2005 gubbio, workshop interattivo, la stimolazione cardiaca convenzionale e quella multisito
-
Upload
centro-diagnostico-nardi -
Category
Health & Medicine
-
view
64 -
download
1
Transcript of 2005 gubbio, workshop interattivo, la stimolazione cardiaca convenzionale e quella multisito
“ “ Stimolazione Convenzionale e Multisito “ Stimolazione Convenzionale e Multisito “ Gubbio 2005 Gubbio 2005
Stefano Nardi, MD
AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIAZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLAREDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLARE
STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIASTRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIASTRUTTURA SEMPLICE DI ARITMOLOGIA STRUTTURA SEMPLICE DI ARITMOLOGIA LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE
Fibrillazione Atriale Cronica Fibrillazione Atriale Cronica o Atrio Silenteo Atrio Silente
Fibrillazione Atriale Cronica Fibrillazione Atriale Cronica o Atrio Silenteo Atrio Silente
Tachiaritmie AtrialiTachiaritmie AtrialiIntermittentiIntermittenti
Tachiaritmie AtrialiTachiaritmie AtrialiIntermittentiIntermittenti
Pacing VentricolarePacing Ventricolare
Normale o bradicardia sinusale Normale o bradicardia sinusale Normale o bradicardia sinusale Normale o bradicardia sinusale
La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?
DDDRDDDR DDDRDDDR DDDDDD DDDDDD
AAIR AAIR AAIR AAIR AAI AAI AAI AAI
La Frequenza cardiaca La Frequenza cardiaca incrementa incrementa
adeguatamenteadeguatamentecon l’esercizio?con l’esercizio?
Sincronia Sincronia AVAV
SS
NN
NN
SS
NN
SS
AnormaleAnormaleAnormaleAnormale
La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?La Conduzione AV è adeguata ?SS
NN
La Frequenza cardiaca La Frequenza cardiaca incrementa adeguatamenteincrementa adeguatamente
con l’esercizio?con l’esercizio?
SS NN
DDD(R)* DDD(R)* DDI(R)DDI(R)
DDD(R)* DDD(R)* DDI(R)DDI(R)
DDDR* DDDR* DDIRDDIR
DDDR* DDDR* DDIRDDIR
VVI o VVI o VVIR VVIR VVI o VVI o VVIR VVIR
La Frequenza cardiaca La Frequenza cardiaca incrementa adeguatamenteincrementa adeguatamente
con l’esercizio?con l’esercizio?
Qual è la condizioneQual è la condizione dell’atrio?dell’atrio?
* = Con algoritmo di cambio di modo automatico in caso di SVT* = Con algoritmo di cambio di modo automatico in caso di SVT
Albero decisionale del modo di stimolazione ottimale
• Alterata MECCANICA Ventricolo Sinistro • La maggioranza dei pazienti (~77%) con SSS,
compresi quelli CHF conduzione AV intatta e QRS stretto (attivazione ventricolare normale).6
• RVA pacing simula LBBB, con un conseguente QRS allargato, desincronizzazione ventricolare, ed alterazione struttura e funzione ventricolare.6,7
• Desincronizzazione “forzata” per RVA pacing aumenta il rischio di FA, CHF & decesso.1,4-6
Danish II Trial1
AAI(R) vs DDD(R) con AV corto vs DDD(R) con AV lungo
CTOPP Trial4
DDD(R) or AAI(R) vs VVI(R)
DAVID Trial5
DDD(R) vs VVI ICDs
MOST Substudy6
DDDR vsVVIR
Ospedaliz. per HF
Non specificatamente misurata; lo studio indica che un’alta % di stim.RV riduce la funzione LV
Non misurata 1 anno senza eventi (decesso o osped.per HF) era peggiore nel gruppo DDDR con %VP > 40%
Incremento di 2.6 volte del rischio quando %VP > 40%
(gruppo DDDR)
Performance Emodinamica
La stim. DDDR a lungo termine provoca dilatazione LA e un’alta % di stim.RV riduce la funzione LV
Pazienti con intatta funzione LV, storia negativa per MI o CAD traggono il maggior beneficio dalla stimolazione fisiologica
Non misurata Supporta la conclusione che la dissincronia V imposta dalla stimolazione V destra può essere deleteria in pazienti con ridotta funzione del ventricolo sinistroIncidenza di
AFL’assenza di AF ai controlli è significativamente migliore con la stimolazione AAIR (p = 0.03); 17% stim. RV nel gruppo DDI-R
La stimolazione fisiologica riduce la probabilità di sviluppare AF cronica
Non misurata Rischio aumentato linearmente dell’1% per ogni 1% di aumento della stim.V(fino all’ ~ 85%)
0
1
2
3
4
0 20 40 60 80 100Cum % VP
Ris
k of
AF
rela
tive
to
DD
DR
pat
ient
wit
h Cu
m%
VP=
0
0
1
2
3
4
0 20 40 60 80 100Cum % VP
Ris
k of
AF
rela
tive
to
VVIR
pat
ient
wit
h Cu
m%
VP=
0
Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937
Sottostudio MOSTMOST: la % cumulativa di stimolazione ventricolare predice lo sviluppo di FA• Il rischio di FA aumenta linearmente con la %
cumulativa di stim.V, fino a circa 80-85% sia nel gruppo DDDR che in quello VVIR
• Il rischio di AF è ridotto dell’ 1% per ogni 1% di diminuzione del Cum %VP nel gruppo DDDR.
Rischio Relativo - Studio MOST
Sottostudio MOST: DDDR vs VVIR, %VP e rischio di prima osped. per HF
• Il RISCHIO RELATIVO RISCHIO RELATIVO per la prima osped. per HF è sempre maggiore per pazienti VVIR rispetto a DDDR, indipendentemente dalla % di stimolazione
0
2
4
6
8
10
12
0-20 20-30 30-40 > 40
Cum% VP
Ris
k o
f H
FH
DDDRVVIR
Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937
Rischio Relativo - Studio MOST
0
1
2
3
4
5
6
7
0 20 40 60 80 100Cum% VP
Ris
k o
f H
FH
re
lati
ve
to
DD
DR
pa
tie
nt
wit
h C
um
%V
P=
0
Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937
Sottostudio MOST: modo DDDR, % cumulativa di stim.V e rischio di prima ospedalizzazione per CHF.• Il rischio di ospedalizzazione per HF aumenta tra
0% e 40% di Cum VP, ma il rischio si stabilizza sopra il 40% di Cum VP
• Il rischio è ridotto a circa il 2% se VP è minimizzata
Rischio Relativo - Studio MOST
0
1
2
3
4
5
6
7
0 20 40 60 80 100Cum% VP
Ris
k o
f H
FH
re
lati
ve
to
DD
DR
pa
tie
nt
wit
h C
um
%V
P=
0
Sweeney MO, et al. Circulation 2003;23:2932-2937
Sottostudio MOSTMOST: modo DDDR, Cum %VP e rischio di prima ospedalizzazione per HF Quando stimolazione V > 40%: Il rischio relativo per i pazienti rimane pressochè costante e aumenta di 2.6 volte rispetto a pazienti con stimolazione V > 40%
(es. con stim.V al 45% si ha lo stesso rischio relativo di 65%)
• Quando stimolazione V < 40%:Per ogni 10% di riduzione nella % di stimolazione V.
c’è una diminuzione relativa del 54% del rischio di prima ospedalizzaz.per HF
Rischio Relativo - Studio MOST
• il modo DDD/R è migliore del VVI/R per gli esiti clinici a lungo termine6
– riduzione del rischio relativo per incidenza di AF
– riduzione del rischio relativo per ospedalizzazione per scompenso cardiaco
• la stimolazione “fisiologica” AAI/R è migliore della stimolazione DDD/R quando la % di stimolazione è alta.1,6
Incidence of Heart FailureA
nnua
l Rat
e pe
r 1
000
30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89
Age
Ho KL et al. JACC 1993
0
5
10
15
20
25
30
menwomen
Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
NYHA CLASS
Ann
ual s
urvi
val (
%)
Hos
pita
lizat
ions
/ y
ear
100
75
50
25
0I II III IV
1
10Survival
Hospitalization
.1
Hospitalization / NYHA-class
Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
StrokeVolume
Preload Afterload
Contractility
Cardiac Output
Heart Rate• Synergistic LV Contraction• Wall Integrity• Valvular Competence
Determinants of Ventricular Function: Review
Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
Volume Volume OverloadOverload
Pressure Pressure OverloadOverload
Loss of Loss of MyocardiumMyocardium
Impaired Impaired ContractilityContractility
LV Systolic DysfunctionEF < 35%
↓↓ Cardiac Cardiac OutputOutput
Hypoperfusion Hypoperfusion
↑↑ End Systolic Volume End Systolic Volume
↑↑ End Diastolic Volume End Diastolic Volume
Pulmonary Congestion Pulmonary Congestion
LV Systolic DysfunctionConventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
1 Framingham Heart Study (1948 – 1988) in Atlas of Heart Diseases.2 American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update.
CHF Patients Survival ResultsCHF Patients Survival Results11
1009080
70
605040
3020100
Prob
abili
ty o
f su
rviv
al, %
Men (Men (n n = 237)= 237)Women (Women (nn = 230) = 230)
Time after CHF diagnosis, years0 2 4 6 8 10
80% of men and 70% of women who have CHF will die within 8
years.2
80% of men and 70% of women who have CHF will die within 8
years.2
Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
• Reduced LVEF remains the single most important risk factor for overall mortality and SCD.1
• Increased risk is measurable at LVEF 30%, but a LVEF < 30% is the single most powerful independent predictor for SCD.2
1Prior SG, Aliot E, Blonstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, Vol. 22; 16; August 2001.2 Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death, in Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Heart Disease, A textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. 2001. W.B. Saunders, Co., p. 895.
Relationship of SCD Relationship of SCD and LV Dysfunctionand LV Dysfunction
Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
Prognosis with Ventricular Dyssynchrony
Long-term (45 Mo) Survival
34%
49%
QRS < 120 ms
QRS > 120 ms
Iuliano et al. AHJ 2002N=669
P < 0.0011 Year Survival
11%
16%
QRS < 120 ms
QRS > 120 ms
P < 0.001
Baldasseroni S. EHJ 2002 N=5,517
Conventional & Multisite Pacing Conventional & Multisite Pacing
Prevalence of Ventricular Prevalence of Ventricular Dyssynchrony in HFDyssynchrony in HF
Left Bundle Branch Block More Prevalent with Impaired LV Systolic Function
38%
24%
8%
Moderate/SevereHF (2)
Impaired LVSF(1)
Preserved LVSF(1)
1. Masoudi, et al. JACC 2003;41:217-232. Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660-7
Deleterious Effects of Ventricular Dyssynchrony on Cardiac Function
Reduced diastolic filling time 1 + Weakened contractility 2 + Protracted mitral regurgitation 2 + Post systolic regional contraction 3 =
Diminished stroke volume 1. Grines CL, et al Circulation 1989 2. Xiao HB, et al Br Heart J 1991 3. Søgaard P, et al. J Am Coll Cardiol 2002
Courtesy of Ole-A. Breithardt, MD
PressurePressuremmHgmmHg100100
5050
Ventricular pressure curve
Ventricular Ventricular FillingFilling
IVCTIVCT EjectionEjection IVCTIVCTtimetime
What Happens in the LV?What Happens in the LV?
timetime
PressurePressuremmHgmmHg100100
5050Mitral Mitral closureclosure
Aortic Aortic openingopening
Aortic Aortic closureclosure
Mitral Mitral openingopening
What Happens with the Valves?What Happens with the Valves?
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
the Cardiac Cycle
the Cardiac Cycle time
PressuremmHg100100
5050
Systolic BP
Diastolic BP
What Happens in the Aorta?
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
time
PressurePressuremmHgmmHg100100
5050
Left atrium
AortaAorta
Left ventricleLeft ventricle
the Cardiac Cycle
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Volume
PressuremmHg
a
b
cd
Stroke Volume
What is a Pressure-Volume Loop?
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
LBBB
LABB +Incomplete LBBB
NO LBBB
25.2%
67.9.%
6.9%
0
2000
4000
6000
8000
5517
3476
1771
TOTAL POPULATION
NO LBBB
LBBB + LABB +imcomplete LBBB
n°
Prevalence of wide QRS and LBBB in the Study population (N°=5517)
INCHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
%
Mortality rate in patients with or without LBBB
0
5
10
15
20
25
301 Year-Mortality
Total Sudden Death
LBBBNo LBBB
Study population
11.9
16.1
10.5
5.5 4.97.3
p<0.001
p<0.001
No LBBBUnadjusted 1
Adjusted 1
RR of Total Death
No LBBB
Unadjusted 1
RR of Sudden Death
Adjusted 1
1.70(1.34-2.21)
1.36(1.15-1.61)
LBBB
1.58(1.21-2.06)
LBBB
1.34(1.05-1.42)
INCHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Witch is the prognostic value of QRS width ?
• VEST study analysis
• NYHA Class II – IV pz
• 3,654 ECGs digitally scanned
• Age, creatinine, LVEF, heart rate, and QRS duration found to be independent predictors of mortality
• Relative risk of widest QRS group 5x greater than narrowest
60%
70%
80%
90%
100%
0 60 120 180 240 300 360Days in Trial
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
QRS Duration (msec)
<9090-120
120-170170-220
>220
Adapted from Gottipaty et al. JACC 1999; 33(2):145A (abstract 847-4)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CHF Population
6.5 Mio
NYHA III + IV (30 - 35%)
1.95 Mio
Wide QRS (10 - 30%)
Resynchronization Rx Target Population:195’000
650’000
Incidence = 580’000 (9.0%)Mortality = 300’000 (4.6%)
CHF Population in EuropeCHF Population in Europe
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Frank-Starling Mechanism
a. At rest, no HFb. HF due to LV systolic dysfunctionc. Advanced HF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Pressure-Volume Loop Varying the PreloadPRESSUREPRESSURE
VOLUMEVOLUME
AA
The Frank-Starling law reflects that increased diastolic volume (preload) results in:
1. More tension development
2. Greater stroke volume
ESV constantESV constant
BB CC
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
PRESSUREPRESSURE
VOLUMEVOLUME
1122
33
EDV constantEDV constant
ESPVRESPVR
Pressure-Volume Loop Varying the Afterload
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
PRESSUREPRESSURE
VOLUMEVOLUME
ESPVR-2
ESPVR-2
1. Stroke volume increases1. Stroke volume increases
2. End-systolic volume decreases2. End-systolic volume decreases
The slope of this almost linear The slope of this almost linear relation responds to changes of relation responds to changes of the cardiac contractile state:the cardiac contractile state:
an increase in contractility an increase in contractility increases the slopeincreases the slope
PV Loop Varying the contractilityCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Poor Quality of Life for HF patients Overall perception of health
3645
554848
525658
70
Heart Failure NYHA Class IV
Heart Failure NYHA Class III
Heart Failure NYHA Class II
Chronic Bronchitis
Valve disease symptomatic
AF symptomatic
Angina
Depression
General population
Adjusted SF 36 means Hobbs FDR, et al. Eur Heart J 2002
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Sinusnode
AVnode
Bundlebranch or
diffuse block
Delayed conduction
• Delayed AV sequence
• Mitral regurgitation
• Decreased filling time
Delayed Ventricular ActivationDelayed Ventricular Activation
What is abnormal in the HF pts?What is abnormal in the HF pts?Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
SinusSinusnodenode
AVAVnodenode
BundleBundlebranch orbranch or
diffuse blockdiffuse block
Delayed conductionDelayed conduction• Abnormal RV-LV
sequence• Abnormal LV activation
sequence• Segmentary dyskinesia• Aggravation of mitral
regurgitation• Disynchrony of RV and
LV filling flows
Ventricular ContractionVentricular Contraction
What is abnormal in the HF pts?What is abnormal in the HF pts?Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Sinusnode
AVnode
Bundlebranch or
diffuse block
Delayed conduction
• Delayed AV sequence
• Mitral regurgitation
• Decreased filling time
Delayed Ventricular ActivationDelayed Ventricular Activation
What is abnormal in RVA pacing What is abnormal in RVA pacing Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
SinusSinusnodenode
AVAVnodenode
BundleBundlebranch orbranch or
diffuse blockdiffuse block
Delayed conductionDelayed conduction• Abnormal RV-LV
sequence• Abnormal LV activation
sequence• Segmentary dyskinesia• Aggravation of mitral
regurgitation• Disynchrony of RV and
LV filling flows
Ventricular ContractionVentricular Contraction
What is abnormal in RVA pacingWhat is abnormal in RVA pacingCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Optimizes AV contraction sequence
• Reduces pre-systolic mitral regurgitation
• Improves atrial preloading of the ventricle
• Increases filling time
Mechanism I:Mechanism I:Atrio-Ventricular SynchronyAtrio-Ventricular Synchrony
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
What does pacing changeWhat does pacing change??
