1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili

2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali

3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati)

Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica

Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164

70 Co66d67

57 Br3858

Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Analisi del Pedigree

Analisi del Pedigree

FAMILIARIFAMILIARI

Casi di tumore:Casi di tumore:• Numero • Tipo • Distribuzione

Relazione tra gli individui affetti

Verticalità

FAMILIARIFAMILIARI

Casi di tumore:Casi di tumore:• Numero • Tipo • Distribuzione

Relazione tra gli individui affetti

Verticalità

Considerare i

potenziali indicatori

di ereditarietà

Considerare i

potenziali indicatori

di ereditarietà

INDIVIDUALIINDIVIDUALI

• Età alla diagnosi

• Sesso

• Tumori multipli

• Caratteristiche del tumore

INDIVIDUALIINDIVIDUALI

• Età alla diagnosi

• Sesso

• Tumori multipli

• Caratteristiche del tumore

Test Genetico

Test Genetico

In parte dei casi permette di

identificare il difetto molecolare

In parte dei casi permette di

identificare il difetto molecolare

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I

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Analisi del Pedigree

Analisi del Pedigree

Chi deve essere testato nella famiglia?

Difficile interpretazione

Difficile interpretazione

Caso indice rappresentativo

Caso indice rappresentativo

L’impatto psicologico dei test genetici per tumori familiari…..

Tumori ereditari: l’esempio del Carcinoma della

Mammella e dell’Ovaio

Fattori di rischio per i tumori della mammella

Geografia Età Familiarità

Obesità

Elevato consumo di grassi

Nord America Nord Europa

Gravidanza

Menarca

Menopausa

Fattoririproduttivi

In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari?

Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

Carcinoma ovaricoCarcinoma mammario

5–10%5–10% 5–10%5–10%

15–20%15–20%

Carcinoma mammarioCarcinoma mammario

Fattori genetici

Fattori genetici

Altri fattori

Altri fattori

Sporadico Raggruppamenti familiari

EreditarioEreditario

Caratteristiche del CM ereditario

Casi multipli di CM/CO nella famiglia Diagnosi sia di CM che di CO

Nella stessa famiglia

Nella stessa donnaGiovane età alla diagnosi di CMCM bilateraleCM maschile

Nella stessa donnaGiovane età alla diagnosi di CMCM bilateraleCM maschile

Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi

SporadicoSporadico

FamiliareFamiliare

EreditarioEreditario

BrCa1BrCa1

BrCa2BrCa2

OtherOther

BrCa1BrCa2

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì la malattia, bensì la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì la malattia, bensì la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

Rischio per le donne BRCA+: Carcinoma Mammario: 36-85% Carcinoma Ovarico: 16-60%

Rischio per le donne BRCA+: Carcinoma Mammario: 36-85% Carcinoma Ovarico: 16-60%

Criteri di eleggibilità ai test BRCA• Almeno tre casi di carcinoma della mammella (CM), uno

dei quali insorto prima dei 50 anni e gli altri insorti prima dei 65 anni o bilaterali, distribuiti su due generazioni

• Almeno un caso di CM ed uno di CO in parenti di 1° o 2° grado

• Almeno due casi di CO• Paziente con CM insorto ad età <40 anni e storia familiare

di CM • Paziente con CM insorto ad età <40 anni ed avente

caratteristiche biopatologiche aggressive (G3, recettori negativi, attività citoproliferativa alta)

• Paziente con CM maschile e storia familiare di CM • Paziente con probabilità a priori di mutazioni uguale o

maggiore del 20% secondo i modello probabilistico BRCAPRO

Sorveglianza clinico-strumentaleSorveglianza clinico-strumentale

ChemioprevenzioneChemioprevenzione

Chirurgia profilatticaChirurgia profilattica

Sorveglianza clinico-strumentaleSorveglianza clinico-strumentale

ChemioprevenzioneChemioprevenzione

Chirurgia profilatticaChirurgia profilattica

Opzioni preventive per i tumori ereditari della mammella

STUDI CLINICI !!!

