APPUNTIDI

CHIMICA FARMACEUTICA

P f ll MProf. Antonello MaiDip. Studi FarmaceuticiUniversità “La Sapienza” Romapantonello.mai@uniroma1.it

Scoperta del “LEAD COMPOUND”

SCREENINGVALORIZZAZIONEDI INFORMAZIONISCREENING:

• Estensivo• Random

DI INFORMAZIONIBIOLOGICHE:

• Studio medicine indigene

APPROCCIORAZIONALE:

• Conoscenza • HTS• Intermedi e

sottoprodotti di

Stu o m c n n g n• Studio effetti biologici• Studio effetti secondari

dei farmaci

• Conoscenza eziologia della malattiaC sottoprodotti di

sintesidei farmaci

• Scoperta fortuita da prodotti industriali

• Conoscenza target

• “computer-aided drug design”

SCREENING

1. Estensivo: piccolo numero di molecole su uno studio farmacologico completofarmacologico completo

HEs.

NO

S

NClN

NCH3

Cl

CH3

FENOTIAZINEBENZODIAZEPINE

sintetizzate per errore e saggiate attività neurolettica scopertada s estensivo condotto su p gg

con s. estensivo dopo 5 anni da s. estensivo condotto su antistaminici sedativi

2. Random: gran numero di molecole su target (e attività) miratemirate

Es. •Antibiotici•Ciclosporina A (polipeptide ciclico screenato

•TAXOLO (Paclitaxel) (antitumorale)

p p p pcome potenziale antibiotico e scoperto ad attivitàimmunosoppressiva)•TAXOLO (Paclitaxel) (antitumorale)

CH

HN

O

HN

OCH3

N N

N NN

N

O

NEVIRAPINA (anti AIDS)N

PIRENZEPINA (antiulcera)

NEVIRAPINA (anti-AIDS)H3C

3. High Throughput Screening (HTS) automatizzato:moltissime molecole su diversi sistemi biologicig(soprattutto enzimi)

O

OHO

Es.LOVASTATINA (ipolipidemizzante)

OC2H5

O

CH3 CH3

H3C

O HN

O

N

NHN

HO

N

O

N

N

NH

N

HOO N

H

ASPERLICINA (inibitore CCK) INDOLIL-CARBOSSIAMIDIO

H

4. Intermedi o sottoprodotti di sintesi:

EEs.: CLORDIAZEPOSSIDO (ansiolitico)

HN

HN

N

NHCH3

ClO

N

Cl

NH2CH3

OCl

OO

NHCHN

NHCH3

Cl N

OCLORDIAZEPOSSIDO

ISONIAZIDE (antitubercolare), 1912-1945Es.N

S

NN

NH

O2S R S

N

NH

O2S

H

H2NH2N

SULFATIADIAZOLI SULFATIAZOLISULFATIADIAZOLI(antibatterici)

N SS

S

NN

H2NR H2N

S

NH

N R H2N NH

NH2

tiosemicarbazoni(promettente attività

antimicobatterica)

2-amminotiadiazoli R-CHO

antimicobatterica)

CHO CONHNH2 COOC2H5 COOH CH3

N N N N N

piridin-4-carbossialdeide

idrazide isonicotinica

etileisonicotinato

acidoisonicotinico

4-metilpiridina

VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONE BIOLOGICAVALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONE BIOLOGICA

1. Studio di medicine indigene:g

COOH

HO

OH

AC SALICILICO

NHO

H3CO CHININA, CHINIDINAAC. SALICILICO

N

2. Studio degli effetti biologici:E 1 Es. 1: trifoglio essiccato ---> emorragia letale allo stomaco

OH OH

O OO O O

DICUMAROLO

S

CH3

CUMARINAO O O

O

Es 2: Penicillina

O

NH

N

S CH3

COOHBENZIL-PENICILLINA

Es. 2: Penicillina

• Pasteur (1878): antagonismo tra 2 ceppi di microorganismi

H

O

• Roux-Duchesne (1897): “Contributo allo studio della competizione vitale tra microorganismi: antagonismo tra muffe e microbi”

