO L’efficacia e la sicurezza di aclidinium bromuro

400 µg bid sono state valutate in 2 studi di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, control-lati verso placebo: lo studio ATTAIN della durata di 24 settimane che ha coinvolto 828 pazienti e lo stu-dio ACCORD I della durata di 12 settimane (con 561 pazienti arruolati).

Questi studi hanno consentito approvazione del farmaco da parte di FDA ed EMA a luglio 2012.

I criteri di elegibilità nei 2 studi erano simili, 828 e 561 pazienti (di età * 40 anni) con BPCO stabile da moderata a grave secondo le linee guida GOLD, fumatori attivi o ex fumatori con una storia di almeno 10 pacchetti-anno. L’obiettivo primario di efficacia è stato la variazione rispetto al basale del

Tabella 3—Parametri farmacocinetici di aclidinium bromuro 400 µg

Parametro Giorno 1 Giorno 7*farmacocinetico Dose singola Stato stazionario

Tmax (h) 0,08 0,1Cmax (pg/ml) 194,2 240,5**t!(h) 5,9 7,0***

Cmax = concentrazione plasmatica di picco.Tmax = tempo alla Cmax; t! = emivita.**Stato stazionario.***Emivita effettiva.Fonte: Lasseter KC.32

6 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

FEV1 predose alla fine del periodo di trattamento. Obiettivi secondari per la valutazione dell’efficacia furono: variazione rispetto al basale del FEV1 di picco alla fine del periodo di trattamento; la percen-tuale di pazienti che avevano raggiunto un migliora-mento clinicamente significativo dello stato di salute misurato tramite il St George’s Respiratory Que-stionnaire (SGRQ) (diminuzione > 4 punti) e dell’in-dice transizionale di dispnea (Transitional Dyspnoea Index, TDI - aumento di > 1 unità); l’uso di medici-nali di soccorso nel corso delle 12 o 24 settimane dello studio e la percentuale di riacutizzazioni. Infine, nello studio ACCORD I sono stati valutati alla settimana 12 il questionario sui sintomi notturni (COPD Nighttime Symptoms Questionnaire), e i punteggi riportati sul diario giornaliero della qualità del sonno (Daily Sleep Diary), mentre lo studio ATTAIN prevedeva la compilazione da parte dei pazienti di un diario elettronico per la registrazione dei sintomi.

In Tabella 4 sono riportate le caratteristiche demo-grafiche basali dei pazienti inclusi nei 2 studi.

Come è possibile vedere dall’analisi della Tabella 4 le caratteristiche basali dei pazienti arruolati sono sovrapponibili nei due gruppi di trattamento: pla-cebo e aclidinium bromuro.

Risultati

Effetti sulla funzione polmonareNello studio ATTAIN, la terapia con aclidinium bro-

muro 400 µg BID ha determinato un miglioramento della funzione polmonare rispetto a placebo rilevante dal punto di vista clinico in tutte le visite effettuate nel corso dello studio.28 Alla settimana 24, il migliora-mento medio dal valore basale del FEV1 predose mat-tutino (obiettivo primario dello studio) è stato di 128 ml rispetto a placebo (p < 0,0001) (Figura 2).

Con aclidinium bromuro 400 µg BID al giorno 1 (187 ml; p < 0,0001) sono stati raggiunti migliora-menti significativi anche del FEV1 di picco rispetto a placebo e tali miglioramenti si sono mantenuti nel tempo fino alla settimana 24 (209 ml; p < 0,0001) (Figura 3). Il miglioramento del FEV1 di picco vs placebo al giorno 1 (187 ml) era simile con quello visto alla fine dello studio.

Questi dati sono confermati dai risultati dello stu-dio ACCORD COPD I.30 In questo studio il miglio-ramento medio dal valore basale del FEV1 predose mattutino con aclidinium bromuro 400 µg BID, è stato di 124 ml rispetto a placebo (p < 0,001) alla settimana 12 (Figura 4). Infine il valore medio del FEV1 di picco alla settimana 12 è stato maggiore di 192 ml rispetto a placebo (p < 0,001).30

Tabella 4—Phase III ACCORD COPD I[40] e ATTAIN[41] trials: criteri di eligibilità e caratteristiche dei pazientiin condizioni basalia

ACCORD COPD I[40] ATTAIN[41]

ACL 400 µg bid (n = 190) PL (n = 186) ACL 400 µg bid (n = 269) PL (n = 273)

Caratteristiche dei pazienti selezionati in condizioni basali, per i gruppi di trattamento (n° pazienti della popolazione studiata)Età media (anni) 64,9 65,1 62,9 62,0Maschi (%) 52,6 51,6 67,7 69,2Fumatori attuali (%) 42,1 46,8 55,0 52,8Storia di fumo (pacchetti-anni)d 57,2 52,7 41,7 38,9BL FEV1 (L) 1,33 1,38 1,51 1,50BL FEV1 (% del predetto) 47,0 48,1 52,0 52,4SGRQ punteggio totaleb 48,3 45,1 47,6 45,1BDI punteggioc 6,2 6,5 6,7 6,7Criteri di inclusioneMaschi o femmine; età * 40 anni; attuali o ex fumatori di sigarette con una storia di fumo * 10 pacchetti-annid; BPCO da moderata a severa.Criteri di esclusioneLe condizioni respiratorie clinicamente rilevanti diverse da BPCO; infezioni delle vie respiratorie o riacutizzazioni di BPCO ) 6 settimane prima dello screening o durante le 2 settimane nel periodo di arruolamentoe () 3 mesi se è stato necessario il ricovero); instabilità cardiaca nei precedenti 6 mesi.

