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Corso di Laurea in Fisioterapia 1


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Massa abnorme di tessuto che cresce in modo deregolato e

progredisce similmente anche dopo la cessazione dello stimoloiniziale che lha causata.

Neoplasia



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CHE COSA CAUSA IL CANCRO ?

Corso di Laurea in Fisioterapia


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Qualunque sia lo stimolo iniziale, determinaQualunque sia lo stimolo iniziale, determina

mutazioni ereditabili.mutazioni ereditabili.

UVUVUVUVUVUVUVUV

INIZIAZIONE PROMOZIONE

Cellula iniziataCellula iniziataCellula iniziataCellula iniziata Cellula trasformataCellula trasformataCellula trasformataCellula trasformataCellula sanaCellula sanaCellula sanaCellula sana

Una mutazione fissata nel

DNA ed ereditata dalla cellule

figlie

Cellula tumoraleCellula tumoraleCellula tumoraleCellula tumorale

PROGRESSIONE

Laccumulo di ulteriori

mutazioni permette alla

cellula di divenire semprpi maligna.

PROCESSO MULTIPROCESSO MULTIPROCESSO MULTIPROCESSO MULTIPROCESSO MULTIPROCESSO MULTIPROCESSO MULTIPROCESSO MULTI--------STEPSTEPSTEPSTEPSTEPSTEPSTEPSTEPCorso di Laurea in Fisioterapia

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La mutazione conferisce

instabilitagenetica


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Le mutazioni sono alterazioni permamentialterazioni permamentialterazioni permamentialterazioni permamentialterazioni permamentialterazioni permamentialterazioni permamentialterazioni permamenti

del DNA

CausaCausa



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La sequenza di DNA di un gene che pu provocare una variazione

della sequenza aminoacidica della proteina codificata;

la sequenza di regioni che regolano la trascrizione di quel gene;

il numero di copie di un gene.

Effetto delle mutazioniEffetto delle mutazioni

Le mutazione alterano:Le mutazione alterano:



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Mutazioni ereditarieMutazioni ereditarieMutazioni ereditarieMutazioni ereditarieMutazioni ereditarieMutazioni ereditarieMutazioni ereditarieMutazioni ereditarie

Trasmesse dai genitori e presenti fin dalla nascita: mutazioni sulla

linea germinale ovvero in ovulo e/o spermatozoo. Circa il 10% deitumori sono ereditari.

Mutazioni somaticheMutazioni somaticheMutazioni somaticheMutazioni somaticheMutazioni somaticheMutazioni somaticheMutazioni somaticheMutazioni somaticheProdotte durante il ciclo vitale di una cellula mediante:

Deregolazione del ciclo cellulare

Errori durante la replicazione del DNA Agenti chimici, fumo, pesticidi

Radiazioni

Alcuni virus

Alcuni stili di vita 7

Tipi di mutazioniTipo di mutazioniTipo di mutazioni



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METABOLISMO

CELLULARE

ESPOSIZIONE

A RAGGI UV

RADIAZIONI

IONIZZANTI

AGENTI

CHIMICI

ERRORI DI

REPLICAZIONE

Effetto del danno genotossicoEffetto del danno genotossico

Danno al DNADanno al DNADanno al DNADanno al DNA

BLOCCO DELLA PROLIFERAZIONE

MEDIANTE ATTIVAZIONE DEI

CHECK POINT DEL CICLO CELLULARE

RIPARAZIONE

DEL DNA

SUICIDIO CELLULARE

O APOPTOSI


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I bersagli genetici alterati da mutazioni durante la trasformazione e

progressione neoplastica sono

Oncogeni

Geni oncosoppressori

PROLIFERAZIONE

INCONTROLLATA

Geni e funzioni deregolati nel cancroGeni e funzioni deregolati nel cancro

INSTABILITA GENETICA RESISTENZA AD

APOPTOSI



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I proto-oncogeni stimolano la proliferazione