• Fleming (1928)g ( )• Chain-Florey 1940: da studi sul LISOZIMA, antibiotico antimicrobico

che era creduto attivo contro le ulcere duodenali

3. Studio di effetti secondari dei farmaciEs 1Es. 1 Cl

NH

Cl

MOSTARDA AZOTATAAggressivo chimico nella Ia Guerra Mondiale in Europa ---> distrugge i globuli bianchiGuerra Mondiale in Europa distrugge i globuli bianchi

O

OH

HN CH3

Es. 2

β BLOCCANTI ( dil t t i) ( tii t i i)

CH3

R

β-BLOCCANTI (coronarodilatatori) ---> (antiipertensivi)O O

OH

NHH3C

OH

NHH3C

CH3

NH

CH3

H3C

analogo ciclico

O CH3

CH3

O CH3

CH3

O CH3

CH3

OH

NHH3C

O2NOH

N

NC OH

N

NC

O

COMPOSTO 1 COMPOSTO 2 CROMAKALIM

CH3

O

antiipertensivo ad attività

vasodilatatrice

COMPOSTO 2100 volte più

potente

CROMAKALIM3 volte più potente

attivatore canali del Ks ll fib ll l m s l periferica diretta:

no β-bloccante

sulla fibrocellula muscol. liscia delle arterie

ipopolarizz. ---> vasodilat.

HNCl α-agonista da usarsi come vasocostrittore nasale

o nel sapone da barba:

Es. 3

α2-agonista pre-sinaptico ===> ii i

N NH

Cl

o nel sapone da barba:

CLONIDINA

antiipertensivoCl

CONHNH2

Es. 4

N

INI (ISONIAZIDE) antitubercolare ---> solleva l’umore: IDRAZIDI ANTI-MAO

CH

O HN

NH

CH3

CH3

N

O HN

N O

N

NH

IPRONIAZIDE(antidepressivo) ISOCARBOSSIAZIDE

N OH3C

(antidepressivo) (antidepresivo)

Es. 5S S

N

CH3

N

N

H3C CH3 N CH3

PROMETAZINA (antiistaminico) ---> (sedativo) PROMAZINA

tii t i i / d ti

H3C

antiistaminico/sedativo

S

NClN

CLORPROMAZINAIMIPRAMINA N

CH3

CLORPROMAZINA(neurolettico)

IMIPRAMINA(antidepressivo triciclico)

N

H3C

CH3N

CH3

Es. 6O2S

NH2

O2S

N

Het

H2NH2N

NH

SULFANILAMIDE SULFAMIDICIantibatterici

eff. collater.: diuretici, ipoglicemizzantip g

O2S

NH

NH

O

CH3

NN

S SNH2

NH

H3C

O

TOLBUTAMIDE ACETAZOLAMIDEH3C

SO2

H

(ipoglicemizzante) (diuretico)

4. Scoperta fortuita da prodotti industrialiOE E O

NO2

O

NO2

N

SH2N

Es. 1 Es. 2 N

NH

HS

NITROGLICERINA

ONO2

NO2

2-amminotiazolo 2-mercaptoimidazoloON GL E N

esplosivovasodilatatore delle coronarie

N

NHS

NC2H5O

CARBIMAZOLO

NHS

CH3

TIAMAZOLO

NS

CH3S C2H5Es. 3CARBIMAZOLO

(antitiroidei)TIAMAZOLO

N SC2H5

C2H5

S

S

NC2H5

DIETILDITIOURAME (DISULFIRAM)antiossidante nell’industria della gomma

disassuefacente dall’alcool O Odisassuefacente dall alcoolH3C OH H3C H H3C OH

APPROCCIO RAZIONALE

Basato sulla conoscenza:1. delle alterazioni biochimico-metaboliche caratteristiche di determinate

condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della malattia e piùfrequentemente dei suoi sintomi più fastidiosi;

2 delle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target2. delle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati targetmacromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteinetrasportatrici);

3 della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici3. della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologicidei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversinel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel

di i icaso di enzimi.