aNon sono presenti in questo studio le caratteristiche BL dei pazienti con dosaggio di ACL 200 µg.bSu una scala da 0-100, il punteggio inferiore indica salute peggiore.cSu una scala da 0-12, il punteggio inferiore indica una dispnea più severa. Nota = La scala BDI documenta la dispnea in condizioni di base.dUn pacco-anno equivale a fumare 1 pacchetto di sigarette al giorno per 1 anno.eEntrambi gli studi hanno incluso un periodo di arruolamento di 2 settimane per valutare la stabilità della malattia.ACL = aclidinium; BDI = Baseline Dyspnoea Index; bid = twice daily; BL = baseline; COPD = chronic obstructive pulmonary disease; FEV1 = forced expiratory volume in 1 s; FVC = forced vital capacity; GOLD = Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, PL = placebo; SGRQ = St George’s Respiratory Questionnaire.Fonte: Frampton JE.15

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 7

Miglioramenti dello stato di saluteLo stato di salute dei pazienti arruolati negli studi

ATTAIN e ACCORD COPD I è stato valutato con il St.George’s Respiratory Questionnaire SGRQ.29

FIGURA 2. Variazione basale del FEV1 predose. Fonte: Jones PW.28

***p < 0,0001 vs placebo.

FIGURA 3. Variazione del FEV1 di picco. Fonte: Jones PW.28

***p < 0,0001 vs placebo.

FIGURA 4. Variazione basale del FEV1 predose. Fonte: Kerwin EM.30

**p < 0,0001 vs placebo.

150

100

50

0

-50

-100

99 mL128 mL

24201612840

Settimane di trattamento

PlaceboAclidinium bromuro 200 µg BIDAclidinium bromuro 400 µg BID

Varia

zion

e de

l tro

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FEV 1

rispe

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asal

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L)

*** *** ***

******

***

******

************

***300

250

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150

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50

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185 mL 209 mL

24201612840

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(mL)

Settimane di trattamento

PlaceboAclidinium bromuro 200 µg BIDAclidinium bromuro 400 µg BID

******

******

*** ***

***

***

***

**

14012010080604020

0-20-40Va

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one

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V 1ris

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o al

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(mL)

PlaceboAclidinium bromuro 200 µg BIDAclidinium bromuro 400 µg BID

124 mL86 mL

12840Settimane di trattamento

** ** **

****

****

Il questionario è formato da 50 domande che ana-lizzano tre differenti aspetti: i sintomi, o meglio la difficoltà legata a sintomi respiratori specifici; l’atti-vità, vale a dire l’attività fisica che causa dispnea o che viene limitata dalla dispnea e infine l’impatto della malattia, ovvero i suoi effetti sociali e psicolo-gici. Il SGRQ ha un punteggio da 0 a 100, dove 0 indica il massimo benessere e 100 il più basso livello di benessere.29 Viene considerata clinicamente signi-ficativa una variazione di –4 punti del SGRQ, men-tre un incremento del punteggio indica un peggiora-mento dello stato di salute.

Rispetto a placebo la terapia con aclidinium bro-muro ha determinato un miglioramento significativo del punteggio SGRQ. Nello studio ATTAIN, l’ef-fetto è stato osservato a partire dalla quarta setti-mana (prima valutazione post-randomizzazione) e si è mantenuto per tutta la durata dello studio, quindi per 24 settimane.28 Il cambiamento dal valore basale nel punteggio SGRQ totale rispetto a pla-cebo fu di –4,6 unità (p < 0,0001 rispetto a placebo) (Figura 5).

Alla settimana 24, nel gruppo trattato con aclidi-nium è stata riscontrata una percentuale più alta di pazienti con miglioramento clinicamente significa-tivo del punteggio SGRQ totale (* 4 unità) rispetto a placebo (57,3% rispetto a 41,0%; p < 0,001). Risul-tati simili sono stati ottenuti nello studio ACCORD COPD I nel quale alla settimana 12 il cambiamento medio nel punteggio SGRQ totale rispetto a placebo fu di –2,5 unità (p < 0,05).30

Miglioramento dei sintomi della BPCO

DispneaIl miglioramento dei sintomi è stato valutato negli

studi ATTAIN e ACCORD COPD I misurando l’en-tità della dispnea espressa con il punteggio dell’in-

FIGURA 5. Variazione del punteggio SGRQ. Fonte: Jones PW.28

**p < 0,01; ***p < 0,0001 vs placebo.

***

Settimane di trattamento

PlaceboAclidinium bromuro 200 µg BIDAclidinium bromuro 400 µg BID

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–4,6units

242016128400-1-2

–3,8 units

-3-4-5-6-7-8

MCID

******

****

8 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

dice di dispnea transitoria (Transition Dyspnoea IndexTDI).23 Questo strumento permette di valu-tare le variazioni del sintomo dispnea che si verifi-cano in un periodo più o meno lungo di follow-up. Il punteggio TDI va da –9 (peggiore risultato) a +9 (miglior risultato). Una variazione di 1 unità del TDI viene considerata la minima differenza clinicamente importante.