OAVD Restores AV Synchrony
PP RR
INTRINSICINTRINSICAorticAortic
pressurepressure
LVLVpressurepressure
PPPP
PeakPeakatrial systoleatrial systole
Start ofStart ofLV systoleLV systole
DiastolicMitral
Regurgitation
MaximumEffective Preload
PP VV
PACEDPACEDPPPP
SynchronizedSynchronizedLV and atrialLV and atrial
systolessystoles
Auricchio et al, PACE 1998
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Optimizes ventricular activation
• Increases pumping effectiveness
• Reduces regional wall stress
• Decreases mitral regurgitation
• Resynchronizes ventricular filling flows
• Decreases filling pressures
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Mechanism II:Mechanism II:Ventricular CoordinationVentricular Coordination
What does pacing changeWhat does pacing change??
LV Conduction Delay: Fusion of E- and A- Waves
Surface ECG
Spectral Doppler Fused E & A waves
Aortic Flow
Fused E & A waves
PR
LVFTLVFT
Aortic Flow
PR
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Synchronizing the Ventricles: Separation of E- and A- Waves
Surface ECG
IVRT IVRT
A-waveA-wave
Aortic Flow
E-waveE-waveSpectral Doppler
PR PR
LVFTLVFT
Aortic Flow
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• WHO? Only EKG criteria ?
• WHEN? Which NYHA class ?
• WHERE? RV+LV / LV ?
• WHY? Symptoms / Mortality ?
VENTRICULAR RESYNCHRONIZATION: KEY QUESTIONS
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
LV Lead Implant Historical Evolution
• Thoracic epicardial LV lead - 1994 1
• RV lead adapted for transvenous LV implant - 1996 2
• CS lead adapted for transvenous LV implant -1997 3
• Special designed transvenous LV lead - 1998 4
• Guiding catheter sheath for LV lead delivery -1998 5
1. Bakker et al. PACE 1994; 2. Cazeau et al. PACE 1996; 3.Daubert et al. PACE 1997; 4. Gras et al. PACE 1998 5. Lurie et al. Circulation 1998
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Blanc et al., Circulation 1997 23 pts mean ± SD
90
100
110
120
130
140
150
SYSTOLIC SYSTOLIC Blood PressureBlood Pressure
RVARVA LV BVRVORVOBASBAS
mm
Hg
mm
Hg
p<.01 p<.03
0
10
20
30
40
Pulmonary Capillary Pulmonary Capillary Wedge PressureWedge Pressure
RVARVA LV BVBVRVORVOBASBAS
p<.01 p<.01
Acute studies
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Kass, Circulation 99
% C
hang
e%
Cha
nge
RVSRVS LVSLVS
SYSTOLIC PressureSYSTOLIC Pressure
0
2
4
6
8
10
RVSRVS LVSLVS
Max LV Dp/DtMax LV Dp/Dt
0
10
20
30
40
meanmean±±SDSDLBBBRBBB
p<.05p<.05
p<.01p<.01
p<.01p<.01nsns
Acute studies
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Kass et al, Kass et al, Circulation 99Circulation 99
IntrinsicIntrinsicPacedPaced
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120RV SeptumRV Septum
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120BiventricularBiventricular
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120RV ApexRV Apex
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120LV FreewallLV Freewall
LV Volume LV Volume (mL)(mL)
LV P
ress
ure
LV P
ress
ure
(mm
Hg)
(mm
Hg)
LV P
ress
ure
LV P
ress
ure
(mm
Hg)
(mm
Hg)
LV Volume LV Volume (mL)(mL)
Acute studies
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Short term effects Short term effects RESULTSRESULTS
•WIDE variability in a board spectrumWIDE variability in a board spectrum•IMPROVEMENT of Systolic Function IndexIMPROVEMENT of Systolic Function Index•Similar effects on GLOBAL systolic function Similar effects on GLOBAL systolic function with LV and BV CONFIGURATIONwith LV and BV CONFIGURATION•BV CONFIGURATION better on regional systolic BV CONFIGURATION better on regional systolic functional index (PW-DTI)functional index (PW-DTI)•NO effects on DIASTOLIC functionNO effects on DIASTOLIC function•Haemodinamic effect related to OAVDHaemodinamic effect related to OAVD•QRS effects not always related to QRS effects not always related to Haemodinamic effectHaemodinamic effect
InSync Italian Registry
QRS duration (msec) 172+32Ejection fraction (%) 25+7LV end Diast. Diameter (mm) 71+9NYHA functional class 3,15+0,616 min walking test (m) 269+142Chronic Atrial Fibrillation 17,4%
190 patients M= 82,8%; Age= 68+ 8ETIOLOGY: Ischemic 46,6%; Idiopatic 37,9%; Other 15,5%
InSyncItalianRegistry
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
InSyncItalianRegistry
M. Zardini et al, Eur Hear 2000
LVEF %
0
10
20
30
40
BASELINE FOLLOW-UP
%
6m HWT
0
100
200
300
400
500
BASELINE FOLLOW-UP
m
NYHA class
0
1
2
3
4
BASELINE FOLLOW-UP
QOL Score
0
10
20
30
40
50
60
70
80
BASELINE FOLLOW-UP
p < .0001
p < .0001 p < .0001
p < .0001
Clinical OutcomeCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Myocardial Performance Index (MPI) Myocardial Performance Index (MPI) measurementmeasurement
E E AA E E AA
Mitral flowMitral flow
ICTICT IRTIRTETETAortic flowAortic flow
ICT: isovolumetric contraction timeET: ejection time
IRT: isovolumetric relaxation time
ICT+IRT = MPIICT+IRT = MPIETET
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Echocardiographic evaluation of Echocardiographic evaluation of the effect of biventricular pacingthe effect of biventricular pacing
MC Porciani et al, Eur Heart J Supplements, Vol. 2 (Suppl J) October 2000
LMPILMPI
RMPIRMPI
Baseline Follow-up p<Baseline Follow-up p<
(vs. baseline)(vs. baseline)
1.2 ± 0.671.2 ± 0.67
1.35 ± 0.761.35 ± 0.76
0.8 ± 0.50.8 ± 0.5
0.81 ± 0.390.81 ± 0.39
0.0090.009
0.040.04
InSyncItalianRegistry
Auricchio et al., NASPE ‘99
PATH-CHF: Inclusion Criteria (42 pts)
• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III (> 6 months) or NYHA IV• Optimal individual drug therapy • QRS duration >120 msec • PR Interval >150 msec• Sinus rate > 55 bpm• No conventional pacemaker indication
PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• First controlled, single blinded, randomized and with cross-over technique clinical study
1. best unichamber site (haemodinamic effects)2. Optimal atrio-ventricular delay (OAVD)3. Long term clinical efficacy • Three different configuration (A-RVA, A-LV
e A-BVP) • “Acute” haemodinamic evalutation of best configuration
(unichamber or BVP)
PATH-CHF PATH CHF
4 weeks
4 weeks
One Year
4 weeks
Acute Testing at Implant
Randomization Prior to Discharge
Pre-OP Evaluation
Best Unichamber Biventricular
No Pace No Pace
Biventricular Best Unichamber
Best Chronic Pacing Mode
FlexStim
PATH CHF:Study Design PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
325
350
375
400
425
450
475
pre-implantn=20
4 weeksn=20
8 weeksn=20
12 weeksn=20
6 monthsn=20
12 monthsn=20
Mete
rs
Long Term Benefit: Six-Minute Walk
PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Auricchio et al., NASPE ‘99
0
10
20
30
40
50
60
pre-implantn=20
4 weeksn=20
8 weeksn=20
12 weeksn=20
6 monthsn=20
8 monthsn=20
10 monthsn=20
12 monthsn=20
Min
nes
ota
Sco
re
Long Term Benefit: Quality of Life
PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Auricchio et al., NASPE ‘99
Long Term Benefit: Peak Oxygen Uptake
0.9
1
1.1
1.2
1.3
1.4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Months
Peak
VO2
(l/min)
n = 15n = 15
PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Auricchio et al., NASPE ‘99
Hospitalization for HF
Mean Mean ±± SEM SEMN N == 16 16
0
10
20
30
40
da
ys
of
ho
sp
ita
liza
tio
n
1 Year1 YearPre-ImplantPre-Implant
1 Year1 YearPost-ImplantPost-Implant
P P == .003 .003
PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MUSTIC: Inclusion Criteria (67 pts)
• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III • Optimal individual drug therapy • LBBB and QRS duration >150 msec • LVEF<35% and LVEDD>60mm• 6-MWT<450m• SR & no conventional pacemaker indication
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MUSTIC study : Results
Results Active pacing
Inactivepacing
p
6-min w (m) 399 ± 100 326 ± 134 .0001QOL score 29.6 ± 21.3 43.2 ± 22.8 .0002VO2 (ml/min/Kg) 16.2 ± 4.7 15 ± 4.9 .02
67 pts, mean age 64 yrs, mean LVEF 23%, mean QRS width 177 ms, NYHA III
S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE Inclusion Criteria (571 pts)
• Moderate or severe heart failure NYHA Class III or NYHA IV
• Stable optimal HF medical therapy regimen for≥1mo– Diuretic (93-94%)– ACE-I or ARB (90-93%), if tolerated– β-blocker (55-62%) - stable regimen for ≥ 3 months
• QRS duration ≥130 msec • LVEF ≤ 35% or LVEDD ≥ 55mm (echo measure) • Sinus rate > 55 bpm• 6 MWT<450m
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
Study DesignPre-dischargePre-discharge
Random-Random-izationization
ControlControl
CRT CRT
CRT CRT Double-Double-BlindBlind
BaselineBaseline SuccessfulSuccessfulImplantImplant
——6 Months—6 Months—
≤≤ 1 week1 week
MIRACLECardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Primary Efficacy NYHA Functional Class Quality of life (Minnesota Living with HF) 6-minute Walk Distance
• Secondary Efficacy Included VO2 peak, Exercise Time, LVEF, LVEDD, MR, QRS Duration, Clinical Composite Response
• Other Protocol Specified Endpoints Death or Worsening Heart Failure (Safety) # Days Spent in Hospital (Health Care Utilization)
OMTOMT
Completed 6-MonthCompleted 6-MonthFollow-upFollow-up(n = 201)(n = 201)
Completed 6-MonthCompleted 6-MonthFollow-upFollow-up(n = 215)(n = 215)
16 Death 122 Heart transplant 01 Infection/explant 15 Missed 6M FU 0
Control Control (n = 225)(n = 225)
CRT CRT (n = 228)(n = 228)
Randomized Randomized 6-Month Protocol6-Month Protocol
(n = 453)(n = 453)
Enrollment and Follow-up
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT & Submaximal ExerciseDistance Walked in 6 MinutesDistance Walked in 6 Minutes Change from Baseline*Change from Baseline*
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
00 33 66
Follow-up Period (Month)Follow-up Period (Month)
Met
ers
Met
ers
11
P=0.004P=0.004P=0.003P=0.003
P=0.005P=0.005
Baseline (meters)Baseline (meters)291 ± 101
305 ± 85
CRTCRT
ControlControl
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
CRT & QOL
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Change from Baseline*Change from Baseline*
00
55
1010
1515
2020
2525
00 33 66Follow-up Period (Month)Follow-up Period (Month)
Sco
re I
mp
rove
men
t (p
oin
ts)
Sco
re I
mp
rove
men
t (p
oin
ts)
11
P=0.001P=0.001P<0.001P<0.001P<0.001P<0.001
CRTCRT
ControlControl
Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire
Baseline (score)Baseline (score)
59 ± 21
59 ± 20 Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
CRT Improves NYHA Functional Class
00
2020
4040
6060
8080
100100
120120
Nu
mb
er o
f P
atie
nts
Nu
mb
er o
f P
atie
nts
Improved 2 orImproved 2 ormore classesmore classes
Improved 1Improved 1classclass
No ChangeNo Change WorsenedWorsened
ControlControl CRTCRT
6%6%
32%32%
59%59%
4%4%
16%16%
52%52%
30%30%
2%2%
P<0.001P<0.001
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Primary Efficacy Results Summary
• Pre-specified objective exceeded– P ≤ 0.05 for all three endpoints
• Results not influenced by use of beta blockers, heart failure etiology, bundle branch block pattern, QRS duration
Control CRT P Value
Change in 6-minute walk distance (m)
+ 10 + 39 0.005
Change in Minnesota LWHFQ Score
- 9 - 18 0.001
Change in NYHA Functional Class (% improved)
38% 68% < 0.001
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Paired median change at 6 months from baseline. Error bars are 95% CI.
Improvement in Peak VOImprovement in Peak VO22
-0.5-0.5
0.00.0
0.50.5
1.01.0
1.51.5
2.02.0
ControlControl(n=145)(n=145)
CRTCRT(n=158)(n=158)
ml/
kg/m
inm
l/kg
/min
P=0.009P=0.009
Improvement in Improvement in Total Exercise TimeTotal Exercise Time
00
3030
6060
9090
120120
ControlControl(n=146)(n=146)
CRTCRT(n=159)(n=159)
seco
nds
seco
nds
P=0.001P=0.001
Baseline Baseline (ml/kg/min)(ml/kg/min)
13.7 ± 3.8
14.0 ± 3.5
BaselineBaseline (secondsseconds)
462 ± 217
484 ± 209
CRT Improves Metabolic Exercise
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Change in MR Jet AreaChange in MR Jet Area
-4-4-3-3-2-2-1-10011
ControlControl(n=118)(n=118)
CRTCRT(n=116)(n=116)
cmcm22
P<0.001P<0.001 P=0.009P=0.009
Change in LVEDDChange in LVEDD
-6-6
-4-4
-2-2
00
22
ControlControl(n=118)(n=118)
CRTCRT(n=116)(n=116)
mmmm P<0.001P<0.001
Absolute Change in LVEFAbsolute Change in LVEF
-2-2
00
22
44
66
88
ControlControl(n=146)(n=146)
CRTCRT(n=155)(n=155)
%%
Baseline (mm)Baseline (mm)
69 ± 10
70 ± 10
Baseline (cmBaseline (cm 2)
7.2 ± 4.9
7.6 ± 6.4
Baseline (%)Baseline (%)
22 ± 6
22 ± 6
Paired median change from baseline at 6 months. Error bars are 95% CI.