Contributi essenziali da parte di:Biochimica fisiologia genetica biologia molecolare metodiche chimicoBiochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche chimico-fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X, scattering dineutroni), informatica.

ESEMPI:

A. Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson.I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo

%striato diventa il 20-40 % dei valori normali.HO NH2 HO NH2

HO HOCOOH

DOPAMINA(mediatore endogeno)non attraversa BBB

3,4 – DIIDROSSIFENILALANINA (L- DOPA)(precursore fisiologico della dopamina)

attraversa BBB

DOPA-decarbossilasi(DDC)(DDC)

BBB(barriera emato encefalica)

CERVELLO

DDC

SANGUE ETESSUTI

PERIFERICI

TRATTO GI

L - DOPA

1 %DDC

DOPAMINADDC DDCMAO

90% 9 %

DDCCOMT

CH3HN

NH2

OH

HO

HO NHNH2

COOH

3NH

OOHHO

HO

CARBIDOPAOH

BENSERAZIDE

inibitori DOPA-decarbossilasinon attraversano BBB

B. Scoperta degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina.

B. Scoperta degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE).

Dettagli biochimici del sistema renina-angiotensina noti dai primi anni ‘60.

angiotensinogeno chininogeno

renina ---> <--- callicreina

angiotensina I (10 AA)(inattiva)

bradichinina (9 AA)(potente vasodilatatore)

<------------ ACE ------------>

angiotensina II (8 AA)(vasocostrittore 40 volte

più potente di nor-adrenalina:

eptapeptide inattivo

p pstimola il rilascio di aldosterone)

TEPROTIDE (9 AA)primo inibitore noto di ACE ad attività antiipertensiva (1965)

pyro-Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OHprimo inibitore noto di ACE ad attività antiipertensiva (1965) non biodisponibile per via orale

O-N

RS-

N

R

O

O-

O

O

O-O O

O-

O OO-

O

i i di d i di i ibi i ACEO

ac. benzilsuccinicoinibitore carbossipeptidasi A

ipotesi di design di inibitori ACE

N COOH N COOH N COOHN COOH

N COOH

O

O

OHO

O

OH

H C H

O

O

OH

H CH3

N

O SHO SH

H3C HO

N-succinilprolina (330 μM)

OH3C H O

1(22 μM)

2(1480 μM)

3(0.20 μM)

CAPTOPRIL(0.023 μM)

C. Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H2.

Antistaminici classici (mepiramina) non antagonizzano la secrezione acidat i d IST tt l tt i l (Bl k t l 1964)gastrica da IST = nuova sottoclasse recettoriale (Black et al., 1964)

NH2 NH NH2

HNN

ISTAMINA

HNN NHsintesi di oltre 200

composti correlatiISTAMINAligando endogeno

agonista puro

composti correlati Nα-GUANILISTAMINA1° lead compoundagonista parzialeg p

Requisiti per attività antagonista:•anello imidazolico•catena alchilica n = 2-4 ( )

NH

catena alchilica n 2 4•gruppo finale protonabile (funzionalità amidinica) per leg. H bidentato con ossiacido

HNN

X( )n

Y

n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH3, CH3, NH2Tutti agonisti parziali

p g

( )n

NH HN NHCH3

HNN

X Y HNN S

BURIMAMIDE1° antagonista puro1° antagonista puro

non biodisponibile per os

HH3C

HNN

S

HN

S

NHCH3

H3C

METIAMIDE10 vv più potente

bi di ibil biodisponibile per ostossicità dovuta a residuo di tiourea

H C

HNN

S

HN

N-CN

NHCH3

H3C

CIMETIDINA1° anti-H2 approvato contro

l’ulcera peptica (1976)l ulcera peptica (1976)