Nello studio ATTAIN, aclidinium ha evidenziato significativi miglioramenti rispetto al basale nel pun-teggio TDI rispetto a placebo per tutto il tempo. Il miglioramento in confronto a placebo del TDI medio ± la deviazione standard alla 24° settimana è risultato di 1,0 ± 0,3 unità per aclidinium 400 µg (p < 0,001) (Figura 6). Inoltre una percentuale supe-riore di pazienti presentava un miglioramento clini-camente significativo dal valore basale dello score TDI (* 1 unità) rispetto a placebo alla settimana 24 (56,9% rispetto a 45,5% dei pazienti, p < 0,01).

Nello studio ACCORD COPD I, aclidinium bro-muro ha portato, alla settimana 12, un migliora-mento dello score TDI medio rispetto al valore basale di 1,0 unità (p < 0,05) e, inoltre, anche in questo studio una percentuale superiore di pazienti ha riportato un miglioramento clinicamente signifi-cativo dal valore basale rispetto a placebo (48% rispetto a 33% dei pazienti, p < 0,05).30

Altri sintomi della BPCONello studio ATTAIN sono stati valutati anche gli

altri sintomi della BPCO utilizzando lo score EXACT, nel quale i pazienti annotavano i propri sin-tomi dando loro un punteggio di gravità.

Aclidinium bromuro ha migliorato notevolmente i sintomi dispnea, tosse, espettorato e sintomi toracici rispetto a placebo nel periodo di trattamento (p < 0,0001 per tutti i sintomi).1

SINTOMI AL RISVEGLIO E SINTOMI NOTTURNI

Negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, sono stati registrati e valutati ogni giorno anche i sintomi di BPCO al mattino presto e notturni mediante diari elettronici. Nel corso delle 24 settimane dello studio ATTAIN, i pazienti trattati con aclidinium bromuro hanno riportato una percentuale inferiore di giorni con sintomi di BPCO al mattino e con sintomi not-turni (p < 0,01 per tutti e due) rispetto a placebo.1

Nello studio ACCORD COPD I, il questionario per la valutazione dei sintomi notturni, compilato ogni mattina tramite un diario elettronico aveva l’obiettivo di valutare la frequenza dei sintomi della BPCO durante la notte precedente, la gravità e l’im-patto dei sintomi notturni sull’attività e sul sonno e la gravità e l’impatto dei sintomi diurni, cosi come l’utilizzo di farmaci di soccorso.

Alla settimana 12, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente la severità e l’impatto della dispnea e della tosse sulle attività durante la notte, la severità e l’impatto della dispnea sulle attività durante la mattina e ha ridotto la produzione di espettorato nelle 24 ore (p < 0,05 versus placebo). Aclidinium bromuro ha inoltre ridotto significativa-mente la frequenza di dispnea nelle ore notturne, della tosse, della produzione di espettorato e di respiro sibilante alla settimana 12 in confronto a pla-cebo (Tabella 5).30

Esacerbazioni della BPCO Le esacerbazioni della BPCO sono un peggiora-

mento acuto dei sintomi respiratori della BPCO che FIGURA 6. Variazione del punteggio TDI. Fonte: Jones PW.28

*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001 vs placebo.

PlaceboAclidinium bromuro 200 µg BIDAclidinium bromuro 400 µg BID2,5

2,0

1,5

Varia

zion

e de

l pun

tegg

ioTD

I ris

pett

o al

bas

ale

1,0

0,5

0,024201612840

Settimane di trattamento

0,6units

1,0unit

***

***

***

Tabella 5—Variazioni della frequenza dei sintomi notturni alla settimana 12 nello studio ACCORD. La frequenzaè stata calcolata come la media giornaliera e valutata da o (mai) a 4 (* 7 volte)

Parametri Placebo (n = 185) Aclidinium 200 µg (n = 184) Aclidinium 400 µg (n = 190)

Frequenza dei sintomi notturniDispnea –0,13 (0,92) –0,44 (1,03)** –0,44 (1,12)**Tosse 0,10 (1,36) –0,35 (1,24)*** –0,36 (1,29)***Produzione di catarro 0,05 (0,98) –0,18 (1,09)* –0,37 (0,92)***Respiro sibilante –0,00 (1,15) –0,44 (1,20)** –0,53 (1,27)***

*p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,0001 vs placebo.Fonte: Kerwin EM.30

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 9

va al di là delle normali variazioni quotidiane dei sin-tomi e comporta un cambiamento della terapia. L’esacerbazione può essere lieve, moderata o grave.

Gli studi descritti non sono stati disegnati per valu-tare la frequenza delle esacerbazioni. Tuttavia negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I le esacerbazioni sono state valutate sulla base dell’utilizzo delle risorse sanitarie (HCRU) (ovvero come un incre-mento dei sintomi per * 2 giorni consecutivi e che ha richiesto un intervento medico).

In aggiunta, nello studio ATTAIN le esacerbazioni sono state valutate anche con lo score EXACT.