CRT Cardiac Function and Structure
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Composite Response
39%39%34%34%
27%27%
67%67%
17%17% 16%16%
0%0%
20%20%
40%40%
60%60%
ImprovedImproved No ChangeNo Change WorsenedWorsened
Pro
por
tion
Pro
por
tion
Control N=225Control N=225 CRT N=228CRT N=228
Chi-square test
83
363
↓↓ 77%77%
ControlControln=34n=34
CRTCRTn=18n=18
P<0.001P<0.001
Total HF days Hospitalized
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Control 225 214 204 197 191 179 70CRT 228 218 213 209 204 201 99
Patients At RiskPatients At Risk
70%70%
75%75%
80%80%
85%85%
90%90%
95%95%
100%100%
00 11 22 33 44 55 66
Months After RandomizationMonths After Randomization
Eve
nt
Fre
eE
ven
t F
ree
Su
rviv
al
Su
rviv
al (
%)
(%
)
CRTCRT
ControlControlP = 0.033P = 0.033Relative risk = 0.60; Relative risk = 0.60; 95% CI (0.37, 0.96)95% CI (0.37, 0.96)
Time to Death or Worsening HF requiring Hospitalization
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
– is SAFE and well tolerated– improves QOL, NYHA class & exercise capacity (6 MWT)– improves CARDIAC FUNCTION and STRUCTURE– improves HF composite response– may have a favorable effect on combined measures of morbidity
and mortality
In NYHA Class III and IV systolic HF patients In NYHA Class III and IV systolic HF patients with intraventricular conduction delays, CRT:with intraventricular conduction delays, CRT:
conclusionsCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
First parallele, prospective, double blinded randomized control trial
• In NYHA class III and IV heart failure patients with ventricular dysynchrony and with or without an ICD indication, CRT significantly improves quality of life, NYHA class, and maximal exercise capacity (peak VO2, exercise time)
• Population differences and timing of baseline assessment might explain the discordant 6-minute walk results
• CRT adds incremental benefit to the treatment of heart failure
conclusionsconclusionsCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE
Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk10
15
20
25
30
35
40
*
* †
*
*
*
†
†
Mitr
al r
egur
gita
tion
(%)
MR area
Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk
100
125
150
175
200
225
**
*
*
†
* *
*
†
Left
ven
tric
ular
vol
ume
(mL) *
LVESV and LVEDV
LV Reverse Remodeling after CRT
Pacing No pacing
N = 25
(Yu CM, et al, Circulation 2002)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Conclusions (1)Severe CHF represent one of the major challenge for cardiologists during the next decades. Pharmacological treatment will certainly remain the baseline procedure but non pharmacological treatments will certainly become an adjunct.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Conclusions (2)The role of pacing has to be determined but the series published up to now are very encouraging and the trials results demonstrate that this procedure does not increase mortality it might become the leader of the non pharmacological procedure for a selected number of patients.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Risk of Sudden Death: Risk of Sudden Death: GISSI-2 TrialGISSI-2 Trial
Patients withoutLV Dysfunction
(LVEF >35%)Maggioni AP. Circulation. 1993;87:312-322.
Patients withLV Dysfunction
(LVEF < 35%)No PVBs1-10 PVBs/h> 10 PVBs/h
0.86
A
0.88
0.90
0.92
0.94
0.96
0.98
1.00
0 30 60 90 120 150 180
Days
Su
rviv
al
p log-rank 0.002
0.88
0.90
0.92
0.94
0.96
0.98
1.00
0 30 60 90 120 150 180
Days
Su
rviv
alB
p log-rank 0.0001
0.86
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Challenges in electrical management of HF • Ventricular Arrhythmias/SCD: the
majority of deaths in Heart Failure are due to SD
NYHA II
Other24%
CHF12%
Sudden death64%
N=103
NYHA III
Sudden death59%
CHF26%
Other15%
N=232
NYHA IV
Sudden death33%
CHF56%
Other11%
N=27
N = number of deaths
MERIT-HF study
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
NYHA Class III/IV HF*, NYHA Class III/IV HF*, EF EF ≤≤ 35%, QRS 35%, QRS ≥≥ 130 ms, 130 ms,Stable HF Medical TherapyStable HF Medical Therapy
No indicationNo indicationfor ICDfor ICD
IndicationIndicationfor ICDfor ICD
MIRACLEMIRACLE(InSync)(InSync)
MIRACLE ICDMIRACLE ICD(InSync ICD)(InSync ICD)
* Separate protocol for MIRACLE ICD Class II* Separate protocol for MIRACLE ICD Class II
Inclusion Criteria
MIRACLE and MIRACLE ICD Trials
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
BaselineBaseline ImplantImplantAttemptAttempt
SuccessfulSuccessfulImplantImplant
ControlControl CRT CRT
Pre-dischargePre-dischargeRandomizationRandomization
1, 3, 6 1, 3, 6 Month Month
Follow-upFollow-up
1, 3, 6 1, 3, 6 Month Month
Follow-upFollow-up
CRT CRT
DoubleDoubleBlindedBlinded
StableStableMedicalMedicalTherapyTherapy
≤≤ 11weekweek
CRT CRT
Long term follow up Long term follow up every 6 monthsevery 6 months
• 369 randomized patients369 randomized patients• 182 CONTROL and 187 CRT182 CONTROL and 187 CRT• Control: No pacingControl: No pacing• Treatment (CRT): atrial synched pacingTreatment (CRT): atrial synched pacing• OMT for HF stability maintainedOMT for HF stability maintained• ICD active in all patients of MIRACLE ICDICD active in all patients of MIRACLE ICD
MIRACLE ICD study design
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
182182 187187
369369
Quality of Life
30
35
40
45
50
55
60
Baseline Six Months
Sco
re Control n=346
CRT n=375
Treatment Effect, P < 0.001Treatment Effect, P < 0.001
Imp
rove
me
nt
Imp
rove
me
nt
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
NYHA Functional ClassBaseline versus 6 Months
4% 2% 4% 3%
59%
30%46%
32%
32%
52%38%
48%
6%16% 12% 16%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
MIRACLEControl(n=196)
MIRACLECRT
(n=211)
MIRACLEICD Con(n=158)
MIRACLEICD CRT(n=165)
Improved 2 or more
Improved 1 class
No Change
Worsening class
Treatment Effect, P < 0.001Treatment Effect, P < 0.001
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Peak VO2
12
13
14
15
16
Baseline* Six Months
ml/
kg/
min
Control n=263
CRT n=276
Treatment Effect, P = 0.009Treatment Effect, P = 0.009
* * MIRACLE, pre-implant; MIRACLE ICD, post-implantMIRACLE, pre-implant; MIRACLE ICD, post-implant
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiopulmonary Exercise Time
450
475
500
525
550
575
600
Baseline* Six Months
seco
nd
s
Control n=265
CRT n=277
** MIRACLEMIRACLE, pre-implant; , pre-implant; MIRACLE ICDMIRACLE ICD, post-implant, post-implant
Study Effect, P < 0.001Study Effect, P < 0.001Treatment Effect, P < 0.001;Treatment Effect, P < 0.001;
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
6 Minute Walk Distance
240
260
280
300
320
340
360
Baseline Six Months
Dis
tan
ce W
alke
d (
m)
MIRACLE ControlN=196MIRACLE CRTN=211MIRACLE ICDControl N=158MIRACLE ICDCRT N=165
Treatment Effect, P = 0.09; Study Effect, P < 0.001Treatment Effect, P = 0.09; Study Effect, P < 0.001
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD 6 MWT (6 Months vs. 1 Month)
300
310
320
330
340
350
360
One Month Six Months
Dis
tan
ce W
alke
d (
m)
MIRACLE ICDControl N=143
MIRACLE ICDCRT N=151
Treatment Effect, P = 0.07Treatment Effect, P = 0.07
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Survival
80%
85%
90%
95%
100%
0 1 2 3 4 5 6
Months Since Randomization
% o
f P
atie
nts
Su
rviv
ing
Control n=402 CRT n=415
P=0.42
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT Effect on LV Structure at 6 Months in Moderate to Severe HF
-40
-20
0
P<0.001P=0.06
LVEDVAvg. Change
(mL)
-6-4-202
MIRACLE MIRACLE ICD Contak CD
P<0.05 P=0.81 P=0.001
Data sources: MIRACLE: Circulation 2003MIRACLE ICD:JAMA 2003Contak CD: J Am Coll Cardiol 2003
Control CRT
LVEDDAvg. Change
(mm)
NOT REPORTED
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT Improves Cardiac Function at 6 Mo in Moderate to Severe HF
0
2
4
6
P<0.001P=0.12
P=0.029
LVEFAvg. Change(Absolute %)
-3-2-10
MIRACLE MIRACLE ICD Contak CDP<0.001
P=0.58
Data sources: MIRACLE: Circulation 2003MIRACLE ICD:JAMA 2003Contak CD: J Am Coll Cardiol 2003 Control CRT
MR Jet AreaAvg. Change
(cm2)
Not Reported
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT Improves QOL & Functional Capacity in Moderate to Severe HF
-20-15-10-50
P<0.001 P=0.02 P=0.017P<0.001
QoL Score(MLWHF)
Avg. Change
0%20%40%60%80%
MIRACLE MUSTIC SR MIRACLE ICD Contak CD
P<0.001 P=0.006P=0.007
Data sources:MIRACLE: Circulation 2003;107:1985-90 MUSTIC SR: NEJM 2001;344:873-80MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 Contak CD: JACC 2003;2003;42:1454-59
Control CRT
NYHA ClassProportionChanging 1 or more Classes
Improve. ↓
Not Reported
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT improves Exercise Capacity in Moderate to Severe HF
-20
0
20
40
60 P<0.001 P=0.36 P=0.029P<0.0016 Min Walk
Avg. Change(m)
000
1
2
3
MIRACLE MUSTIC SR MIRACLE ICD Contak CD
P<0.001
P=0.029
P=0.04P=0.003
Data sources:MIRACLE: Circulation 2003;107:1985-90 MUSTIC SR: NEJM 2001;344:873-80MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 Contak CD: JACC 2003;2003;42:1454-59
Control CRT
Peak VO2
Avg. Change (mL/kg/min)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Benefits Sustained Through 2 yr: MIRACLE Study Program
0100200300400500 Mean
distance walked in 6 minutes
(m)
1
2
3
4
020406080
100
6 (N=1124) 12 (N=693) 18 (N=320) 24 (N=68)
Months of Active CRT
Mean NYHAFunctional Class
Mean QoL Score Improvement ↓
Baseline Follow-up
PairedDataDisplayed
P<0.001 P<0.001 P<0.001 P=0.01
P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001
P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001
Source: Abraham, WT et al. AHA 2003
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCRT Procedure and Device Related Risks
Complicat ions ( 1)
4,8
3,7
1,5
1,0
1,8
0,3
10,6
10,0
2,3
2,4
1,7
0,3
0 5 10 15
Unsucess. Implant
LV Lead
Coronary Sinus
Infection
30 day mortality
Procedure death
Percent of Pat ient s
MIRACLE+CONTAKCD+MIRACLE ICD
InSync III/Attain4193
Reduced Procedure Time w it h I ncreased Exper ience (2)
60
120
180
240
300
Up t o f ir st5
Next 6 t o10
Next 11more
Cent er-based exper ienceIm
plan
t Ti
me
(min
utes
) P < 0.001
Study Period AttemptsPrimary LV Lead
MIRACLE 11/98 – 12/00 591 Attain 2187
Contak CD 2/98 – 12/00 517 EasyTrak
MIRACLE ICD 10/99 – 8/01 636 Attain 4189
InSync III 11/00 – 6/02 334 Attain 4193
1. Greenberg, et al. PACE 2003;26(4p2): 952 (Abstract 93)
2. Unpublished data. Medtronic. Inc.
Improved Cardiac Function
without Oxidative Stress
0,14
0,16
0,18
0,20
0,22
0,24
500 600 700 800 900
dP/ dt max ( mm/ Hg/ s)
MVO
2/HR
(Rel
ative
Unit
s) Dobutamin
LV Pacing
P< 0.05
Nelson et al. Circulation 2000
Myocardial Oxidative Metabolism
0
0,02
0,04
0,06
LV RV
k mon
o(min
-1)
p=0.86
p=0.62
n=8
Myocardial Efficiency Work Metabolic Index
0
2
4
6
8
10
12
mm
HG
·L·m
-2
Baseline CRT
p =0.024
Ukkonen et al. Circulation 2003
n=7
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT Does Not Promote Ventricular Arrhythmias
• Analyzed 1,044 patients with ICDs from 2 trials:– CONTAK CD– MIRACLE ICD
• Odds ratio (CI):0.92 (0.67 – 1.27)
Patients with VT or VF during Follow-up
17,2%18,4%
No CRT CRT
Prop
orti
on
Bradley DJ, et al. JAMA 2003
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Study PopulationStudy Population∀ ≥ 18 years of age• NYHA Functional Class II• QRS duration ≥ 130 msec• LVEF ≤ 35%• LVEDD ≥ 55 millimeters (echo measure)• Stable optimal HF medical regimen for ≥ 1 mo. • Indication for an ICD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
EndpointsEndpointsPrimary EfficacyPrimary Efficacy
Peak VO2
Secondary EfficacySecondary EfficacyCardiopulmonary exercise
durationCardiopulmonary VE/VCO2 NYHA functional class,
QOL & 6 M.W. distanceCore lab echo-assessed
• Left ventricular volumes• LV ejection fraction
Clinical composite score
√
√
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Inclusion Inclusion CriteriaCriteria MIRACLE ICD II
MIRACLE ICDJAMA 2003;289:2685
NYHA Functional Class II III/IV
Primary Endpoint Peak VO2 QoL, NYHA, 6 MW
QRS Duration ≥ 130 msec ≥ 130 msec
LVEF ≤ 35% ≤ 35%
LVEDD ≥ 55 mm ≥ 55 mm
Stable, optimal HF medical regimen Yes Yes
Indication for an ICD Yes Yes
Device studied InSync ICD (MDT) InSync ICD (MDT)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Study DesignStudy DesignBaseline ex CPX
ImplantAttempt
SuccessfulImplant
ControlICD
CRTCRT + ICD
Pre-dischargeRandomization
6 Month Follow-up
6 Month Follow-up
CRT
DoubleBlinded
StableMedicalTherapy
≤ 1week
• Intent to treat analyses• Comparison between groups• Core labs: metabolic exercise,
echocardiography, and neurohormone data
CRT
Long term follow up every 6 months
CPX
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Enrollment and FUEnrollment and FU
210 Class II 429 Class III/IV
98 Completed 6M FU 82 Completed 6M FU
2 Death 2
1 Missed 6M FU 1
101 Control (ICD+OPT) 85 CRT (CRT+ICD+OPT)
639 Enrolled and Implant Attempted
19 Unsuccessful 191 (91%) Successful
186 Randomized
5 not randomized- 1 death- 4 LV lead dislodge.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
VE/VCO2 Ratio
30
35
40
45
Base 6 Mo
P=0.01
Exercise Duration and VE/VCOExercise Duration and VE/VCO22 Cardiopulmonay Exercise
Duration
600
660
720
780s
Base 6 Mo
P=0.56
• Control (n=79) ♦ CRT (n=66)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Quality of Life Score(MLWHF)
10
20
30
40
50
Base 6 Mo
P=0.49
6 Minute Walk,QoL, NYHA
Distance Walked in 6 Minutes
300
350
400
450m
Base 6 Mo
P=0.59
• Control (n=96) ♦ CRT (n=81)
NYHA Class at 6 Months
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
I II III IV
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts P=0.05
Control (n=98) CRT (n=82)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Left Ventricular End Systolic Diameter
200
250
300
350
400cm3
Base 6 Mo
P=0.01
CRT Promotes Reverse Remodeling in Class II CHF
Left Ventricular End Diastolic Diameter
200
250
300
350
400cm3
Base 6 Mo
P=0.04
Left Ventricular Ejection Fraction
20
22
24
26
28
30%
Base 6 Mo
P=0.02
• Control (n=85) ♦ CRT (n=69)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
CRT on Composite Response
36% 34% 31%
58%
22% 20%
0%
20%
40%
60%
Improved No Change Worsened
Pro
port
ion
Control (n=101) CRT (n=85) Chi-square test
P = 0.01
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
CRT Effect on Ventricular Arrhythmias
• 25/101 pts assigned to CTR 89 VT or VF events
• 18/85 pts assigned to CRT 61 VT/VF events
25%
21%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
Control CRT
p = 0.61
During 6 Month Randomization Period
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Conclusions
– Does not alter exercise performance or QOL– Improves measures of CHF disease progression
• improves cardiac function and structure• improves heart failure composite response
– Neither promotes nor inhibits ventricular arrhythmias
In patients with mild systolic HF (NYHA class II) a wide QRS complex, and an indication for an ICD, CRT:
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
RandomizeRandomize1:2:21:2:2
• Optimal Optimal Pharmacologic Pharmacologic Therapy (OPT)Therapy (OPT)
• OPTOPT
• BV pacingBV pacing +
• OPTOPT
• BV pacingBV pacing
• DefibrillationDefibrillation
+
CoComparison of mparison of MMedical Therapy, edical Therapy, PPacing acing anand d DefibrillatDefibrillationion in Chronic Heart Failure in Chronic Heart Failure ((COMPANIONCOMPANION))
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cumulative Enrollment in C.R. Cumulative Enrollment in C.R. Randomized TrialsRandomized Trials
0
1000
2000
3000
4000
1999 2001 2003 2005Result s Present ed
Cum
ulat
ive
Patie
nts
PATH CHF
MUSTIC SR
MUSTIC AFMIRACLE
CONTAK CD
MIRACLE ICD
PATH CHF II
COMPANION
MIRACLE ICD II
CARE HF
• • Actual � ProjectedActual � ProjectedDOUG SMITHDOUG SMITH
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Difficult cannulation of coronary sinus
• Anatomical abnormalities of coronary venous tree
• High thresholds
• Phrenic stimulation
Biventricular PacingBiventricular Pacing Success rate is conditioned by:
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
1. Improvemente of Clinical and haemodinamic index (NYHA, LVEF, 6-MWT, V02, QOL).
2. Approved by FDA (class II) for CHF, NYHA III-IV, refrattari a OMT, intra-ventricular contraction delay and IVCD
3. OMOGENEIZZAZIONE tempi di attivazione VSx4. Reverse remodelling 5. Reduction of mortality (combined with ICD)6. No effects on metabolic index (Dp/Dt)
Long term effects: Long term effects: RESULTSRESULTS
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
6. Effetti legati a modifiche del RCIV (TARGET), poi IVCD ed infine OAVD (anche in pz FA) 7. Efficacia INDIPENDENTE dall’etiologia 8. Best response in pts isposta maggiore in classe
NYHA III ma anche in classe NYHA II (poco studiata) e IV (casi più gravi)
9. ASSENZA di EFFETTI ARITMOGENI(probabile riduzione effetti pro-aritmici)
10.Riduzione atività ADRENERGICA 11. Riduzione MORTALITA’
EFFETTI CRT A LUNGO TERMINE
Reduced Mortality in Heart Failure
ACE-I & Beta Blockade Reduce Mortality
11,5%
15,6%12,4%
7,8%
0%4%8%
12%16%
SOLVD-T MERIT-HF+ CIBIS II
1 Ye
ar M
orta
lity
Placebo Treatment
Further Reduction with CRT + ICD
for Higher Risk PatientsHF
Mortality
SuddenCardiac Death
CRT
ICD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Mortality/Morbidity From Published Randomized, Controlled Trials
Risk reduction with CRT
Study (n random.) FU
Mor-tality & Hosp.
Mortal. & HF Hosp.
Mor-tality
HF Mort.
HF Hosp.
MIRACLE1 (n=453)
6 Mo NR 39%* 27% NR 50%*
MIRACLE ICD2 (n=369)
6 Mo 2% 0% 0% NR NR
Contak CD3 (n=490)
3-6 Mo NR NR 30% NR 18%
Meta-analysis4 (n=1634)
3-6 Mo NR NR 23% 51%* 29%* * P < 0.05 1. Abraham WT, et al. N Engl J Med 2002
2. Young JB, et al. JAMA 2003 3. Higgins SL, et al. JACC 2003 4. Bradley DJ, et al. JAMA 2003 [Inc. MIRACLE, M.ICD, Contak CD, and MUSTIC]
NR = Not reported in publication
Individual trials were not powered for mortality or hospitalization
Weight of Evidence: CRT• More than 4000 patients evaluated in
randomized controlled trials• Consistent improvement in QOL, functional
status, and exercise capacity• Strong evidence for reverse remodeling
– ↓ LV volumes and dimensions� ↑ LV ejection fraction– ↓ Mitral regurgitation
Courtesy of Dr. Bill Abraham
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• CRT in NYHA class II ? • Which implication in pts with unstable Haemodinamic profile ? • CRT in chronic Atrial Fibrillation ?• CRT in Right Bundle Branch Block ?
• QRS<120ms or QTc dispersion ?
• CRT as “Up-grading” in RVA pacing ?
Actual Key QuestionsActual Key Questions
Creating Realistic patients expectations
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Approximately two-third of patients should experience improvement (responders vs. non-responders)1
• Some patients may not experience immediate improvement
• Have patients set their own goals of what they would like to do following CRT: Grocery shopping, Decreasing Lasix dose Walking to the mailbox without stopping, Lying flat to sleep
• Encourage them to be part of the group that responds to their therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCreating Realistic expectations
Current treatment of CHFFunctional improvement
Mortality reduction
– pump failure
– sudden death
DrugsDrugsLV/LV/BiVBiV Pacing Pacing ?
ICDICDDrugsDrugs
LV/LV/BiVBiVICD ?ICD ?
≈ 15% of all conventional ICD could be eligible for BVP
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Summary• Large number of patients studied in CRT• Concordant proof that CRT improves QOL,
Exercise Capacity, Functional Capacity(Improvements persist through 1 year)
• CRT reduces the risk of mortality and HF due to worsening HF
• CRT + ICD reduces risk of mortality• CRT improves cardiac function and structure
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Relative Cost of CRTCost per pat ient
$0$20$40$60
CRT+ I CD
CRT
Hip/ knee replace
PTCA
CABG
Dialysis
$ t housands
Total Annual Expenditures
$0 $5 $10 $15 $20
$ BillionsDoug Smith:
Doug Smith:
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
0
5000
10000
15000
Baseline Post-implant
Intensive careCardiologyOthers
Patient Cost Baseline: 12,784 Euro Patient Cost (Implant included): 12,362 EuroPatient Cost Post-implant: 1,680 Euro
Hospital costs per patient
Cost EffectivenessAnalysis of Biventricular Pacing in HF
Curnis A 2001
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Percentage of potential RESPONDER• Prognostic value of diagnostic index? • Results of TRIAL • UNIVARIATE/MULTIVARIATE
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• PERCENTUALE reale di “responder” (25-30% di “non responder”)• Grado di ACCURATEZZA degli indici predittivi• MORBIDITA’ asociata (BPCO, IRC, CHF, Ipert. Polmonare) • Grado di ASSOCIAZIONE tra ASINERGIE e BBSx • Popolazione “target” CRT? • Severe CHF (NYHA IV) or haemodinamic instability (mortalità 70% a 12M inotropi ev)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• ASSOCIAZIONE QRS>120ms / dissinergie • Pz CMD/HF con BBSx risposta emodinamica più scadente
• 15% pop. CMD/HF con QRS>120ms• 1/3 pop. CMD/HF con CHF sistolica presenta QRS>120ms• 30% pop. CMD/HF in classe NYHA III-IV QRS>120ms • 60% pz. CMD/HF alterazioni PQ
Witch is the prognostic value of QRS width ?
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Elevata correlazione tra QRS e IVCD • Bassa correlazione tra QRS e RCIV (marker CRT) • QRS parametro specifico ma poco sensibile • Associazione CMD/HF, BBSx ed eventi avversi a distanza (fattore prognostico negativo)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Fenomeni di ASINERGIA secondari ad attivazione asincrona tra i segmenti miocardici (SIV/PP)• Attivazione SIV quando il restante miocardio è in “compliance” ed attivazione parete L e PL tardiva e connessa a RM tele-diastolico • Creazione di un GRADIENTE ANOMALO VSx/VDx, con progressivo incremento LVEDD e riduzione LVEF regionale, SV/CO, PA media, Dp/Dt• I fenomeni meccanici VSx alterati per ritardati movimenti apertura/chiusura AoV e chiusura di MV • Mancata OMOGENEIZZAZIONE tempi di recupero
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Spostamento del punto di equilibrio ad un livello ancora più critico nei pz CMD/HF
• Se PQ lungo, AVD critico e responsabile di un incompleto movimento di chiusura MV (mancanza consecutio onda A/PEP)
• Il criterio ECHO (53%) è maggiormente predittivo di ASINERGIA rispetto al criterio ECG (30%) nei pz CHF classe NYHA III-IV
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
I risultati di uno studio retrospettivo (241 pz CHF) considerano i parametri ECG (BBSx e QTc) nei CHF i migliori indici predittivi negativi all’analisi univariata, mentre i parametri ECHO ed emodinamici i migliori indici predittivi di mortalità (RCIV, VO2 peak, VO2 al raggiungimento della soglia anaerobica, LVEF) al’analisi multivariata (Shanim)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
INSYNC (150 centri/5.517 pz)Registro osservazionale (CHF, BBSx e QRS≥140ms)associazione ad un incremento mortalità per ogni causa e ad un incremento frequenza di mortalità per SCD all’analisi univariata. Rischio relativo di mortalità persisteva dopo aggiustamento dei dati (età, patologia cardiaca, altri indicatori di severità HF, prescrizione ACE-I/β-bl.) all’analisi multivariata
VEST (3654 ECG pz. CHF NYHA II-IV)Tra i parametri predittivi indipendenti di mortalità c’era la durata del QRS (QRS≥200ms RR>5 volte rispetto a QRS≤90ms)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CONCLUSIONI INSYNC/VEST: ECG basale potente MARKER prognostico nei CHF
INSYNC e VEST relazione tra BBSx ed indici di sopravvivenza
PRESUPPOSTO di PARTENZA: maggiore QRS, maggiore sarà il grado di asincronia VSx e quindi maggiori saranno i benefici della CRT.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Kass (Circulation '99) Blanc (Circulation '97)
Risultati in “ACUTO““ACUTO“ lavori iniziali evidenza di correlazione significativa tra QRS e CRT (valutazione EMODINAMICAEMODINAMICA)
Risultati CRT in 22 pz CHF con micromanometro a doppio sensore (LVSP e AoSP) che se l’ASINERGIA rappresenta la chiave predittiva di efficacia, la combinazione QRS≥155ms e Dp/Dt basale≤700mmHg/s eccellente combinazione
Nelson
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
NON NON è un dispositivo di assistenza meccanica NONNON non rappresenta il trapianto cardiacoNONNON non agisce sul Dp/Dt
Recupero funzionale di aree asinergiche con CRT
Se contrattilità particolarmente depressa risultati meno brillanti fino a diventare nulli
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
ANALISI ANALISI TERMODINAMICATERMODINAMICA
le zone con ATTIVAZIONE PRECOCEATTIVAZIONE PRECOCE si contraggono contro un carico di lavoro MINIMOMINIMO (restante miocardio in fase di “compliance”)e quindi l’accorciamento rapido iniziale non può tradursi in un aumento della PRESSIONEPRESSIONE Ao Creazione di un LAVORO NEGATIVOLAVORO NEGATIVO (E pot. che non si trasforma in E. cinetica).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Le zone che si attivano TARDIVAMENTETARDIVAMENTE vengono sottoposte ad un carico lavoro ECCESSIVO ECCESSIVO e quindi ad uno elevato STRESS PARIETALE.STRESS PARIETALE.La loro fase di contrazione trova le regioni già attivate in ”COMPLIANCE””COMPLIANCE” esercitando un effetto di stiramento.
ANALISI ANALISI TERMODINAMICATERMODINAMICA
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Lavoro miocardico speso per TRASFERIRE TRASFERIRE una certa quantità di E. CINETICAE. CINETICA da una porzione all’altra della camera cardiaca piuttosto che in AoLa contrazione delle porzioni attivate TARDIVAMENTE TARDIVAMENTE può avvenire a valvole semilunari chiuse e/o a valvole AV aperte
ANALISI ANALISI TERMODINAMICATERMODINAMICA
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
1.1.AUMENTOAUMENTO del rapporto LVESV/LVEDV2.2.SPOSTAMENTOSPOSTAMENTO a DESTRA della curva P/V3.3.ALLUNGAMENTOALLUNGAMENTO PEP>140ms (Q/inizio VTI
Ao)4.4.ACCORCIAMENTOACCORCIAMENTO del rapporto tra
Ejection Time/Relaxation Time5.5.RIDUZIONE RIDUZIONE LVEF
LAVORO NEGATIVOLAVORO NEGATIVO
ANALISI ANALISI EMODINAMICAEMODINAMICA
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
1.1.ALLUNGAMENTOALLUNGAMENTO IVRT e IVRT2.2.PROLUNGAMENTO PROLUNGAMENTO temporale del MR3.3.PEGGIORAMENTO PEGGIORAMENTO del grado di MR4.4.DELAYDELAY temporale tra eventi P/S
(Q-VTI polmonare e Q-VTI aortico >40ms)5.CONTRAZIONI SEGMENTARIE 5.CONTRAZIONI SEGMENTARIE
post-sistoliche VSx (M-mode e DTI).C’è meno tempo per riempire e svuotare il VSx.
LAVORO NEGATIVOLAVORO NEGATIVO
ANALISI ANALISI EMODINAMICAEMODINAMICA
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
(Xiao) CORRELAZIONE durata QRS e ASINERGIA meccanica mediante analisi del Dp/Dt Doppler dal MR
Correlazione POSITIVA durata QRS e (1) durata M.R. (2) IVCT e (3) IVRT. Correlazione NEGATIVA tra durata QRS e (1) (+Dp/Dt), (2) intervalli Q-pressione di picco, (3)
intervalli Q-Dp/Dt di picco, (4) Tempo di riempimento ventricolare (critico se ≤200ms).