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I geni oncosoppressori frenano la

proliferazione



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Presenza diPresenza di

danni al DNAdanni al DNA

2n

4n

Presenza diPresenza di

danni al DNAdanni al DNA

Controllo fase

S

Il cancro prevede una deregolazione delIl cancro prevede una deregolazione del

ciclo cellulareciclo cellulare

Le cellule tumoraliLe cellule tumorali non dipendononon dipendono da stimoli/limiti fisiologici di crescitada stimoli/limiti fisiologici di crescitaCorso di Laurea in Fisioterapia

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Inibizione da contatto


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I geni oncosoppressori riparano il DNAI geni oncosoppressori riparano il DNA



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Gli oncosoppressori possono indurre il suicidioGli oncosoppressori possono indurre il suicidio

della cellula tumoraledella cellula tumorale

BCL2

Gli oncogeni impediscono la morte dellaGli oncogeni impediscono la morte della

cellula tumoralecellula tumoraleCorso di Laurea in Fisioterapia


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NecrosiNecrosiNecrosiNecrosiNecrosiNecrosiNecrosiNecrosi: danno irreversibile da agenti esogeni associato a rilascio del

contenuto citoplasmatico e risposta infiammatoriarisposta infiammatoriarisposta infiammatoriarisposta infiammatoriarisposta infiammatoriarisposta infiammatoriarisposta infiammatoriarisposta infiammatoria

ApoptosiApoptosiApoptosiApoptosiApoptosiApoptosiApoptosiApoptosi: morte programmata della cellula.Non innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoriaNon innesca risposta infiammatoria

ApoptosiApoptosi


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1.Embriogenesi1.Embriogenesi

2.Controllo dello sviluppo del sistema immunitario2.Controllo dello sviluppo del sistema immunitario

3. Omeostasi dei tessuti3. Omeostasi dei tessuti

4.Involuzione cellulare adulta da carenza ormonale4.Involuzione cellulare adulta da carenza ormonale

Apoptosi in situazioni fisiologicheApoptosi in situazioni fisiologiche


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Es. difetti nel processo di apoptosi


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APOPTOSI: STRUMENTO DI DIFESAAPOPTOSI: STRUMENTO DI DIFESA

1.1. AttivitAttivit del sistema immunitariodel sistema immunitario

2. Sistema di controllo della2. Sistema di controllo della

salute della cellulasalute della cellula

CANCROCANCRO


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Vie di innesco dellVie di innesco dellapoptosiapoptosi


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P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2


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Oncogeni

1 copia mutata1 copia mutata1 copia mutata1 copia mutata1 copia mutata1 copia mutata1 copia mutata1 copia mutata



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Geni- oncosoppressori

2 copie mutate2 copie mutate2 copie mutate2 copie mutate2 copie mutate2 copie mutate2 copie mutate2 copie mutate



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Metilazione del DNA

Il DNA di mammifero pu essere metilato a livello del dinucleotiIl DNA di mammifero pu essere metilato a livello del dinucleotidedeCpG producendo la 5CpG producendo la 5--metilmetil--Citosina.Citosina.

La 5La 5--metilmetil--C non modifica lC non modifica lappaiamento con la G durante laappaiamento con la G durante lareplicazione del DNA.replicazione del DNA.

Metilazione del DNAMetilazione del DNA


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DNADNA

Effetto della metilazione

In che modo la metilazione reprime la trascrizione?

CpG island

REGIONE REGOLATIVA

Effetto della metilazioneEffetto della metilazione


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Le proteine istoniche

Gli istoni sono proteine basiche ricche in lisina e arginina

le cui cariche positive sono in grado di neutralizzare le

cariche negative del DNA (acido nucleico) e in tal modopermettono che leucromatina si compatti in

eterocromatina.


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Lacetilazione degli istoni H3 e H4

tende a destabilizzare la struttura

cromatinica perch laddizione di

un gruppo acetile rimuove le

cariche positive dalla lisina. In

tal modo le cariche negative dei

fosfati presenti sullo scheletro del

DNA non vengono neutralizzate e

la cromatina resta aperta.

Acetilazione


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,

( )


Alterazione dello stato di metilazioneAlterazione dello stato di metilazione


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1.Le alterazioni epigenetiche possono essere un surrogato dellemutazioni genetiche.