Nelle 24 settimane dello studio ATTAIN, aclidi-nium bromuro ha ridotto significativamente la per-centuale annuale di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO (lieve, moderata o grave), misurata con HCRU del 33% rispetto a placebo (tasso di esacer-bazioni per paziente per anno 0,40 nei pazienti trat-tati con aclidinium rispetto a 0,60 nei pazienti trat-tati con placebo; rapporto tra tassi di 0,67, p < 0,05). La percentuale di esacerbazioni moderate o gravi (che hanno richiesto il trattamento con antibiotici, corticosteroidi sistemici o il ricovero) era numerica-mente ridotta con aclidinium bromuro rispetto a placebo (tasso di esacerbazioni per paziente per anno: aclidinium 0,34 rispetto a 0,47 placebo; rap-porto tra tassi di 0,72, p = 0,06).28

Allo stesso modo, aclidinium bromuro ha ridotto il tasso di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO, secondo la valutazione mediante EXACT, del 29% rispetto a placebo (p < 0,05) (Figura 7).27

Nello studio ACCORD COPD I, aclidinium bro-muro ha ridotto significativamente il tasso annuale di qualsiasi tipo di esacerbazione della BPCO del 48% rispetto a placebo (0,41 rispetto a 0,79; rap-porto tra tassi di 0,52, p = 0,009), secondo i criteri di HRCU.30

In un’analisi raggruppata di entrambi gli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, la percentuale di esa-cerbazioni moderate o gravi era notevolmente ridotta (29%) con aclidinium bromuro 400 µg BID rispetto a placebo (0,31 rispetto a 0,44; rapporto tra tassi di 0,71, p = 0,0149) (SmPC: Almirall S.A. 2012).

Uso dei farmaci di soccorsoUn minor ricorso ai farmaci di “salvataggio”, quali

salbutamolo, può essere usato come misura dell’effi-cacia sul controllo dei sintomi della BPCO in un paziente trattato con terapia broncodilatatrice di mantenimento (EMA - Guideline on clinical investi-gation of medicinal products in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease). Negli studi ATTAIN e ACCORD COPD I, l’uso di farmaci di soccorso era valutato in termini di “puff al giorno” e come percentuale di giorni senza ricorso al farmaco di soccorso.28,30

Nelle 24 settimane dello studio ATTAIN, aclidi-nium ha notevolmente ridotto l’esigenza di farmaco di salvataggio rispetto a placebo di 0,95 puff/giorno, p < 0,0001). L’uso di aclidinium bromuro ha inoltre notevolmente aumentato la percentuale di giorni senza l’esigenza di farmaco di soccorso; tale percen-tuale nel periodo di studio è aumentata dell’11% rispetto a placebo (p < 0,001).

Anche nello studio ACCORD COPD I si ha con-ferma di questi risultati. In 12 settimane, aclidinium bromuro ha notevolmente ridotto l’utilizzo totale giornaliero del farmaco di soccorso rispetto a pla-cebo, di 0,9 puff al giorno (p < 0,0001).30

L’efficacia duratura nel tempoL’efficacia di aclidinium bromuro sia in termini di

miglioramento sostenuto della funzionalità polmo-nare sia in termini di qualità di vita è stata ulterior-mente consolidata dalle evidenze scientifiche emerse nell’estensione in aperto a 52 settimane dello studio ACCORD COPD I.12 I pazienti che avevano partecipato allo studio ACCORD COPD I e che hanno continuato il trattamento con aclidinium bromuro 400 µg o 200 µg nello studio di estensione in aperto hanno mantenuto miglioramenti del FEV1 predose e di picco rispetto al valore basale per una durata totale di 64 settimane.

Un altro studio che ha valutato l’efficacia e la sicu-rezza di aclidinium a lungo termine è uno studio di fase III della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco che ha dimostrato come aclidinium bromuro 400µg BID ha migliorato la funzione pol-monare già dalla prima settimana, miglioramento che è stato mantenuto per tutta la durata dello studio.20

Inoltre, alla settimana 52, tutti e due i gruppi di trattamento presentavano un miglioramento signifi-cativo del punteggio totale SGRQ.20,50

FIGURA 7. Variazione del tasso di riacutizzazione. Fonte: Jones PW.28

*p < 0,05 vs placebo.

*

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Tass

o di

ria

cutiz

zazi

one

di B

PC

O p

azie

nte/

anno

PlaceboAclidinium bromuro 200 µg BIDAclidinium bromuro 400 µg BID

EXACTHCRU

*

*

*

10 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

Studio di fase II di confronto con tiotropiumUn altro dato interessante riguarda uno studio di

fase II vs placebo e tiotropium.L’efficacia e la tollerabilità di aclidinium bromuro

sono state confrontate con placebo e tiotropium in questo studio cross-over di fase IIa, randomizzato in doppio cieco, double dummy. Trenta pazienti (di età * 40 anni) con BPCO stabile da moderata a grave secondo le linee guida GOLD hanno ricevuto aclidi-nium bromuro 400µg BID, tiotropium 18 µg una volta al giorno (QD) (somministrato via HandiHa-ler®) o placebo, ognuno per 15 giorni. L’endpoint primario era il cambiamento medio dal valore basale nell’AUC0-12/12h del FEV1 al giorno 15. Endpoint secondari erano i cambiamenti dal valore basale nell’AUC0-12/12h del FEV1 al giorno 1, i cambiamenti

dal valore basale nell’AUC12-24/12h del FEV1, nell’AUC0-24/24h del FEV1, ai giorni 1 e 15, nel FEV1 pre-dose mattutino, nel FEV1 di picco e nei pun-teggi dei sintomi della BPCO.16 È stata osservata una significativa differenza tra aclidinium bromuro e placebo per tutti gli endpoint valutati, così come tra tiotropium e placebo. Gli aumenti della broncodila-tazione con aclidinium bromuro nelle 24 ore del giorno 1 erano superiori anche rispetto al tiotropium (p < 0,01).