ANALISI ANALISI ECOCARDIOGRAFICAECOCARDIOGRAFICA
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
ASINERGIAASINERGIA meccanica VSx/VDx (QRS-VTI AoV (–) QRS-VTI PV)
I PARAMETRO di ASINERGIA I PARAMETRO di ASINERGIA IVCDIVCD
Elevata CORRELAZIONE CORRELAZIONE IVCD / QRS PREVALENZA PREVALENZA ECG dal 25 al 55%
ASINERGIAASINERGIA presente nel BBSx e nel PM/RVA
INVERSIONEINVERSIONE eventi meccanici VSx/VDx ≈ 10-30ms
CONTRAZIONE RITARDATACONTRAZIONE RITARDATA VSx (≈ 85ms)
PREVALENZAPREVALENZA ECHO fino al 71%
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
FASE SISTOLICAFASE SISTOLICA Prolungamento degli intervalli ELETTROMECCANICI (Q/VTI AoV, Q/fine VTI AoV, Q/onda E)
FASE DIASTOLICAFASE DIASTOLICAProlungamento IVRT e IVCTRiduzione del riempimento VSx (VTI MV)Aumento del rapporto VTI-TV/VTI-MV
I PARAMETRO di ASINERGIA I PARAMETRO di ASINERGIA IVCDIVCD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
IVCD REGIONALEIVCD REGIONALE (1) Q wave/S-wave DTI
(lateral wall MV anulus and tricuspidalic) (2) Prolonged MR (non ritardato)
(prolungamento IVRT e IVCT) (3) Riduzione del tempo di riempimento VSx
(VTI mitralico)
IVCD GLOBALEIVCD GLOBALE(1) Q wave/inizio flusso aortico (2) Q wave/inizio flusso polmonare;
I PARAMETRO di ASINERGIA I PARAMETRO di ASINERGIA IVCDIVCD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Definizione ECHO: contrazione prolungata PP VSx protratta dopo l’apertura di MV.CHF QRS>120ms (36%-73%) CHF QRS<120ms (26%-51%). DTI (analisi velocità regionali) e sistemi basati su registrazione digitale di “loop” DTI, (“Tissue Tracking”, dato quantitativo dell’ampiezza del movimento longitudinale di ogni segmento miocardico analizzato durante la sistole) e lo “Strain Rate” (discriminazione tra movimenti attivi e passivi)
II PARAMETRO di ASINERGIA II PARAMETRO di ASINERGIA RCIVRCIV
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Altissimo VALORE PREDITTIVO per CRT.Breithard (JACC ’02), Sogaad (JACC '02) e Pitzalis (JACC '02) con metodica ECHO e valutazioni DTI, “Strain”, “Strain Rate”, “Color Kinesis” ed “Acoustic Quantification”.
Marker di ASINERGIAEFFICACE anche in assenza di altri parametri(nessun risultato se manca RCIV anche se QRS>120ms)
II PARAMETRO di ASINERGIA II PARAMETRO di ASINERGIA RCIVRCIV
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Elevata CORRELAZIONE con:(1) LVEF(2) LVESV(3) LVEDV. (4) Dp/Dt massimo(5) IM moderato-severo (6) RIDUZIONE durata eventi sistolici e diastolici
effettivi (7) RITARDATI eventi sistolici e diastolici. Valutazione DTI PP VSx. (regione “target”)
II PARAMETRO di ASINERGIA II PARAMETRO di ASINERGIA RCIVRCIV
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
AVD nei pazienti con PR lungo(1) Prolungamento dell’IVCT(2) Riduzione del riempimento diastolico effettivo(3) Incremento R.M. tele-diastolico
(già presente nel RCIV) e ulteriore riduzione SV/COOAVD nei pazienti CMD/HF (1) CORREZIONE FC inappropriatamente basse (2) CORREZIONE AVD patologici (incremento SV/CO)(3) Prima del BVP, CRT era AVD breve e RVSTIM doppio sito (RVA ed RVOT).
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• MIGLIORAMENTO indici emodinamici (LVEF/NYHA) in piccola “COORTE” di 16 pazienti CMD/HF con PM- DDD/AVD breve (report ’90)• Dato risultato non riproducibile in studi successivi.• POCHI studi “in acuto” su RVA/RVOT• SINGOLO studio con “TREND” a favore di RVOT (non variazioni SV/CO)• MANCANZA di seguito per dati NON UNIVOCI a favore
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
AVD espressione della FASE DIASTOLICA(nel BAV inadeguato CRONOTROPISMO) AVD evento finale di una serie di fenomeni legati ad PERFORMANCE legata ad una normale sequenza di attivazione AV (onda A deve precedere PEP) Accoppiamento CRITICO dei due fenomeni (“TIMING” VTI onda A e PEP) SVILUPPO di adeguato aumento del gradiente di pressione AV in fase di PEP, evento temporale che deve precedere la giustapposizione dei lembi mitralici e quindi la fase di contrazione ventricolare effettiva.
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CONTRAZIONE ATRIALE PREMATURA (perdita contributo atriale al riempimento)
2. MANCANZA “consecutio” onda A/PEP3. INCOMPLETA CHIUSURA MV4. IM TELE-DIASTOLICA
(PTDVS > PAS)5. “TIMING” onda E successiva RITARDATO
(progressiva fusione onde E/A per AVD prolungati)6. RIDUZIONE tempo di riempimento VSx GLOBALE
(inizio onda E/fine onda A o VTI mitralico).
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Analisi ECHO guidataOAVD specifico per ogni paziente (Karloff, Auricchio)EFFETTI POSITIVI presenti in un ampio SPETTRO.EFFETTI DETRIMENTALI con AVD fuori RANGE(PR<80ms contrazione simultanea ASx/VSx a valvole AV
chiuse, con aumento della pressione in ASx e reflusso di sangue nelle VP (riduzione SV/CO).
IDENTIFICAZIONE AVD “TARGET” 150ms
nel BAV CONGENITO (Karloff)
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• TEMPO elettro-meccanico in grado di procurare il MAGGIORE riempimento DIASTOLICO senza interferenze con la fase SISTOLICA• REALE interferenza AVD su SV/CO nel 60% (AMPIA finestra terapeutica di programmazione)• OAVD quel ritardo AV in grado di generare il massimo VTI (Sawhney)
OAVD
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Numerose PUBBLICAZIONI esprimono il concetto che una OPTIMAL-CRT necessita di un OAVD.
(Brecker e Gibson) report (’96) Nesso CAUSALE OAVD/BVP nei pz. CRT/HF, PR lungo, QRS largo e M.R. (A-BVP con AVD breve nei pazienti con PR lungo e MR associata)
III PARAMETRO di ASINERGIA III PARAMETRO di ASINERGIA AVDAVD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Miglioramento INDICI EMODINAMICI (riduzione ASINERGIE REGIONALI e GLOBALI)
Miglioramento SINTOMIMiglioramento QOL (Minnesota HF test score)Miglioramento TOLLERANZA allo SFORZO (6-MWT)Miglioramento classe FUNZIONALE (NYHA)
EFFETTI A-BVP
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Azione OAVD(1) TCIV(2) IVCD(3) tempo di conduzione AV(4) tempo di conduzione intra-atriale ed inter-
atriale(5) FC(6) stato adrenergico del paziente.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
1. In ogni paziente una OTTIMIZAZIONEOTTIMIZAZIONE della FUNZIONE SISTOLICA VSx inizia con la programmazione di un OAVD (Auricchio).
2. Concetto di OAVD connesso a quello di RIAG (P>100ms), nel quale si verificano differenti tempi di attivazione AV per il ciclo cardiaco destro e per quello sinistro.
3. RIAG sottraendo al RIAS (“timing” onda P/inizio onda A PW-Doppler MV) il RIAD (“timing” onda P/inizio onda A PW Doppler TV).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
(Padeletti) studio condotto sugli Effetti OAVD e concetto di RIAG mediante pacing ADx basso (SIA e triangolo di KOCK) con effetti di RIDUZIONE del RIAG mediante sincronizzazione dell’attività delle due camere atriali, senza interferire con la fase di riempimento diastolico delle due camere ventricolari (Starling, senza modificare SV/CO).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
PRESUPPOSTO della CRT: Alterato SINCRONISMO A-BIV ( IVCD/RCIV/AVD) responsabile di un PEGGIORAMENTO emodinamico (Dp/Dt).
RAZIONALE della CRT: Possibilità di INVERSIONE delle conseguenze delle asinergie, con risultante miglioramento emodinamico
I TRE MECCANISMI di ASINERGIA sono operativi nella maggior parte dei pazienti con BBSx
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Studi iniziali con “coil” epicardico Studi successivi con “coil” trans-venosi standard per RVA. Studi successivi con specifici “coil” per il CS
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Segnalazioni di efficacia ANEDOTTICHEANEDOTTICHE• Valutazioni SUCCESSIVE di tipo EMODINAMICAEMODINAMICA
• BASSOBASSO valore PREDITTIVOPREDITTIVO studi iniziali • Supposto miglioramento in ACUTOACUTO non confermato in CRONICOCRONICO
• DUBBIADUBBIA la natura investigativa e la validità scientifica degli studi (“non controllati” e “non randomizzati”)
CONSIDERAZIONI CONSIDERAZIONI effetti a breve effetti a breve terminetermine
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Valutazione in ACUTOACUTO dei parametri EMODINAMICIEMODINAMICI (PA, PP, PCWP, PVC).
• Identificazione INIZIALE INIZIALE dei potenziali RESPONDERRESPONDER mediante NYHA, QOL e 6-MWT.
• Valutazioni SUCCESSIVESUCCESSIVE della progressione di malattia (MORBIDITA’ e MORTALITA’).
CONSIDERAZIONI CONSIDERAZIONI effetti a breve effetti a breve terminetermine
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cazeau (PACE ’94) 8 pz., NYHA IV, LVEF<30% (22±8%). “RANDOM” evaluation of 4 different configuration (RVA, RVOT, RVA/LV,RVOT/LV) BVP improved SV/CO (20-25%), PCWP (19-23%), IVCT/IVRT (13±9%).
Bakker (PACE ‘94) A-BVP in 5 pz. CMD/HF, NYHA III-IV, BAV I, epicardial “lead”. 4/5 (80%) improved NYHA, LVEF (m.v.8±2%), SV (12±3 ml), VTI MV, M.R. and OAVD (?)
EARLY APPROACH
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Leclercq (JACC ’98) 18 pts CHF, NYHA III-IV, QRS>120ms (170±37ms), OMT. Evaluation 4 different PACING configurationAAI, DDD (RVA/RVOT) e BIV (LV/RVA e LV/RVOT) RVA/RVOT META-ANALYSIS: BVP improved in 12/18 pts (66%) CI and PCWP Parametri EMODINIAMICI ed ECG non predittivi della risposta alla CRT (elemento discriminante LVEF basale più bassa nei “responder”)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
(Auricchio, Circulation ’99) Studio 27 pz CMD/HF (PATCH-CHF), NYHA III-IV, LVEF ≈20%, RS, QRS>120ms e PR>150ms (“lead” epicardico).Tre diverse configurazioni di pacing (VDx, VSx e BV)Differenti AVD. 22/27 (81%) miglioramento Dp/Dt, PA sistolica e PP.“RESPONDER” identificabili per QRS basale più stretto (128±12 versus 180±22ms). Effetto EMODINAMICO dipendente da OAVD OAVD specifico per ogni pazienteEffetti EMODINAMICI ampio “RANGE” (80-200ms)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy(Kass, Circulation ’99)18 pazienti, NYHA III-IV, LVEF 19%, QRS>150ms.Analisi Dp/Dt, PA sistolica e PPDifferenti configurazioni di pacing (RVA, RVOT, LV, BV).Correlazione positiva QRS basale e +Dp/DtMiglioramenti VTI mitralico e Dp/Dt con OAVD (“range” 90-130ms per migliore pre-carico)Effetti DETRIMENTALI AVD<90ms PV “loop” migliore nella configurazione LVP(Yu, AHJ ’03) Configurazione CRT azione sui parametri di fuzione SISTOLICA REGIONALE (DTI) e su MR anche rispetto alla configurazione LVP.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Risposta individuale VARIABILE • Efficacia su funzione SISTOLICA globale• LVP ≥ BVP su PV “LOOP”• MIGLIORAMENTO funzione SISTOLICA regionale• Effetto combinato con OAVD (fase DIASTOLICA)• OAVD specifico per ogni individuo con effetti
positivi in un determinato “RANGE”, al di fuori del quale vengono perduti i benefici emodinamici.
• “RESPONDER” QRS basale largo e LVEF più depressa.
• EMODINAMICA non sempre correlata all’ECG.
EFFETTI CRT A BREVE TERMINE
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Attivazione ventricolare ASINCRONAASINCRONA• REDISTRIBUZIONE REDISTRIBUZIONE carico di lavoro
(tensione parietale) regionale (WMSI) con modifica della PERFUSIONE e ripartizione MBF/VO2.
• RIDUZIONE MBF/VO2RIDUZIONE MBF/VO2 zone con precoce attivazione
• AUMENTO MBFVO2AUMENTO MBFVO2 zone con tardiva attivazione
Effetti STIMOLAZIONE Effetti STIMOLAZIONE RVA/RVOTRVA/RVOT
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• VARIAZIONIVARIAZIONI IL-GF dei cardiomiociti
Effetti STIMOLAZIONE Effetti STIMOLAZIONE RVA/RVOTRVA/RVOT
• Progressiva DILATAZIONEDILATAZIONE VSx (LVEDV e LVESV)
• Sviluppo di ipertrofia ASIMMETRICAASIMMETRICA (collagene)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Applicazione “STANDARD”“STANDARD” nella INCOMPETENZAINCOMPETENZA cronotropa (normalizz. FC)
• Fenomeni ADATTATIVIADATTATIVI nel BAV completo
• Alterata funzione MECCANICA e progressivo sviluppo di IPERTROFIA BV IPERTROFIA BV
• Progressiva RIDUZIONERIDUZIONE SV/CO
Effetti STIMOLAZIONE Effetti STIMOLAZIONE RVA/RVOTRVA/RVOT
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Relazione NEGATIVANEGATIVA nel rapporto FORZA/FREQUENZA FORZA/FREQUENZA
• Modificazioni OMEOSTASIOMEOSTASI Ca++ conprolungamento fase di ripolarizzazione cellulare (QTc lungo) e aumentato rischio di aritmie ventricolari.
Effetti STIMOLAZIONE Effetti STIMOLAZIONE RVA/RVOTRVA/RVOT
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Induzione BAV completo (13 cani)Valutazioni ECHO per 8 settimaneRandomizzazione in doppio cieco a RVP o BVP(VDD e AVD 100ms)Analisi funzionale/morfologica ECHO dopo 8 settimane post BAV completo
Durata QRSc e QTcRapporto indici di MASSA VSx tra SIV e PP Misurazioni PAMc/FC VSx/VDx e P. VSx , mediante elettrodo quadripolare endocardio e misurazione P.VSx (calcolo del Dp/Dt)
Effetti STIMOLAZIONE Effetti STIMOLAZIONE RVA/RVOTRVA/RVOT
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Dopo il BAV e prima della RANDOMIZZAZIONE sviluppo ipertrofia ASIMMETRICA VSx (>25%) e incremento LVEDV/LVESV (>45%) • Al termine della RANDOMIZZAZIONE progressiva regressione degli indici di massa (2 settimane/BVP 6 settimane/RVP) • BVP REGRESSIONE dell’ipertrofia più uniforme (rapporto SIV/PP ≈1)• Riduzione LVEDV/LVESV in entrambi i gruppi.