D. Computer-aided drug design

Si utilizza un modello 3D sperimentale o ipotetico del sito di bindingdel target molecolare sviluppando nuovi ligandi mediante:- Ottimizzazione di ligando già notoOttimizzazione di ligando già noto- Ricerca nei database di strutture 3D di composti con caratteristiche stereoelettroniche ottimali per l’interazione- Progettazione “de novo” di ligandi specifici- Progettazione de novo di ligandi specifici

A. PROGETTAZIONE DIRETTA DI LIGANDO

B. PROGETTAZIONE INDIRETTA DI LIGANDODIRETTA DI LIGANDO

BASATA SU STRUTTURA 3D NOTA

INDIRETTA DI LIGANDOBASATA SU UN MODELLO3D DEL SITO DI BINDING

DEDOTTO DA ALTRI LIGANDIDEL SITO DI BINDING DEDOTTO DA ALTRI LIGANDIA STRUTTURA 3D NOTA

(AGONISTI O ANTAGONISTI)

LIGAND BASED DRUG DESIGN

STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN

LIGAND-BASED DRUG DESIGN

STRUCTURE-BASED DRUG DESIGN

• Isolamento e produzione su vasta scala di target (tecnologia: DNA ricombinante)

• Determinazione della sua struttura 3D attraverso:cristallografia a raggi Xtecniche NMRtecniche NMRscattering di neutroni

• Identificazione e caratterizzazione sito di bindingIdentificazione e caratterizzazione sito di bindingsterica (DOCK)elettrostatica (GRID)

• Determinazione della conformazione di binding di ligando noto

(AUTODOCK MACROMODEL)(AUTODOCK, MACROMODEL)• Ricerca o design di nuovi ligandi• Calcolo di energie di affinità (ΔG) e costanti di Calcolo di energie di affinità ( G) e costanti di

inibizione (Ki)

LIGAND-BASED DRUG DESIGN

•Impossibile isolare e/o produrre il target in quantità adeguate per risoluzione struttura 3Dg p

•Unici dati disponibili = dati di serie più o meno ampie di agonisti e antagonisti

Id ntifi i n d l f m f m d ll •Identificazione del farmacoforo o modello farmacoforico

•Mappatura del sito di binding cioè deduzione del modello Mappatura del sito di binding, cioè deduzione del modello 3D dello stesso

•Ricerca e design di nuovi ligandi•3D-QSAR (CoMFA)

Ottimizzazione del “LEAD COMPOUND” Ottimizzazione del LEAD COMPOUND

1. Principio di Isosteria2 Principio di Omologia lineare e ciclica2. Principio di Omologia lineare e ciclica3. Composti Viniloghi e Benzologhi4. Semplificazione e Complicazione Molecolare 4. Semplificazione e Complicazione Molecolare

(approcci disgiuntivi e congiuntivi)5. Distanze intramolecolari6. Raddoppiamento molecolare (farmaci gemelli)

Principio di Isosteria

Concetto base: introdurre nel lead compound modificazioni chimichet li h i d l tt i ti h t tt li tali che, pur variandone alcune caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne mantengano intatta la capacità di interagirecon il target biologico.

Nuovo composto = profilo farmacologico complessivo migliore

1918, Langmuir:

isosteri due molecole che contengono lo stesso numero e disposizionedi elettroni:

O2-, F-, Ne, Na+, Mg+2, Al+3 MOLECOLE MONOATOMICHECO, N2 MOLECOLE BIATOMICHECO N O MOLECOLE TRIATOMICHECO2, N2O MOLECOLE TRIATOMICHEClO4