Al giorno 15 invece aclidinium bromuro ha indotto una broncodilatazione simile al tiotropium per il valori del FEV1 AUC0-12/12h e FEV1 AUC0-24/24h. Tuttavia la differenza tra aclidinium bromuro e tiotropium è stata significativa per quanto riguarda il FEV1 AUC12-24/24h al giorno 15 (p = 0,02) (Figura 8). Dopo 2 settimane di trattamento, l’utilizzo medio di far-

FIGURA 8. Variazione del FEV1 al giorno 1 e al giorno 15. Fonte: Fuhr R.16

A Giorno 1

Varia

zion

e FE

V 1 ris

pett

o al

bas

ale

(L)

Tempo dopo la prima dose (h)

Somministrazioneserale

0,5

0 1 2 3 4 6 8 10 11 12 13 14 15 16 19 22 23 24

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

-0,1

-0,2

PlaceboTiotropium 18 µg QDAclidinium 400 µg BID

B Giorno 15

Varia

zion

e FE

V 1 ris

pett

o al

bas

ale

(L)

Tempo dopo la prima dose (h)

0,5

Somministrazioneserale

0 1 2 3 4 6 8 10 11 12 13 14 15 16 19 22 23 24

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

-0,1

-0,2

PlaceboTiotropium 18 µg QDAclidinium 400 µg BID

-1

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 11

maci di soccorso si è ridotto significativamente rispetto al basale con aclidinium bromuro (–1,48 puff/ die) e tiotropium (–0,79 puff/die) in confronto a placebo (+0,53 puff/die). La percentuale di pazienti che assumevano almeno un puff di farmaco di soc-corso in qualunque giorno del periodo di trattamento è stata più bassa con aclidinium bromuro (51,7%) rispetto a placebo (73,3%) o tiotropium (75,0%).

In questo studio gli Autori hanno utilizzato lo stesso questionario per valutare lo score dei sintomi che Welte e collaboratori avevano usato in prece-denza.46 I risultati, registrati sui diari dei pazienti, hanno dimostrato miglioramenti significativi dei sin-tomi notturni con aclidinium bromuro verso pla-cebo, mentre ciò non è avvenuto con tiotropium (p > 0,05 per tutti) Queste differenze potrebbero essere spiegate con il miglioramento della broncodi-latazione durante la notte, come evidenziato dai miglioramenti significativi del FEV1 AUC12-24/12h di aclidinium bromuro versus tiotropium, sia al giorno 1 che al giorno 15, suggerendo quindi un ruolo di aclidinium bromuro nell’alleviare la sintomatologia notturna.

Rispetto a placebo, aclidinium bromuro ha ridotto significativamente anche la dispnea (p = 0,026), la tosse (p = 0,039) e i punteggi dei sintomi della BPCO (questi ultimi sono stati superiori anche rispetto a tiotropium, ma con differenze non statisti-camente significative).

SICUREZZA

La sicurezza di aclidinium bromuro è stata valu-tata negli studi clinici registrativi e negli studi a lungo termine.

Nello studio ATTAIN della durata di 24 mesi, la percentuale di pazienti con almeno un evento avverso (EA) dovuto al trattamento era simile per i gruppi con aclidinium bromuro (53,5%) e placebo (57,1%).28 Il 5,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo e il 5,6% dei pazienti trattati con aclidinium bromuro hanno riportato eventi avversi seri (EAS).

L’incidenza di EA e EAS dovuti al trattamento era sovrapponibile a placebo anche nello studio ACCORD COPD I di 12 settimane.30

Non sono stati riportati decessi legati al tratta-mento in questi studi (Tabella 6).

Le esacerbazioni della BPCO costituivano l’EA più riportato nello studio ATTAIN; il 20,5% dei pazienti che avevano ricevuto placebo e il 14,1% dei pazienti trattati con aclidinium 400 µg BID riporta-vano esacerbazioni della BPCO.28 Altri EA comune-mente riportati includevano cefalea e nasofaringite. Ad eccezione dell’esacerbazione della BPCO, ripor-tata come un EAS dal 3,7% dei pazienti che avevano ricevuto placebo e dallo 0,7% dei pazienti che ave-vano ricevuto aclidinium bromuro, nessun altro EAS

era stato riportato da più di un paziente e nessun EAS era considerato correlato al trattamento.

Coerentemente con lo studio ATTAIN, l’esacerba-zione della BPCO è stata l’EA più comunemente riportato anche nello studio ACCORD COPD I, con una frequenza del 12,4% e del 7,4% di pazienti che avevano ricevuto placebo e aclidinium bromuro, rispettivamente.30

L’incidenza complessiva di EA anticolinergici potenziali, quali secchezza delle fauci e stipsi, ripor-tati dai pazienti trattati con aclidinium era bassa e simile a placebo () 2,5%) in entrambi gli studi ATTAIN e ACCORD COPD I.