• Rimodellamento MECCANICO con normalizzazione del carico di lavoro e miglioramento del sincronismo
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Effetti del RVP e BVP nel’incompetenza cronotropa legati ad un RIMODELLAMENTO INVERSOEffetti di tipo CONTRATTILI e STRUTTURALI.Non è possibile il RIMODELLAMENTO ELETTRICO(QTc e QRSc non si normalizzano come la MASSA)Il rimodellamento si associa a variazioni di +Dp/Dt, LVEDV e LVESV VSx. Regressione dell’ipertrofia più rapida ed uniforme con il BVP
• Effetti EMODINAMICI del pacing dipendenti dalla configurazione utilizzata (RVP/BVP)
• Il grado di IPERTROFIA ASIMMETRICA raggiunto dipende dal SITO di STIMOLAZIONE utilizzato
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Risultati CLINICI eterogenei del CRTPercentuale variabile “NON RESPONDER” (25-30%) Criteri di selezione NON UNIFORMI Linee guida AHA/ACC/NASPE continuamente messe in discussione dai risultati di nuovi trial Maggiori effetti della CRT nei pazienti in classe NYHA III ed in fase di stabilità clinicaRisultati minori se classe NYHA troppo avanzata (IV), comorbidità associata e/o necessità di inotropi ev
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRITERI condivisi (MIRACLE)CMD/HF primitiva o ischemicaClasse NYHA III-IV nonostante OMTCriterio ECG di QRS>120msCriterio ECHO di LVEDD>55mm ed FE<35%.
Recenti META-ANALISI riferite ai principali trial condotti considerano non più necessario il criterio ECG ma sufficiente la diagnosi ECHO di RCIV (IVCD/OAV)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Ridotta efficacia clinica nei pazienti particolarmente compromessi (NYHA IV) ed emodinamicamente instabili (inotropi ev) Eventuale allargamento ai pazienti NYHA II se candidabili all’impianto di un dispositivo DDD/VVI (R) convenzionale e presentano alcuni marker ECHO (LVEDD>55mm, PW restrittivo/pseudo-N, MR) ECG-grafici (VTS/VTNS CRT+ICD) TERAPEUTICI (titolazione non adeguata per AVD)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRITERIO ECG
Relazioni ASINCRONIE/durata QRS
HP di partenza: (1) ASINCRONIE scontate se QRS>120ms(2) Correlazione diretta CMD/HF, BBSx e mortalità (3) Criterio ECG specifico ma non sensibile (4) Mancanza di “cut-off” point(5) Ampia variabilità range 120-170ms
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Correlazione INVERSA tra durata QRS e riduzione
LVEF • Buona correlazione se QRS>170ms (molto
specifico)• Bassa correlazione se QRS<100ms (poco sensibile)
• Nessuna correlazione se QRS>100ms e <170ms • Concetto della DISPERSIONE del QRS
CORRELAZIONE QRS/LVEF (CMD/HF)
Buona correlazione QRS/IVCDScarsa correlazione QRS/RCIV (marker della CRT)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
In alcuni Lavori le percentuali di mortalità sono sovrapponibili se si utilizza il solo parametro QRS ed il “cut-off” point di 120ms)
Diversi lavori hanno dimostrato una DISTRIBUZIONE di tipo UNIMODALE della durata QRS nei pazienti CMD/HF, ossia senza “CUT-OFF” point per valori compresi tra 70 a 180ms (Xiao (BHJ ’92):
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Software applicativi (DTI) dimostrano l’ ASSENZAASSENZA di correlazione assoluta QRS/RCIV
Metodica ECHOMetodica ECHO
• META-ANALISIMETA-ANALISI del PATH-CHF PATH-CHF dimostra come la popolazione arruolata nel trial (QRS>120ms) presentava diversi quadri di RCIV che andavano dalla competa assenza alla presenza di un IVCD.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyIMPATTO METODICA ECHO• JACC del ’03 pazienti CMD/HF idiopatica con PREVALENZA del parametro RCIV 92% nel BBSx+EAS, 46% nel BBSx, 78% nel BBSx incompleto, 48% nell’EAS e 41% nel QRS normale. • Efficacia della CRT nei pazienti BBDx (analisi DTI di coesistenti RCIV VSx)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Effetti EMODINAMICI della CRT presenti sia nei pazienti con IVCD che in quelli con QRS<120ms. Estrema variabilità dei valori di “cut off”, alcuni dei quali troppo alti (>150ms). Variabilità dei parametri “TARGET” nel trial PATCH CHF II gli effetti EMODINAMICI (V02 di picco ed alla soglia anaerobica e 6MWT) in ACUTO ed a 3 mesi di FU erano presenti solo nella QRS>150msDopo 1 anno di FU effetti presenti in ambedue i gruppi. Un QRS stretto non esclude le ASINERGIE Un QRS largo non garantisce le ASINERGIE
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
INDICAZIONI AMPIAMENTE CONDIVISE(criteri MIRACLE) CMD/HF di qualsiasi etiologiaLVEF<35% (non esistono studi clinici randomizzati con valutato degli effetti della CRT nei pazienti con LVEF>35%). classe NYHA III o IV nonostante OMT. Criteri in parte rivisti e corretti, nel senso che è oramai ampiamente condiviso che il criterio di selezione PRINCIPALE dei pazienti CRT ritiene necessaria e sufficiente la diagnosi ecocardiografica di RCIV e IVCD.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Analisi degli effetti CRT a partenza dai “NON RESPONDER” • Inaccurata SELEZIONE del campione• Presenza di CO-MORBIDITA’ (BPCO, insufficienza renale, ipertensione polmonare con HF Vdx)• Classe NYHA troppo avanzata (IV)• Grave instabilità emodinamica Più utile valutare la presenza di IVCD con metodica ECHO che desumerle sulla base dell’ampiezza del QRS.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Wide variability of QRS duration in a board spectrum (no “cut-of” point)Non ResponderWitch is the “target” site for CRT ?Witch is the implication in class NYHA II ?And in class NYHA IV with “unstable” haemodinamic profile ? Is possible CRT in Atrial Fibrillation’s pts ?Is it possible CRT in Right Bundle Branch Block’s patients ?QRS< 120msQTc dispersion
INDICAZIONI DISCUSSE:
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Nei pazienti CMD/HF, il criterio DURATA del QRS presentava una relazione INVERSA con la LVEF. • Un QRS>170ms identifica una condizione di riduzione riduzione della LVEF (Murkofsky)• Il QRS è un criterio molto specifico per ridotta LVEF e IVCD, ma poco sensibile per RCIV
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Mancanza di un “cut-off point” standardizzato (1) COMPANION, il CONTAK CD, PATH CHF I e II
QRS>120ms(2)BELIVE, INSYNC ICD e MIRACLE (+M-ICD)
QRS>130ms(3)INSYNC, MUSTIC e PACMAN
QRS>150ms (4)CARE HF QRS>150ms (QRS>120ms se RCIV all’ECHO)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Il limite di alcuni lavori (e mi riferisco non solo a quelli iniziali condotti da Murkofsky) Il criterio QRS largo presenta una notevole correlazione con LVEF per valori >170ms, ma la maggior parte dei lavori pubblicati in letteratura utilizza “cut-off”point anche molto più bassi.
Altri lavori includono nella popolazione in esame pazienti con QRS di ampiezza variabile da 80 a 124 ms, valori molto lontani da quelli proposti come indicazione alla CRT.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Un QRS<100ms non esclude una anormale LVEF ed (QRS prolungato nel 43,8% con ridotta LVEF e nel 16% con LVEF normale. La durata del QRS può differire notevolmente nelle diverse derivazioni. Il QRS è più lungo negli uomini che nelle donne. La durata del QRS si correla con le dimensioni del cuore.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Estrema VARIABILITA’ del criterio durata del QRS nei pazienti con CMD/HF anche in ECG seriati.Kervin: analisi dele relazioni esistente tra IVCD e durata del QRS>120ms. Il miglioramento di tale asincronia durante CRT correla un aumento di LVEF in acuto. I pazienti CMD/HF con QRS<120ms presentavano gradi minori di IVCD.AMPIEZZA del QRS non è PREDITTIVA del miglioramento di LVEF dopo CRT.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MECCANISMI di AZIONE della CRT (ECHO)• Contrazione ventricolare più omogenea. • Prolungamento del riempimento DIASTOLICO effettivo• Riduzione delle pressioni di riempimento (PTDVSx).• Riduzione del grado di MR• RIDUZIONE del PEP.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Analisi degli EFFETTI EMODINAMICI della CRT mediante impiego di dispositivi in grado di effettuare un Monitoraggio Emodinamico Continuo (MEC), mediante un sensore di PRESSIONE che sfrutta il principio della CAPACITANZA variabile (inverso della resistenza) per misurare la pressione assoluta.
Analisi di PTDVDx, PTSVDx , PAD polmonare (derivata dalla PVDx all’acme del Dp/Dt, ossia al momento dell’apertura della polmonare), il (Dp/Dt), FC, attività adrenergica (HRV) e temperatura.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Le LINEE GUIDA non considerano adeguato proporre ai pazienti NYHA II la CRT.Di contro alcuni lavori documentano risultati positivi di efficacia (classe NYHA e 6-MWT). A tutt’oggi, comunque, appare plausibile proporre la CRT ai pazienti NYHA II se LVEF<35% ed indicazione a PM tradizionale (possibile ulteriore desincronizzazione VSx), oppure se presenti altri marker di rischio (LVEDD>55mm, MR severo, E/A restrittivo o pseudo-N). Risultati di uno studio condotto “in acuto” su 16 pazienti con disturbi della conduzione AV e normale LVEF, nei quali il RVP deprima Dp/Dt rispetto al BVP.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
E’ in corso uno studio controllato (PREVENT HF), con lo scopo di valutare l’efficacia della CRT nei pazienti con LVEF ridotta ed indicazione ad impianto di PM tradizionale.
Effetti della CRT nei pazienti CMD/HF sotto il profilo funzionale, e quindi come miglioramento del quadro clinico inteso come classe funzionale (NYHA), e della QOL (Minnesota)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
PATH CHFPATH CHFsignificativo miglioramento di QOL (34%) e classe NYHA (26%) nel 63% dei pazienti, con persistenza degli effetti a distanza di 12 mesi di FU.
QOL E CLASSE FUNZIONALE:
MIRACLEMIRACLE 453 pz, significativo miglioramento di classe NYHA e QOL, dei CRT rispetto ai CTR
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE-ICD a 6 mesi FU miglioramento classe NYHA del 63% nei pz CRT e del 47% nei pz CRT-off Miglioramento QOL di 19 punti nel gruppo CRT e di 10 punti nel braccio non CRT.
CONTAK CD miglioramento di classe NYHA e QOL a 6 mesi di FU nel gruppo pz HF e NYHA III/IV). Il 73% dei pz che ricevevano CRT mostrava un miglioramento di almeno una classe NYHA confrontata con il gruppo non-CRT. La QOL a 6 mesi migliorava di circa 10,1 punti confrontata con i CTR.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Anche se questi studi differiscono nel design (presenza di “crossover” o studio in parallelo) la CRT sembra avere un effetto favorevole su STATO FUNZIONALESTATO FUNZIONALE e QOLQOL.
Gli effetti PIU’ MARCATIPIU’ MARCATI nei pazienti CMD/HF con sintomi più importanti (classe NYHA III/IV).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyVO2 e CAPACITA’ ALL’ESERCIZIO (6-MWT) Considerati gli iniziali INDICI di efficacia CRT (MIRACLE,MIRACLE ICD e CONTAK CD) 1. 6-MWT (20m40m), parametro influenzabile da
effetto placebo, allenamento o risposta familiare. 2. tolleranza all’esercizio (NYHA) 3. Consumo di Ossigeno (VO2) (1-2ml/Kg/min). MIRACLE riduzione pendenza del rapporto VE/VCO2 • Criterio più obiettivo (non è motivazione dip.)• Espressione di una risposta metabolica favorevole • Non differenze significative sulla VO2 alla alla
soglia anaerobica. • Associata a miglioramento della capacità esercizio
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyVALUTAZIONE della PROGRESSIONE di MALATTIAAnalisi deL RIMODELLAMENTO INVERSO MORFOLOGICA: dimensioni, forma, volume, massa
VSx e dimensioni ASx
FUNZIONALE: LVEF, MPI, MR, DT, Qp/Qs, E/A
NEURO-ORMONALEDIRETTA: misurazione concentrazioni NE, E,
BNF, Dopamina, Grande Endotelina(VIGOR HF primo trial US con valutazione effetti
CRT su livelli NE)INDIRETTA: parametri HRV (surrogato)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
VIGOR-HF: primo trial negli USA con “lead” epicardico, con 3 mesi di BVP continua, con riduzione dimensioni (1) ASx (70% dei pazienti) e (2) LVEDD e LVESD, LVEDV e LVESV (80% dei pazienti)
CONTAK CD: CRT non effetti su variabilità neuro-ormonale ed HRV (>50% pts trattati con β-bloccanti).
La sospensione della CRT dopo un mese provocava una inversione degli effetti positivi precedentemente osservati sulle strutture cardiache.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT ed indici di sopravvivenzaCRT non provoca un incremento della mortalità. End-point primario del CONTAK CD rappresentato dalla progressione dell’HF (insieme di mortalità, ospedalizzazioni ed eventi VT/VF).Studio COMPANION ideato per valutazione effetti su tutte le cause di mortalità.
CRT e MORBIDITA’ / MORTALITA’
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MODALITA' DI STIMOLAZIONE: BVP vs LVP • I risultati degli studi iniziali (in acuto e non
controllati) mostravano una sostanziale equivalenza tra le due tecniche sui parametri EMODINAMICI (Leclercq e Blanc) o effetti superiori del LVP (Cass, Auricchio).
• Questi risultati sono stati confermati anche in “FU” a breve termine (Cazeau).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MODALITA' DI STIMOLAZIONE: BVP vs LVP • Altri lavori (Touiza - JACC '01), “non randomizzati” e condotti su piccole “coorti” (33 pts) confermavano una sostanziale equivalenza sui classici “end-point”
(NYHA, LVEF, M.R., 6-MWT e VO2 peak), mentre la riduzione del LVESD era più marcata con il BVP.• Anche Garrigue e coll (Heart '02), in uno studio prospettico tra pazienti HF in FA, permetteva di osservare nel confronto una superiorità del BVP.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• La CRT esplica una azione elettro-meccanica a diversi livelli (A-A delay, AV, RCIV, IVCD, V-V delay).
• Effetti emodinamici maggiori con CRT del RCIV (LVP e BVP), mentre CRT dell’IVCD possibile solo con BVP.• Yu ed Auricchio (PACE '00) evidenziano come
la massima CRT dell’IVCD non si correla con il maggior beneficio emodinamico, mentre CRT del RCIV si correla con l’emodinamica.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• “EBM” supporta uso routinario della CRT quale trattamento aggiuntivo nei pazienti CMD/HF e classe NYHA III-IV nonostante una OMT. • Studi sulla CRT con BVP in pts in R.S. ed FA suggeriscono che la CRT, migliorando entrambi i gruppi, ha un effetto prevalente su RCIV e IVCD rispetto all’OAVD. • Concetto di riserva di CRT.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCRT ed ASSOCIAIZONE con ICDARITMOGENICITA’ nei PAZIENTI CMD/HF • Potenziale di azione cellulare particolarmente
lungo (QTc dispersion), che predispone a post-potenziali (precoci/tardivi) e quindi VT.
• Alterazione dei meccanismi di accoppiamento elettrico a livello inter-cellulare, come risultato del rimodellamento delle gap-junction.
• Attivazione dei mediatori dell’infiammazione con alterazione dell’interstizio cellulare e
comparsa di ritardi nella conduzione dell’impulso elettrico fino alla comparsa di aree di blocco funzionale/anatomico.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Fenomeni che predispongono a A-A delay, IVCD, RCIV, AVD, V-V delay.
• Prolungamento della durata del potenziale di azione e della fase di ripolarizzazione cellulare.
• Prolungamento della durata del potenziale di azione con (1) “down-regulation” corrente
ripolarizzante di K+, (2) “up-regulation” della corrente depolarizzante del canale ionico legato allo scambiatore Na+/Ca++ e (3) modifiche nell’attivazione dei canali del Na+ voltaggio-dip.
