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Accudimento nell’infanzia ed effetto sulla sostanza bianca cerebrale a 8 anni: un RCT su bambini istituzionalizzati e adottati

Background Gli effetti sullo sviluppo di un grave trascuratezza nelle cure di un lattante sono noti, anche se non sono ancora completamente conosciute le modificazioni anatomico funzio-nali del sistema nervoso alla base del danno da trascuratezza o, all’opposto, dopo un intervento di sostegno.

Scopi Esaminare l’associazione tra un accudimento trascurante nei primi mesi di vita, un intervento precoce di sostegno e la in-tegrità microstrutturale della sostanza bianca durante il periodo prepuberale.

Metodi Trial clinico randomizzato (The Bucharest Early Inter-vention Project) su tre gruppi di bambini; i primi due gruppi erano formati da bambini accuditi inizialmente in sei istituti statali rumeni per bambini abbandonati. Nel 2001, verso la fine del secondo anno di vita, 136 bambini sono stati arruolati e ran-domizzati a essere allevati in famiglie con elevati livelli di cure oppure a rimanere in istituto. Un terzo gruppo di 100 bambi-ni, con funzione di controllo, è stato cresciuto presso il proprio domicilio a Bucarest dai genitori biologici. All’età di 8-11 anni, in un sottogruppo randomizzato di bambini (26 istituzionaliz-zati, 23 adottati, 20 di controllo) è stata eseguita una risonanza magnetica con tensore di diffusione (Diffusion Tensor Imaging, DTI), una metodica che permette una precisa visualizzazione della localizzazione, orientamento e direzione delle fibre della sostanza bianca.

Risultati I bambini cresciuti in istituto hanno presentato al-terazioni significative in diverse aree della sostanza bianca. L’e-sperienza di neglect ha coinvolto in maggior misura la struttura centrale del corpo calloso, il cingolo, l’area anteriore del fornice, la corona radiata superiore, la capsula esterna, la capsula interna retrolenticolare e il lemnisco mediale (tabella 1). Il gruppo dei bambini adottati non differiva dal gruppo allevato dai genitori biologici nella misurazione di questi tratti della sostanza bianca all’infuori del corpo calloso e della porzione superiore della co-rona radiata.

Conclusione Una severa trascuratezza nell’infanzia colpisce l’integrità strutturale a lungo termine in specifici tratti del cir-cuito limbico, dell’area frontostriata e delle vie sensoriali. Questi risultati hanno importanti implicazioni per la salute pubblica,

riconoscendo che un precoce intervento e prevenzione sono essenziali in bambini allevati in precarie condizioni di accudi-mento o di grave trascuratezza. Comprendere i legami tra le mo-dificazioni della sostanza bianca, il funzionamento cognitivo e i disturbi psicopatologici è un obiettivo importante per compren-dere i meccanismi alla base del rischio psicopatologico e i fattori di resilienza.

Commento La Diffusion Tensor Imaging (vedi anche Medi-co e Bambino 2012;31(5):325-326) è una particolare tecnica di risonanza magnetica cerebrale che permette di visualizzare in modo tridimensionale il fine tessuto di cui è composta la so-stanza bianca discriminando alcune qualità microstrutturali tra cui la mielinizzazione e la direzione delle fibre (figura 1). Lo studio, condotto da ricercatori della Harvard Medical School, indica che i bambini istituzionalizzati, di cui si conosce lo scar-so quoziente di sviluppo e di intelligenza, presentano un deficit microstrutturale nel corpo calloso, la cui funzione è di integrare i segnali tra i due emisferi nelle aree sensoriali, motorie e co-gnitive, nel circuito frontostriato impegnato soprattutto nelle

Bick J, Zhu T, Stamoulis C, Fox NA, Zeanah C, Nelson CA.Effect of early institutionalization and foster care on long-term white matter development: a randomized clinical trialJAMA Pediatr. 2015;169:211-9

L’articolodelmese maggio 2015

Rubrica L’articolodelmese a cura di Costantino Panza

Associazione tra neglect nei primi anni di vita e integrità microstrutturale so-

stanza biancaStruttura del corpo calloso

FA p=0.01, RD p=0.005, MD p=0.02

Circuito limbico AD p=0.046Cingolo RD p=0.02, MD p=0.049Circuito frontostriato anteriore

AD p=0.02

Circuito frontostriato posteriore

AD p=0.02 MD p=0.03

Corona radiata e capsula esterna

FA (dx e sx) p=0.03, RD sx p=0.01 MD sx p=0.03

Cemnisco mediale AD p=0.045, MD p=0.04Capsula interna retro-lenticolare

FA p=0.01, RD p=0.003, MD p=0.04

Legenda: FA: anisotropia, MD: diffusività media, RD diffusività ra-diale media, AD: diffusività assiale media