Nello studio ACCORD COPD I, l’incidenza di EA cardiaci era simile per i pazienti trattati con aclidi-nium bromuro e placebo.30 Nessun EA cardiaco individuale è stato riportato da oltre il 2% dei pazienti.Inoltre, nessun paziente trattato con aclidi-nium ha riportato alcuna anomalia dell’elettrocardio-gramma clinicamente significativa nella frequenza cardiaca o nell’intervallo QT.

Un aspetto che è opportuno sottolineare quando si parla di sicurezza è che il farmaco non deve essere usato come terapia di salvataggio per il trattamento di problemi respiratori acuti e non è raccomandato per le persone di età inferiore ai 18 anni.

In conclusione, sulla base degli studi finora citati e di ulteriori dati di sicurezza raccolti nel corso degli studi di Fase III, è emerso che aclidinium bromuro al dosaggio di 400 microgrammi due volte al giorno è generalmente ben tollerato con un’incidenza di effetti anticolinergici sistemici praticamente sovrapponibili a quelli riscontrati con placebo. Gli effetti collaterali più comuni riferiti dai pazienti trattati con aclidinium bromuro erano cefalea, tosse e rinofaringite.

Ulteriori dati di terapia a lungo termine con aclidi-nium bromuro sono disponibili e confermano quanto emerso dagli studi registrativi12,20 (presentati all’ERS 2012).

Tabella 6—Incidenza di EA e EAS dovuti al trattamento negli studi di fase III di bromuro di aclidinium 400 µg

BID rispetto a placebo24,26

Placebo Bromuro di aclidinium 400 µg BID

Pazienti con * 1 EA (%) ATTAIN 57,1 53,5 ACCORD COPD I 52,2 44,7Pazienti con * 1 EAS (%) ATTAIN 5,5 5,6 ACCORD COPD I 2,2 3,2

EA = evento avverso; BID = bis in die (due volte al giorno); COPD = chronic obstructive pulmonary disease (broncopneumopatia cronica ostruttiva); EAS = evento avverso serio.Fonte: Taskin.51

12 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

INDICAZIONE TERAPEUTICA DI ACLIDINIUM BROMURO E POSOLOGIA

Sclidinium bromuro è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sin-tomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

La dose raccomandata è di un’inalazione di aclidi-nium bromuro due volte al giorno.

LA SCELTA DEL DEVICE

La terapia inalatoria rappresenta il cardine del trat-tamento farmacologico della BPCO e dell’asma. In effetti la terapia inalatoria permette di somministrare i farmaci direttamente nelle vie aeree, ottenendo a questo livello concentrazioni alte del farmaco mini-mizzandone l’esposizione sistemica al farmaco.

L’efficacia dei farmaci somministrati per via inala-toria può variare, però, in relazione alla differente formulazione e caratteristiche dei singoli device o inalatori. Di recente alcune revisioni della lettera-tura hanno evidenziato che una buona percentuale di pazienti commette importanti errori nell’uso degli inalatori. Da un’analisi sistematica del 2008 è emerso che molti pazienti (tra il 4% e il 94%, a seconda del tipo di inalatore e del metodo di valuta-zione), utilizzano l’inalatore DPI in modo non cor-retto.33 Uno studio osservazionale su più di 3800 pazienti con BPCO e asma ha rivelato che fino al 55% dei pazienti ha fatto almeno 1 errore quando hanno utilizzato Aerolizer®, Diskus® o Autohaler®.36

Le evidenze cliniche più recenti, sottolineate dalle principali Società Scientifiche Pneumologiche richiamano l’attenzione sul fatto che la terapia inala-toria può risultare poco o per niente efficace se non assunta in maniera adeguata, aspetto che si può veri-ficare sia per le caratteristiche proprie degli inalatori sia per l’incapacità del paziente di eseguire corretta-mente le manovre necessarie per la giusta assun-zione del farmaco. Si può affermare quindi che non si può parlare solo delle singole molecole ma delle combinazioni molecola-inalatore.47

Esistono differenti tipi di device per la sommini-strazione inalatoria dei farmaci usati nel trattamento della BPCO: i nebulizzatori, gli spray predosati (pMDI) e gli inalatori di polvere secca (DPI).

I DPI attualmente disponibili variano ampiamente per quanto riguarda design, caratteristiche di funzio-namento e prestazioni. I DPI a dose singola, che devono essere riempiti con una nuova capsula a ogni inalazione, possono confondere ed essere difficili da usare per i pazienti a causa del complicato processo di caricamento.4 Considerate le limitazioni degli inalatori a dose singola, l’interesse della ricerca scientifica si è incentrato sullo sviluppo di DPI a dose multipla che tuttavia, possono essere a volte difficili da utilizzare.40

Uno degli aspetti critici nell’utilizzo degli inalatori è legato al fatto che molti di essi non sono dotati di adeguati meccanismi di “feedback” per cui nel paziente può sorgere il dubbio di aver assunto il far-maco correttamente.40

In effetti la facilità d’uso e la disponibilità di un contatore di dose sono stati indicati dai pazienti come le caratteristiche più importanti di un disposi-tivo ideale.45

Come in precedenza sottolineato una tecnica di inalazione errata potrebbe compromettere l’efficacia del trattamento.36 Dal punto di vista terapeutico è pertanto importante sviluppare nuovi inalatori a pol-vere secca multidose, facili da usare ed in grado di fornire al paziente informazioni sulla corretta assun-zione del farmaco.