-, SO4-2, PO4

-3 MOLECOLE POLIATOMICHE

1925, Grimm (legge dello spostamento dell’idruro):

l’aggiunta di un idrogeno ad un atomo conferisce al’aggregato la proprietà dell’atomo successivo nella tavola periodica:

n° elettroni gruppi isosteri isoelettronici

7 N CH

8 O NH CH2

9 F OH NH2 CH3

14 CH=CH N=N C=O

16 CH2-CH2 NH-NH S

36N N

NO

42

44

O NH

NH

O O

N NN

N

N

N

N

N NN44S S S

NS

1932, Erlemmeyer (ampliamento del concetto di isosteria):

Isosteri = atomi, ioni, gruppi funzionali o molecole che presentano lastessa configurazione elettronica ESTERNA

O S Se VI GRUPPO (6 elettroni nel guscio più esterno)

N P V GRUPPO (5 elettroni nel guscio più esterno)

C Si IV GRUPPO (4 elettroni nel guscio più C Si ( g pesterno)

Inclusi anche gruppi funzionali con marcate analogie chimico-fisiche:Inclusi anche gruppi funzionali con marcate analogie chimico fisiche:Cl, CN, SCN

Equivalente di anello: solo in composti ciclici S è isostere di CH=CHEquivalente di anello: solo in composti ciclici S è isostere di CH=CH

S

1951, Friedman (da isosteria a bioisosteria):

bioisosteri = gruppi o molecole aventi almeno una analogia chimica ofisica, che producono effetti biologici spiccatamente simili

NHR

O

NHR

O

Es. 1: entrambi Antiepiletticiisosteri e bioisosteri

HNR1

OO

R1

O

OSSAZOLIDINDIONI IDANTOINE

isosteri e bioisosteri

OSSAZOLIDINDIONI IDANTOINE

Es. 2:H2N H2N antimetaboliti

OHSO2

NH2

antimetabolitibioisosteri

O2

AC. P-AMINOBENZOICO SULFANILAMIDE

Es. 3:OHO OHO

NHO

H

O

GABA-agonisti:K i 4 t ttiH

N

H

GABA

N

H

ISOGUVACINA

N

H

THIP

-pKa circa = 4 per tutti-funzione basica protonabile-distanza intercarica = 5Å

GABA ISOGUVACINA THIP

Es. 4:

H2N

O

O

C H

H2N

HN

O

C2H5O

N

C2H5

C2H5

HN

N

C2H5

C2H5PROCAINA PROCAINAMIDEPROCAINAanestetico locale

PROCAINAMIDEantiaritmico

l isosteri classici non bioisosteri

Omologia lineare e ciclica

Serie omologa = insieme di composti che differiscono per una o piùunità metileniche (-CH2-) ed hanno differenze qualitative e/o

tit ti di tti ità f l iquantitative di attività farmacologica

A OMOLOGIA LINEARE (derivati monoalchilati)A. OMOLOGIA LINEARE (derivati monoalchilati)

R-X → R-CH2-X → R-CH2-CH2-X → … → R-(CH2)n-X

Es. 1:N

CH3Cl

CETILPIRIDINIO CLORURO (Cepacol)

tensioattivo cationico ad attività antisetticatensioattivo cationico ad attività antisetticaomologhi con n. di metileni <15 sono inattivi come germicidi

Es. 2: Analoghi della NOR-ADRENALINA

OH

N

H

RR recett. Eff.

ipertensivoEff.

ipotensivoR

HO

H α ++ -

Me α, β ++ -OH

Me α, β

Et α, β + +

n-Prop β - +

iso-Prop β - ++Esempio di inversionen-But β - ++

iso-But β - ++

pdi attività farmacologicain serie omologa

β

B. OMOLOGIA CICLICA (composti ciclopolimetilenici)

(CH2)nX (CH2)n+1

XNH

NH2

NH

N(CH2)nEs. 1:

serie omologa di compostiad attività antiipertensiva

H

NH

NH2

NH

N GUANETIDINAoptimum di attività antiipertensiva per n = 7

H 2 p p p

analoghi dell’ENALAPRILATO (ACE-inibitore)Es. 2:

(CH )

n IC50, nM2 19.000

(CH2)n

HOOC NH

N COOH

3 1.7004 195 4 8

HOOC NH

N

CH3

COOHHO

5 4.86 8.1

OCOOH

ENALAPRILATO

Es. 3: O O

OC2H5 OC2H5

N

CH3

N

H3C

MEPERIDINAanalgesico narcoticocon attività tossicomanogena

ETOEPTAZINAanalgesico narcoticoprivo di attività tossicomanogenacon attività tossicomanogena privo di attività tossicomanogena

OO

O2

OEs. 4:

O2S

NH

NH

H N

O2S

NH

NH

N

H2N

GLICICLAMIDEipoglicemizzante orale

H2N

TOLAZAMIDEipoglicemizzante oraleipoglicemizzante orale p g

esempio di omologazione + isosteria = aza-omologazione

C. OMOLOGIA LINEARE 2 (composti polimetilenici bifunzionali acatena aperta)p )

X-(CH2)n-Y X-(CH2)n+1-Y X = o ≠ Y

N N

H3C

H3C

CH2

CH

n COMPOSTI POLIMETILENICI BIS-AMMONICI(METONI)

CH3 CH3CH3 (METONI)

A partire da n = 1: attività bloccante dei recettori colinergicinicotinici deigangli del sistema nervoso autonomo (GANGLIOPLEGICA), che raggiungeil massimo per n = 6 (ESAMETONIO BROMURO, utilizzato come agenteipotensivo)ipotensivo).Da n = 7 in poi l’attività ganglioplegica diminuisce, per scomparire del tuttonegli analoghi superiori, nei quali compare una nuova attività di blocco deinegli analoghi superiori, nei quali compare una nuova attività di blocco deirecettori colinergici nicotinici a livello della placca motrice (CURARO-MIMETICA), che raggiunge il suo culmine per n = 10 (DECAMETONIOIODURO, bloccante neuromuscolare utilizzato come succedaneo della d-tubocurarina per indurre rilassamento muscolare nell’anest. chirurgica)

H3C N

CH3Br Br

H3C

I I

N

CH3

CH3N

CH3

H3C

NCh3

CH3

N

CH3

H3CCH3

CH3

ESAMETONIO BROMUROganglioplegicoantiipertensivo

DECAMETONIO IODUROcuraromimetico

rilass muscolatura scheletrantiipertensivo rilass. muscolatura scheletr.

Vinilogia e benzologia (Principio di Angeli)

Due sostituenti X e Y posti in posizione orto o para di un anello benzenicoDue sostituenti X e Y posti in posizione orto o para di un anello benzenico,oppure separati tra loro da catene insature (doppi legami coniugati) si comportano in genere come se fossero direttamente uniti tra loro

X-Y → X-CH=CH-YX-Y → X

Y

YXX YX

Es. 1:OCH3

OCH3

X =

N

NH3COOCH3

NH

OCO-X

RESERPINA

OCH3

OCH3

H3COOCOCH3

Alcaloidi naturali della Rauwolfia

OCH3

OCH3

RESCINAMINAAlcaloidi naturali della Rauwolfia Serpentina ad azione ipotensiva e neurolettica

Es 2:Es. 2:

COOC2H5 vinilogo ad azionepiù breve perché

COOC2H5

N

più breve perchémeno stabile

N

CH3

MEPERIDINA (analgesico narcotico)

CH3

vinilogo della meperidina

Es. 3: vinilogo dell’ACETILCOLINAH CO

H3C

O

ON

H2C CH3

CH3O

N

H2C CH3

CH3

O

H3C

ACETILCOLINA (Ach) vinilogo dell’Ach

composto attività nicotinica

attività muscarinica

sensibilità alla Ach-esterasi

Ach + + sensibileAch + + sensibile

vinilogo + - insensibile

Es. 4: H2N

NH

H2N NH2

(compostiSO2

NH2

SO2

SULFANILAMIDEtib tt i

DAPSONE (DDS)