Tabella 1. Risultati della Diffusion Tensor Imaging

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funzioni esecutive e nella elaborazione delle emozioni e, infine, nelle aree sensoriali deputate all’elaborazione e integrazione dei segnali che arrivano dall’ambiente. Valutato in questa dimensio-ne, la misurazione della sostanza bianca sembra sia un indicatore attendibile, più della sostanza grigia, nel rilevare anatomicamen-te i deficit di sviluppo e il quoziente intellettivo di un bambino. Una conferma del valore funzionale della sostanza bianca nello sviluppo pediatrico viene dagli USA e segnalata da una recen-te scheda della Newsletter Pediatrica. Uno studio longitudinale su bambini dell’aera di St Louis (Missouri, USA) di basso ceto socioeconomico e in condizione di rischio per depressione ha trovato una riduzione del volume dell’ippocampo, sostanza gri-gia corticale, amigdala e sostanza bianca; la relazione tra rischio sociale ed esito cerebrale in questi bambini è mediata dallo stile educativo, dall’istruzione dei genitori ed eventi traumatici fa-migliari. Un comportamento aspro materno, ostile, burbero nei modi, con modi verbali duri e disattenzione nella relazione con il figlio è associato ad una riduzione del 10% del volume dell’ip-pocampo. All’opposto, un genitore che offre sostegno, con rispo-ste contingenti alle richieste di aiuto e conforto ha bambini con migliori funzioni esecutive, controllo dello stress, contenimento delle frustrazioni e una riduzione del comportamento impulsivo che si rispecchia in una assenza di danni anatomici volumetrici o microstrutturali all’analisi tramite imaging2.

Uno studio randomizzato controllatoAbbiamo già parlato dei bambini provenienti dagli istituti per orfani in Romania nell’articolo del mese del febbraio 2013, ripor-tando i risultati del English and Romanian Study Team che aveva evidenziato, attraverso uno studio osservazionale, una marcata

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riduzione di volume encefalico nei bambini che rimanevano in istituto almeno nei primi sei mesi di vita, indicando in questo modo un periodo critico, ossia un tempo in cui l’assenza di ade-guate stimolazioni era associato a conseguenze rilevanti e non più recuperabili3. Similarmente a questi risultati, il Bucharest Early Intervention Project ha provato che i bambini inseriti in fa-miglie, presentavano migliori punteggi nelle competenze sociali se abbandonavano l’orfanotrofio entro i venti mesi di vita4.Una differenza sostanziale tra questi due studi non è tra gli esiti valutati nei bambini, ma dal progetto dello studio: mentre il En-glish and Romanian Study è uno studio di osservazione, senza in-tervento da parte dei ricercatori con la conseguenza che i risultati ottenuti possono indicare solo una associazione tra trascuratezza e danno allo sviluppo, il Bucharest Early Intervention Project si presenta come un rigoroso studio randomizzato controllato, i cui risultati possono inferire una chiara relazione causa-effetto.

Una questione eticaInfatti, quest’ultimo è un RCT che ha arruolato 136 bambini di 6-31 mesi di età, abbandonati in orafanotrofi rumeni, quindi ar-ruolati e randomizzati a rimanere in istituto (68 bambini care us usual, ossia a continuare il normale accudimento) oppure ad es-sere allevati in famiglie adottive (68 bambini foster family homes) che venivano sostenute e supportate da specialisti americani con follow-up all’età di 30, 42, 54 mesi, 8 e 12 anni. Un problema etico di straordinaria rilevanza e che ha fatto discutere la comunità scientifica. Il care us usual, le normali cure in istituto rumeno, ben conosciute e documentate, sono un eufemismo per descrivere un accudimento fortemente trascurante. Alle varie contestazioni tra cui quella per cui è evidente il vantaggio di crescere in una fami-

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Il fascicolo longitudinale inferiore è visibile in giallo e rosso, il cingolo appare in porpora e blu, e la corona anteriore radiata in turchese. La ricerca a cui si riferisce questa immagine, effettuata su bambini di 9-14 aa di età, ha comparato lo sviluppo della sostanza bianca tra bam-bini istituzionalizzati per un periodo di 3-64 mesi (Bulgaria, Cina, Romania, Russia) e un gruppo di controllo. L’analisi tramite DTI ha evi-denziato una ridotta anisotropia frazionale, descrittore delle proprietà microstrutturali come la densità delle fibre, il diametro assona-le e la mielinizzazione, nella corteccia prefronale e una bassa organizzazione direzionale nella materia bianca di connessione tra il lobo temporale e la corteccia prefrontale nel gruppo di bambini istituzionalizzati e successivamente adottati rispetto al gruppo di controllo.