2.Le alterazione epigenetiche sono ereditabili dalle cellule figliecome le mutazioni

Analogie tra mutazioni e alterazioniAnalogie tra mutazioni e alterazioniepigeneticheepigenetiche


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EtEt e effetti ambientalie effetti ambientali:: gemelli monozigotigemelli monozigoti mostrano, inmostrano, in

relazione allrelazione alletet, differenze nell, differenze nellacetilazione degli istoniacetilazione degli istoni o nellao nellametilazionemetilazione del DNA, con conseguente variazionedel DNA, con conseguente variazione

delldellespressione genica.espressione genica.

Nutrizione:Nutrizione: la via metabolica della metioninavia metabolica della metionina fornisce i gruppimetilici. Ruolo importante di composti acquisibili tramite dieta,

quali vit. B6B6 e B12B12, metioninametionina, colinacolina, folatofolato, che spesso

risultano ridotti in pazienti con tumori.

Deregolazione di geni che effettuano un controllo epigeneticoDeregolazione di geni che effettuano un controllo epigenetico

(i.e. PML-RAR)

Cause di variazioni epigeneticheCause di variazioni epigenetiche


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Fasi della tumorigenesi e progressione neoplastica

Trasformazione malignaTrasformazione malignaTrasformazione malignaTrasformazione malignaTrasformazione malignaTrasformazione malignaTrasformazione malignaTrasformazione maligna

Crescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformateCrescita e progressione delle cellule trasformate

InvasioneInvasioneInvasioneInvasioneInvasioneInvasioneInvasioneInvasione

MetastasiMetastasiMetastasiMetastasiMetastasiMetastasiMetastasiMetastasi

Biologia della cellula tumoraleBiologia della cellula tumorale

Corso di Laurea in Fisioterapia30


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Un tumore si pu definire malignomalignomalignomalignomalignomalignomalignomaligno o benignobenignobenignobenignobenignobenignobenignobenigno in base alcomportamento biologicocomportamento biologicocomportamento biologicocomportamento biologicocomportamento biologicocomportamento biologicocomportamento biologicocomportamento biologico e quindi al decorso clinico.

Per la prognosi: il comportamento biologico spesso correla conlaspetto morfologico, ma possono esservi discrepanze.

Le differenze nel comportamento biologico riguardano:

DifferenziazioneDifferenziazioneDifferenziazioneDifferenziazioneDifferenziazioneDifferenziazioneDifferenziazioneDifferenziazione

Tasso di crescitaTasso di crescitaTasso di crescitaTasso di crescitaTasso di crescitaTasso di crescitaTasso di crescitaTasso di crescita

Invasione locale e metastasiInvasione locale e metastasiInvasione locale e metastasiInvasione locale e metastasiInvasione locale e metastasiInvasione locale e metastasiInvasione locale e metastasiInvasione locale e metastasi

Tumore benigno vs tumore malignoTumore benigno vs tumore maligno



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Tumore benigno vs tumore malignoTumore benigno vs tumore malignoCaratteristiche BenigniBenigniBenigniBenigniBenigniBenigniBenigniBenigni MaligniMaligniMaligniMaligniMaligniMaligniMaligniMaligni

Differenziazione Spesso ben differenziati con

organizzazione strutturale simile

al tessuto dorigine

Spesso anaplastici, con

strutture atipiche.

Tasso di crescita Solitamente lento e progressivo,

pu anche regredire. Rare figure

mitotiche anomale.

Variabile nel tempo, spesso

veloce. Frequenti figure

mitotiche anomale.

Invasione Assente. Crescita coesiva di

masse ben definite; non infiltra i

tessuti circostanti.

Crescita invasiva e infiltrante i

tessuti circostanti, talvolta

pu apparire coesiva.

Metastasi Assenti Frequentemente presenti

tanto meno differenziato il

tumore primarioCorso di Laurea in Fisioterapia


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PerchPerch i tumori sono meno differenziati deli tumori sono meno differenziati del

tessuto circostante?tessuto circostante?