I dispositivi a polvere secca funzionano grazie all’interazione tra il flusso inalatorio del paziente e la resistenza intrinseca del device, per generare una turbolenza sufficiente a disgregare efficacemente la polvere che sarà poi introdotta nei polmoni. L’effica-cia di un dispositivo DPI è funzionale al flusso inspi-ratorio generato dal paziente. Tale flusso deve essere sufficiente a determinare un frazionamento della formulazione delle particelle che possono raggiun-gere efficacemente i polmoni.

L’inalatore Genuair® (Figura 9) è un nuovo inala-tore a polvere secca multidose sviluppato con l’obiettivo di garantire un facile utilizzo con il minori numero possibile di errori critici.

L’inalatore Genuair® integra diversi meccanismi di sicurezza e feed back per il paziente tali da garan-tire, da un lato, che esso venga attivato in modo appropriato e dall’altro che sia in grado di mostrare ai pazienti se l’inalazione è avvenuta correttamente. Il dispositivo è dotato di una finestrella di controllo che, al premere del tasto, da rossa diventa verde, in questo modo indicando al paziente che il dispositivo è pronto per l’utilizzo. La stessa finestrella, dopo

FIGURA 9. Inalatore Genuair.Fonte: Chrystyn and Niederlaender 2012.

Cappuccio protettivo

Indicatore di dosePulsante

Finestrella di controllo

colorata

Boccaglio

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 13

l’avvenuta inalazione, cambia colore dal verde al rosso, meccanismo che, insieme ad un click ben udi-bile e ad un sapore dolce indicano al paziente la cor-retta inalazione del farmaco. Inoltre è presente un indicatore che informa su quante dosi di farmaco approssimativamente rimangono nell’inalatore. Infine il device presenta un meccanismo di bloccag-gio che, all’esaurirsi del farmaco, previene un ulte-riore utilizzo del dispositivo. Questo meccanismo di bloccaggio impedisce al tasto del dispositivo di ritor-nare completamente verso l’alto, bloccandolo in una posizione intermedia.

Per l’utilizzo da parte del paziente di questo device è sufficiente premere e rilasciare il pulsante e inalare il farmaco.

Studi in vitro hanno dimostrato che il flusso inspi-ratorio necessario per utilizzare in maniera appro-priata il device è di 65 l/min. Per un’ottimale inala-zione che assicuri il rilascio del farmaco con un flusso di particelle fini costante ed efficace (cioè con un diametro minore di 5 µg che possano raggiungere il polmone) i pazienti dovrebbero generare nell’ina-latore un flusso inspiratorio * 45 l/min. Tuttavia, è stato dimostrato che anche generando un flusso in- spiratorio di solo 35 l/min viene assicurata una som-ministrazione efficace del farmaco. Inoltre, in un altro studio “in vitro”, diversi volumi d’inalazione (2 l vs 4 l) non hanno avuto un effetto significativo sulla dose totale di aclidinium bromuro 200 µg erogata in un range di flusso inspiratorio da 35 a 90-95 l/min.

In uno studio clinico in aperto condotto su 12 volontari sani, una dose singola di aclidinium bro-muro marcato con 99mTc è stata inalata per valutare il deposito nei polmoni di aclidinium con sommini-strazione tramite Genuair® (Figura 10).39 Con una media del picco di flusso inspiratorio di 79 l/min, il deposito medio nei polmoni era di 34% della dose erogata e nell’orofaringe di 54,7%. Il deposito pol-monare, inoltre, si è mantenuto costante nel range di picco di flusso inspiratorio osservato nello studio, che era tra 66 e 99 l/min.

In uno studio sull’inalatore, cross-over, in aperto e randomizzato, 48 pazienti con BPCO da moderata a grave sono stati in grado di raggiungere flussi inspi-ratori ottimali (> 45 l/min) con l’inalatore Genuair® e inalare in modo corretto la dose completa e reim-postare il dispositivo. Inoltre, il 97% delle inalazioni con Genuair® ha avuto successo (attivazione del clic sonoro e il cambiamento di colore da verde a rosso della finestrella di controllo colorata) ed è stato otti-male (flusso inspiratorio di picco > 45 l/min).34 In questo studio i pazienti sono stati randomizzati a inalare placebo tramite Genuair® (inalazione con forza e profonda come da istruzioni del produttore), HandiHaler® A (inalazione lenta e profonda come da istruzioni del produttore) o HandiHaler® B (ina-lazione con forza e profonda). Per ogni metodo di

inalazione sono eseguite tre misurazioni del picco di flusso inspiratorio, con 10 minuti tra ogni inalazione. I valori massimi e medi del picco di flusso inspirato-rio raggiunto con i device sono stati: 97,7 ± 15,7 e 92 ± 15,4 l/min per Genuair®, 51,2 ± 10,4 e 46,1 ± 9,6 l/min con HandiHaler® A e 64,3 ± 8,7 e 61,5 ± 8,9 l/min con HandiHaler® B. i valori ottenuti con Han-diHaler® sono stati significativamente minori di quelli ottenuti con Genuair® (Figura 11).