Donne con rischio di popolazione o

lievemente aumentato (Rischio assoluto per tutta la vita < 16% e/o Rischio Relativo < 2)

40 -50 anni: Mammografia bilaterale

annuale

Esame clinico mammario

annuale (in occasione della mammografia)

Ecografia mammaria annuale (in occasione della mammografia)

Dai 50 anni: screening mammografico di popolazione

Donne con rischio aumentato rispetto alla popolazione generale

(Rischio assoluto 16-25%)

Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 40 anni

Indagine Frequenza

Mammografia bilaterale annuale

Esame clinico mammario

semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi)

Ecografia mammaria semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi)

Donne ad alto rischio (Rischio assoluto >25%), comprese le portatrici di mutazioni nei geni BRCA1 e

BRCA2

Inizio 5 anni prima del caso più giovane nella famiglia e comunque entro i 30 anni

Indagine Frequenza

Mammografia bilaterale annuale

Esame clinico mammario

semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi)

Ecografia mammaria semestrale (in occasione della mammografia e dopo 6 mesi)

RISONANZA MAGNETICA DELLA MAMMELLA

Risonanza Magnetica

Robson M, Offit K. N Engl J Med 2007;357:154-162

3991 donne a rischio

inserite in studi internazionali

3991 donne a rischio

inserite in studi internazionali

La RMN individua più del doppio dei tumori diagnosticati da

Mammografia ed Ecografia eseguite

contemporaneamente

La RMN individua più del doppio dei tumori diagnosticati da

Mammografia ed Ecografia eseguite

contemporaneamente

Tumori ereditari: l’esempio del carcinoma del

colon-retto

Segni clinici di FAP

• Penetranza stimata di adenomi >90%

• Rischio tumori extracolonici

• Possibile CHRPE

• Poliposi non-trattato: rischio carcinoma 100%

Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium

(CHRPE)

FAPFAP

Diagnosi clinica in una persona che presenta:Diagnosi clinica in una persona che presenta:

>= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE>= 100 polipi colorettali adenomatosi OPPURE

< 100 polipi colorettali adenomatosi ED un parente affetto < 100 polipi colorettali adenomatosi ED un parente affetto da FAPda FAP

Sintomi extracolonici:•Polipi nel tratto gastrointestinale alto (50-90%)•Tumori desmoidi (10-15%)•Osteoma (75-90%)•Anomalie dentali (17%)•Cisti epidermoidi (50%)•“Congenital Retinal Pigmented Epithelium” (75%)

Sintomi extracolonici:•Polipi nel tratto gastrointestinale alto (50-90%)•Tumori desmoidi (10-15%)•Osteoma (75-90%)•Anomalie dentali (17%)•Cisti epidermoidi (50%)•“Congenital Retinal Pigmented Epithelium” (75%)

Raccomandazioni per la sorveglianza per individui con Raccomandazioni per la sorveglianza per individui con mutazione patologica nel gene APC oppure per individui mutazione patologica nel gene APC oppure per individui a rischio di avere FAP in cui non è stato eseguito test a rischio di avere FAP in cui non è stato eseguito test genetico molecolare:genetico molecolare:

• Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di 10-12 anni.Sigmoidoscopia ogni 1-2 anni dall’età di 10-12 anni.

• Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata Coloscopia annuale se la colectomia è stata posticipata più di 1 anno dopo la comparsa di polipipiù di 1 anno dopo la comparsa di polipi

Amsterdam Criteria II (1999)

•Cancro HNPCC-associato (colon-retto, endometrio, intestino tenue, uretere or pelvi renale) in >=3 parenti

•1 deve essere parente di primo-grado degli altri 2

•Almeno 2 generazioni successive devono essere affette

•Almeno in 1 affetto il tumore deve essere diagnosticato < 50 anni

•FAP deve essere esclusa

•Tumori devono essere confermati da esame istopatologico

•Cancro HNPCC-associato (colon-retto, endometrio, intestino tenue, uretere or pelvi renale) in >=3 parenti