I tumori originano dalle

cellule staminali

o presentano

caratteristiche delle cellulestaminali



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CAPACITA PROLIFERATIVA

CAPACITA DI AUTO-RINNOVAMENTO

DIFFERENZIAMENTO

Cellule staminali e differenziamentoCellule staminali e differenziamento

DEREGOLAZIONE DEL DIFFERENZIAMENTO



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Il grado di differenziamento spesso correla con il livello di malignit.

Displasia indica anomalie nello sviluppo di un tessuto con accumDisplasia indica anomalie nello sviluppo di un tessuto con accumulo diulo di

cellule immature a discapito di quelle differenzate e funzionalicellule immature a discapito di quelle differenzate e funzionali.

Solitamente associata ad un processo neoplastico benigno o in fase

premaligna e riguarda solo il tessuto di origine .

Variazioni patologiche microscopiche :1.Cellule di dimensioni variabili (ANISOCITOSI)

2.Cellule di forme variabili (POICHILOCITOSI)

3.Ipercromatismo4.Numero elevato di mitosi

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DisplasiaDisplasia



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Modificazioni morfologicheModificazioni morfologicheModificazioni morfologicheModificazioni morfologicheModificazioni morfologicheModificazioni morfologicheModificazioni morfologicheModificazioni morfologiche

1) Pleomorfismo di cellule e nuclei

- nuclei ipercromatici

- nuclei grandi

- distribuzione irregolare della cromatina

2) Elevato numero di mitosi

3) Figure mitotiche atipiche

4) Cellule giganti

5) Perdita della normale polarit

6) Alterata architettura tissutale

Modificazioni funzionaliModificazioni funzionaliModificazioni funzionaliModificazioni funzionaliModificazioni funzionaliModificazioni funzionaliModificazioni funzionaliModificazioni funzionali

Sintesi di proteine non

proprie di quel tessuto

(ormoni prodotti da cellule

tumorali di origine nonendocrina) o di quello stadio

differenziativo (antigeni

fetali)

AnaplasiaAnaplasia

Dedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamentoDedifferenziamento o mancanza di differenziamento



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Tumore anaplastico con

fuso tripolare

RabdomiosarcomaLeiomioma



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al tessuto dorigine


strutture atipiche.


pu anche regredire. Molte

mitosi, raramente anomale.



mitotiche anomale.








tanto meno differenziato il

tumore primario



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39

Tasso di crescita tumoraleTasso di crescita tumorale


FASE SUBMICROSCOPICA

aa


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La velocit di crescita di un tumore determinata da:

1. Frazione di cellule nel pool

replicativo (frazione di crescita)

2. Perdita delle cellule

TUMORE CLINICAMENTE EVIDENZIABILE

20%20%20%20%

Cellule nel pool replicativo hanno un tempo

di raddoppiamento inferiore non associato ariduzione della durata del ciclo, ma

determinato da deregolazione deicheckpoint aumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazione e

instabilitinstabilitinstabilitinstabilit geneticageneticageneticagenetica.

Cellule nel pool replicativo hanno un tempo

di raddoppiamento inferiore non associato ariduzione della durata del ciclo, ma

determinato da deregolazione deicheckpoint aumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazioneaumento di proliferazione e

instabilitinstabilitinstabilitinstabilitinstabilitinstabilitinstabilitinstabilit geneticageneticageneticageneticageneticageneticageneticagenetica.

Tasso

dicres

cita

Tasso

dicres

cita


40

F i h i fl i i lF i h i fl i i l


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La velocit di crescita correla con lanaplasia: la maggior parte dei tumorimaligni cresce pi rapidamente dei tumori benigni.

DifferenziazioneProliferazione

La velocit di crescita non costante, pu essere influenzata da:

apporto ematico, glucosio, ossigeno ormoni (i.e.leyomioma),

fattori di crescita

Fattori che influenzano positivamente laFattori che influenzano positivamente la

crescitacrescita


F i h i fl i lF tt i h i fl ti t l


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Apoptosi innescata dai meccanismi di salvaguardia della

normalit, ipossia, danno al DNA ect

Necrosi da anossia ( dovuta a: 1- massa tumorale troppoampia senza angiogenesi, 2- compressione del tumore

stesso) o causata da infiammazione. Immunitaantitumorale

Sensibilitaa chemioterapici

Cellule che si staccano dalla massa primitiva del tumore permetastatizzare

Fattori che influenzano negativamente laFattori che influenzano negativamente la

crescitacrescita



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al tessuto dorigine


strutture atipiche.


pu anche regredire. Rare figure

mitotiche anomale.



mitotiche anomale.








tanto pi anaplastico il

tumore primario



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Invasione locale e metastasiInvasione locale e metastasi



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Basalioma o carcinoma basocellulare.