La facilità d’uso dell’inalatore può agevolare l’uso corretto da parte del paziente con conseguenti bene-fici terapeutici. Diversi studi di confronto sono stati condotti per valutare Genuair® rispetto ad altri ina-latori a polvere secca, incluso Diskus®, Aerolizer® e HandiHaler® e l’inalatore Soft Mist™, Respimat®.

In uno studio in aperto sulla facilità d’uso, 48 pazienti affetti da BPCO, bronchite cronica o enfi-sema hanno valutato la prestazione dell’inalatore, la soddisfazione verso l’inalatore e la preferenza per Genuair®, Diskus®, HandiHaler® e Respimat®. In questo studio, i punteggi sulla prestazione include-vano la valutazione di tre compiti: 1) apertura dell’inalatore, 2) preparazione di una dose e 3) chiu-sura e pulizia dell’inalatore. Il tasso di successo com-plessivo (con tutte le tre fasi testate) era più elevato per Genuair® (69%), seguito da Diskus® (67%), HandiHaler® (35%) e Respimat® (23%). L’inalatore Genuair® ha anche ricevuto i punteggi più alti di soddisfazione dei pazienti (valutata analizzando le caratteristiche individuali e complessive del device e la percezione della facilità di utilizzo). Considerati i differenti aspetti è stato giudicato come l’inalatore preferito dai pazienti, seguito da Diskus®, HandiHa-ler® e Respimat®:22 questi risultati sono stati confer-mati nei diversi gruppi stratificati per età, genere, esperienze precedenti con devices inalatori e numero di farmaci che assumevano per la BPCO.

In due studi randomizzati, in doppio cieco dubble dummy, cross over su 109 pazienti, un numero mag-giore di pazienti ha dichiarato che Genuair® era più facile da usare rispetto a Aerolizer® o HandiHaler® e hanno riportato che la preparazione della dose con Genuair® è risultata “molto facile” rispetto agli altri

FIGURA 10. CV = coefficiente di variazione; dose predeterminata = dose che lascia il sistema di erogazione; dose erogata = dose che lascia l’inalatore.Fonte: Newman SP.39

Wholelungs

Oropharynx Inhaler Exhaledair

Dru

g de

posi

tion

(% m

eter

ed d

ose) 70

605040302010

0

Whole-lung deposition:Mean 30.1% of metered doseMean 34.0% of delivered doseCV = 24%

14 Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO

due inalatori (65% vs 24% per Genuair® vs Aeroli-zer®; 80% vs 53% per Genuair® vs HandiHaler®). Complessivamente più pazienti hanno espresso la loro preferenza per Genuair® rispetto a Aerolizer® o HandiHaler® (63% vs 6% per Genuair® vs Aeroli-zer®; 30% vs 7% per Genuair® vs. HandiHaler®).50

CONCLUSIONI

Aclidinium bromuro è un innovativo antagonista muscarinico inalatorio a rapida e lunga durata d’azione (LAMA) approvato per il trattamento bron-codilatatore di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva. È un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico dell’acetilcolina M3 che si dissocia più lentamente dai recettori M3, rispetto agli M2 con una emivita di legame M3 che è circa 6 volte quella dell’emivita M2. Questo garantisce una broncodilata-zione duratura mediante il blocco dei recettori M3 con meno effetti indesiderati dovuti al legame con il recettore M2.

Viene rapidamente idrolizzato nel plasma in meta-boliti inattivi con conseguente ridotta esposizione sistemica, presupposto per una scarsa probabilità di eventi avversi di tipo colinergico e di interazioni far-macologiche.

Dal punto di vista clinico la terapia inalatoria con aclidinium bromuro 400 µg 2 volte al giorno si è dimostrata in grado di migliorare in maniera statisti-camente significativa la broncodilatazione, lo stato di salute, la dispnea, i sintomi mattutini e notturni della BPCO, l’incidenza di riacutizzazioni e il ricorso a farmaci di salvataggio con un profilo di tollerabilità simile a placebo.

Per le sue caratteristiche di farmacodinamica, far-macocinetica e per l’efficacia documentata negli studi clinici, oltre che per la somministrazione tra-mite l’inalatore Genuair®, facile da usare e dotato di sistemi di feedback dell’assunzione corretta, aclidi-nium bromuro può rappresentare una nuova opzione terapeutica per la BPCO in grado di far fronte all’eterogeneità della malattia e alle differenti risposte al trattamento dei singoli pazienti.

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FIGURA 11. La media dei più alti peak inspiratory flow (PIF) con ciascun inalatore nella popolazione in esame e per gravità di malattia.Fonte: Magnussen H.34

*p < 0,001 vs. HandiHaler® A e HandiHaler® B.

302010

0BPCO moderataTutti i pazienti

Genuair® inhalerHandiHaler® AHandihaler® B

405060708090

100110120130

BPCO severa

PIF

più

ele

vati

(L/m

in)

!

*

!*

!

*

!

Aclidinium bromuro, una nuova opzione terapeutica in BPCO 15

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