(compostibenzologhi)

antibatterico antileproticoEs. 5: O C2H5

OC2H5

H N

NH

NC2H5

H2N

NH

N C2H5

H2N

PROCAINAMIDE cicloviniloghi della procainamide

attività anestetica attività composto attività anestetica locale

attività antiaritmica

procainamide 1 1

ciclovinilogo orto 0 0.17

ciclovinilogo meta 47 0ciclovinilogo meta 47 0

ciclovinilogo para 35 0

Semplificazione e Complicazione molecolare(Approccio disgiuntivo e congiuntivo)(Approccio disgiuntivo e congiuntivo)

A. SEMPLIFICAZIONE MOLECOLARE

HO MORFINAanalgesico narcotico

O

g

inconvenienti ed eff. collaterali:-depressione del respiro

N

HO

CH3

pr ss on r sp ro-azione stupefacente-dipendenza fisica e psichica

NH

O

NH NH

fNH

NH2

epossimorfinano morfinanobenzomorfano 4-fenil-

piperidinefenil-alchil-

ammine

NH3C

NCOOCH3

O

COCAINAanestetico localestimolante il CNSO

O

stimolante il CNS

NH3C

CH3

H3C EUCAINA AO

3

H3C

CH3

EUCAINA Aanestetico locale

OCOOCH3

NH

ON

C2H5

NH2

PROCAINAanestetico locale

OC2H5

B. COMPLICAZIONE MOLECOLARE

S

NH

S

NH

H

H

NH

NH

N S

H

N S

PETT forma conformazionalm. ristrettad i PETTPETT

anti-HIV-1 dei PETT

OHO OHON

HOOHO

O

N

HN

H

N

H

N

H

HN

H

GABA ISOGUVACINA THIPpotente GABA agonista

AC. 4-AMMINO-CROTONICO

Distanze intramolecolariOCH

N O

CH3H OCH3

D TUBOCURARINA

ON

D-TUBOCURARINAcurarizzante naturale

DECAMETONIOi t

H3CO HO H3C CH2

H C

CH3CH3 curarizzante

SUSSAMETONIO

NH3C

H3C

H3C

N3

CH3

CHO SUSSAMETONIO (SUCCINILCOLINA)

curarizzanteNH3C

H3CO

O

N

CH3CH3

CH3

O

H3C O

NH3C

H3CN

CH3

CH3

CH

ESAMETONIOganglioplegico

N

H3C

CH2

14,5 Å

ESTRADIOLO

OHCH3

ESTRADIOLOormone naturale estrogeno

TRANS DIETILSTILBESTROLO

HO

OHCH3

TRANS-DIETILSTILBESTROLOestrogeno di sintesi

HO H3C CH3

CIS-DIETILSTILBESTROLOinattivo

HO

CH3

OHOH

14,5 Å

Raddoppiamento Molecolare (Farmaci Gemelli)

H3C

O

ON

H2C CH3

CH3

O

ON

H2CCH3

CH3

O

N

H2C CH3

3

O

ON

H CCH3

CH3

H3C O CH3

ACETILCOLINA (2 molecole)li i

O H3C 3

SUCCINILCOLINAicolinergico curarommetico (pseudo-

raddopiam.)OO O

S

NH2

H2N

O

SO

H2N

S

NH2

OH2N

NH2

DAP ONESULFANILAMMIDE (2 molecole)antibatterico

DAPSONEantileprotico

O O

NH2H2N

PENTAMIDINA NhNH PENTAMIDINAintercalante il DNA

tripanocida

N

H2NNH

N

NH

N

( )n

NH2

NH

H NH

BIS BENZOIMIDAZOLIBIS-BENZOIMIDAZOLIintercalanti il DNA

max affinità per DNA = n num. pari