Invasione localeInvasione locale



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MetastasiMetastasi



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ParenchimaParenchimaParenchimaParenchimaParenchimaParenchimaParenchimaParenchima: cellule neoplastiche. La classificazione dei tumori

si basa sulla componente parenchimale. StromaStromaStromaStromaStromaStromaStromaStroma di sostegno: composto da tessuto connettivo e vasi

sanguigni:

Lo stroma pu influenzare direttamente ed indirettamente lacrescita e la progressione tumorale

fibroblasti

miofibroblasti

cellule endoteliali cellule muscolari lisce

Componenti cellulari di un tumoreComponenti cellulari di un tumore

ncb1658-s3.aviCorso di Laurea in Fisioterapia 47

Cl ifi iClassificazione


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ClassificazioneClassificazione

48

Tissue of Origin Benign MalignantComposed of One Parenchymal Cell Type

Tumors of epithelial origin

Stratified squamous Squamous cell papilloma Squamous cell or epidermoidcarcinoma

Basal cells of skin or adnexa Basal cell carcinomaEpithelial lining of glands or ducts Adenoma Adenocarcinoma

Papilloma Papillary carcinomas

Cystadenoma Cystadenocarcinoma

Respiratory passages Bronchial adenoma Bronchogenic carcinoma

Renal epithelium Renal tubular adenoma Renal cell carcinoma

Liver cells Liver cell adenoma Hepatocellular carcinoma

Urinary tract epithelium (transitional) Transitional cell papilloma Transitional cell carcinoma

Placental epithelium Hydatidiform mole Choriocarcinoma

Testicular epithelium (germ cells) Seminoma

Embryonal carcinoma

Tumors of melanocytes Nevus Malignant melanoma

ORIGINE GHIANDOLARE

PRODUCONO PROIEZIONI

GRANDI MASSE CISTICHE

Neoplasia che forma una protrusione

macroscopicamente visibile sulla

superficie mucosa = POLIPO


Cl ifi iCl ifi i


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Tissue of Origin Benign Malignant

Composed of One Parenchymal Cell Type

Tumors of mesenchymal origin

Connective tissue and derivatives Fibroma Fibrosarcoma

Lipoma LiposarcomaChondroma Chondrosarcoma

Osteoma Osteogenic sarcoma

Endothelial and related tissues

Blood vessels Hemangioma Angiosarcoma

Lymph vessels Lymphangioma Lymphangiosarcoma

Synovium Synovial sarcoma

Mesothelium Mesothelioma

Brain coverings Meningioma Invasive meningioma

Blood cells and related cells

Hematopoietic cells Leukemias

Lymphoid tissue Lymphomas

Muscle

Smooth Leiomyoma Leiomyosarcoma

Striated Rhabdomyoma Rhabdomyosarcoma

Radice

SuffissoSuffisso



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Cl ifi iCl ifi i


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Tissue of Origin Benign Malignant

Composed of One Parenchymal Cell Type

More Than One Neoplastic Cell Type-Mixed Tumors, Usually Derived from One Germ Cell Layer

Salivary glands Pleomorphic adenoma (mixed tumorof salivary origin)

Malignant mixed tumor ofsalivary gland origin

Renal anlage Wilms tumor

More Than One Neoplastic Cell Type Derived from More Than One Germ Cell Layer-Teratogenous

Totipotential cells in gonads or inembryonic rests

Mature teratoma, dermoid cyst Immature teratoma,teratocarcinoma

Aspetto macroscopico di un teratoma cistico aperto dellovaio. Si noti la

presenza di peli, materiale sebaceo, denti.

Tumore misto della ghiandola paratiroide con cellule

epiteliali organizzate in dotti e stroma mixoide dinatura cartilaginea



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