Fonte: Child Dev. 2013;84:1566-781 - NIH Public Access, author manuscript; available in PMC 2014 September 01

Figura 1. Diffusion Tensor Imaging in un bambino

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Per corrispondenza costpan@tin.it

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glia adottiva rispetto ad un istituto, i ricercatori hanno segnalato che nel contesto rumeno l’affidamento alle famiglie era estrema-mente improbabile considerata la situazione economico-sociale e che non erano presenti dati scientifici di valore per affermare la preferenza dell’adozione nello sviluppo del bambino, in quanto presenti solo dati osservazionali e non prodotti da uno studio randomizzato5. Il dibattito su questo tema molto critico si presta a importanti riflessioni, e di cui offriamo un breve spunto nella tabella 2, sviluppatesi in occasione dell’inizio di questo studio6. Una questione etica, infine, che non si rivolge solo alle ricerche sui bambini abbandonati in quanto, attualmente, una gran parte dei trial di intervento di tipo farmacologico vengono effettuati più facilmente nei paesi sottosviluppati o in via di sviluppo a cau-sa dei più bassi costi e delle leggi statali più permissive.Oggi più di 200 milioni di bambini nei paesi in via di sviluppo non raggiungono il loro potenziale di crescita e di sviluppo neu-ropsicologico all’età di 5 anni7. Sappiamo che la deprivazione, la trascuratezza, la violenza domestica, l’accesso non adeguato alle cure può produrre uno stress tossico al bambino. Sappiamo an-che che la neuroplasticità inizia a ridursi dopo i primi anni di vita per cui l’intervento di sostegno al bambino deve essere pre-coce, sfruttando questo favorevole periodo, il periodo sensibile, evitando il rischio che si tramuti in un periodo critico. Un inter-vento di sostegno deve iniziare dalla salute materna e dalle cure prenatali, continuando poi nell’opera fondamentale di supporto alla funzione genitoriale e al caregiving. Lo sviluppo sociale e cognitivo del bambino è indissolubilmen-

te legato a questa opera: le evidenze scientifiche lo esprimono con chiarezza. Se aspiriamo a una società forte, proiettata verso un cammino di progresso, la scienza continua a offrirci prove su dove dobbiamo progettare i nostri interventi.

1. Hanson JL, Adluru N, Chung MK, et al. Early neglect is associated with alterations in white matter integrity and cognitive functioning. Child Dev. 2013;84:1566-782. Luby J, Belden A, Botteron K, et al. The effects of poverty on childho-od brain development: the mediating effect of caregiving and stressful life events. JAMA Pediatr. 2013;167:1135-423. Rutter M, Kumsta R, Schlotz W, et al. Longitudinal studies using a “natural experiment” design: the case of adoptees from Romanian insti-tutions. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012;51:762-704. Almas AN, Degnan KA, Radulescu A, et al. Effects of early inter-vention and the moderating effects of brain activity on institutionalized children’s social skills at age 8. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109 Suppl 2:17228-315. Zeanah CH, Fox NA, Nelson CA. The Bucharest Early Intervention Project: case study in the ethics of mental health research. J Nerv Ment Dis. 2012;200:243-76. Millum J, Emanuel EJ. Ethics. The ethics of international research with abandoned children. Science. 2007;318:1874-57. Grantham-McGregor S, Cheung YB, Cueto S, et al. International Child Development Steering Group. Developmental potential in the first 5 years for children in developing countries. Lancet. 2007;369:60-70

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Problema Questione chiave Risposta

Le cure standard L’intervento deve essere sempre testato verso il tratta-mento disponibile nei paesi industrializzati?

Eccezioni se necessario dal punto di vista scientifico, nessun danno, e l’obiettivo della ricerca è verso un bene-ficio della comunità.

Il consenso informato Le persone di basso ceto sociale in paesi in via di svi-luppo possono dare un valido consenso informato alla ricerca

Se i dati a disposizione non mostrano un chiaro consen-so informato, questo non è valido.

Le cure accessorie Quale trattamento dovrebbe essere previsto dai ricerca-tori durante l’esecuzione del trial oltre quello necessario per la sicurezza o la validità scientifica della ricerca?

Dipende dagli aspetti della saluteche i partecipanti affidano ai ricercatori.

I benefit oltre il trial Cosa dovrebbe essere fornito ai partecipanti alla ricerca e alla comunità ospitante dopo la fine del trial?

Due approcci principali: ragionevoli disponibilità du-rante l’intervento e chiari benefici riconosciuti dalla comunità.

Fonte: Science 007;318:1874-756

Tabella 2. Quattro problemi di bioetica internazionale