•1 deve essere parente di primo-grado degli altri 2

•Almeno 2 generazioni successive devono essere affette

•Almeno in 1 affetto il tumore deve essere diagnosticato < 50 anni

•FAP deve essere esclusa

•Tumori devono essere confermati da esame istopatologico

La storia familiare è la chiave per la diagnosi di HNPCC

CRCCRCdx 50sdx 50s

CRCCRCdx 45dx 45

CRCCRCdx 61dx 61

CRCCRCdx 75dx 75

OvarianOvarianCa, dx Ca, dx

6464

CRCCRCdx 48dx 48

CRCCRCdx 52dx 52

EndometriaEndometriall

Ca, dx 59Ca, dx 59

CRCCRCdx 42dx 42

4545

HNPCC Results From Failure of Mismatch Repair (MMR) Genes

Base pair Base pair mismatchmismatch

Normal Normal DNA repairDNA repair

Defective DNA Defective DNA repair (MMR+)repair (MMR+)

TT CCTT AA CC

A G C T GA G C T G

T C G A CT C G A C

A G C T GA G C T G

TT CCTT AA CC

A G C T GA G C T G A G A G AA T GT G

T C T C TT A C A C

Mismatch Repair Failure Leads to Microsatellite Instability

(MSI)

NormalNormal

MicrosatellitMicrosatellite instabilitye instability Addition of Addition of

nucleotide repeatsnucleotide repeats

Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (I)

1. Individui con cancro di familie che rientrano nei criteri di Amsterdam II

2. Individui con tumori 2 HNPCC-associati, inclusi tumori colon-rettali sincroni e metacroni oppure tumori associati extracolonici

3. Individui con tumore colon-rettale e 1 parente di primo grado con tumore colon-rettale e/o cancro HNPCC-associato extracolonico e/o un adenoma colon-rettale

4. Individui con tumore colon-rettale oppure dell’ endometrio con diagnosi <40 anni

1. Individui con cancro di familie che rientrano nei criteri di Amsterdam II

2. Individui con tumori 2 HNPCC-associati, inclusi tumori colon-rettali sincroni e metacroni oppure tumori associati extracolonici

3. Individui con tumore colon-rettale e 1 parente di primo grado con tumore colon-rettale e/o cancro HNPCC-associato extracolonico e/o un adenoma colon-rettale

4. Individui con tumore colon-rettale oppure dell’ endometrio con diagnosi <40 anni

Linee guida di Bethesda per lo screening MSI su tumori del colon-retto (II)

5. Individui con tumore colon-rettale del lato destro con pattern non-differenziato (solido/cribriforme) all’esame istopatologico diagnosticato <45 anni

6. Individui con tumore colon-rettale tipo signet-ring-cell diagnosticato < 45 anni

7. Individui con adenomi diagnosticati < 40 anni

5. Individui con tumore colon-rettale del lato destro con pattern non-differenziato (solido/cribriforme) all’esame istopatologico diagnosticato <45 anni

6. Individui con tumore colon-rettale tipo signet-ring-cell diagnosticato < 45 anni

7. Individui con adenomi diagnosticati < 40 anni

Immunoistochimica sul tessuto tumorale

Gestione di individui con rischio ereditato di sviluppare carcinoma del colon

Gestione di individui con rischio ereditato di sviluppare carcinoma del colon

•Sorveglianza

•Chirurgia

•Chemioprevenzione

•Sorveglianza

•Chirurgia

•Chemioprevenzione

(60-70%)(60-70%)

Opzioni di sorveglianza per portatori di mutazioni HNPCC-Associati

Cancer Genetics Studies Consortium Task Force RecommendationsCancer Genetics Studies Consortium Task Force RecommendationsModified from Burke W et al. Modified from Burke W et al. JAMAJAMA 277:915, 1997 277:915, 1997