CRT ed ASSOCIAIZONE con ICDARITMOGENICITA’ nei PAZIENTI CMD/HF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Dispersione della durata del potenziale di azione (differenza tra il potenziale di azione più lungo e quello più corto), fenomeno frequenza-dipendente (a FC basse il QRS dispersion è maggiore).• Modifiche dell’omeostasi del Ca++ • Innesco di depolarizzazione mediata da automaticità triggerata da rientri funzionali.• Modifiche a carico delle proprietà attive della
m.p. con fenomeni di rientro, RCIV e IVCD legati a modifiche della cinetica di canali ionici.
CRT ed ASSOCIAIZONE con ICDARITMOGENICITA’ nei PAZIENTI CMD/HF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
INDICAZIONI NON UNIVOCHE CRT+ICD DUPLICE PUNTO DI VISTA • Valutazione benefici ICD nei candidati a CRT.
Se indicazione di classe I per ICD il problema non sussiste, ma i trial INSYNC ICD e COMPANION suggeriscono l'utilità anche nei pazienti non in classe I ed inoltre i risultati del MADIT II consigliano l'uso di un ICD come “back-up” qualora sia necessaria al CRT nei pazienti CMD post-ischemica.
CRT ed ASSOCIAIZONE con ICDARITMOGENICITA’ nei PAZIENTI CMD/HF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyIndicazioni ad eventuale CRT nei candidati ad ICD e senza CHF conclamato. DISCUSSIONE: se si allargano i criteri ai pazienti
di classe II e se e, prevedibile un peggioramento clinico a quei pazienti con LVEF depressa ed a quelli con RVP
Infatti il MADIT II, nel braccio nel quale i pazienti CAD ed FE,30%, impiantati con ICD, nel follow up presentavano una maggiore incidenza/peggioramento HF. Mortalità HF per (1) deterioramento della funzione di pompa (2) SCD per aritmie letali (causa prevalente di SCD nei pazienti in classe NYHA II/III). ICD quale strumento per ridurre le SCD dovute VT/VF.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• HP a favore dell’ICD per prolungare la sopravvivenza nei pazienti HF e LVEF marcatamente depressa.• HP contro l’ICD per persistenza delle SCD nonostante l’ICD, per dissociazione elettromeccanica. MADIT I, i pts con CAD, LVEF≤35%, VTNS asintomatiche e VTS/VF allo SEE, presentano indici di sopravvivenza migliori con OMT+ICD rispetto ad OMT.MUSTT negli stessi pts (LVEF≤40%) benefici simili con ICD.Nel CABG Patch Trial, studio di prevenzione primaria su 900 pazienti sottoposti a CABG (IMA pregresso, LVEF≤35%, e potenziali tardivi positivi), non sono state osservate variazioni significative con ICD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MADIT II (pazienti con IMA pregresso, LVEF≤30% ed OMT) ICD riduce la mortalità globale durante un periodo medio di follow-up di 6 mesi (31%). Indicazione ad ICD in una popolazione molto ampia di pazienti con pregresso IMA, non con “screening” elettrofisiologici ma sulla semplice dimostrazione di una LVEF≤30% (espressione di una eventuale instabilità del quadro elettrico).Le implicazioni del MADIT II spingono ad allargare le indicazioni all’ICD. Attualmente non vi sono evidenze sufficienti e conclusive che l’ICD da solo migliori la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti HF.Risultati interessanti riguardano le procedure di ATRF dell’FA e del flutter atriale, aritmie frequenti nei pazienti HF.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
AUMENTO DELLA MORTALITA’: Prolungamento QRS associato ad aumentato rischio di mortalità nei pazienti CMD/HF (INSYNC e VEST) Evidenze sperimentali suggeriscono una aumentata mortalità nei pazienti HF con QRS largo legata ad una aumentata tendenza allo sviluppo di VT, dato supportato da uno studio condotto su pazienti sottoposti a SEE nel quale una durata >120ms del QRS è risultato essere una variabile predittiva indipendente del rischio di induzione di VT sostenute e monomorfe (associazione VT/durata del QRS).QTc dispersion.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Utilizzo LIMITATO LIMITATO a pz. CHF, NYHA III/IV.Potenziale ALLARGAMENTOALLARGAMENTO delle indicazioni ad una fase ancora iniziale della patologia HF.Potenziale effetto di RALLENTAMENTO RALLENTAMENTO della progressione di malattia).
NYHA II CLASSNYHA II CLASS
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Recente HP del CRT nei pazienti CHF/RBBB (indice predittivo indipendente come LBBB?) • HP di IVCD e RCIV a livello del VSx non evidenziabili all’ECG (RCIV ed IVCD occulti), ma valutabili con altre metodiche (DTI).
RBBBRBBB
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT nei pz. RBBB se associato IVCD. 12 pz. CHF/RBBB e RCIV (DTI)“FU” 1 year75% (9/12) miglioramento clinico (treadmill test) e riduzione RCIV (DTI). Nei 3/12 (25%) i RCIV (DTI) erano minori.
SUBSETS pz dei trial MIRACLE e CONTAK-CD.Pz. RBBB profilo di risposta IDENTICO pz LBBB
Garrigue (AHJ ’00)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Effetti EMODINAMICIEMODINAMICI CRT legati alla ottimizzazione sequenza di attivazione elettrica VSx (DTI) piuttosto che a RIDUZIONE QRS durante BVP
Prinzer
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Recupero funzionale di aree ASINERGICHE, fenomeno non necessariamente correlato a modifiche della DURATA del QRS ma a modifiche dell’ ATTIVAZIONE ventricolare
Risultati in alcuni studi hanno osservato come nei “responder” le variazioni nella RISPOSTA CLINICA si associavano ad un accorciamento SIGNIFICATIVO della durata del QRS dopo CRT.
Altri lavori hanno invece supportato l’ipotesi che i pazienti potrebbero presentare un miglioramento emodinamico anche senza sostanziali modifiche della durata del QRS
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• RIDUZIONERIDUZIONE QRS con CRT non rappresenta un INDICE PREDITTIVO INDICE PREDITTIVO di risposta clinica.
• QRS duration NONNON particolarmente sensibile.
• Criterio ECHO (asincronia) e modifiche con CRT uniche variabili predittive INDIPENDENTIINDIPENDENTI di rimodellamento inverso (RCIV 56% QRS<120ms e 80% QRS>120ms)
• Risposta max se VTI AoVTI Ao piccolo e MRMR severo
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Effetti EMODINAMICIEMODINAMICI• PREVALENZAPREVALENZA nei pazienti CMD/HF sintomatici• Valutazione “UP-GRADE”“UP-GRADE” su sopravvienza e sintomi • Effetti MECCANICIMECCANICI nei pazienti CMD/HF
• 35 pz. modalità RS vs RVA• RVA sviluppo alterazioni SIV, P. Inferiore, Apice• Attivazione asincrona con progressivo DETERIORAMENTODETERIORAMENTO performance Vxs con lievi modifiche LVEF.
Boucher (’83)
PACING da RVA PACING da RVA
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Modifica indici di funzione SYS & DIA, da RVA.• Pattern di attivazione dipendenti dalla modalità considerata (RVA, RVOT, LVA, BVP)• CRTCRT e LVPLVP miglioramento indici emodinamici (PA sistolica, PCWP, PVC e onda V).• DISSINERGIA DISSINERGIA meccanica LBBB superiore a quella da RVA (MAX estensione area attivata prematuramente)• Fenomeno di RIMODELLAMENTO INVERSO RIMODELLAMENTO INVERSO con “up-grading” da RVA a BVP
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• I risultati degli studi INIZIALI (non controllati e non randomizzati) non permettevano conclusioni per uso estensivo. Blanc (Circulation ’96): studio emodinamico “in acuto” condotto in 23 pz (6 FA) e poi confermati da Etienne (‘99) in 27 pazienti (10 FA), nei quali venivano resi noti gli effetti positivi di LVP e BVP sulla “performance” cardiaca (PCWP, onda V, PA sistolica, M.R.) Implicazione: la CRT, piuttosto che il sincronismo AV, rappresenta l’evento principale responsabile di questi miglioramenti emodinamici osservati.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Risultati di uno Studio pilota francese (Leclercq) pubblicato nel 2001, nel quale sono stati valutati gli effetti del BVP (classe NYHA e picco di VO2 all’acme dello sforzo) in 14 pazienti in FA, seguiti per un FU medio di 15 mesi. Risultati di Leclercq (’02) di uno studio condotto in singolo cieco e randomizzato con la tecnica del “cross-over” nel quale sono stati studiati 37 pazienti randomizzati a RVP e BVP, con osservazione che il BVP provocava un miglioramento di alcuni parametri (6-MWT, picco massimo di VO2 e riduzione della morbidità).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
La FDA non approva ancora specificamente la CRT per i pazienti in FA.I risultati degli studi controllati condotti sull’efficacia della CRT nei pazienti in FA, come il gruppo FA del MUSTIC, nel quale le valutazioni emodinamiche effettuate sia in acuto che con FU a lungo termine, dimostravano come anche i pazienti affetti da FA cronica potevano beneficiarsi della CRT (6-MWT, QOL, picco massimo di V02 all’acme dello sforzo e morbidità).
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyCRT ed INSUFFICIENZA MITRALICA RIDUZIONE grado di MR quale uno dei (importante meccanismo operativo CRT) Risultati di Pachon (PBR ’00) sulla stimolazione VDx “multi-site” da RVA e zona sub-polmonare del SIV, con riduzione di (1) durata del QRS, (2) area color jet, (3) direzione jet (centrale) e (4) area AS, fenomeni legati a stimolazione contemporanea dei due papillari (precisa apposizione). Risultati confermati in studi successivi sia nei pazienti in RS che in FA, e legati all’aumento del Dp/Dt, con miglioramento anche il gradiente pressorio trans-mitralico
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• BBSx/RVA regioni POSTERIORE e LATERALE quelle con attivazione più ritardata (zone “TARGET” del CRT)• Non esistono metodi uniformemente accettati per misurazione effetti CRT.• Valutazione MECCANICA mediante valutazioni EMODINAMICHE.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Tecniche di mappaggio EA (CARTO) utilizzate per IDENTIFICAZIONE zona “TARGET” nel sito con maggior “DELAY” tra i 2 V.
• Procedura EMPIRICA con posizionamento “LEAD” in REGIONE posteriore e laterale CS. • Non c’è accordo sulla zona “target”
• PATCH-CHF (analisi retrospettiva) identificazione zona TARGET a livello della parete LATERALE (Dp/Dt e di PP migliori)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
e) Blanc, in uno studio retrospettivo condotto su 23 pz identificazione della regione “target” a livello della parete laterale del CSf) Leclercq, in uno studio retrospettivo condotto su 80 pazienti, ha identificato la zona “target” a livello dell’OS della vena cardiaca laterale o postero-laterale g) Cass a livello del tratto medio della L o di quella A
b) Pappone ha osservato risultati superiori nella regione PL
c) Ansalone consiglia una valutazione DTI guidatad) Gasparini (158 pts) afferma che i risultati sono
indipendenti dal sito (PL/A)
Early Post-Implant Care First-month post-procedure
management of the CRT patient includes1-3:– Determining the degree of response to the
therapy– Medications adjustment– Determination of device-related complications
1. Hunnicutt D, et al. May 14-17, 2003; Washington, DC.2. DeLurgio DB, et al. May 8-11, 2002; San Diego, CA.3. Moss AJ, et al. N Engl J Med. 2002;346:877-883.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MID
BASE
APEX
ANT LAT POST
30*
LV +dP/dt (% ↑)
MID
BASE
APEX
ANT LAT POST
18*
15
9 10
Pulse pressure (% ↑)
23
17 24
* MID-LAT > any other sitep<.05 Tukey
LV pacing
Auricchio et al., Cardiostim ’98
Pacing sitePacing site
MID
BASE
APEX
ANT LAT POST
30*
??
LV +dP/dt (% ↑)
MID
BASE
APEX
ANT LAT POST
18*
15
9 10
Pulse pressure (% ↑)
23
17 24
* MID-LAT > any other sitep<.05 Tukey
LV pacing
Auricchio et al., Cardiostim ’98
Pacing sitePacing site
• Reduced LVEF remains the single most important risk factor for overall mortality and SCD.1
• Increased risk is measurable at EF above 30%, but an EF ≤30% is the single most powerful independent predictor for SCD.2
1Prior SG, Aliot E, Blonstrom-Lundqvist C, et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, Vol. 22; 16; August 2001.2 Myerburg RJ, Castellanos A. Cardiac Arrest and Sudden Cardiac Death, in Braunwald E, Zipes DP, Libby P, Heart Disease, A textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. 2001. W.B. Saunders, Co., p. 895.
Relationship of SCD Relationship of SCD and LV Dysfunctionand LV Dysfunction
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Which is the prognostic value of QRS width ?
• VEST study analysis
• NYHA Class II – IV pz
• 3,654 ECGs digitally scanned
• Age, creatinine, LVEF, heart rate, and QRS duration found to be independent predictors of mortality
• Relative risk of widest QRS group 5x greater than narrowest
60%
70%
80%
90%
100%
0 60 120 180 240 300 360Days in Trial
Cu
mu
lati
ve S
urv
ival
QRS Duration (msec)
<9090-120
120-170170-220
>220
Adapted from Gottipaty et al. JACC 1999; 33(2):145A (abstract 847-4)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CHF Population
6.5 Mio
NYHA III + IV (30 - 35%)
1.95 Mio
Wide QRS (10 - 30%)
Resynchronization Rx Target Population:195’000
650’000
Incidence = 580’000 (9.0%)Mortality = 300’000 (4.6%)
CHF Population in EuropeCHF Population in Europe
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• WHO? Which criteria ?
• WHEN? Which NYHA class ?
• WHERE? RV+LV / LV ?
• WHY? Symptoms / Mortality ?
KEY QUESTIONSKEY QUESTIONSCardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Optimizes AV contraction sequence
• Reduces pre-systolic mitral regurgitation
• Improves atrial preloading of the ventricle
• Increases filling time
Mechanism IMechanism IAtrio-Ventricular SynchronyAtrio-Ventricular Synchrony
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
What does pacing changeWhat does pacing change??
OAVD Restores AV Synchrony
PP RR
INTRINSICINTRINSICAorticAortic
pressurepressure
LVLVpressurepressure
PPPP
PeakPeakatrial systoleatrial systole
Start ofStart ofLV systoleLV systole
DiastolicMitral
Regurgitation
MaximumEffective Preload
PP VV
PACEDPACEDPPPP
SynchronizedSynchronizedLV and atrialLV and atrial
systolessystoles
Auricchio et al, PACE 1998
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• Optimizes ventricular activation
• Increases pumping effectiveness
• Reduces regional wall stress (WMSI)
• Decreases mitral regurgitation
• Resynchronizes ventricular filling flows
• Decreases filling pressures
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Mechanism IIMechanism IIVentricular CoordinationVentricular Coordination
What does pacing changeWhat does pacing change??
LV Lead Implant Historical Evolution
• Thoracic epicardial LV lead - 1994 1
• RV lead adapted for transvenous LV implant - 1996 2
• CS lead adapted for transvenous LV implant -1997 3
• Special designed transvenous LV lead - 1998 4
• Guiding catheter sheath for LV lead delivery -1998 5
1. Bakker et al. PACE 1994; 2. Cazeau et al. PACE 1996; 3.Daubert et al. PACE 1997; 4. Gras et al. PACE 1998 5. Lurie et al. Circulation 1998
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Blanc et al., Circulation 199723 pts mean ± SD
90
100
110
120
130
140
150
SYSTOLIC SYSTOLIC Blood PressureBlood Pressure
RVARVA LV BVRVORVOBASBAS
mm
Hg
mm
Hg
p<.01 p<.03
0
10
20
30
40
Pulmonary Capillary Pulmonary Capillary Wedge PressureWedge Pressure
RVARVA LV BVBVRVORVOBASBAS
p<.01 p<.01
Acute studies
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Kass et al, Kass et al, Circulation 99Circulation 99
IntrinsicIntrinsicPacedPaced
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120RV SeptumRV Septum
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120BiventricularBiventricular
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120RV ApexRV Apex
00 100100 200200 30030000
4040
8080
120120LV FreewallLV Freewall
LV Volume LV Volume (mL)(mL)
LV P
ress
ure
LV P
ress
ure
(mm
Hg)
(mm
Hg)
LV P
ress
ure
LV P
ress
ure
(mm
Hg)
(mm
Hg)
LV Volume LV Volume (mL)(mL)
Acute studies
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Auricchio et al., NASPE ‘99
PATH-CHF: Inclusion Criteria (42 pts)
• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III (> 6 months) or NYHA IV• Optimal individual drug therapy • QRS duration >120 msec • PR Interval >150 msec• Sinus rate > 55 bpm• No conventional pacemaker indication
PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
4 weeks
4 weeks
One Year
4 weeks
Acute Testing at Implant
Randomization Prior to Discharge
Pre-OP Evaluation
Best Unichamber Biventricular
No Pace No Pace
Biventricular Best Unichamber
Best Chronic Pacing Mode
FlexStim
PATH CHF:Study Design PATH CHF
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MUSTIC Inclusion Criteria (67 pts)
• Dilated cardiomyopathy of any etiology• NYHA Class III • Optimal individual drug therapy • LBBB and QRS duration >150 msec • LVEF<35% and LVEDD>60mm• 6-MWT<450m• SR & no conventional pacemaker indication
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Results Active pacing
Inactivepacing
p
6-min w (m) 399 ± 100 326 ± 134 .0001QOL score 29.6 ± 21.3 43.2 ± 22.8 .0002VO2 (ml/min/Kg) 16.2 ± 4.7 15 ± 4.9 0.02
S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80S.Cazeau et al NEJM 2001;344:873-80
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MUSTIC Results (67 pts)
Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk10
15
20
25
30
35
40
*
* †
*
*
*
†
†
Mitr
al r
egur
gita
tion
(%)
MR area
Baseline 1wk 1mo 3mo off-immed off-1wk off-4wk
100
125
150
175
200
225
**
*
*
†
* *
*
†
Left
ven
tric
ular
vol
ume
(mL) *
LVESV and LVEDVLV Reverse Remodeling
Pacing No pacing
N = 25
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MUSTIC Results (67 pts)
MIRACLE Inclusion Criteria (571 pts)
• Moderate or severe HF (NYHA III-IV)• Stable optimal HF medical therapy regimen for >1mo
Diuretics (93-94%) ACE-I or ARB (90-93%) if tollerated β-blocker (55-62%) at stable regimen for>3 months
• QRS duration ≥150 msec • LVEF ≤35% or LVEDD ≥55mm (echo measure)• Sinus rate > 55 bpm • 6 MWT <450m
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
Change in MR Jet AreaChange in MR Jet Area
-4-4-3-3-2-2-1-10011
ControlControl(n=118)(n=118)
CRTCRT(n=116)(n=116)
cmcm22
P<0.001P<0.001 P=0.009P=0.009
Change in LVEDDChange in LVEDD
-6-6
-4-4
-2-2
00
22
ControlControl(n=118)(n=118)
CRTCRT(n=116)(n=116)
mmmm P<0.001P<0.001
Absolute Change in LVEFAbsolute Change in LVEF
-2-2
00
22
44
66
88
ControlControl(n=146)(n=146)
CRTCRT(n=155)(n=155)
%%
Baseline (mm)Baseline (mm)69 ± 10
70 ± 10Baseline (cmBaseline (cm 2)
7.2 ± 4.9
7.6 ± 6.4Baseline (%)Baseline (%)
22 ± 6
22 ± 6
Paired median change from baseline at 6 months
Cardiac Function and Structure
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE
Improvement in Peak VOImprovement in Peak VO22
-0.5-0.5
0.00.0
0.50.5
1.01.0
1.51.52.02.0
ControlControl(n=145)(n=145)
CRTCRT(n=158)(n=158)
ml/
kg/m
inm
l/kg
/min
P=0.009P=0.009
Improvement in Improvement in Total Exercise TimeTotal Exercise Time
00
3030
6060
9090
120120
ControlControl(n=146)(n=146)
CRTCRT(n=159)(n=159)
seco
nds
seco
nds
P=0.001P=0.001
Baseline Baseline (ml/kg/min)(ml/kg/min)
13.7 ± 3.8
14.0 ± 3.5
BaselineBaseline (secondsseconds)
462 ± 217
484 ± 209
Metabolic Exercise
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE
Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853
VO2
(ml/
min
/mVO
2 (m
l/m
in/m
22 ))
DODO22 (ml/min/m (ml/min/m22))
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
OO22ERER
Critical DOCritical DO2 2
DISOXIADISOXIA
Critical VOCritical VO22
VOVO22 = = DODO2 2 X X OO22ERER
NormalNormal
Myocardial Oxidative Metabolism
Control 225 214 204 197 191 179 70CRT 228 218 213 209 204 201 99
Patients At RiskPatients At Risk
70%70%
75%75%
80%80%
85%85%
90%90%
95%95%
100%100%
00 11 22 33 44 55 66
Months After RandomizationMonths After Randomization
Eve
nt
Fre
eE
ven
t F
ree
Su
rviv
al
Su
rviv
al (
%)
(%
)
CRTCRT
ControlControlP = 0.033P = 0.033Relative risk = 0.60; Relative risk = 0.60; 95% CI (0.37, 0.96)95% CI (0.37, 0.96)
Time to Death or Worsening HF requiring Hospitalization
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE
Survival
80%
85%
90%
95%
100%
0 1 2 3 4 5 6
Months Since Randomization
% o
f P
atie
nts
Su
rviv
ing
Control n=402 CRT n=415
P=0.42
W.T. Abraham for MIRACLE and MIRACLE ICD Investigators
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyMIRACLE and MIRACLE ICD Trials
QOL & Functional Capacity 6 Months in Moderate to Severe HF
-20-15-10-50
P<0.001 P=0.02 P=0.017P<0.001
QoL Score(MLWHF)
Avg. Change
0%20%40%60%80%
MIRACLE MUSTIC SR MIRACLE ICD Contak CD
P<0.001 P=0.006P=0.007
Data sources:MIRACLE: Circulation 2003;107:1985-90 MUSTIC SR: NEJM 2001;344:873-80MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 Contak CD: JACC 2003;2003;42:1454-59
Control CRT
NYHA ClassProportionChanging 1
or more Classes
Improve. ↓
Not Reported
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Exercise Capacity 6 Months in Moderate to Severe HF
-20
0
20
40
60 P<0.001 P=0.36 P=0.029P<0.001
6 Min WalkAvg. Change
(m)
000
1
2
3
MIRACLE MUSTIC SR MIRACLE ICD Contak CD
P<0.001
P=0.029
P=0.04
P=0.003
Data sources:MIRACLE: Circulation 2003;107:1985-90 MUSTIC SR: NEJM 2001;344:873-80MIRACLE ICD:JAMA 2003;289:2685-94 Contak CD: JACC 2003;2003;42:1454-59
Control CRT
Peak VO2
Avg. Change (mL/kg/min)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Mortality/Morbidity from Published Randomized, Controlled Trials Risk reduction with CRT
Study (n random.) FU
Mor-tality & Hosp.
Mortal. & HF Hosp.
Mor-tality
HF Mort.
HF Hosp.
MIRACLE (n=453)
6 Mo NR 39%* 27% NR 50%*
MIRACLE ICD (n=369)
6 Mo 2% 0% 0% NR NR
Contak CD (n=490)
3-6 Mo NR NR 30% NR 18%
Meta-analysis (n=1634)
3-6 Mo NR NR 23% 51%* 29%*
* P < 0.05
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Effects on Cardiac Function and Oxidative Stress
0,14
0,16
0,18
0,20
0,22
0,24
500 600 700 800 900
dP/ dt max ( mm/ Hg/ s)
MVO
2/HR
(Rel
ative
Unit
s) Dobutamin
LV Pacing
P< 0.05
Nelson et al. Circulation 2000
Myocardial Oxidative Metabolism
0
0,02
0,04
0,06
LV RV
k mon
o(min
-1)
p=0.86
p=0.62
n=8
Myocardial Efficiency Work Metabolic Index
0
2
4
6
8
10
12
mm
HG
·L·m
-2
Baseline CRT
p =0.024
Ukkonen et al. Circulation 2003
n=7
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
CRT Does Not Promote Ventricular Arrhythmias
• Analyzed 1,044 patients with ICDs from 2 trials:– CONTAK CD– MIRACLE ICD
• Odds ratio (CI):0.92 (0.67 – 1.27)
Patients with VT or VF during Follow-up
17,2%18,4%
No CRT CRT
Prop
orti
on
Bradley DJ, et al. JAMA 2003
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Baseline ex CPX
ImplantAttempt
SuccessfulImplant
ControlICD
CRTCRT + ICD
Pre-dischargeRandomization
6 Month Follow-up
6 Month Follow-up
CRT
DoubleBlinded
StableMedicalTherapy
≤ 1week
• Class NYHA II• Intent to treat analyses• Comparison between groups• Core labs: metabolic exercise,
echocardiography, and neurohormone data
CRT
Long term follow up every 6 months
CPX
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
210 Class II 429 Class III/IV
98 Completed 6M FU 82 Completed 6M FU
2 Death 2
1 Missed 6M FU 1
101 Control (ICD+OPT) 85 CRT (CRT+ICD+OPT)
639 Enrolled and Implant Attempted
19 Unsuccessful 191 (91%) Successful
186 Randomized
5 not randomized- 1 death- 4 LV lead dislodge.
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Left Ventricular End Systolic Diameter
200
250
300
350
400cm3
Base 6 Mo
P=0.01
Reverse Remodeling in Class II CHF
Left Ventricular End Diastolic Diameter
200
250
300
350
400cm3
Base 6 Mo
P=0.04
Left Ventricular Ejection Fraction
20
22
24
26
28
30%
Base 6 Mo
P=0.02
• Control (n=85) ♦ CRT (n=69)
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
MIRACLE ICD II
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization TherapyRelated Risks
Complicat ions ( 1)
4,8
3,7
1,5
1,0
1,8
0,3
10,6
10,0
2,3
2,4
1,7
0,3
0 5 10 15
Unsucess. Implant
LV Lead
Coronary Sinus
Infection
30 day mortality
Procedure death
Percent of Pat ient s
MIRACLE+CONTAKCD+MIRACLE ICD
InSync III/Attain4193
Reduced Procedure Time w it h I ncreased Exper ience (2)
60
120
180
240
300
Up t o f ir st5
Next 6 t o10
Next 11more
Cent er-based exper ienceIm
plan
t Ti
me
(min
utes
) P < 0.001
Study Period AttemptsPrimary LV Lead
MIRACLE 11/98 – 12/00 591 Attain 2187
Contak CD 2/98 – 12/00 517 EasyTrak
MIRACLE ICD 10/99 – 8/01 636 Attain 4189
InSync III 11/00 – 6/02 334 Attain 4193
1. Greenberg, et al. PACE 2003;26(4p2): 952 (Abstract 93)
2. Unpublished data. Medtronic. Inc.
Cumulative Enrollment in C.R.T. Cumulative Enrollment in C.R.T. Randomized TrialsRandomized Trials
0
1000
2000
3000
4000
1999 2001 2003 2005Result s Present ed
Cum
ulat
ive
Patie
nts
PATH CHF
MUSTIC SR
MUSTIC AFMIRACLE
CONTAK CD
MIRACLE ICD
PATH CHF II
COMPANION
MIRACLE ICD II
CARE HF
• • Actual � ProjectedActual � ProjectedDOUG SMITHDOUG SMITH
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
0
5000
10000
15000
Baseline Post-implant
Intensive careCardiologyOthers
Patient Cost Baseline: 12,784 Euro Patient Cost (Implant included): 12,362 EuroPatient Cost Post-implant: 1,680 Euro
Hospital costs per patient
Cost EffectivenessAnalysis of Biventricular Pacing in HF
Curnis A 2001
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Relative Cost of CRTCost per pat ient
$0$20$40$60
CRT+ I CD
CRT
Hip/ knee replace
PTCA
CABG
Dialysis
$ t housands
Total Annual Expenditures
$0 $5 $10 $15 $20
$ BillionsDoug Smith:
Doug Smith:
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Weight of Evidence: CRT• More than 4000 patients evaluated in
randomized controlled trials• Consistent improvement in QOL, functional
status, and exercise capacity• Strong evidence for reverse remodeling
– ↓ LV volumes and dimensions� ↑ LV ejection fraction– ↓ Mitral regurgitation
Courtesy of Dr. Bill Abraham
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Reduced Mortality in Heart Failure
ACE-I & Beta Blockade Reduce Mortality
11,5%
15,6%12,4%
7,8%
0%4%8%
12%16%
SOLVD-T MERIT-HF+ CIBIS II
1 Ye
ar M
orta
lity
Placebo Treatment
Further Reduction with CRT + ICD
for Higher Risk PatientsCHF
Mortality
SuddenCardiac Death
CRT
ICD
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
• CRT in NYHA class II ? • Which implication in pts with unstable Haemodinamic profile ? • CRT in chronic Atrial Fibrillation ?• CRT in Right Bundle Branch Block ?
• QRS<120ms or QTc dispersion ?
• “Up-grading” in RVA pacing ?
Actual Key QuestionsActual Key Questions
Cardiac Resynchronization TherapyCardiac Resynchronization Therapy
Despite the maintenance of AV synchrony, detrimental effect of left ventricular asynchronization on mechanical performance and intraventricular flow by RVA pacing in DDD with or wthout rate adaptation, is not clear. 27 patients receiving permanent pacemakers for symptomatic bradyarrhythmias (18 DDD and 9 AAI mode) were evaluated with standard ETT and TDI before and 24 h after PM implant. The RR effect of pacing was studied by programmed rate with increments of 20, from 60 to 100/min. Color M-mode demonstrated that much more DDD patients developed new biphasic intraventricular flow during IVR period than AAI patients (13/18 versus 0/9, P<0.001). In DDD patients, the ventricular relaxation represented by mitral annulus velocity in early diastole significantly attenuated (before vs. after DDDR, 8.5+/-2.8 vs. 5.2+/-1.2 cm/s, P<0.05), and also the mitral flow propagation velocity (33+/-11 vs. 25+/-5 cm/s, P<0.01). The myocardial performance index increased after DDD (0.70+/-0.15 vs. 0.79+/-0.24, P<0.05) but not after AAI (0.61+/-0.1 vs. 0.59+/-0.08, P=NS). For both pacing groups, the accelerated pacing rate prolonged the isovolumic relaxation time and shortened the diastole period (P<0.001). However, only DDD patients had a decreased mitral flow propagation velocity (P=0.026) and an attenuated force-frequency relation in programmed rate acceleration. CONCLUSION: Despite the AV synchrony, right ventricular apical pacing immediately attenuates the left ventricular contraction and relaxation performance, which deteriorated further and suppressed the physiologically positive force-frequency relation after accelerated pacing rate.