Indagine

Colonoscopia

Ecografia Transvaginale

Isteroscopia, aspirato endometrio

Screening

Inizio a 20–25 anni, ogni 1–2 anni

Inizio a 25-35 anni, 1 volta all’anno

Neoplasia

Cancro Colon-retto

Cancro Endometrio

Centro per lo studio dei tumori familiari della mammella e dell’ovaio

Policlinico di ModenaTel.: 059-4224151

Gruppo di studio sui tumori colorettali dell’Università di Modena e Reggio Emilia

e dell’Azienda PoliclinicoTel.: 059-4224715

www.tumoricolorettali.unimore.it

U.O. Genetica Medica-BOTel.: 051-6363694

Grazie per l’attenzione!

Geni Oncosoppressori

PRIMO COLPO

Mutazione in un allele

CANCRO

SECONDO COLPO Mutazione

nell’altro allele

SECONDO COLPO Mutazione

nell’altro allele

The Two-Hit Hypothesis(L’ipotesi dei due colpi)

Knudson, 1971

The Two-Hit Hypothesis(L’ipotesi dei due colpi)

Knudson, 1971

Negli individui che ereditano una

mutazione in un gene oncosoppressore, il 1° colpo viene ereditato

come mutazione germinale e il 2° colpo

si verifica in una cellula somatica

Negli individui che ereditano una

mutazione in un gene oncosoppressore, il 1° colpo viene ereditato

come mutazione germinale e il 2° colpo

si verifica in una cellula somatica

L’ipotesi dei due colpi nei Tumori EreditariL’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari

CANCRO

2° colpo

2° colpo

Valutazione rischio epidemiologicoIndicazioni per prevenzione/ sorveglianza

Consulenza Genetica Oncologica

sì

no

Eventuali indagini

specifiche (es p53)

no

sì

Possibile test nei familiari

Altra sindrom

e?

Sospettamutazione

in BRCA1/2?

no

sì

Estrazione DNA genomico Analisi mutazionale

BRCA1/2

Mutazione identificat

a?

no

sì

rischio genetico

Mutazione accertata?

no

sì

Possibile consulenza pre-test ai familiari

Programma di prevenzione/diagnosi precoce

Consulenza pre-test Prelievo di sangue

Mutazione accertata?

• Comunicare ad una persona che ha una predisposizione ereditaria ai tumori ha inevitabilmente un impatto psicologico devastante

• I test genetici di suscettibilità al cancro sono analisi ordinarie e possono essere richiesti dal clinico anche al di fuori della consulenza genetica per decidere come gestire un paziente

DUE IDEE PIUTTOSTO DIFFUSE…DUE IDEE PIUTTOSTO DIFFUSE…

Microsatellite Instability (MSI)• 10%–15% of sporadic tumors have MSI• 95% of HNPCC tumors have MSI at multiple

loci• Routine MSI assays soon available

Electrophoresis gelElectrophoresis gel

NormalNormal MSI tumorMSI tumor

Prophylactic Surgery Options for HNPCC-Associated Mutation

Carriers • Options include subtotal colectomy,

hysterectomy, and oophorectomy

• Surgery does not eliminate cancer risk

• Expert panel made no recommendation for or against surgery due to unproven efficacy*

*Burke et al. *Burke et al. JAMAJAMA 277:915, 1997 277:915, 1997

Managing Colorectal Manifestations

in Patients With HNPCCAdenoma

Polypectomy Prophylactic colectomy (?)

Colon cancer Total abdominal colectomy Continued surveillance for rectal cancer

Rectal cancer Proctocolectomy

Risk Factors for Colorectal Cancer (CRC)

• Aging• Personal history of CRC or adenomas• High-fat, low-fiber diet• Inflammatory bowel disease• Family history of CRC• Hereditary colon cancer syndromes

Cromosomi, DNA, e Geni

CellulaCellulaNucleoNucleo

CromosomiCromosomi

Gene

ProteinaProteina